KR100419558B1 - 생리적으로활성인펩티드를함유하는질내투여제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생리학적으로 활성인 펩티드를 안전하고 효율적으로 흡수시킬 수 있는, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 생리학적으로 활성인 펩티드, 수크로스 지방산 에스테르와 유기산으로 이루어진, 생리학적으로 활성인 펩티드를 함유하는 개선된 질내 투여 제제에 관한 것이다.
Description
최근 생리학적으로 활성인 펩티드에 대한 연구가 진행되고 과학의 진보로 성과를 거두고 있다. 기초적인 연구 결과로는 유전자 조작 기술과 정제 기술의 발전에 의하여, 순도 높은 펩티드의 대량 제조, 펩티드 요법에서 약물-수용체의 구조 확인 등을 포함한 약리학적 활성 메카니즘의 규명, 질병 연구의 모델로써 유용한 동물의 발견 또는 개량과 그로 인한 새로운 생리학적 활성의 발견 등을 들 수 있다. 이러한 발전으로, 생리학적으로 활성인 펩티드는 미래에 다양한 질병의 치료에 있어서 매우 중요한 약물로써 유용할 것으로 기대되며, 오늘날에는 이들을 임상적으로 이용하기 위한 광범위한 연구가 진행되고 있다.
이미 임상적으로 사용되고 있는 대표적인 펩티드는 인슐린과 칼시토닌(calcitonin)이다. 이 펩티드들이 관여하는 주요 질병은 당뇨병과 골다공증이다. 이러한 질병들은 노령 인구의 증가에 의해 심각하게 되었고, 간편하고 풍부한 식생활로 인한 불균형한 식이 때문으로 생각되며, 이러한 질병으로 고생하는 환자들의 수가 증가하여 사회적 문제 중의 하나가 되고 있다.
인슐린은 근육과 간에서 사카라이드, 아미노산 및 칼륨 이온의 막투과, 글리코겐 합성 효소· 리보좀의 활성화, 단백질과 지방산의 합성 촉진, 사카라이드의 이용 촉진 및 이들의 새로운 합성의 억제, 지방 조직에서 사카라이드의 막투과 촉진 및 지방산의 합성 촉진 등에 관여하고, 인슐린-의존성 당뇨병과 정신분열증의 충격 요법에 임상적으로 사용된다.
칼시토닌은 생체에 중요한 칼슘 대사의 항상성에 관여하는 것으로 알려져 있고, 임상적으로 노인들, 특히 여성 노인들의 골다공증의 동통, 과칼슘혈증 및 뼈의 파제트(Paget)병의 치료에 사용되어 왔다. 또한, 칼시토닌이 운동기 질환, 소화기 질환, 내분비 대사 질환, 혈액질환, 심혈관 질환 등에 관여하는 것이 알려져서 다양한 질병들의 치료제로서의 이용가능성이 연구되고 있다.
그러나, 이러한 펩티드들은 위액 또는, 펩신, 트립신 등의 프로테아제에 의해 쉽게 분해되는 수용성 고분자 화합물이기 때문에 경구로 투여될 경우 흡수가 어렵고 이들의 활성을 나타낼 수 없다. 이들의 약리학적 활성을 나타내기 위해서 이러한 펩티드들은 대개 주사에 의해 투여된다. 투여 방법에 따라, 펩티드 제제는 상기한 만성 질환의 치료를 위해 정기적으로 빈번하게 투여되어야 하는데 이것은 환자의 빈번한 통원을 요하는 불편함이 따른다. 또한, 주사는 주사 부위에서의 동통과 정신적 고통을 유발한다. 그 외에, 주사는 환자에게서 국소적인 알레르기 반응이나 근육 경축을 유발할 수 있다. 따라서, 환자 자신에 의해서 용이하게 투여될 수 있는 개선된 제제의 개발이 요구되어 왔다.
주사 이외의 방법, 예를들면 직장내, 비강내, 구강내 또는 질내 투여 등으로 펩티드를 투여하는 방법이 연구되어 왔다. 펩티드가 점막을 통해서 투여될 경우, 일반적으로 이들만으로는 흡수되지 않으나 계면활성제 등과 함께 투여함으로써 이들의 흡수가 촉진될 수 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 펩티드의 흡수 촉진제에 대한 많은 보고들이 있다.
예를들면, Hirai 등의 미국 특허 제4,659,696호와 Uda 등의 미국 특허 제4,670,419호에는 시클로덱스트린과 위장관에서 거의 흡수되지 않는 친수성 약물로 이루어진 비강내, 질내 또는 직장내 투여 제제가 기재되어 있다. 이들 문헌에 기재된 제제에 함유된 약물은 인슐린, LH-RH 동족체, 옥시토신 및 TRH 등의 펩티드를 포함한다.
Morishita 등의 미국 특허 제4,609,640호에는 수용성 약물과 특정한 수용성 킬레이트제로 이루어진 우수한 약물 흡수성을 가지는 직장내 또는 질내 투여 제제가 기재되어 있다. 이 제제에 함유되는 약물은 인슐린, 소마토스태틴, 및 칼시토닌 등의 호르몬 활성을 가지는 펩티드이다.
