CZ305418B6 - Farmaceutické kompozice pro perorální podávání kalcitoninu - Google Patents

Farmaceutické kompozice pro perorální podávání kalcitoninu Download PDF

Info

Publication number
CZ305418B6
CZ305418B6 CZ2003-1566A CZ20031566A CZ305418B6 CZ 305418 B6 CZ305418 B6 CZ 305418B6 CZ 20031566 A CZ20031566 A CZ 20031566A CZ 305418 B6 CZ305418 B6 CZ 305418B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
calcitonin
sodium
minutes
disodium salt
composition
Prior art date
Application number
CZ2003-1566A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031566A3 (cs
Inventor
Joseph M. Ault
Moise Azria
Simon David Bateman
Joseph Sikora
Gregory Sparta
Rebecca Fai-Ying Yang
Jie Xiao
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20031566A3 publication Critical patent/CZ20031566A3/cs
Publication of CZ305418B6 publication Critical patent/CZ305418B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Tuhá perorální farmaceutická kompozice ve formě tablety nebo kaplety obsahující kalcitonin, krospovidon jako excipient a doručovací činidlo kyselinu N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminokaprylovou a její sodné, dvojsodné soli, ethanolové solváty jejích sodných solí, monohydráty jejích sodných solí a jejich kterékoliv kombinace. Kompozice zvyšují biologickou dostupnost kalcitoninu.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká perorálních kompozic pro podávání farmakologicky účinných látek, způsobů zvýšení biologické dostupnosti perorálně podávaných farmakologicky účinných látek a léčení a/nebo prevence nemocí savců, konkrétně lidí, perorálním podáváním farmakologicky účinné kompozice podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Perorální aplikace farmakologicky účinných látek je obecně aplikační metoda volby, protože je pohodlná, relativně snadná a všeobecně bezbolestná, což má za následek větší míru pacientovy compliance (ochoty spolupráce) ve srovnání sjinými způsoby aplikace. Nicméně biologické, chemické a fyzikální překážky, jako je například kolísající pH v gastrointestinálním traktu, silné zažívací enzymy a gastrointestinální membrány nepropustné pro účinnou látku, činí perorální aplikaci některých farmakologicky účinných látek savcům problematickou, např. perorální aplikace kalcitoninů, což jsou polypeptidové hormony s dlouhým řetězcem sekretované parafolikulámími buňkami štítné žlázy savců a ultimobranchiální žlázou (původem z poslední žebemí štěrbiny) ptáků a ryb, se ukázala být obtížnou kvůli, alespoň částečně, nedostatečné stabilitě kalcitoninu v gastrointestinálním nedostatečné stabilitě kalcitoninu v gastrointestinálním traktu, a také neschopnosti kalcitoninu být snadno transportován přes střevní stěny do krevního oběhu.
Patenty Spojených Států 5 773 647 a 5 866 536 popisují kompozice pro perorální aplikaci účinných látek, jako je například heparin a kalcitonin, s modifikovanými aminokyselinami, jako je například N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N-{ 10-[2-hydroxybenzoyljaminodekanová kyselina (SNAD) a N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylová kyselina (SNAC). Kromě toho, WO 00/059863 popisuje dvojsodné soli vzorce I
kde
R1, R2, R3 a R4 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, skupina -OH, skupina -NR6R7, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylenová skupina obsahující 2 až 16 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylenová skupina obsahující 2 až 16 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkyl(arylenová skupina) obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aryl(alkylenová skupina) obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylenové části a
7·
R a R jsou nezávisle atom vodíku, atom kyslíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
- 1 CZ 305418 B6 a jejich hydráty a solváty jako obzvláště účinné pro perorální aplikaci účinných látek, jako je například kalcitonin, cyklosporin a heparin.
Předkládaný vynález popisuje farmaceutické kompozice, které poskytují ještě větší perorální biologickou dostupnost farmakologicky účinných látek, např. peptidů, jako je například kalcitonin.
Podstata vynálezu
V souladu s tím, co bylo výše uvedeno, se předkládaný vynález týká farmaceutických kompozic, které zcela překvapivě významně zvyšují perorální biologickou dostupnost účinných látek, obzvláště peptidů. Specificky vynález poskytuje tuhé perorální farmaceutické kompozice ve formě tablety nebo kaplety, obsahující kalcitonin, doručovací činidlo kyselinu N-(5-chlorsalicyloyl)-8aminokaprylovou a její sodné a dvojsodné soli, ethanolové solváty jejích sodných solí a monohydráty jejích sodných solí ajejich kterékoliv kombinace a obsahuje krospovidon jako excipient.
V dalším provedení se vynález týká způsobu zesílení perorální biologické dostupnosti farmakologicky účinné látky, přičemž způsob spočívá v tom, že se podává pacientovi, který potřebuje farmakologicky účinnou látku, účinné množství farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu.
V ještě dalším provedení se vynález týká léčení nemocí týkající se kostí a poruch vápníkového metabolismu, spočívající v tom, že se podává pacientovi, který potřebuje tuto léčbu, terapeuticky účinného množství kompozice podle předkládaného vynálezu, přičemž farmakologicky účinná látka je kalcitonin.
