JP4541884B2 - 血小板凝集の阻害のための修飾アミノ酸 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、−OH、−NR6R7、ハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシであり;
R5は、置換もしくは非置換C2−C16アルキレン、置換もしくは非置換C2−C16アルケニレン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル(アリーレン)、または置換もしくは非置換アリール(C1−C12アルキレン)であり;そして
R6およびR7は、独立して水素、酸素またはC1−C4アルキルである。〕
の二ナトリウム塩、ならびに活性剤の経口送達に特に有効なその水和物および溶媒和物を開示している。
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、−OH、−NR6R7、ハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシであり;
R5は、置換もしくは非置換C2−C16アルキレン、置換もしくは非置換C2−C16アルケニレン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル(アリーレン)、または置換もしくは非置換アリール(C1−C12アルキレン)であり;そして
R6およびR7は、独立して水素、酸素またはC1−C4アルキルである。〕の化合物;ならびにその水和物およびアルコール溶媒和物が挙げられる。式Iの化合物ならびにそれらの二ナトリウム塩およびそれらのアルコール溶媒和物および水和物は、それらの製造方法とともに、WO 00/059863において記載されている。
PRP(多血小板血漿)の調製
健常ボランティアから採取した新鮮静脈血を、0.1 vol.mmol/Lのクエン酸三ナトリウムに集める。血液採取前の2週間にわたって、ドナーは如何なる医薬も服用していない。PRPを新鮮採取血の遠心分離(150g、22℃にて15分)により調製し、そして最終血小板濃度を、遠心分離(1200g、22℃にて10分)により調製した自己血小板フリー血漿中での希釈により200000細胞/μLに統一する。上清を集める。PRPの試料を、生理食塩水中のさまざまな濃度の5−CNAC(−20℃にて保存)とともに1分間プレインキュベート(22℃)する。
血小板凝集に対する5−CNACの阻害効果を評価するために、以下の試験を行う。0.400mLの5−CNAC含有PRP試料を上記のように調製する。これらの試料に、ADP(Roche Molecular Biochemicals, Mannheim)またはコラーゲン(Horm Chemie, Munich)である0.005mLの凝集刺激剤を添加する。ADPまたはコラーゲンの最終濃度は、「結果」のセクションに示したとおりである。凝集試験を、クロノログ(Chronolog)4チャネル血小板凝集計(CH570VS−CH810型)で行う。この血小板凝集計は、特定のドナーの血小板フリー血漿(0%吸光度)とPRP(100%吸光度)との間の吸光度におけるドナー依存性の差を自動的に測定する。凝集の程度を、吸光度(凝集刺激剤、すなわち、ADPまたはコラーゲンの添加後の時間に依存する)の最大の差を表すことにより測定し、そして100%に設定した内部標準として(5−CNAC無しの)対照曲線を得ることにより標準化する。
ADPにより誘導された血小板凝集に対する5−CNACの効果
PRPへの5−CNACの単独添加は血小板凝集を引き起こさないことが示される。
ADPと比べて、コラーゲンはより強力な血小板凝集誘導剤である。活性化の前に血小板がコラーゲン不溶性線維に結合する付着相が存在する。結果は、高濃度(5μg/mL)の凝集促進剤コラーゲンにより刺激された場合、血小板が凝集阻害に対して比較的抵抗性であることを示す。血小板は、100μMの5−CNACにより影響されない。しかしながら、約1mMの5−CNACで、血小板凝集の阻害が検出可能となる。
Claims (6)
- N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸(5−CNAC)または医薬上許容されるその塩を含む、血小板凝集阻害用医薬。
- さらに、ヘパリン、インスリン、副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンから選択される薬理活性剤を含む、請求項1に記載の医薬。
- 薬理活性剤がカルシトニンである、請求項2に記載の医薬。
- 5−CNACが25mg〜400mgの量で存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 5−CNACが100mg〜200mgの量で存在する、請求項4に記載の医薬。
- 薬理活性剤が医薬の総重量と比較して0.05〜70重量%の量で存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬。
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