PT1556027E - Aminoácido modificado 5-cnac para a inibição de agregação de plaquetas - Google Patents
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Description
ΡΕ1556027 1 DESCRIÇÃO "AMINOÁCIDO MODIFICADO 5-CNAC PARA A INIBIÇÃO DE AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS" A ativação e a agregação de plaquetas estão envolvidas em angina instável e enfarte do miocárdio agudo, em reoclusão após terapia trombolitica e angioplastia, em ataques isquémicos transientes e numa variedade de outras patologias cardiovasculares. Quando um vaso sanguíneo é sujeito a lesão quer por intervenção aguda, tal como angio-plastia, ou mais cronicamente pelos processos patofisioló-gicos de aterosclerose, as plaquetas são ativadas para aderirem à superfície lesada e umas às outras. Esta ativação de plaquetas, aderência e agregação poderá conduzir à formação de trombos oclusivos no lúmen do sangue.
Durante muitos anos foram estudados vários agentes como alvos potenciais para inibir a agregação de plaquetas e a formação de trombos. Por exemplo, tornou-se comum a utilização de aspirina como um agente antitrom-bótico profilático devido à sua capacidade de inibir a agregação de plaquetas.
As Patentes U.S. N°s. 5 773 647 ('647) e 5 866 536 ('536) descrevem composições para a distribuição oral de agentes farmacologicamente ativos com aminoácidos 2 ΡΕ1556027
modificados, tais como ácido N- (5-clorossaliciloil)-8-ami-nocaprilico (5-CNAC), ácido N- (10-[2-hidroxibenzoil]amino-decanoico (SNAD), e ácido N- (8-[2-hidroxibenzoil]amino)ca-prílico (SNAC). Em adição, a WO 00/059863 ('863) revela os sais de dissódio de fórmula I
em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogénio, -OH, -NR6R7, halogénio, Ci-C4alquilo ou Ci-C4alcoxi; R5 é um C2-Ci6alcileno substituído ou não substituído, C2-Ciealcenileno substituído ou não substituído, Ci-Ci2al-quil(arileno) substituído ou não substituído, ou aril(Ci-Ci2alcileno) substituído ou não substituído; e R6 e R7 são independentemente hidrogénio, oxigénio ou Ci-C4alquilo; e seus hidratos e solvatos como particularmente eficazes para a distribuição oral de agentes ativos.
Surpreendentemente, foi agora descoberto que os aminoácidos modificados de '647, '536 e '863 são inibidores efetivos de agregação de plaquetas sanguínea. Assim, as composições farmacêuticas que empregam os aminoácidos modificados de '647, '536 e '863 como veículos para agentes farmacologicamente ativos possuem a vantagem adicional de inibir a agregação de plaquetas sanguíneas. 3 ΡΕ1556027
Entender-se-á que em formas de realização da invenção que compreendem ambos um agente farmacologicamente ativo e um aminoácido modificado, a atividade inibidora de agregação de plaquetas é uma função do aminoácido modificado. Tal atividade de agregação de plaquetas não é uma função do agente farmacologicamente ativo.
Numa forma de realização adicional, a invenção relaciona-se com uma utilização de uma composição farmacêutica que compreende heparina, insulina, hormona para-tiróide ou calcitonina e 5-CNAC ou seu sal farmaceu-ticamente aceitável, em que o 5-CNAC está presente numa quantidade efetiva para inibir a agregação de plaquetas num mamífero recebendo tratamento com heparina, insulina, hormona paratiróide ou calcitonina. A presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade inibidora de agregação de plaquetas de ácido N-{-5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para a inibição de agregação de plaquetas. A invenção também se relaciona com a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um agente farmacologicamente ativo e o aminoácido 5-CNAC modificado, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o aminoácido modificado ou o seu sal está presente numa quantidade 4 ΡΕ1556027 efetiva para inibir a agregação de plaquetas, para a preparação de um medicamento para a inibição de agregação de plaquetas.