유럽 특허공개 제0183527호에는 벤질산 또는 그의 염, 카프르산 또는 그의 염, 폴리에틸렌 글리콜 400, 피리독살 또는 그의 염, 말산 또는 그의 염, 및 피로인산 또는 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 흡수 촉진제와 칼시토닌을 함유하는 약물의 흡수성이 높은 비강내 투여용 칼시토닌 제제가 기재되어 있다.이 특허공개에는 코의 점막을 통한 약물의 흡수가 특정한 흡수 촉진제 중 하나를 사용하여 개선된다고 기재되어 있다.
영국 특허공개 제2,127,689호에는 비강 점막 투여에 적당한 액체 담체 또는 희석제와 혼입된 칼시토닌, 벤즈알코늄 클로라이드 및/또는 비강내 투여에 적당한 계면활성제를 함유하는 비강 투여용 약제가 기재되어 있다. 이 약제가 계면활성제를 함유하는 경우, 계면활성제는 바람직하기로는 비이온성 계면활성제이고, 더욱 바람직하기로는 폴리옥시알킬렌 고급 알콜 에테르이다. 이 특허공보는, 상기한 칼시토닌을 함유하는 비강내 투여용 약제가 개선된 생체내 이용율과 양호한 안정성을 갖는 것이 기재되어 있다.
Morimoto 등(J. Pharm. Pharmacol., 1985, 37, 759-760)은 장어 칼시토닌의 반합성 동족체의 직장내 흡수에 대한 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르의 효과와 폴리아크릴산 겔 기제의 흡수 촉진효과를 기재하였다. 폴리아크릴산 겔 기제가 직장, 질 및 비강 점막을 통한 인슐린의 흡수와 직장 및 비강 점막을 통한 칼시토닌의 흡수를 개선하는 것이 밝혀졌다.
초기 연구에서는 양쪽성 및 양이온성 계면활성제와, 특히 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 흡수 촉진제로 사용되었으나, 바람직한 에테르형 계면활성제는 비강 점막을 파괴하여 약물의 흡수를 촉진한다. 또한, 초기의 보고에는 흡수성이 낮은 약물을 엔아민, 카르복실산 및 계면활성제와 함께 투여할 경우 약물의 흡수를 증강시킨다고 기재되어 있다.
한편, Nakata 등의 일본 특허공개 제87-10020호에는 칼시토닌과 HLB값이 11 내지 16인 수크로스 지방산 에스테르를 함유하는, 트로키제, 버칼제, 설하정, 츄잉정, 적하제, 수용성 겔제, 및 구강점막 부착제 등의 약제가 기재되어 있다.
그러나, 상기한 바와 같은 다양한 연구에도 불구하고, 이 제제들은 낮은 흡수성과 국소적 자극이라는 점에서 여전히 만족스럽지 못하다. 그러므로, 환자의 연령, 성별 등의 생리학적, 조직학적 차이의 고려 하에서 활성 성분의 보다 높은 안전성과 흡수성을 가지는 개선된 제제가 여전히 요구되고 있다.
본 발명자들은 이미 일본 특허공개 제89-294632호와 제91-99021호에, N-아실아미노산, 콜산, 펙트산, 타우린, 사카린, 글리시리진산, 아스파탐, 및 이들의 염, 알킬페닐 에테르, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 중간사슬 지방족 카르복실산 또는 이들의 염에서 선택된 1 이상의 물질을 흡수 촉진제로 함유하는 질내 투여제를 기재하였다.
폐경기 후의 여성에게서는 호르몬의 분비가 변화되고 이들의 질은 질 내의 pH 값과 점막의 두께와 같은 생리학적, 조직학적 환경과 구조가 상이하다는 것은 잘 알려져 있다. 그러므로, 폐경기 후의 여성에게 질내 투여제를 사용하는 경우에는 상기한 여러가지 조건을 고려하여야 한다. 본 발명에 따른 상기한 제제는 이러한 다양한 인자들을 고려하여 제조되었으나, 폐경기 후의 여성에게 사용하기 위해서는 여전히 개선할 필요가 있다.
본 발명은 생리학적으로 활성인 펩티드를 함유하는 질내 투여 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 생리학적으로 활성인 펩티드와 흡수 촉진제로서 수크로스 지방산 에스테르와 유기산의 혼합물로 이루어진 개선된 질내 투여 제제에 관한 것이며 그에 의해, 상기 활성인 펩티드는 인체에 안전하게 질 점막을 통하여 효과적으로 흡수될 수 있다.
상기한 다양한 인자들을 고려하여, 본 발명자들은 상기 문제들을 해결하기위한 개선된 제제를 제조하기 위해 예의 연구하였고, 주사 이외의 방법에 의해 생리학적으로 활성인 펩티드의 투여에 적당한 제제의 개발과정에서 유기산 만을 함유하는 질내 투여제 또는 수크로스 지방산 에스테르 만을 함유하는 질내 투여제가 활성 성분의 개선된 흡수를 나타낼 수 있으나, 이들 모두를 질내 투여제에 사용하면 활성 성분의 훨씬 우수한 흡수성을 나타냄을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다. 그러므로, 본 발명은 생리학적으로 활성인 펩티드와 적어도 수크로스 지방산 에스테르 및 유기산 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 흡수성이 높은 활성 성분을 갖는 개선된 질내 투여 제제를 제공한다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에서 사용되는 생리학적으로 활성인 펩티드는 분자량이 15,000 미만인 펩티드이다. 적당한 펩티드로는, 예를들면 인슐린, 안지오텐신, 바소프레신, 데스모프레신, LH-RH(황체 형성 호르몬 방출 호르몬), 소마토스태틴, 칼시토닌, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린, 소마토메딘, 세크레틴, h-ANP(인간의 심방성 나트륨 배설증가 폴리펩티드), ACTH(부신 피질 자극 호르몬), MSH(흑색 소포 자극 호르몬), β -엔돌핀, 뮤라밀-디펩티드, 엔케팔린, 뉴로텐신, 봄베신, VIP(혈관작용성 소장 폴리펩티드), CCK-8(콜레시스토키닌-8), PTH(부갑상선 호르몬), CGRP (칼시토닌 유전자 관련 폴리펩티드), TRH(갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬), TSH(갑상선 자극 호르몬), 엔도텔린 및 이들의 유도체 등이 있다.