Další charakteristické rysy a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Farmakologicky účinné látky vhodné pro použití v předkládaném vynálezu jsou kalcitoniny. Kalcitoniny mají rozmanitou farmaceutickou použitelnost a jsou obecně používány v léčbě např. Pagetovy nemoci, hyperkalcémie a pomenopauzální osteoporózy. Různé kalcitoniny, včetně lososího, prasečího a úhořího kalcitoninu, jsou komerčně dostupné a obecně používané pro léčbu např. Pagetovy nemoci, hyperkalcémie při malignitách a osteoporózy. Kalcitonin může být kterýkoliv kalcitonin, včetně kalcitoninu pocházejícího z přírodního, syntetického nebo rekombinantního zdroje, a také deriváty kalcitoninu, jako je například 1,7—Asu—eel kalcitonin. Kompozice mohou zahrnovat jeden kalcitonin nebo kteroukoliv kombinaci dvou nebo více kalcitoninů. Výhodný kalcitonin je syntetický lososí kalcitonin.
Kalcitoniny jsou komerčně dostupné nebo mohou být syntetizovány známými metodami.
Množství farmakologicky účinné látky je obecně množství účinné pro dosažení zamýšleného cíle, např. terapeuticky účinné množství. Nicméně množství může být menší, než toto množství, když je podáváno větší množství kompozic, tj. celkové účinné množství může být podáváno v kumulativních lékových jednotkách. Množství účinné látky může také být větší než účinné množství, když kompozice poskytuje farmakologicky účinnou látku s prodlouženým uvolňováním. Celkové množství použité účinné látky může být určeno metodami odborníkům známými. Nicméně protože kompozice mohou doručit účinnou látku účinněji než předchozí kompozice, menší množství účinné látky než ta použitá v předchozích jednotkových lékových formách nebo aplikačních systémech mohou být podávána pacientovi při stálého dosažení stejných krevních hladin a/nebo terapeutických účinků.
-2CZ 305418 B6
Když je farmakologicky účinná látka kalcitonin z lososa, vhodná dávka se samozřejmě bude měnit v závislosti například na příjemci a povaze a závažnosti léčeného chorobného stavu. Nicméně obecně uspokojivé výsledky budou dosaženy systémově v denních dávkách přibližně od 0,5 pg/kg do přibližně 10 pg/kg tělesné hmotnosti živočicha, výhodně 1 pg/kg až přibližně 6 pg/kg tělesné hmotnosti.
Farmakologicky účinná látka obecně obsahuje 0,05 až 70 % hmotnostních (dále jen hmotn.), relativně k celkové hmotnosti výsledné farmaceutické kompozice, výhodně množství od 0,1 do 50 % (hmotn.), výhodněji 0,3 až 30 % (hmotn.), relativně k celkové hmotnosti výsledné farmaceutické kompozice.
Krospovidon může být kterýkoliv krospovidon. Krospovidon je syntetický zesítěný homopolymer N-vinyl-2-pyrrolidonu, také nazývaný l-ethenyl-2-pyrrolidinon, mající molekulovou hmotnost 1 000 000 nebo více. Komerčně dostupné krospovidony zahrnují Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 dostupné od firmy ISP, Kollidon CL, k dispozici od BASF Corporation. Výhodný krospovidon je Polyplasdone XL.
Jak bylo uvedeno výše, krospovidony jsou komerčně dostupné. Alternativně mohou být syntetizovány známými způsoby.
Krospovidon je obecně přítomen v kompozicích v množství 0,5 až 50 % (hmotn.) vztaženo k celkové hmotnosti celé farmaceutické kompozice, výhodně v množství 2 až 25 procent, výhodněji 5 až 20 % (hmotn.) vztaženo k celkové hmotnosti farmaceutické kompozice.
Doručováním činidlem použitým v předkládaném vynálezu je kyselina N-(5-chlorsalicyloyl)-8aminokaprylová (5-CNAC) a její sodné a dvojsodné soli, ethanolové solváty jejich sodných solí a monohydrátyjejích sodných solí ajejich kterékoliv kombinace. Nejvýhodnější doručovací činidlo je dvojsodná sůl 5-CNAC a její monohydrát.
Kyselina N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminokaprylová (5-CNAC) a její dvojsodné soli, ethanolové solváty a hydráty jsou popsány ve WO 00/059863, spolu se způsoby jejich přípravy.
Dvojsodná sůl může být připravena z ethanolového solvátu evaporací nebo sušením ethanolového solvátu metodami v oboru známými za vzniku bezvodé dvojsodné soli. Sušení je obecně prováděno při teplotě přibližně od 80 do přibližně 120 °C, výhodně přibližně od 85 do přibližně 90 °C a nejvýhodněji v přibližně 85 °C. Sušení je obecně prováděno při tlaku 88,046 kPa (26 palců Hg) nebo vyšším. Bezvodá dvojsodná sůl obecně obsahuje méně než přibližně 5 % hmotnostních ethanolu a výhodně méně než přibližně 2 % hmotnostní ethanolu, na základě 100 % celkové hmotnosti bezvodé dvojsodné soli.
Dvojsodná sůl doručovacího činidla může také být připravena vytvořením suspenze doručovacího činidla ve vodě a přidáním dvou molámích ekvivalentů vodného hydroxidu sodného, alkoxidu sodného nebo podobně. Vhodné alkoxidy sodné zahrnují, ale bez omezení, methoxid sodný, ethoxid sodný ajejich kombinace.