Numa forma de realização preferida a invenção diz respeito à utilização de uma composição farmacêutica que compreende um agente farmacologicamente ativo e um amino-ácido modificado, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o aminoácido modificado ou seu sal está presente numa quantidade efetiva para inibir a agregação de plaquetas para a preparação de um medicamento para a inibição de agregação de plaquetas sendo o referido aminoácido modificado o ácido N-(-5-clorossaliciloil)-8- aminocaprí-lico (5-CNAC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também diz respeito à utilização de uma composição farmacêutica que compreende heparina, insulina, hormona paratiróide ou calcitonina e o aminoácido modificado 5-CNAC, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o aminoácido modificado ou seu sal está presente numa quantidade efetiva para inibir a agregação de plaquetas para a preparação de um medicamento para a inibição de agregação de plaquetas num mamífero (preferencialmente um ser humano) recebendo tratamento com heparina, insulina, hormona paratiróide (PTH) ou calcitonina.
Numa forma de realização preferida a invenção diz respeito à utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que a calcitonina é calcitonina de salmao. 5 ΡΕ1556027
Noutra forma de realização a invenção diz respeito à utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que o aminoácido modificado está presente numa quantidade de cerca de 25 mg até cerca de 400 mg.
Numa forma de realização preferida a invenção diz respeito à utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção em que o aminoácido modificado está presente numa quantidade de cerca da 100 mg até cerca de 200 mg.
Numa outra forma de realização preferida a invenção diz respeito à utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que o agente farma-cologicamente ativo está presente numa quantidade de 0,05 % até 70 % em peso relativamente ao peso total peso da composição farmacêutica. A invenção é também dirigida à utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção em que a composição farmacêutica compreende calcitonina e 5-CNAC ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o referido mamífero é um ser humano.
As características e vantagens adicionais da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção e das reivindicações anexas. 6 ΡΕ1556027
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em plasma rico em plaquetas (PRP) de 12 sujeitos saudáveis utilizando difosfato de adenosina (ADP) 5 μΜ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para três dos sujeitos individuais estimulados por ADP 5 μΜ.
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em plasma rico em plaquetas (PRP) de 12 sujeitos saudáveis utilizando difosfato de adenosina (ADP) 5 μΜ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para três dos sujeitos individuais estimulados por ADP 5 μΜ.
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando ADP 3 μΜ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para dois dos sujeitos individuais estimulados por ADP 3 μΜ.
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando ADP 2 μΜ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para quatro dos sujeitos individuais estimulados por ADP 2 μΜ. 7 ΡΕ1556027
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando colagénio 5 μρ/ιτΛ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para dois dos sujeitos individuais estimulados por colagénio 5 μg/mL.
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando colagénio 2,5 μρ/ιτΛ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para dois dos sujeitos individuais estimulados por colagénio 2,5 μρ/ιτΛ.
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando colagénio 2,0 μg/mL como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para o sujeito estimulado por colagénio 2,0 μg/mL.
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando colagénio 1 μg/mL como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para os sujeitos estimulados por colagénio 1 μg/mL. ΡΕ1556027
Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando colagénio 0, 75 μρ/ΐΓΛ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foi realizada uma experiência de dose-inibição em PRP utilizando colagénio 0,5 \iq/mL como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. Foram estabelecidas as curvas de agregação de plaquetas para os sujeitos estimulados por colagénio 0,5 μg/mL.
Os aminoácidos modificados utilizados são 5-CNAC, também conhecido como ácido 8-(N-2-hidroxi-5-cloro-benzoil) aminocaprílico, SNAD, SNAC e seus sais de monossódio e dissódio, solvatos de etanol dos seus sais de sódio e o mono-hidratos dos seus sais de sódio e quaisquer suas combinações. O aminoácido modificado principalmente preferido é o sal de dissódio de 5-CNAC e o seu mono-hidrato.
Os agentes farmacologicamente ativos adequados para utilizar na presente invenção incluem ambos agentes terapêuticos bem como preventivos. Os agentes farmacologicamente ativos incluem, mas não estão limitados a proteínas, polipéptidos, hormonas, polissacáridos incluindo misturas de muco-polissacáridos, hidratos de carbono, lípidos e suas combinações.