본 발명에서는 사용하는 각종 펩티드는 자연적으로 발생하는 펩티드 뿐만 아니라 생리학적으로, 약제학적으로 활성인 이들의 합성 및 반합성 유도체 또는 동족체 를 포함한다. 예를 들면, 본 발명에서 사용하는 칼시토닌은 연어 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 돼지 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 닭 칼시토닌 등의 천연 칼시토닌 뿐만 아니라, (Asu1.7)-장어 칼시토닌, 즉 엘카토닌 등의 동족체를 포함한다. 본 발명에 사용되는 가장 바람직한 펩티드는 칼시토닌과 PTH이다.
본 발명에 따른 질내 투여 제제에 함유되는 생리학적으로 활성인 펩티드의 양은 사용되는 펩티드 종류에 따라 다르나, 이들의 바람직한 약리학적 활성을 나타내는 유효량이어야 한다. 예를 들면, 칼시토닌을 사용할 경우, 파제트병, 고칼슘혈증 또는 골다공증 등의 병적 상태를 치료하는데 유효한 양이 함유되어야 한다. PTH, CGRP, 소마토메딘 또는 이들의 동족체를 사용할 경우에는 골(骨) 대사성 질환의 치료에 유효한 양이 사용된다. 인슐린을 사용할 경우에는, 혈중 글루코스 농도를 조절하여 당뇨병을 치료하기 위한 유효량이 사용된다. 또한, 본 발명에서 사용되는 기타 생리학적으로 활성인 펩티드의 유효량도 같은 방법으로 결정된다.
본 발명에서 사용되는 수크로스 지방산 에스테르로는 1 이상의 지방산을 함유하는 수크로스 에스테르, 예를들면 수크로스 1분자와 지방산 1분자가 결합된 모노에스테르로부터 수크로스 1분자와 지방산 8분자가 결합된 옥타에스테르까지의 에스테르가 있고, 통상 이들 에스테르들의 혼합물 형태로 사용된다. 일반적으로 수크로스 지방산 에스테르는 슈거 에스테르로 불리우며, 매우 안전한 첨가제로 식품, 화장품, 의약품 등에 널리 이용된다. 수크로스 지방산 에스테르 중의 지방산으로는 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 올레산 등을 들 수 있다. 수크로스 지방산 에스테르의 적당한 예로는 수크로스 스테아르산 에스테르, 수크로스 팔미트산 에스테르, 수크로스 올레산 에스테르, 수크로스 라우르산 에스테르, 수크로스 베헨산 에스테르, 및 수크로스 에루크산 에스테르 등이 있고, 특히 수크로스 스테아르산 에스테르, 수크로스 팔미트산 에스테르, 수크로스 올레산 에스테르 및 수크로스 라우르산 에스테르 등이 더욱 바람직하다. 이들 에스테르 중 1 이상이 본 발명에 사용된다. 수크로스 지방산 에스테르는 제제의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 30w/w%, 바람직하게는 0.5 내지 15w/w%의 양으로 사용된다.
본 발명에 사용되는 유기산은 탄소원자수가 2 내지 6인 포화 지방족 카르복실산, 불포화 지방족 카르복실산, 방향족 카르복실산, 아스코르브산 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된다. 포화 지방족 카르복실산으로는 1 염기산, 히드록시카르복실산 및 폴리카르복실산 등이 있다. 1 염기산으로는, 예를들면, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프르산 등이 있다. 히드록시카르복실산의 적당한 예로는 말산, 락트산, 타르타르산, 시트르산 등이 있다. 폴리카르복실산의 적당한 예로는 말산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말론산, 글루타르산, 아디프산 등이 있다. 불포화 지방족 카르복실산의 적당한 예로는 푸마르산, 말레산 등이 있다. 방향족 카르복실산의 적당한 예로는 벤조산, 프탈산 등이 있다. 아스코르브산에는 아스코르브산, 이소아스코르브산 등이 있다. 이들 유기산 중에서 시트르산, 타르타르산, 말산, 락트산, 숙신산 및 벤조산이 더욱 바람직하다. 이들 유기산 중 1 이상을 본 발명에 사용한다. 유기산은 제제의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 20w/w%, 바람직하게는 0.5 내지 10w/w%의 양으로 사용한다.
이러한 유기산들은 시트르산, 타르타르산, 말산, 락트산 등과 같이 천연의 식물이나 동물에서 발견되며 자연계에 널리 분포하고 있고, 식품 및 음료로써 일상적으로 섭취된다. 이러한 유기산들의 안전성은 오래 전부터 실제 증거로써 입증되어 왔다. 또한, 이들 유기산은 제약 조성물의 첨가제로도 사용되어 왔다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 사용되는 수크로스 지방산 에스테르와 유기산의 안전성은 의심의 여지가 없으므로, 본 발명의 질내 투여 제제는 매우 안전성이 높은 약제인 것이다.
