IT9020612A1 - Composizione farmaceutica in polvere per somministrazione per via nasale contenente essenzialmente calcitonina ed un eccipiente idrosolubile - Google Patents
Composizione farmaceutica in polvere per somministrazione per via nasale contenente essenzialmente calcitonina ed un eccipiente idrosolubileInfo
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Classifications
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Description
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica in polvere per somministrazione nasale comprendente come componenti essenziali una calcitonina ed un eccipiente idrosolubile.
Stato della tecnica
Le calcitonine sono degli ormoni calcio-regolatori che vengono secreti, nei mammiferi, dalla tiroide, e, nei non-mammiferi, dalla ghiandola ultimo-branchiale.
Hanno struttura polipeptidica a catena singola contenente 32 aminoacidi. La sequenza amino-acidica varia però sensibilmente a seconda della fonte dell'ormone, e le calcitonine dei mammiferi (sostanzialmente calcitonina umana e suina) si differenziano sostanzialmente da quelle dei non mammiferi (sostanzialmente calcitonina di salmone ed anguilla) le quali ultime hanno mostrato una maggiore attività biologica specifica (U.I ./mg).
L'azione sostanziale delle calcitonine è quella di contrastare gli effetti a livello osseo e renale dell'ormone paratiroideo, inibendo il riassorbimento osseo e manifestando una azione ipocalcemica ed ipofosfatemica. La somministrazione di calcitonina animale viene pertanto utilizzata nel trattamento dell'ipercalcemia acuta associata a forme neoplastiche, ad iperparatiroidismo ed intossicazione da vitamina D; viene anche utilizzata nel trattamento della ipercalcemia idiopatica infantile, nell'osteoporosi, nel morbo di Sudeck e nel morbo di Paget.
La somministrazione della calcitonina viene generalmente effettuata per via parenterale, ed in particolare per via sottocutanea od intramuscolare.
Sono note anche formulazioni per la somministrazione di calcitonia attraverso la mucosa nasale. La domanda di brevetto europeo 84301546.2 descrive composizioni farmaceutiche in polvere per somministrazione nasale comprendenti oltre al principio attivo anche una base di supporto, capace di assorbire acqua ma insolubile in essa, che deve garantire la permanenza del principio attivo sulla mucosa nasale per un tempo sufficiente al suo assorbimento. Tale soluzione presenta però appunto l'inconveniente di utilizzare il corpo estraneo rappresentato da detta base di supporto.
Composizioni farmaceutiche per la somministrazione di polipeptidi per via nasale comprendenti anche opportuni promotori di assorbimento sono descritte nel brevetto europeo EP-A-302 .772. Anche in questo caso tuttavia l'efficacia della composizione richiede appunto l'uso di additivi di assorbimento che possono anche esercitare un'azione irritante sulle mucose.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E' stato ora sorprendentemente trovato, e forma l'oggetto della presente invenzione, che è possibile formulare una composizione di calcitonina in polvere, farmaceuticamente accettabile, adatta per una somministrazione nasale, senza la contemporanea presenza di particolari agenti o coadiutori dell'assorbimento ma semplicemente miscelando calcitonina ed un eccipiente idrosolubile benché tale componente sia assolutamento privo di quelle proprietà che venivano ritenute essenziali nelle composizioni precedentemente descritte (additivazione di assorbimento o fase estranea ed inassorbibile atta al trasporto del farmaco).
La composizione così ottenuta è sicura, stabile, non causa irritazione alla mucosa nasale, nè riduzione della frequenza dei battiti ciliari.
La presente invenzione si riferisce pertanto ad una composizione farmaceutica in polvere, somministrabile per via nasale, comprendente :
- una calcitonina
- un eccipiente idrosolubile
Per quanto riguarda il principio attivo utilizzabile nella formulazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione, questo può essere scelto tra le calcitonine di origine naturale o sintetica, come ad esempio la calcitonina di salmone (SCT), di anguilla (ECT), di porco o gli analoghi sintetici quali la (comunemente chiamata carbocalcitonina) ecc.
Le calcitonine impiegabili secondo l'invenzione possono presentarsi sotto forma libera o sotto forma di sale o di complesso accettabile dal punto di vista farmaceutico, per esempio sotto forma di sale di addizione con un acido farmaceuticamente accettabile. Tali sali o complessi sono noti e possiedono un grado di attività e di tolleranza equivalente a quello della forma libera. I sali di addizione con acidi appropriati per l'impiego secondo l'invenzione comprendono, per esempio, i cloridrati e gli acetati.
La quantità di principio attivo presente nelle composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione può variare da 50 a 500 Unità Internazionali (U.I.) di calcitonina.