Os exemplos específicos de agentes farmacologi- 9 ΡΕ1556027 camente ativos incluem, mas não estão limitados aos seguintes, incluindo suas fontes sintéticas, naturais ou recombinantes: hormona de crescimento, incluindo hormonas de crescimento humano, hormonas de crescimento humano recombinante, hormonas crescimento bovino e hormonas de crescimento suino; hormonas libertadoras de hormona de crescimento; interferões, incluindo interferão α, β e γ; interleuquina-1; interleuquina-2; insulina, incluindo suína, bovina, humana e humana recombinante, opcionalmente possuindo contra-iões incluindo sódio, zinco, cálcio e amónio; fator de crescimento tipo insulina, incluindo IGF-1; heparina, incluindo heparina não fracionada, hepari-nóides, dermatanos, condroitinas, heparinas de peso molecular baixo, muito baixo e ultra baixo; calcitonina, incluindo de salmão, suíno, enguia, frango e de humano; eritropoieteína; fator naturético atrial; antígenos; anticorpos monoclonais; somatostatina; inibidores de prote-ase; adrenocorticotropina, hormona libertadora de gonado-tropina; oxitocina; hormona libertadora de hormona leutini-zante; hormona estimulante de folículo; glucocerebroiosi-dase; trombopoietina; filgrastim; prostaglandinas; ciclos-porina; vasopressina; cromolina de sódio (cromoglicato de sódio ou dissódio); vancomicina; desferrioxamina; hormona paratiróide, incluindo os seus fragmentos; antimicrobianos, agentes incluindo anti-fungos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos ou derivados modificados por polietile-noglicol destes compostos ou qualquer sua combinação.
Um agente farmacologicamente ativo preferido é 10 ΡΕ1556027 um péptido farmacologicamente ativo, particularmente calci-tonina. Uma classe conhecida de agentes farmacologicamente ativos, calcitoninas possuem utilidade farmacêutica variada e são comummente empregues no tratamento de, e.g., doença de Paget, hipercalcemia e osteoporose pós-menopausa. Várias calcitoninas, incluindo calcitonina de salmão, porco e enguia estão comercialmente disponíveis e são comummente empregues para o tratamento de, e.g., doença de Paget, hipercalcemia de malignidade e osteoporose. A calcitonina pode ser qualquer calcitonina, incluindo suas fontes naturais, sintéticas ou recombinantes, assim como derivados de calcitonina, tais como calcitonina 1,7-Asu-enguia. As composições podem compreender uma única calcitonina ou qualquer combinação de duas ou mais calcitoninas. A calcitonina preferida é a calcitonina de salmão sintética. As calcitoninas estão comercialmente disponíveis ou poderão ser sintetizadas por métodos conhecidos.
Outros agentes farmacologicamente ativos preferidos são heparina, insulina e PTH. A quantidade de agente farmacologicamente ativo é geralmente uma quantidade efetiva para se alcançar o propósito pretendido, e.g., uma quantidade terapeuticamente efetiva. No entanto, a quantidade pode ser inferior a essa quantidade quando são para ser administradas uma pluralidade das composições, i.e., a quantidade efetiva total pode ser administrada em unidades de dosagem cumulativas. A quantidade de agente ativo pode também ser superior à 11 ΡΕ1556027 quantidade efetiva quando a composição providencia libertação controlada do agente farmacologicamente ativo. A quantidade total de agente ativo para ser utilizada pode ser determinada por métodos conhecidos daqueles peritos na técnica. No entanto, uma vez que as composições poderão distribuir o agente ativo mais eficientemente que as composições anteriores, podem ser administradas menores quantidades de agente ativo do que aquelas utilizadas nas formas de unidade de dosagem ou sistemas de distribuição anteriores a um sujeito enquanto ainda se atingem os mesmo níveis sanguíneos e/ou efeitos terapêuticos.
Quando o agente farmacologicamente ativo é calcitonina de salmão, a dosagem adequada irá, com certeza, variar dependendo de, por exemplo, o hospedeiro e a natureza e gravidade do estado a ser tratado. No entanto, em geral, serão obtidos resultados satisfatórios sistemicamen-te a dosagens diárias de desde cerca de 0,5 μg/kg até cerca de 10 μg/kg de peso corporal animal, preferencialmente 1 μg/kg até cerca de 6 μg/kg de peso corporal. O agente farmacologicamente ativo compreende geralmente desde 0,05 % até 70 % em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica total, preferencialmente uma quantidade de desde 0,01 % até 50 % em peso, mais preferencialmente 0,3 % até 30 % em peso relativamente ao peso total da totalidade da composição farmacêutica.