본 발명의 질내 투여 제제는 상기 제제의 투여 후 펩티드 흡수과정에서 발생할 수 있는 활성 펩티드의 효소-분해를 방지하기 위하여, 및/또는 불안정한 활성 펩티드 또는 이들의 유도체를 유효 성분으로 사용하는 경우와 활성 펩티드가 성분들의 혼합공정에서 사용되는 용기의 벽에 흡착되는 경우에, 필요하다면 본 발명의 제제의 필수 성분은 아니지만 동물성 단백질 및/또는 식물성 단백질을 임의로 함유할 수 있다. 이러한 동물성 단백질과 식물성 단백질은 식품, 화장품 또는 제약 조성물에 통상적으로 사용된 것들이 바람직하다.
동물성 단백질로는, 예를 들면 알부민(소 혈청 알부민, 인간 혈청 알부민 등), 레시틴, 카제인, 젤라틴 등이 있다. 식물성 단백질로는, 예를들면 글루텐, 제인, 콩 단백질, 레시틴 등이 있다. 동물성 단백질과 식물성 단백질은 단독으로 사용하거나 또는 적절한 비율의 혼합물 형태로 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 질내 투여 제제 중의 동물성 단백질 및/또는 식물성 단백질의 양은 이들에 의해 안정화되는 펩티드의 종류에 따라 변화될수 있으나, 제제의 전체 중량에 대하여 0.001 내지 25 w/w%의 범위이다.
본 발명의 질내 투여 제제의 제형은, 생리학적으로 활성인 펩티드, 유기산, 수크로스 지방산 에스테르, 필요하다면 동물성 단백질 및/또는 식물성 단백질을 모두 포함하는, 액제, 겔제(고점도의 겔제가 더욱 바람직하다), 좌제, 필름제, 정제, 연질 캅셀제, 탐폰제, 크림제 등이다.
본 발명의 질내 투여 제제는 생리학적으로 활성인 펩티드, 유기산 및 수크로스 지방산 에스테르와, 필요하다면 동물성 단백질 및/또는 식물성 단백질을 직접 혼합하거나, 정제수 또는 생리 식염수에 이들을 용해하거나 혼합한 후, 얻어진 용액이나 혼합물을 종래의 질내 투여 제제용 기제와 일반적인 방법으로 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 질내 투여 제제의 pH는 질의 pH와 가장 근사한 값을 가지는 것이 바람직하다. 유기산을 용해하는데 필요하지만 가능한 한 소량의 희석제를 사용하여 유기산을 용해한 후, 이 유기산 용액에 염기성 화합물을 첨가하여 유기산 용액의 pH를 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 5로 조절한다. pH를 조절하는 데 사용하는 염기성 화합물은 통상적인 것도 좋지만, 생성된 최종 용액이 인간에 대하여 독성 및 자극성이 없어야 한다. 염기성 화합물의 적당한 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 염기를 들 수 있다. 이어서, 생리학적으로 활성인 펩티드, 수크로스 지방산 에스테르 및, 필요하다면 동물성 단백질 및/또는 식물성 단백질을 상기 유기산 용액에 첨가하여 용해하거나 혼합한다.
고점도를 가지는 겔제는 필요하다면, 상기 용액에 일반적인 점성 증강제를 첨가하여 제조할 수 있는데, 적당한 점성 증강제의 예로는 셀룰로스 저급 알콜 에테르, PVA(폴리비닐 알콜), PVP (폴리비닐피롤리돈), 폴리옥시에틸렌옥시프로필렌 글리콜 블록 코폴리머(PluronicTM)등이 있다.
본 발명의 질내 투여 제제는 부형제, 등장제, 방부제, 항산화제 및 착색제 등의 첨가제 1 이상을 함유할 수 있다. 예를 들면, 전분, 덱스트린, D-만니톨, 시클로덱스트린, 트라가칸트 등의 부형제; 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산나트륨 등의 등장제; 벤조산과, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등의 p-히드록시 벤조산 에스테르; 벤질 알콜, 소르빈산 등의 방부제: 부틸 히드록시아니솔, 아황산수소나트륨 등의 항산화제; β-카로틴, 식용 색소 적색 2호, 식용 색소 청색 1호 등의 착색제를 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실험예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1
수크로스 지방산 에스테르와 유기산의 혼합물의 칼시토닌의 흡수 촉진효과 :
수크로스 지방산 에스테르 만, 유기산 만을 사용한 비교
인간 칼시토닌(2 mg)을 정확히 측정하고, 여기에 시트르산(50 mg)이나 수크로스 지방산 에스테르(Ryoto-Sugar Ester S-970)(100 mg)를 첨가하여 이 혼합물을 잘 혼합하였다. 이 혼합물에 시판되는 질내 투여 제제용 기제 Witepsol S-55[제조원; Hils Co., Ltd.(Diamit Novel Co., Ltd.), 최종 질좌제의 융점이 36.5℃가 되도록 Witepsol E-85로부터 제조]를 미리 가온하고 교반하여 균질화한 후 질좌제의 전체 중량이 5.00g이 되도록 첨가하였다. 튜브(내경 : 약 3mm)에 주입하고, 냉각하여 고화(固化)한 후, 튜브에서 꺼냈다. 고화된 혼합물을 조각(중량 : 50mg)으로 잘라서 인간 칼시토닌을 함유(각각 20㎍)하는 래트용 질좌제를 제조하였다. 또한, 같은 방법으로 시트르산(50 mg) 만을, 또는 수크로스 지방산 에스테르(100 mg) 만을 첨가하여 각각 2종류의 질좌제를 제조하였다. 같은 방법으로, 시트르산과 수크로스 지방산 에스테르가 없는 인간 칼시토닌 만을 함유하는 대조용 질좌제를 제조하였다.