Fra gli eccipienti idrosolubili si possono citare come esempi il marmi tolo, il lattosio, il fruttosio, il glucosio, l'albumina ecc.
La quantità di eccipiente idrosolubile è compresa fra 5~50 mg. La preparazione della formulazione avviene per mescolamento del principio attivo con il mannitolo opportunamente seccato. Sia il principio attivo che il mannitolo sono portati allo stesso grado di granulometria (50-100 μm), preferibilmente 50 -60 μm.
Dopo aver ben miscelato le polveri ed aver controllato mediante prelievo di campioni che il miscelamento uniforme è stato ottenuto si porta la polvere ad una dosatrice-opercolatrice che la distribuisce in capsule di gelatina dura di idonea capacità. Al momento dell'uso le capsule sono introdotte in un idoneo dispositivo che ne permette la foratura e quindi l’inalazione o aspirazione della polvere.
Può essere utilizzato un qualsiasi dispositivo elettrico o meccanico che permetta l'utilizzo dell'intero contenuto della capsula per inalazione o aspirazione.
Il seguente esempio illustra, senza fini limitativi, la preparazione di talune formulazioni e forme di dosaggio unitario della presente invenzione.
ESEMPIO
Le quantità esattamente pesate di calcitonina e di mannitolo sono miscelate intimamente mediante un miscelatore idoneo per dimensioni e preferibilmente fornito di movimento su asse eccentrico in modo da avere un più completo e rapido miscelamento.
Di tanto in tanto viene eseguito un prelievo per il controllo delle omogeneità nelle miscele. A miscelamento avvenuto la polvere viene distribuita in capsule di gelatina dura di idonee dimensioni, preferibilmente utilizzando il tipo a chiusura ad incastro. Tutte le capsule vengono poi depolverate e quindi introdotte in un blister di PVC - alluminio o in uno strip di alluminio per essere portate al confezionamento.
Sono state così preparate capsule di gelatina dura contenenti ciascuna:
- Calcitonina di anguilla (ECT) 100 U.I.
- Mannitolo 20 mg.
Altre formulazioni secondo l'invezione, ottenute con analogo procedimento, sono costituite da:
Le capsule così ottenute sono state introdotte in un idoneo dispositivo che, mediante la foratura delle capsule stesse, permette la fuoriuscita quantitativa del contenuto o con aspirazione o con insufflazone.
Il farmaco (1 Capsula da 100 U.I.) è stato somministrato per via nasale a 5 volontari sani e su di essi si sono effettuati prelievi di sangue a 0, 15. 30, 60, 90, 120, 180, 240 e 360 minuti. La concentrazione di calcitonina nel siero è stata determinata mediante il metodo radio-immunologico di dosaggio (RIA) . I risultati sono riportati nella Fig. 1 in cui in ordinate sono riportati i livelli plasmatici medi di Ca ed in ascisse i minuti.
Nelle Figure 2 e 3 sono riportati rispettivamente i livelli medi di cAMP e di calcio ematico. Tali dati dimostrano l'ottima biodisponibilità della calcitonina quando somministrata mediante le composizioni secondo l'invenzione. Non si sono evidenziati alcuni effetti collaterali a seguito della somministrazione delle nuove composizioni.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica in polvere, somministrabile per via nasale, comprendente come componenti essenziali una calcitonia ed un eccipiente idrosolubile.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la calcitonina è calcitonina di anguilla.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la calcitonina è calcitonina di salmone.
- 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la calcitonina è calcitonina di porco.
- 5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la calcitonina è
- 6. Composizione secondo le rivendicazioni 1 - 5 in cui l'eccipiente idrosolubile è mannitolo, lattosio, fruttosio, glucosio, albumina.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 6 in cui l'eccipiente idrosolubile è il mannitolo.
- 8. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 - 7 in cui il principio attivo è compreso fra 50 e 500 U.I.
- 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8 in cui l'eccipiente idrosolubile è compreso fra 5 - 50 mg.
- 10.Composizione secondo la rivendicazione 9 in cui la granulometria dei componenti è compresa fra 50 - 100 μm.
- 11.Composizione secondo la rivendicazione 10 in cui la granulometria dei componenti è compresa fra 50 - 60 μm.
- 12.Impiego di una composizione secondo le rivendicazioni 1-11 per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di ipercalcemia, osteoporosi, morbo di Sudeck, morbo di Paget. 13-Uso delle composizioni secondo le rivendicazioni 1-11 per il trattamento di ipercalcemia, osteoporosi, morbo di Sudek, morbo di Paget.
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