As composições farmacêuticas para utilizar na 12 ΡΕ1556027 presente invenção compreendem tipicamente uma quantidade inibidora de agregação de plaquetas de um ou mais dos aminoácidos modificados, i.e., uma quantidade suficiente para inibir a agregação de plaquetas no sangue. Geralmente, o aminoácido modificado está presente numa gama de dosagem de entre cerca de 25 mg e cerca de 400 mg. Mais preferencialmente o aminoácido modificado está presente numa gama de dosagem de entre cerca de 100 mg e cerca de 200 mg.
As composições farmacêuticas para utilização na presente invenção poderão ser providenciadas como uma cápsula incluindo uma cápsula de gel mole, comprimido, comprimido oblongo ou outra forma de dosagem oral sólida, todas as quais podem ser preparadas através de métodos bem conhecidos na técnica.
As composições farmacêuticas para utilizar na presente invenção poderão adicionalmente compreender aditivos em quantidades empregues habitualmente incluindo, mas não limitadas a, um ajustador de pH; um conservante; um aromatizante; um agente para mascarar o sabor; uma fragrância; um humidificante; um tonificante; um corante; um tensioativo; um plastificante; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um ajudante de fluxo; um ajudante de compressão; um solubilizante; um excipiente; um diluente, tal como celulose microcristalina, e.g., Avicel PH 102 fornecida pela FMC Corporation; ou qualquer sua combinação. Outros aditivos poderão incluir sais de tampão fosfato, ácido cítrico, glicóis e outros agentes dispersantes. 13 ΡΕ1556027
As composições farmacêuticas para utilizar na presente invenção poderão opcionalmente compreender adicionalmente crospovidona, que pode ser qualquer crospovidona. A crospovidona é um homopolímero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidona, também chamado l-etenil-2-pirrolidi-nona, possuindo um peso molecular de 1 000 000 ou mais. As crospovidonas comercialmente disponíveis incluem Polyplas-done XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 disponíveis a partir de ISP, Kollidon CL, disponível a partir da BASF Corporation. A povidona é um polímero sintético consistindo de grupos l-vinil-2-pirrolidinona linear possuindo um peso molecular geralmente entre 2 500 e 3 000 000. As povidonas disponíveis comercialmente incluem Kollidon K-30, Kollidon K-90F disponíveis a partir da BASF Corporation e Plasdone K-30 e Plasdone K-29/32, disponíveis a partir de ISP.
Como mencionado acima, as crospovidonas e as povidonas estão disponíveis comercialmente. Alternativamente, poderão ser sintetizadas através de processos conhecidos. A crospovidona, a povidona ou sua combinação está geralmente presente nas composições numa quantidade de desde 0,5 % até 50 % em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica total, preferencialmente numa quantidade de desde 2 % até 25 %, mais preferencialmente 14 ΡΕ1556027 5 % até 20 % em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica. A composição farmacêutica poderá também incluir um ou mais inibidores enzimáticos, tais como actinonina ou epiactinonina e seus derivados; aprotinina, Trasilol e inibidor de Bowman-Birk.
Adicionalmente, poderá estar presente nas composições da presente invenção um inibidor de transporte, i.e., uma p-glicoproteina, tal como Ketoprofin.
Preferencialmente, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção incluem um diluente, tal como Avicel; e um lubrificante, tal como estearato de magnésio.
As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podem ser preparadas através de métodos convencionais, e.g., através da combinação de uma mistura do agente ativo ou dos agentes ativos, do agente de distribuição e de outras substâncias, amassaduras e enchimento em cápsulas, ou em vez de encher em cápsulas, moldagem seguida por compressão adicional ou moldagem por compressão para originar comprimidos. Em adição, poderá ser formada uma dispersão sólida através de métodos conhecidos seguida por processamento adicional para formar um comprimido ou uma cápsula.
Preferencialmente, as substâncias nas composições 15 ΡΕ1556027 farmacêuticas da presente invenção são misturadas homogeneamente ou uniformemente ao longo da forma de dosagem sólida .
As composições farmacêuticas da presente invenção poderão ser administradas para distribuir um agente farma-cologicamente ativo a qualquer mamífero em sua necessidade incluindo, mas não limitado a, roedores, vacas, porcos, cães, gatos e primatas, particularmente seres humanos.