하룻밤 동안 절식시킨 난소를 적출한 위스터 래트(체중 : 약 200 내지 250g) 암컷을 에테르로 마취시키고, 시험 제제를 투여하기 전에 바깥쪽 우경정맥을 통해서 필요한 양의 혈액을 채혈하였다.
질좌제를 래트의 질에 투여한 후, 주기적으로 혈액을 채혈하였다(시험 제제의 투여 2,4,6시간 후에 채혈).
혈청을 분리하고, 혈청 중의 칼슘 농도를 칼슘 정량 키트(Calcium C Test Wako; Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)를 이용하여 측정하였다(n=3).
그 결과를 표 1에 기재하였다.
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 혈청 중에서 칼슘 농도의 감소율에 기초한 평가에 의해 칼시토닌-흡수 촉진 효과는 수크로스 지방산 에스테르 만 또는 시트르산 만을 투여한 경우와 비교하여 수크로스 지방산 에스테르와 시트르산의 혼합물을투여한 경우가 훨씬 우수하였다.
[표 1]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
실험예 2
수크로스 지방산 에스테르와 유기산 혼합물의 칼시토닌 흡수 촉진 효과에 대한 다양한 기제의 영향
인간 칼시토닌(2 mg)을 정확하게 측정하고, 여기에 시트르산(50 mg)과 Ryoto-슈거 에스테르 S-970(100 mg)을 첨가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합물에 질좌제의 전체 중량이 5.00g이 되도록 다음 기제(생성된 질좌제의 융점을 조절하기 위해서 실시예 1과 동일한 방법으로 처리된 것) 각각을 첨가하였다. 이 혼합물을 잘 교반하고 균질기로 약 40℃에서 균질화하여 질좌제용 균질 혼합물을 얻었다. 생성물을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하여 인간 칼시토닌(20 ㎍)을 함유하는 단위당 체중 50 mg의 래트용 질좌제 5종을 제조하였다.
실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 질좌제를 래트의 질에 투여하고 주기적으로 혈액을 채취(질좌제 투여 2, 4, 6시간 후)하여 혈청 중의 칼슘 농도를 측정하였다(n=4).
기제 : 1. Witepsol H-15
2. Witepsol W-35
3. Witepsol S-55
4. Pharmasol B-105
5. 카카오 버터
(주: Pharmasol; Nippon Fat and Oil Co., Ltd. 제품)
그 결과를 표 2에 기재하였다.
표 2에서 보이는 바와 같이, 수크로스 지방산 에스테르와 시트르산의 혼합물은 사용되는 기제에 관계없이 매우 우수한 칼시토닌 흡수 촉진효과를 나타내어, 이들의 효과는 함께 사용되는 기제에 따라 영향을 받지 않는 것이 분명해졌다.
[표 2]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
실험예 3
수크로스 지방산 에스테르와 유기산 혼합물의 칼시토닌 흡수 촉진 효과에 대한 다양한 수크로스 지방산 에스테르의 영향
인간 칼시토닌(2 mg)을 정확하게 측정하고, 여기에 시트르산(50 mg)과 상이한 HLB값을 가지는 다음 수크로스 지방산 에스테르(표 A) 중 하나(100 mg)를 첨가하여 잘 혼합하였다. 생성물을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하여 인간 칼시토닌(각각 20 ㎍)을 함유하는 단위당 체중 50 mg의 래트용 질좌제 6종을 제조하였다. 같은 방법으로 동일한 HLB값을 가지지만 상이한 지방산과 결합된 다양한 수크로스 지방산 에스테르(표 B)를 제조하고, 각각의 수크로스 지방산 에스테르 100 mg을 사용하여 래트용 질좌제 4종을 제조하였다.
실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 질좌제를 래트의 질에 투여하고 주기적으로 혈액을 채취(질좌제 투여 2, 4, 6시간 후)하여 혈청 중의 칼슘 농도를 측정하였다(n=4).
[표 A]
[표 B]
그 결과를 표 3과 4에 기재하였다.
표 3과 4에 나타낸 바와 같이, 수크로스 지방산 에스테르와 시트르산 혼합물의 우수한 칼시토닌 흡수 촉진 효과는 사용되는 수크로스 지방산 에스테르의 HLB값또는 결합된 지방산의 종류에 영향을 받지 않았다.
[표 3]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
[표 4]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
실험예 4
칼시토닌 흡수 촉진 효과에 대한 수크로스 지방산 에스테르의 농도 영향
인간 칼시토닌(2 mg)을 정확하게 측정하고, 여기에 시트르산(100 mg)과 Ryoto-슈거 에스테르 S-970(50mg, 100mg 또는 400 mg)을 첨가하여 잘 혼합하였다. 생성물을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하여 인간 칼시토닌(각각 20 ㎍)을 함유하는 단위당 체중 50 mg의 래트용 질좌제 3종을 제조하였다.