Ještě další způsob přípravy dvojsodné soli je reakce doručovacího činidla s jedním molámím ekvivalentem hydroxidu sodného za vzniku dvojsodné soli.
Dvojsodná sůl může být izolována jako pevná látka koncentrací roztoku obsahujícího dvojsodnou sůl na hustou pastu destilací ve vakuu. Tato pasta může být usušena ve vakuové pícce za zisku dvojsodné soli doručovacího činidla jako pevné látky. Pevná látka může také být izolována rozprachovým sušením vodného roztoku dvojsodné soli.
Doručovací činidla mohou být připravena metodami v oboru známými, např. jak uvedeno výše, metodami popsanými v patentech Spojených Států 5 773 647 a 5 866 536.
-3 CZ 305418 B6
Ethanolové solváty, jak bylo popsáno ve výše uvedené WO 00/059863, zahrnují, ale bez omezení, molekulární nebo iontový komplex molekul nebo iontů ethanolového rozpouštědla s molekulami nebo ionty dvojsodné soli doručovacího činidla. Typicky ethanolový solvát obsahuje přibližně jednu ethanolovou molekulu nebo iont na každou molekulu dvojsodné soli doručovacího činidla.
Ethanolový solvát dvojsodné soli doručovacího činidla může být připraven rozpuštěním doručovacího činidla v ethanolu. Typicky každý gram doručovacího činidla je rozpuštěn přibližně v 1 až přibližně v 50 ml ethanolu a obecně přibližně ve 2 až přibližně v 10 ml ethanolu. Roztok doručovací činidlo/ethanol se pak reaguje s molárním nadbytkem soli obsahující sodík, jako například sůl obsahující jeden sodík, relativně k doručovacímu činidlu, tj. na každý mol doručovacího činidla existuje více než jeden mol sodných kationtů, za vzniku ethanolového solvátu. Vhodné sodné soli zahrnují, ale bez omezení, hydroxid sodný, alkoxidy sodné, jako je například methoxid sodný a ethoxid sodný a kterákoliv kombinace předchozích. Výhodně alespoň přibližně dva molární ekvivalenty soli obsahující jeden sodík jsou přidány k ethanolovému roztoku, tj. na každý mol doručovacího činidla existují alespoň přibližně dva mol sodných kationtů. Obecně je reakce prováděna v teplotě nebo pod teplotou varu směsi pod zpětným chladičem, jako například při teplotě místnosti. Ethanolový solvát je pak získán metodami v oboru známými, jako je například koncentrace výsledné suspenze při atmosférické destilaci, ochlazení koncentrované suspenze a filtrace pevné látky. Získaná pevná látka může pak být vakuově sušena za zisku ethanolového solvátu.
Hydráty dvoj sodných solí doručovacích činidel mohou být připraveny sušením ethanolového solvátu zbezvodé dvojsodné soli, jak bylo popsáno výše a hydrataci bezvodé dvojsodné soli. Výhodně je vytvořen monohydrát dvojsodné soli. Protože bezvodá dvojsodná sůl je velmi hydroskopická, hydrát se tvoří po vystavení atmosférické vlhkosti. Obecně je hydratační krok prováděn přibližně od teploty místnosti do přibližně 50 °C, výhodně od teploty místnosti přibližně do 30 °C a v prostředí majícím alespoň 50% relativní vlhkost. Alternativně bezvodá dvojsodná sůl může být hydratována parou.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu typicky obsahují aplikačně účinné množství jednoho nebo více doručovacích činidel, tj. množství postačující pro doručení účinné látky pro požadovaný efekt. Obecně je doručovací činidlo přítomné v množství 2,5 % až 99,4 % (hmotn.), výhodněji 25 % až 50 % (hmotn.).
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se poskytují ve formě tablety nebo kaplety, každá z nich může být připravena metodami v oboru dobře známými.
Kompozice mohou dodatečně zahrnovat aditiva v množství obvykle používaných včetně, ale bez omezení, činidla upravujícího pH, konzervačního činidla, příchutí, činidla maskujícího chuť, vůně, smáčedla, ionizující činidla, barviva, surfaktantu, změkčovadla, lubrikantu, jako je například stearát hořečnatý, činidla zlepšující sypkost, činidla zlepšující lisovatelnost, solubilizačního činidla, excipientu, ředidla, jako je například mikrokrystalická celulóza, např. avicel PH 102 dodávaný firmou FMC Corporation, nebo jejich kterýmikoliv kombinacemi. Jiná aditiva mohou zahrnovat fosfátové pufrovací soli, kyselinu citrónovou, glykoly a další dispergační činidla.
Kompozice může také zahrnovat jeden nebo více inhibitorů enzymů, jako je například actinonin nebo epiactinonin a jejich deriváty, aprotinin, Trasylol a Bowman-Birkův inhibitor.
Dále může být v kompozicích podle předkládaného vynálezu přítomný inhibitor transportu, tj. pglykoprotein, jako je například Ketoprofin.
Výhodně tuhé farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu obsahují ředidlo, jako je například Avicel a lubrikant, jako je například stearát hořečnatý.
-4CZ 305418 B6
Tuhé farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny obvyklými metodami, např. smícháním směsi účinné látky nebo účinných látek, doručovacího činidla, krospovidonu a dalších složek a formováním následovaným dalším tabletováním nebo formováním komprimací za vzniku tablet. Kromě toho tuhé disperze mohou být vytvořeny známými metodami následovanými dalším zpracováním za vzniku tablety nebo tobolky.