Procedimentos Experimentais
Preparação de PRP (Plasma Rico em plaquetas) 0 sangue venoso recém-colhido de voluntários saudáveis é recolhido em citrato de trissódio 0,1 vol. mmol/L. Os doadores não tomaram qualquer medicação durante duas semanas antes da recolha sanguínea. O PRP é preparado por centrifugação do sangue recém-colhido (150 g, 15 minutos a 22 °C) e a concentração final de plaquetas é normalizada a 200 000 célula/ μΐϋ através de diluição em plasma isento de plaquetas autólogo, preparado por centrifugação (1200 g, 10 minutos a 22 °C) . O sobrenadante é recolhido. As amostras de PRP são pré-incubadas durante 1 minuto (22 °C) com concentrações variáveis de 5-CNAC em solução aquosa saturada de cloreto de sódio (armazenada a -20 °C) . 16 ΡΕ1556027
Estudos de agregação de plaquetas
De modo a avaliar o efeito inibidor de 5-CNAC na agregação de plaquetas, são realizados os estudos seguintes. São preparadas amostras de 0,400 mL de PRP contendo 5-CNAC como acima. A estas amostras são adicionados 0,005 mL de um estimulador de agregação que é quer ADP (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim) ou colagénio (Horm Chemie, Munich). As concentrações finais de quer o ADP ou o colagénio são como indicado na secção de "Resultados". Os estudos de agregação são realizados num agregómetro Chronolog de 4 canais (tipo CH570VS-CH810). 0 agregómetro calibra automaticamente a diferença dependente do doador em densidade ótica entre o plasma isento de plaquetas (densidade ótica 0 %) e o PRP (densidade ótica 100 %) de um doador particular. A extensão de agregação é medida através de expressão da diferença máxima na densidade ótica (independente do tempo após a adição do estimulador de agregação, i.e., quer ADP ou colagénio) e normalizada tomando as curvas de controlo (sem 5-CNAC) como um padrão interno estabelecido a 100 %.
Resultados
Efeito de 5-CNAC na agregação de plaquetas induzida por ADP É notado que a adição de 5-CNAC sozinho a PRP não desencadeia a agregação de plaquetas.
Foi realizada uma experiência de dose-inibiçao em 17 ΡΕ1556027 PRP de 12 sujeitos saudáveis utilizando ADP 5 μΜ como estimulador de agregação de plaquetas e várias concentrações de 5-CNAC como inibidor de agregação de plaquetas. As concentrações testadas incluem 0,1, 1, 2, 5, 10, 25, 100, 200 e 500 μΜ. é observado que a concentrações crescentes de 5-CNAC, a inibição de agregação de plaquetas se trona aparente a cerca de 2 μΜ de 5-CNAC ou mais. Foram estabelecidas as curvas de agregação para três dos sujeitos individuais induzidos por ADP 5 μΜ. foi notado que o ADP a5 μΜ estimula a máxima agregação de plaquetas.
De modo a estudar o efeito inibidor de 5-CNAC à estimulação de ADP subótima, os estudos foram repetidos com concentrações inferiores de ADP desafiadas pela variação das concentrações de 5-CNAC. Foi realizado um estudo de dose-inibição utilizando ADP 3 μΜ. Foram estabelecidas as correspondentes curvas de agregação para os sujeitos individuais. Foram realizadas as mesmas experiências utilizando ADP 2 μΜ como estimulador. Foram estabelecidas as curvas agregação de sujeitos individuais. O resultado mostrou que, à medida que a concentração do estimulador de agregação de plaquetas (ADP) decresce, a agregação de plaquetas é inibida por concentrações inferiores de 5-CNAC. Além disso, é observado que em todas as concentrações de ADP testadas, a inibição de agregação de plaquetas por 5-CNAC é evidente na segunda fase da curva de agregação, mas não é observada na fase inicial da curva de agregação. Este efeito é semelhante ao de antagonistas de integrina Ilb 3 (glicoproteina Ilb-IIIa) que interferem com o acoplamento plaqueta-plaqueta. 18 ΡΕ1556027
Efeito de 5-CNAC na agregação de plaquetas estimulada por colagénio
Comparado com o ADP, o colagénio é um indutor de agregação de plaquetas potente. Existe uma fase de adesão na qual as plaquetas se ligam às fibras insolúveis de colagénio antes de se tornarem ativadas. 0 resultado mostra que as plaquetas são relativamente resistentes à inibição de agregação quando as plaquetas são estimuladas por uma concentração elevada do estimulador de agregação colagénio (5 μg/mL). As plaquetas não são afetadas por 5-CNAC 100 μΜ. No entanto, a cerca de 5-CNAC 1 mM, a inibição de agregação de plaquetas torna-se detetável.