실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 질좌제를 래트의 질에 투여하고 주기적으로 혈액을 채취(질좌제 투여 2, 4시간 후)하여 혈청 중의 칼슘 농도를 측정하였다(n=3).
그 결과를 표 5에 기재하였다.
표 5에서 명백한 바와 같이, 수크로스 지방산 에스테르와 시트르산 혼합물의 촉진 효과에 의해 혈액 중의 칼슘 농도는 사용되는 수크로스 지방산 에스테르의 어떠한 농도에서도 감소하였다.
[표 5]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
실험예 5
수크로스 지방산 에스테르와 다양한 유기산 혼합물의 칼시토닌
흡수 촉진 효과
인간 칼시토닌(2 mg)을 정확하게 측정하여 pH가 4로 조절된 하기 유기산(50 mg) 수용액에 용해하고, 여기에 Ryoto-슈거 에스테르 R-970(100 mg)을 첨가하여 잘 혼합하였다. 생성물을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하여 인간 칼시토닌(각각 20 ㎍)을 함유하는 단위당 체중 50 mg의 래트용 질좌제 4종을 제조하였다.
실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 질좌제를 래트의 질에 투여하고 주기적으로 혈액을 채취(질좌제 투여 2, 4, 6시간 후)하여 혈청 중의 칼슘 농도를 측정하였다(n=5).
유기산 : 1. 시트르산
2. 타르타르산
3. 락트산
4. 말산
그 결과를 표 6에 기재하였다.
표 6에서 명백한 바와 같이, 칼슘 농도는 사용된 유기산에 관계없이 상당히 감소하였다.
[표 6]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
실험예 6
칼시토닌 흡수 촉진 효과에 대한 유기산의 농도 영향
인간 칼시토닌(2 mg)을 정확하게 측정하여 각각 pH를 3.5로 조절한, 시트르산(50 mg)을 함유하는 수용액(700 mg), 시트르산(100 mg)을 함유하는 수용액(750 mg), 시트르산(250 mg)을 함유하는 수용액(900 mg), 또는 시트르산(500 mg)을 함유하는 수용액(1150 mg)에 각각 용해하고, 여기에 Ryoto-슈거 에스테르 S-970(100 mg)을 첨가하여 잘 혼합하고 균질화하였다. 각각의 생성물을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하여 인간 칼시토닌(각각 20 ㎍)을 함유하는 단위당 체중 50 mg의 래트용 질좌제 4종을 제조하였다.
실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 질좌제를 래트의 질에 투여하고 주기적으로 혈액을 채취(질좌제 투여 2, 4, 6시간 후)하여 혈청 중의 칼슘 농도를 측정하였다(n=3).
그 결과를 표 7에 기재하였다.
표 7에서 명백한 바와 같이, 수크로스 지방산 에스테르와 시트르산 혼합물의 촉진 효과에 의해 혈액 중의 칼슘 농도는 사용된 시트르산의 어떤 농도에서도 감소되었다.
[표 7]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
실험예 7
칼시토닌 흡수 촉진 효과에 대한 질좌제 중의 용액의 pH 영향
인간 칼시토닌(2 mg)을 정확하게 측정하고, pH를 각각 3.0, 3.5, 4.0. 4.5,5.0 또는 5.5로 조절한 시트르산(100 mg)을 함유하는 수용액에 용해하여 여기에 Ryoto-슈거 에스테르 S-970(100 mg)을 첨가하고 잘 혼합하여 균질화하였다. 각각의 생성물을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하여 인간 칼시토닌(각각 20 ㎍)을 함유하는 단위당 체중 50 mg의 래트용 질좌제 6종을 제조하였다.
실험예 1과 동일한 방법으로 각각의 질좌제를 래트의 질에 투여하고 주기적으로 혈액을 채취(질좌제 투여 2, 4, 6시간 후)하여 혈청 중의 칼슘 농도를 측정하였다(n=3).
그 결과를 표 8에 기재하였다.
이 결과로부터 명백한 바와 같이, 수크로스 지방산 에스테르와 시트르산 혼합물의 촉진 효과는 pH 3.0 내지 5.5에서 관찰되었고, 그 효과는 pH 3.0 내지 4.5에서는 큰 차이가 없음을 알 수 있다.
[표 8]
혈청 중 칼슘 농도의 감소율(%)
실험예 8
비글견(beagles)에 대한 칼시토닌 질좌제의 투여 시험 ;
크로스 오버(Cross over)시험
엘카토닌(4 mg)을 정확하게 측정하여 pH를 3.2로 조절한 시트르산(0.5g)을 함유하는 수용액(2.5g)에 용해하고, 여기에 Ryoto-슈거 에스테르 S-970(1.0 g)을 첨가하고 잘 혼합하였다.
이 혼합물에 미리 가온하고 교반하여 균질화시킨 Witepsol S-55 (실험예 1과 동일한 방법으로 그의 융점을 조절한)를 생성되는 질좌제의 전체 중량이 50.0g이 되도록 첨가하였다. 이 혼합물을 균질기를 이용하여 약 40℃에서 잘 균질화하여 질좌제용 균질 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물을 시판되는 좌제용 플라스틱 저장용기(0.9 mℓ, KANAE, Ltd. 제조)에 주입하여 좌제를 제조하였다(각각 약 0.5 g). 냉각하여 고화(固化)한 후, 엘카토닌(단위당 40 ㎍)을 함유하는 비글견용 질좌제를 제조하였다.