Výhodně složky ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu jsou homogenně nebo jednotně promíchány v tuhé lékové formě.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pro aplikaci účinné látky kterémukoliv zvířeti, které to potřebuje, včetně, ale bez omezení, savců, jako jsou například hlodavci, krávy, prasata, psi, kočky a primáti, zejména lidé.
Následující příklady slouží k dalšímu podrobnějšímu popisu a ilustraci vynálezu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Tablety byly připraveny podle předkládaného vynálezu (příklad A), a dále jsou zde uvedeny také komparativní příklady B a C, které používají Ac-Di-Sol místo krospovidonu (Ac-Di-Sol je zesítěná karboxymethylcelulóza sodná) a komparativní příklad D, kde je uvedena kolyofilizovaná (společně lyofilizovaná) tobolka obsahující 5-CNAC a kalcitonin z lososa.
Specificky byly tablety připraveny následovně:
Kompozice podle příkladu A
0,502 kalcitoninu z lososa, předem proseto přes síto velikostí 40 mesh (0,420 mm), 120 g 5CNAC dvoj sodné soli, předem proseto přes síto velikosti 35 mesh (0,500 mm) a 20 g Polyplasdone XL (krospovidon, NF) bylo smícháno v nádobě o objemu 500 ml a bylo mícháno s použitím mixéru Turbula po dobu 2 minut rychlostí 46 rpm. Dalších 125,4 g 5-CNAC dvojsodné soli, předem proseto přes síto velikosti 35 mesh (0,500 mm) a 32,5 g Avicelu PH 102 bylo přidáno do nádoby a bylo mícháno po dobu 8 minut rychlostí 46 rpm. Do nádoby bylo přidáno dalších 32,5 g Avicelu a bylo mícháno po dobu 5 minut rychlostí 46 rpm. Do nádoby byly prosety 4,0 g stearátu hořečnatého s použitím síta velikosti 35 mesh (0,500 mm) a byly míchány po dobu 1 minuty rychlostí 46 rpm. Konečná směs byla lisována do tablet s použitím tabletovacího lisu Manesty B3B. Hmotnost tablety je přibližně 400 mg.
Komparativní příklad B g dvojsodné soli 5-CNAC a 0,56 g CabOSil bylo smícháno a proseto přes síto velikosti 40 mesh (0,420 mm). 0,3 g směsi 5-CNAC dvojsodné soli/CabOSil, 0,028 g kalcitoninu z lososa, předem proseto přes síto velikosti 40 mesh (0,420 mm) a 0,56 g Ac-Di-Sol, předem proseto přes síto velikosti 30 mesh (0,545 mm), bylo smícháno v míse V-mixéru o objemu 946 cm3 (1 quart). Směs byla míchána po dobu dvou minut. Přibližně 14,3 g směsi 5-CNAC dvojsodné soli/CabO—Sil bylo přidáno geometricky do mísy V-mixéru a mícháno po dobu dvou minut po každém přidání (postupně bylo přidáno přibližně 0,8, 1,7, 3,2 a 8,6 g). 12,43 g Avicelu PH 102 a 0,42 g stearátu hořečnatého, předem proseto přes síto velikosti 40 mesh (0,420 mm), bylo přidáno do Vmixéru a mícháno po dobu 5 minut. Konečná směs pak byla proseta přes síto velikosti 40 mesh (0,420 mm) a byla lisována do tablet s použitím lisu, např. Manesty F3. Hmotnost tablety je přibližně 400 mg.
-5 CZ 305418 B6
Komparativní příklad C
0,1224 kalcitoninu z lososa, předem proseto přes síto velikosti 40 mesh (0,420 mm), 30 g 5CNAC dvojsodné soli, předem proseto přes síto velikosti 35 mesh (0,500 mm) a 4 g Ac-Di-Sol byly umístěny v nádobě Pyrex® o objemu 500 ml a byly míchány s použitím mixéru Turbula po dobu 2 minut rychlostí 46 rpm. Dalších 31,35 g 5-CNAC dvojsodné soli, předem proseto přes síto velikosti 35 mesh (0,500 mm), a 15 g Avicelu PH 102 bylo přidáno do nádoby a bylo mícháno po dobu 8 minut rychlostí 46 rpm (ot./min.) 2 g CabOSil a 16,15 g Avicelu bylo smícháno a bylo proseto přes síto velikosti 18 mesh (1 mm). Směs CabOSil/Avicel byla přidána do nádoby a byla míchána po dobu 5 minut rychlostí 46 rpm. 1,5 g stearátu hořečnatého bylo proseto do nádoby s použitím síta velikosti 35 mesh (0,500 mm) a bylo mícháno po dobu 2 minut rychlostí 46 rpm. Konečná směs byla lisována do tablet s použitím tabletovacího lisu Manesty B3B. Hmotnost tablety je přibližně 400 mg.
