CN107080739A - 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法 - Google Patents
一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片，包含：布南色林、N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠、聚维酮、及辅料，布南色林与N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的质量比为1：25‑35，聚维酮占布南色林与N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠总重量0.5％‑2％。本发明布南色林片的组成中，不仅辅料组成简单，而且有效提高布南色林的溶出效果和生物利用度，作为小规格产品，具有良好的产品均匀度。
Description
技术领域
本发明属于布南色林医药制剂领域，特别涉及一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法。
背景技术
布南色林由日本住友株式会社开发，于2008年首先日本上市。它是新一代非典型抗精神分裂症药物，属于5-羟色胺和多巴胺拮抗剂，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强，而锥体外系的副作用反应较少，且具有特别的作用，可缓解分裂症的认知障碍。
布南色林(英文名称：Blonanserin)，即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶，分子式为C23H30FN3，分子量为367.5，其结构式为：
布南色林的理化性质为可溶于醋酸，难溶于乙醇，在水中不溶。
目前布南色林在日本上市剂型为片剂和散剂，处方组成是乳糖、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，该处方中的辅料成分为常用辅料，研究者采用与原研制剂相同的辅料进行处方筛选，发现其溶出度很难达到75％以上。
现有技术CN102078321A提供了一种含有布南色林的药物组合物，将处方量的布南色林微粉化；加入乳糖、微晶纤维素PH101以及处方量低取代羟丙纤维素混合均匀后，加入2％的羟丙纤维素湿法制粒，混合均匀，压片，有利于提高产品的溶出效果。但由于布南色林的规格小，进行微粉化后极易损失，且不易控制药物组合物的均匀度。
现有技术CN105560242A提供了一种含有布南色林的药物组合物，其特征在于含有布南色林、崩解剂、预胶化淀粉和甘露醇，且预胶化淀粉与甘露醇的重量比在1.6-3.5之间。虽有利于提高药物组合物的稳定性，但对溶出效果改善不明显。
发明内容
鉴于现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法，不仅辅料组成简单，而且有效提高布南色林的溶出效果和生物利用度，作为小规格产品，并具有良好的产品均匀度。
首先，本发明提供一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片，具体技术方案如下：
一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片，包含：布南色林、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠、聚维酮及辅料，布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的质量比为1：25-35，聚维酮占布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠总重量0.5％-2％。
优选地，布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的质量比为1：30，最大可能的提高布南色林的生物利用效果。
优选地，聚维酮使用量占布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠总重量1％，保证颗粒的粘合效果，使得药物组合物具有良好的可压性和硬度。
优选地，所述辅料包括填充剂，其占处方总重量的5-25％。
进一步地，所述填充剂为微晶纤维素(avicel)。
更进一步地，所述填充剂为avicel PH 102或avicel PH 200。
优选地，所述辅料还包括润滑剂，其占处方总重量的0.5-2％。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明的另一目的在于提供了一种前述用于口服给药的固体快速释放布南色林片的制备方法，包括以下步骤：
(1)、先将各成分通过40目筛网筛分；
(2)、用研钵将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠混合；
(3)、在水中溶解聚维酮，用所得溶液将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的混合物制粒；
(4)、在不超过40℃的温度下干燥所述颗粒至水分含量≤3％；
(5)、将得到的干燥颗粒通过40目筛网筛分；
(6)、最后，将所得颗粒与辅料混合，并将最终的混合物压制成片剂。
优选地，所述步骤(6)中压制在4.4kN的压力下进行。
本发明相对于现有技术的有益效果在于：
(1)本发明的布南色林片，不仅辅料组成简单，制备工艺简单，因含有特定量额N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠，有效提高布南色林的溶出效果和生物利用度；
(2)本发明的布南色林片作为小规格产品，常用规格为4mg，具有良好的产品均匀度，减少片间含量差异，有效保证临床使用的有效性和安全性。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对发明进行详细说明。
实施例1
该实施例的组成如下：
布南色林 4g；
N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠120g；
聚维酮 1.24g；
avicel PH 102 36g；
硬脂酸镁 2g。
该实施例的制备方法如下：
1)先将各成分通过40目筛网筛分；
2)用研钵将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠混合；
3)在水中溶解聚维酮，用所得溶液将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的混合物制粒；
4)在不超过40℃的温度下干燥所述颗粒至水分含量≤3％；
5)将得到的干燥颗粒通过40目筛网筛分；