하룻밤 동안 절식시킬 난소를 적출한 비글견(체중 : 약 10 내지 12 kg) 암컷으로 시험하였다. 시험 제제를 투여하기 전에 전완정맥(artebrachial vein)을 통해서 필요한 양의 혈액을 채혈하였다.
상기한 난소를 적출한 비글견을 2개의 군(각군 당 3마리)으로 나누었다. 상기 질좌제를 일군의 비글견에게는 질내 투여하였고, 다른 군의 비글견에게는 8㎍/mℓ의 엘카토닌(Elcitonin, Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 제품)을 함유하는 주사를 근육내로 투여한 후, 주기적으로 (시험 제제의 투여 10, 20, 30, 45, 60,90, 120, 180 및 240분 후) 채혈했다. 혈장을 분리한 후, 혈장 중의 엘카토닌 농도를 RIA 방법(방사성 면역검정법; 125I-엘카토닌을 이용한 경합법)으로 측정하였다. 다음으로, 이들 2군의 투여경로를, 예를 들면 제 1군에게는 근육내 투여하고 제 2군에게는 질내 투여하는 방법으로 교환, 실시하여 각 군의 혈장 중의 엘카토닌 농도를 동일한 방법으로 측정하였다.
그 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9에서 명백한 바와 같이, 혈장 중의 엘카토닌 농도 변화를 비교하였을 때 수크로스 지방산 에스테르와 시트르산의 혼합물을 함유하는 질좌제를 투여한 경우의 혈장중 엘카토닌 농도는 근육내 투여한 경우와 동일한 방법으로 변화되었다. 그러므로, 본 발명의 질내 투여 제제를 투여하였을 경우, 근육내 투여에서의 약 5배의 투여량에서 동등의 약리효과가 얻어지므로 질내 투여제제의 약리효과는 극히 우수하였다.
[표 9]
혈장 중의 엘카토닌 농도(pg/ml)
실험예 9
래트에 대한 (1-34)-테리파라티드 아세테이트(PTH) 질좌제의 투여 시험
(1-34)-테리파라티드 아세테이트(2 mg, Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 제품)를 정확하게 측정하고, 여기에 시트르산(50 mg)과 Ryoto-슈거 에스테르 S-970(100 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 잘 혼합하여 균질화하였다. 얻어진 혼합물을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하였고, 테리파라티드 아세테이트(각각 4㎍)를 함유하는 단위당 체중 50 mg의 래트용 질좌제를 제조하였다.
하룻밤 동안 절식시킨 난소를 적출한 위스터 래트(체중: 약 200 내지 250 g) 암컷을 에테르로 마취시키고, 시험 제제의 투여 전에 필요한 양의 혈액을 바깥쪽 우경정맥을 통해서 채혈하였다.
상기한 난소를 적출한 래트를 2개의 군(각군 당 3마리)으로 나누었다. 상기 질좌제를 일군의 래트에게 질내 투여하였고, 다른 군의 래트에게는 멸균 생리식염수 1 mℓ에 테리파라티드 아세테이트를 용해하여 제조된 PTH 3 ㎍/mℓ를 함유하는 주사제 0.2mℓ를 근육내로 투여하였다. 주기적으로 (시험 제제의 투여 30,60, 120 및 240분 후에) 채혈하고, 혈장 중의 PTH 농도를 PTH 측정 키트(INS-PTH Kit, Ecolsu Co., Ltd. 제품)를 이용하여 측정하였다.
그 결과를 표 10에 기재하였다.
표 10에서 명백한 바와 같이, 혈장 중의 PTH 농도 변화를 비교하였을 때 수크로스 지방산 에스테르와 유기산의 혼합물을 함유하는 질좌제는, 실험예 8의 엘카토닌의 경우와 동일하게, 근육내 투여 에서의 약 6배의 투여량에서 거의 동등한 혈장 PTH 농도 변화를 나타냈다.
[표 10]
혈장 중의 PTH 농도(pg/ml)
실시예 1 (질좌제의 제조)
좌제의 제조에는 Witepsol, 마크로골, 글리세로젤라틴 등의 종래의 좌제용 기제를 사용할 수 있다. 생리학적으로 활성인 펩티드를 함유하는 액체 또는 페이스트 상태의 혼합물을 적절한 온도(즉, 좌제용 기제에 적당한 유동성을 제공하는데 충분한 최저 온도)에서 기계적 혼합장치(균질기, 혼합기 등)를 이용하여 좌약용 기제와 잘 혼합하여 균질 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 좌제용 몰드에 주입하고 냉각하였다.
하기한 제형으로, 좌약용 플라스틱 저장용기(0.9 mℓ)를 몰드로 사용한 실험예 5의 방법에 따라 질좌제를 제조하였다. 하기한 각각의 제형에 있어서는, 대표적인 수크로스 지방산 에스테르인 Ryoto-슈거 에스테르 S-970을 수크로스 지방산 에스테르로 사용하였고, 대표적인 Witepsol인 Witepsol S-55를 좌제용 기제로 사용하였으나, 상기한 것 이외의 다른 예도 이 실시예 뿐만 아니라 다른 실시예에서도 사용할 수 있다.