Komparativní příklad D kg vody pro injekci a 0,16 kg hydroxidu sodného, NF, bylo přidáno do nádoby a mícháno až do rozpuštění. Do nádoby bylo přidáno 0,800 kg volné kyseliny 5-CNAC a mícháno v 400 až 600 rpm po dobu minimálně 10 minut. pH nádoby bylo upraveno na přibližně 8,5 s použitím 10N hydroxidu sodného. Nádoba byla míchána po dobu minimálně 10 minut po každém přidání 10N hydroxidu sodného. 10N hydroxid sodný byl připraven přidáním 40 g hydroxidu sodného, NF, ke 100 ml vody pro injekci. Konečná hmotnost míchaného roztoku byla upravena na 20,320 kg přidáním vody pro injekci (denzita 1,016). Nádoba byla míchána ve 400 až 600 rpm po dobu minimálně 30 minut. Míchaný roztok byl filtrován do další nádoby s použitím peristaltického čerpadla, silikonové hadičky a membránové filtrační jednotky DuraPore 0,45 pm MPHL.
Roztok fosfátového pufru byl připraven přidáním 13,8 g monohydrátu fosfátu sodného, USP, k 900 g vody pro injekci a upravením na pH 4,0 s použitím 1,0N roztoku kyseliny fosforečné. Roztok kyseliny fosforečné byl připraven přidáním 0,96 g kyseliny fosforečné, NF, k 25 ml vody pro injekci. Konečná hmotnost roztoku fosfátového pufru byla upravena na 1007 g (denzita 1,007) s použitím vody pro injekci a roztok byl míchán po dobu 5 minut.
Pufrovaný roztok kalcitoninu z lososa byl připraven přidáním 1,6 g kalcitoninu z lososa k 660 g roztoku fosfátového pufru. Konečná hmotnost roztoku byla upravena na konečnou hmotnost 806,4 g (denzita 1,008) s použitím roztoku fosfátového pufru a roztok byl míchán po dobu minimálně 5 minut rychlostí 250 rpm nebo menší.
0,800 kg pufrovaného roztoku kalcitoninu z lososa bylo po kapkách přidáno ke 20 kg roztoku 5CNAC za stálého míchání rychlostí 250 rpm nebo menší po dobu minimálně 5 minut.
Přibližně 0,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC byly plněny lyofilizační podnosy z nerezové oceli (30,5 x 30,5 cm) do konečné hloubky roztoku 0,8 až 0,9 cm. Přibližně 29 podnosů bylo naplněno 21,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC. Podnosy byly umístěny v lyofilizačním přístroji podle Edwardse a lyofilizovány podle následujícího postupu:
1. Když byly podnosy naplněny a lyofilizační přístroj byl uzavřen, police byly ochlazeny rychlostí 1 °C/minuta.
2. Jakmile teplota police dosáhla -45 °C, teplota police se udržovala na -45 °C po dobu minimálně 120 minut.
3. Kondenzátor byl ochlazen na -50 °C nebo níže.
4. Z komory byl odsát vzduch, a když bylo udržováno vakuum 300 μ, teplota police byla zvýšena na -30 °C rychlostí 1 °C za minutu.
5. Teplota police byla udržována na -30 °C po dobu 180 minut.
-6CZ 305418 B6
6. Tlak v komoře byl snížen na 200 μ a když bylo udržováno vakuum 200 μ, teplota police byla zvýšena na -20 °C rychlostí 1 °C za minutu.
7. Teplota police byla udržována na -20 °C po dobu 200 minut.
8. Teplota police byla zvýšena na -10 °C rychlostí 1 °C za minutu.
9. Teplota police byla udržována na -10 °C po dobu 360 minut.
10. Teplota police byla zvýšena na 0 °C rychlostí 1 °C za minutu.
11. Teplota police byla udržována na 0 °C po dobu 720 minut.
12. Tlak v komoře byl snížen na 100 μ a když bylo udržováno vakuum 100 μ, teplota police byla zvýšena na +10 °C rychlostí 1 °C za minutu.
13. Teplota police byla udržována na +10 °C po dobu 540 minut.
14. Teplota police byla zvýšena na +25 °C rychlostí 1 °C za minutu.
15. Teplota police byla udržována na +25 °C po dobu 440 minut.
16. Vakuum bylo uvolněno a podnosy vyloženy.
Kolyofilizovaný kalcitonin z lososa/5-CNAC byl odstraněn z podnosů a uskladněn za chlazení v sáčcích z polyethylenu a alobalu. Přibližně 400 mg kolyofilizované látky bylo plněno do tobolek (velikosti AA) pro podávání.
Příklad 2
Podávání primátům
Tablety nebo tobolky připravené v příkladu 1 jsou podávány opicím Rhesus takto: každé ze čtyř až šesti opic ve skupině byla podávána jedna tobolka nebo dvě tablety z příkladu 1 takto:
Opice Rhesus byly bez jídla v noci před dávkováním a byly drženy židlích plně při vědomí po dobu trvání studie. Tobolky nebo tablety byly podávány prostřednictvím žaludeční sondy následované 10 ml vody.