As experiências foram realizadas a concentrações de colagénio inferiores (2,5 μg/mL) e mostraram que existe alguma inibição de agregação de plaquetas por 5-CNAC 200 μΜ no plasma rico em plaquetas de um indivíduo, mas não a concentrações inferiores do 5-CNAC. A colagénio 2 μρ/ιηύ, existe uma manifestação individual de inibição de agregação de plaquetas a cerca de 5-CNAC 1 mM, enquanto que a uma concentração de colagénio inferior (1 μg/mL) a inibição por 5-CNAC é evidente a 50 μΜ ou mais. As concentrações inferiores do estimulador colagénio revelam padrões de inibição semelhantes por 5-CNAC. Como com a agregação estimulada por ADP, o efeito inibidor de 5-CNAC na agregação estimulada por colagénio torna-se aparente na segunda fase da curva de agregação, enquanto que não é 19 ΡΕ1556027 observada inibição de agregação na curva de agregação primária. Também, quando a concentração de colagénio é diminuída, as plaquetas tornam-se mais sensíveis à inibição por 5-CNAC.
As observações adicionais incluem o seguinte: i) 5-CNAC não altera a morfologia das plaquetas uma vez que o "turbilhão" das células permanece intacto; (ii) por adição de ADP existe um aumento na densidade ótica. Este padrão descendente é causado por uma variação na forma da célula, que é uma primeira resposta à agregação de plaquetária. Esta resposta não é perturbada na presença de 5-CNAC; (iii) o 5-CNAC dependentemente da dose inibe a última parte da curva de agregação (também chamada agregação secundária); (iv) a sensibilidade do PRP para o 5-CNAC difere entre sujeitos; e (v) o efeito de 5-CNAC revela similaridades com a inibição por fármacos do tipo aspirina que interferem com a produção de tromboxano A2, ou plaquetas de pacientes com um defeito de secreção congénito (também chamado "deficiência da reserva de armazenamento").
Como pode ser observado a partir do que se segue, o aminoácido modificado da presente invenção é efetivo a inibir a agregação de plaquetas.
Lisboa, 27 de Março de 2012
Claims (8)
- ΡΕ1556027 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição farmacêutica que compreende o aminoácido modificado ácido N-(-5-clo-rossaliciloyl)-8-aminocaprílico ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável para a preparação de um medicamento para a inibição de agregação de plaquetas.
- 2. Utilização de acordo com reivindicação 1 de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade inibidora de agregação de plaquetas do aminoácido modificado ácido N-(-5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para a inibição de agregação de plaquetas.
- 3. Utilização de acordo com reivindicação 1, em que a composição farmacêutica compreende um agente farmacologicamente ativo que compreende heparina, insulina, hormona paratiróide ou calcitonina e ácido N-(-5-clorossaliciloil )-8-aminocaprílico (5-CNAC), ou seu sal farma-ceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para a inibição de agregação de plaquetas num mamífero recebendo tratamento com heparina, insulina, hormona paratiróide ou calcitonina.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o mamífero é um ser humano e a calcitonina é calcitonina de salmão. 2 ΡΕ1556027
- 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o aminoácido modificado está presente numa quantidade de cerca de 25 mg até cerca de 400 mg.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1 a 4, em que o aminoácido modificado está presente numa quantidade de cerca de 100 mg até cerca de 200 mg.
- 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, em que o agente farmacologicamente ativo está presente numa quantidade de 0,05 % até 70 % em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica .
- 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7 em que a composição farmacêutica compreende calcitonina e 5-CNAC ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável. Lisboa, 27 de Março de 2012 1 ΡΕ1556027 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » líS 5773847 A * WOOQG58863A * US 5886538 A
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