6)最后，将所得颗粒与其他适宜的辅料混合，并将最终的混合物压制成片剂，布南色林规格为4mg，其中所述压制在约4.4kN的压力下进行。
实施例2
该实施例的组成如下：
布南色林 4g；
N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠 120g；
聚维酮 1.48g；
avicel PH 102 20g；
硬脂酸镁 1g。
该实施例的制备方法如下：
1)先将各成分通过40目筛网筛分；
2)用研钵将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠混合；
3)在水中溶解聚维酮，用所得溶液将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的混合物制粒；
4)在不超过40℃的温度下干燥所述颗粒至水分含量≤3％；
5)将得到的干燥颗粒通过40目筛网筛分；
6)最后，将所得颗粒与其他适宜的辅料混合，并将最终的混合物压制成片剂，布南色林规格为4mg，其中所述压制在约4.4kN压力下进行。
测试结果对比
(1)、释放度试验
参照文献布南色林及其片剂的质量标准研究，河北医科大学研究生论文，2013的方法测定将上述实施例1和2制得的样品及对照样品，采用桨法装置，在选择pH6.0磷酸盐缓冲，转速选择50转/min，240nm为测定波长进行紫外分光测定。
分别与5min、10min、15min、30min、45min、60min以下为上述实施例和对比实施例分别取5片的平均结果及方差。
表1 释放度试验结果
由试验结果可知，实施例1-2样品溶出效果和CN102078321A方案相当，但含量均匀度明显更优，溶出效果和含量均匀度均优于CN105560242A实施例1方案。
(2)、加速试验
将上述实施例1和2制得的样品及对照样品，按照市售包装，在40℃±2℃，RH75％±5％的条件放置6个月，期间分别于第1、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。实验结果如下：
表2 加速试验结果
(3)、生物利用度试验
评价包含布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的组合物在比格犬中的口服生物利用度。
实验方法：动物，给药和采血：研究中使用雄性和雌性比格犬，在研究期间体重为6-11kg。空腹状态下对犬给药。将片剂研碎，每片至于10ml水中混悬，通过单次灌胃口服给药将组合物给予各组的比格犬，每组包括1只雄性和1只雌性犬。在以下时间点采集血样：给药前、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24小时。
将静脉注射(iv)溶液(20nmol/mL，在pH 7.4的包含0.1mg/ml吐温20、5.5mg/ml苯酚、1.42mg/ml Na2HPO4和14mg/ml丙二醇的溶液中)以0.1mL/kg的剂量体积给药于一个给药组(n＝2)中的相同犬群。在以下时间点采集血样：给药前、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24小时。
血浆制备：将所有血样收集到含有用于稳定的EDTA的试管中，在离心前一直放置在冰上。通过离心将血浆从全血中分离出来，并将血浆在-20℃或更低温度保存，直到进行分析。
血浆样品分析：利用HPLC进行布南色林的血浆分析。根据口服和静脉给药后基于剂量归一化的AUC(％)来计算生物利用度(F)。
实验结果如下：
表3 生物利用度实验结果
注：A为布南色林：N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠质量比为1：10；B为布南色林：N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠质量比为1：60。
通过上述实验说明因含有特定量额N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠，有效提高布南色林的生物利用度；且N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的使用量并非成剂量依赖。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片，其特征在于，包含：布南色林、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠、聚维酮及辅料，布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的质量比为1：25-35，聚维酮占布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠总重量0.5％-2％。
2.根据权利要求1所述的南色林片，其特征在于，布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的质量比为1：30。
3.根据权利要求1所述的南色林片，其特征在于，聚维酮使用量占布南色林与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠总重量1％。
4.根据权利要求1所述的南色林片，其特征在于，所述辅料包括填充剂，其占处方总重量的5-25％。
5.根据权利要求4所述的南色林片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素。
6.根据权利要求5所述的南色林片，其特征在于，所述填充剂为avicel PH 102或avicel PH 200。
7.根据权利要求4所述的南色林片，其特征在于，所述辅料还包括润滑剂，其占处方总重量的0.5-2％。
8.根据权利要求7所述的南色林片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求1-8任一项所述的布南色林片的制备方法，包括以下步骤：
(1)、先将各成分通过40目筛网筛分；
(2)、用研钵将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠混合；
(3)、在水中溶解聚维酮，用所得溶液将布南色林和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的混合物制粒；
(4)、在不超过40℃的温度下干燥所述颗粒至水分含量≤3％；
(5)、将得到的干燥颗粒通过40目筛网筛分；
(6)、最后，将所得颗粒与辅料混合，并将最终的混合物压制成片剂。
10.根据权利要求9所述的布南色林片的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中压制在4.4kN的压力下进行。
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