Vzorky krve byly odebrány 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 a 6 hodin po podávání. Plazmatické hladiny kalcitoninu z lososa byly určovány radioimunotestem. Výsledky plazmatické hladiny kalcitoninu z lososa (sCT) u primátů z každé skupiny opic byly vypočteny průměrné hodnoty a výsledné maximální průměrné plazmatické koncentrace kalcitoninu a oblasti pod křivkou (AUC) byly vypočteny a jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
léková forma sCT Cmax (pg/ml sCT AUC
komparativní příklad D 415 792,4
-7 CZ 305418 B6
komparativní příklad B 457 992,5
komparativní příklad C 329 797
příklad A 2420 4400
Jak lze pozorovat z dat v tabulce 2, Cmax kalcitoninu z lososa a AUC kalcitoninu z lososa jsou mnohem větší pro kompozici podle předkládaného vynálezu obsahující krospovidon (Příklad A) oproti komparativním kompozicím, které neobsahují krospovidon, což má za následek velice zvýšenou perorální biologickou dostupnost formulací podle předkládaného vynálezu.
Příklad 3
Zrychlené testování stability
Tablety obsahující 0,065 mg, 0,400 mg a 2,500 mg sCT byly připraveny podle Komparativního příkladu C a příkladu A, v daném pořadí, s sCT a Avicelem upraveným tak, aby se dosáhlo dané koncentrace v tabletě. Tablety byly vloženy do láhve HDPE se sikativem, které byly uzavřeny odsátím a opatřeny uzávěrem. Zrychlené testy stability byly prováděny umístěním vzorků pro měření stability v environmentálních komorách ve 25 °C a 60% relativní vlhkosti. Vzorky byly odebírány ve stanovených časových bodech, tj. ve 3, 4 a 6 týdnech a analyzovány na sCT pomocí HPLC. Výsledky jsou ukázány v tabulce 2 (na následující straně).
Srovnání Komparativního příkladu C po 4 týdnech (přibližně 10% snížení v testu sCT) s příkladem A podle předkládaného vynálezu po 6 týdnech (přibližně 5% snížení v testu sCT), obojí při teplotě místnosti, dokazuje, že formulace podle předkládaného vynálezu mají za následek zlepšenou stabilitu tablet připravených podle předkládaného vynálezu.
Tabulka 2
sCT Test Tableta 0,065 mg Tableta 0,400 mg Tableta 2,500 mg
25°C/60% RH Kompar. příklad C Příklad A Kompar. příklad C Příklad A Kompar. příklad C Příklad A
0 čas 93,5 % 100,9 % 94,3 % 103,0 % 100,3 % 98,0 %
3 týdny — 97,4 % — 98,8 % —
4 týdny 84,2 % — 88,8 % — 91,5 % 100,2 %
6 týdnů 95,2 % — 96,9 %
-8CZ 305418 B6
Příklad 4
Rozvolňování tuhých tabletových formulací bylo určováno připravením tablet jako v příkladu 1 obsahujících 60% 5-CNAC dvojsodnou sůl, 29% Avicel, 1% stearát hořečnatý, ale bez sCT. Rozvolňování tablety bylo určováno podle testu rozvolňování USP <701>, zatímco tvrdost tablet byla určována s použitím kalibrovaného testovacího přístroje Vector/Schleuniger 6D Tablet Hardness. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3 (na následující straně).
Výsledky v tabulce 3 ukazují, že použití Polyplasdone XL (krospovidon) v kombinaci s 5-CNAC vytvořilo nejrychlejší rozvolňování vzhledem k tabletám připraveným s použitím 5-CNAC v kombinaci sjinými excipienty, což indukuje zlepšené uvolňování farmakologický účinné látky z tuhých formulací podle předkládaného vynálezu.
Tabulka 3
Excipient Obsah Tvrdost Rozvolňo- vání Tvrdost Rozvolňo- vání
Ac-Di-Sol 10 % 5,7 kP* 1,1 až 1,4 minut 10,1 kP 5,6 až 6,5 minut
Explotab 10 % 6,9 kP 2,6 až 3,3 minut 10,3 kP 6,5 až 7,5 minut
Polyplasdone XL 10 % 7,3 kP 0,6 až 0,8 minut 10,5 kP 2,4 až 2,7 minut
Ac-Di-Sol(Cab-O-Sil) * 10 % 6,3 kP 4,3 až 5,3 minut 10,3 kP 7,3 až 8,0 minut
* kP = kilopascaly
Příklad 5
Chemická stabilita
Vzorky pro testování stability v extrémních podmínkách byly připraveny umístěním tablet (připravených analogicky tabletám z příkladu 1, výše, s použitím poměru složek ukázaného v tabulce 4) v jantarové láhvi opatřené uzávěrem. Zrychlené testy stability jsou prováděny vložením vzorků do kalibrované pece v 60 °C. Vzorky byly analyzovány na sCT na začátku a buď po 3, nebo 4 dnech, jak uvedeno, prostřednictvím HPLC. Výsledky jsou ukázány v tabulce 4 (na následující straně).
Jak lze pozorovat z tabulky 4, chemická stabilita sCT v extrémních stresových podmínkách byla zlepšena u formulace podle předkládaného vynálezu (Příklad A) obsahující krospovidon (Polyplasdone XL-10) ve srovnání s komparativní formulací bez krospovidonu.
-9CZ 305418 B6
Tabulka 4
Excipienty (0,4 mg sCT/200 mg 5-CNAC dvojsodná sůl) 60 C Výchozí sCT test Stresový sCT test % Změny
Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil, Avicel, stearát hořečnatý (komparativní příklad C) 3 dny 94,0 % 12,3 % - 81,7 %
10% PolyplasdoneXL-10, Avicel, stearát hořečnatý (příklad A) 4 dny 98,3 % 8 6,5 % - 11,8 %
Výše uvedené jasně ukazuje, že kompozice podle předkládaného vynálezu mají mnohem zlepšenou perorální biologickou dostupnost účinné látky, obzvláště kalcitoninu, relativně k jiným perorálním formulacím, dobrou rychlost rozvolňování a vynikající stabilitu.
Výše uvedená provedení vynálezu a příklady jsou udávány pouze pro lepší pochopení a pro ilustraci předkládaného vynálezu a rozsah předkládaného vynálezu nijak neomezují. Četná další provedení a variace spadají do rozsahu vynálezu, jak snadno odborník nahlédne.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tuhá perorální farmaceutická kompozice ve formě tablety nebo kaplety, vyznačující se tím, že obsahuje kalcitonin, doručovací činidlo kyselinu N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminokaprylovou a její sodné a dvojsodné soli, ethanolové solváty jejích sodných solí a monohydráty jejích sodných solí ajejich kterékoliv kombinace a obsahuje krospovidon jako excipient.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kalcitoninem je kalcitonin z lososa.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu jako ředidlo.
  4. 4. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje stearát hořečnatý jako lubrikant.
  5. 5. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že doručovacím činidlem je dvojsodná sůl kyseliny N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminokaprylové.
  6. 6. Kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije při způsobu léčení nemocí týkajících se kostí a poruch metabolismu vápníku.
  7. 7. Kompozice podle kterýchkoliv z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije při způsobu zvýšení perorální biologické dostupnosti kalcitoninu podávaného pacientovi, který jej potřebuje.
CZ2003-1566A 2000-12-06 2001-12-05 Farmaceutické kompozice pro perorální podávání kalcitoninu CZ305418B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25172900P 2000-12-06 2000-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031566A3 CZ20031566A3 (cs) 2003-09-17
CZ305418B6 true CZ305418B6 (cs) 2015-09-09

Family

ID=22953160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-1566A CZ305418B6 (cs) 2000-12-06 2001-12-05 Farmaceutické kompozice pro perorální podávání kalcitoninu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7049283B2 (cs)
EP (1) EP1341526B1 (cs)
JP (2) JP4898078B2 (cs)
KR (1) KR100847695B1 (cs)
CN (1) CN1304048C (cs)
AT (1) ATE513541T1 (cs)
AU (2) AU2002234547B2 (cs)
BR (2) BRPI0115965B1 (cs)
CA (1) CA2436599C (cs)
CY (1) CY1112562T1 (cs)
CZ (1) CZ305418B6 (cs)
DK (1) DK1341526T3 (cs)
EC (1) ECSP034639A (cs)
ES (1) ES2367009T3 (cs)
HK (1) HK1059565A1 (cs)
HU (1) HU230632B1 (cs)
IL (2) IL155992A0 (cs)
MX (1) MXPA03005096A (cs)
NO (1) NO332936B1 (cs)
NZ (1) NZ526196A (cs)
PL (1) PL209703B1 (cs)
PT (1) PT1341526E (cs)
RU (1) RU2287999C2 (cs)
SI (1) SI1341526T1 (cs)
SK (1) SK287613B6 (cs)
WO (1) WO2002045754A2 (cs)
ZA (1) ZA200304295B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175390B1 (en) 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
DE60218842T2 (de) * 2001-06-01 2007-12-20 Novartis Ag Orale verabreichung von parathyroidhormon und calcitonin
US20050054557A1 (en) * 2002-05-09 2005-03-10 Goldberg Michael M. Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin
TW200403052A (en) * 2002-07-17 2004-03-01 Novartis Ag Use of organic compounds
TWI307279B (en) * 2002-08-01 2009-03-11 Novartis Ag Oral administration of calcitonin
US20040225018A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
PL1651248T3 (pl) * 2003-07-11 2010-02-26 Novartis Ag Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej
DK1663182T4 (da) * 2003-09-12 2020-02-17 Amgen Inc Hurtigt opløsende formulering af cinacalcet HCI
US9498487B2 (en) * 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
GB0422644D0 (en) * 2004-10-12 2004-11-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0427603D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2006084164A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Gastric retention and controlled release delivery system
US8030271B2 (en) * 2005-07-05 2011-10-04 Emisphere Technologies, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone
KR20080049128A (ko) 2005-09-19 2008-06-03 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 이나트륨염의결정형
GB0522566D0 (en) * 2005-11-04 2005-12-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2007061829A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US7476405B2 (en) * 2006-02-23 2009-01-13 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
WO2008021088A2 (en) * 2006-08-08 2008-02-21 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides
ES2426485T3 (es) * 2006-08-31 2013-10-23 Novartis Ag Composiciones farmacéuticas que comprenden hGH para administración oral
CA2572004A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-08 Bernard Charles Sherman Tablets comprising entacapone and crospovidone
ES2365648T3 (es) * 2007-03-02 2011-10-07 Novartis Ag Administración oral de una calcitonina.
PL2215047T3 (pl) 2007-11-02 2014-05-30 Emisphere Tech Inc Sposób leczenia niedoborów witaminy b12
EP2331072B8 (en) 2008-08-18 2020-08-26 Entera Bio Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins
EP2405934B1 (en) * 2009-03-12 2014-03-26 Nordic Bioscience A/S Treatment of diabetes and metabolic syndrome
JP5865903B2 (ja) * 2010-06-09 2016-02-17 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口鉄欠乏療法
DK2651398T3 (en) 2010-12-16 2018-03-12 Novo Nordisk As Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzyl) amino) caprylic acid
KR101972836B1 (ko) 2011-04-12 2019-04-29 노보 노르디스크 에이/에스 이중 아실화된 ｇｌｐ-1 유도체
CN111494324B (zh) 2012-03-22 2023-05-16 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
RS57727B1 (sr) 2012-03-22 2018-12-31 Novo Nordisk As Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
CN104487056A (zh) 2012-06-20 2015-04-01 诺和诺德A/S（股份有限公司） 包含肽和递送剂的片剂制剂
CN104961687B (zh) * 2015-06-03 2017-07-25 苏州维泰生物技术有限公司 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途
KR101963559B1 (ko) * 2015-07-08 2019-03-28 한국화학연구원 피롤리딘 카복스아미도 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도
EA036204B1 (ru) * 2015-10-16 2020-10-14 Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида
CN107080739A (zh) * 2017-04-17 2017-08-22 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法
WO2019149880A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
JP2021054781A (ja) * 2019-09-26 2021-04-08 デボン エルエス，リミテッド 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法
KR102301743B1 (ko) * 2020-12-29 2021-09-13 대봉엘에스 주식회사 에피나코나졸 경구용 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2295966A (en) * 1994-12-14 1996-06-19 Bioglan Ireland Compressed tablets
WO1997033531A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical products
EP0839526A2 (en) * 1996-10-31 1998-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution
US5972381A (en) * 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
WO2000057857A1 (en) * 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
WO2000059863A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015633A (en) 1987-04-27 1991-05-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US5002771A (en) 1989-02-06 1991-03-26 Rorer Pharmaceutical Corp. Calcitonin suppository formulations
IT1238072B (it) 1990-01-19 1993-07-03 Sclavo Spa Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina
JPH052771A (ja) * 1991-06-25 1993-01-08 Pioneer Electron Corp 光記録媒体
US5681811A (en) 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
BR9604880A (pt) * 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ES2263428T3 (es) 1997-02-07 2006-12-16 Emisphere Technologies, Inc. Compuesto y composicion para agentes activos de administracion.
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EA003196B1 (ru) 1998-03-16 2003-02-27 Инхэл Терапьютик Системз, Инк Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля
WO2000059480A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Lyophilized solid dosage forms and methods of making

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2295966A (en) * 1994-12-14 1996-06-19 Bioglan Ireland Compressed tablets
WO1997033531A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical products
US5972381A (en) * 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
EP0839526A2 (en) * 1996-10-31 1998-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution
WO2000057857A1 (en) * 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
WO2000059863A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates

Also Published As

Publication number Publication date
HU230632B1 (hu) 2017-05-29
DK1341526T3 (da) 2011-10-03
HK1059565A1 (en) 2004-07-09
SK6882003A3 (en) 2004-01-08
SI1341526T1 (sl) 2011-10-28
CA2436599C (en) 2011-01-25
WO2002045754A2 (en) 2002-06-13
NZ526196A (en) 2005-01-28
HUP0302319A3 (en) 2013-04-29
MXPA03005096A (es) 2003-09-05
CN1304048C (zh) 2007-03-14
PL209703B1 (pl) 2011-10-31
AU3454702A (en) 2002-06-18
NO332936B1 (no) 2013-02-04
CA2436599A1 (en) 2002-06-13
US7049283B2 (en) 2006-05-23
CY1112562T1 (el) 2016-02-10
WO2002045754A3 (en) 2003-01-03
AU2002234547B2 (en) 2005-03-24
PT1341526E (pt) 2011-09-01
CZ20031566A3 (cs) 2003-09-17
JP2004515480A (ja) 2004-05-27
KR100847695B1 (ko) 2008-07-23
SK287613B6 (sk) 2011-04-05
HUP0302319A2 (hu) 2003-11-28
EP1341526A2 (en) 2003-09-10
JP2009185052A (ja) 2009-08-20
ES2367009T3 (es) 2011-10-27
IL155992A0 (en) 2003-12-23
BRPI0115965B1 (pt) 2017-09-26
BR0115965A (pt) 2003-10-28
KR20040018309A (ko) 2004-03-03
US20020123459A1 (en) 2002-09-05
ECSP034639A (es) 2003-07-25
RU2287999C2 (ru) 2006-11-27
EP1341526B1 (en) 2011-06-22
IL155992A (en) 2008-04-13
NO20032511D0 (no) 2003-06-03
JP4898078B2 (ja) 2012-03-14
NO20032511L (no) 2003-06-03
ZA200304295B (en) 2004-05-10
CN1479612A (zh) 2004-03-03
ATE513541T1 (de) 2011-07-15
PL362247A1 (en) 2004-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305418B6 (cs) Farmaceutické kompozice pro perorální podávání kalcitoninu
AU2002234547A1 (en) Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
US8748383B2 (en) Method for treating bone related diseases and calcium disorders
RU2368390C2 (ru) Применение кальцитонина при остеоартрите
US20150283212A1 (en) Oral calcitonin compositions and applications thereof
JP4541884B2 (ja) 血小板凝集の阻害のための修飾アミノ酸
AU2005202705B2 (en) Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20171205