제 형 1
제 형 2
다음 제형으로 질좌제를 실시예 1에서와 같이 좌제용 플라스틱 저장용기(0.9 mℓ)를 몰드로 사용하는 실험예 1의 방법에 따라 제조하였다.
제 형 1
제 형 2
제 형 3
실시예 2 (질내 투여 정제의 제조)
정제의 제조에 있어서, 생리학적으로 활성인 펩티드를 함유하는 액체 또는페이스트 상태의 혼합물을 충전제, 결합제, 붕해제 등의 적당한 첨가제와 잘 혼합하고, 건조하여 필요하다면, 여기에 윤활제 등의 다른 첨가제를 첨가한다. 최종 혼합물을 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
비붕해성 정제의 제조에 있어서는, 본 발명에 따른 질내 투여 제제를 위하여 질 내에서 히드로겔을 생성할 수 있는 기제를 사용하여야 한다. 이러한 기제로는, 예를 들면 글루코만난, 알긴산과 그 칼슘염, 펙틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등이 있다. 붕해성 정제에서는 활성성분의 약리작용이 신속히 나타나지만, 비붕해성 정제에서는 일반적으로 서서히 작용이 나타난다.
하기 제형에 따라 종래의 방법으로 질내 투여 정제를 제조하였다.
제 형 1
제 형 2
실시예 3 (질내 투여 발포정제의 제조)
실시예 2의 질내 투여 정제의 제조에 있어서, 탄산수소나트륨 등의 탄산염을 첨가제로 사용하고, 유기산의 양을 상당히 증량하여 질내 투여 발포정제를 제조하였다.
하기 제형에 따라 종래의 방법으로 질내 투여 발포정제를 제조하였다.
제 형 1
제 형 2
실시예 4 (질내 투여 크림제의 제조)
크림제의 제조에 있어서는, 본 발명의 제형에 따라 유중수형 크림제와 수중유형 크림제를 제조할 수 있다.
하기 제형에 따라 종래의 방법으로 질내 투여 크림제를 제조하였다.
제 형 3
제 형 2
본 발명에 따른 다른 형태의 질내 투여 제제는 다음 방법에 따라 제조한다.
필름제는 상기한 액체 또는 페이스트상 혼합물을 히드로프로필메틸 셀룰로스, 키토산, 풀룰란, 글루코만난, 폴리아크릴레이트 에스테르 등의 필름용 기제와 혼합하고 교반하여 균질한 혼합물을 제조한 후, 주조 및 증류(건조)를 실시하여 제조한다.
연질 캅셀제는 생리학적으로 활성인 펩티드를 함유하는 유상 또는 폴리에틸렌 글리콜 혼합물을 연질 캅셀에 봉입하여 제조한다.
탐폰제는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 실리콘 수지로 제조된 탐폰형 코어를 생리학적으로 활성인 펩티드를 함유하는, 키토산, 폴리아크릴레이트 메타크릴레이트 코폴리머 등의 폴리머 필름으로 피복하여 제조한다.
발명의 효과
생리학적으로 활성인 펩티드를 경구 투여할 경우, 프로테아제에 의해 가수분해되어 충분히 흡수될 수 없다. 그 결과, 상기한 생리학적으로 활성인 펩티드는 그들의 목적하는 약리학적 활성을 나타낼 수 없다. 그러므로, 이러한 펩티드는 일반적으로 주사형태로 투여된다. 적어도 유기산과 수크로스 지방산 에스테르의 혼합물로 이루어진 본 발명의 질내 투여 제제에 의해서 흡수가 매우 어려운 펩티드가 수크로스 지방산 에스테르와 유기산의 소량 첨가에 의해 적은 투여량으로도 잘 흡수된다. 따라서, 본 발명에 따른 질내 투여 제제를 사용할 경우, 주사제에 의해 얻어지는 것과 동일한 약리학적 효과가 덜 고통스럽게 쉽게 얻어질 수 있다. 특히, 약물의 빈번한 투여를 필요로 하는 만성 질환의 치료에서, 본 발명에 따른 질내 투여 제제는 환자 자신에 의해 용이하게 투여될 수 있어서 자가치료를 가능하게 한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 질내 투여 제제는 종래 주사제의 단점을 극복할 수 있는 제제로서 매우 중요하다.
Claims (11)
- 생리학적으로 활성인 펩티드를 함유하는 질내 투여제제로, 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에 생리학적으로 활성인 펩티드, 수크로스 지방산 에스테르와 유기산 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 포함하는 질내 투여 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 수크로스 지방산 에스테르는 수크로스 스테아르산 에스테르, 수크로스 팔미트산 에스테르, 수크로스 올레산 에스테르, 수크로스 라우르산 에스테르, 수크로스 베헨산 에스테르, 및 수크로스 에루크산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 질내 투여 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 유기산은 탄소원자수가 2 내지 6인 포화 지방족 카르복실산, 불포화 지방족 카르복실산 및 방향족 카르복실산으로 이루어진 군에서 선택되는 질내 투여 제제.
- 제 3항에 있어서, 상기 포화 지방족 카르복실산은 1 염기산, 히드록시카르복실산 및 폴리카르복실산으로 이루어진 군에서 선택되는 질내 투여제제.
- 제 4항에 있어서, 상기 1 염기산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산 및 카프르산으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 히드록시카르복실산은 말산, 락트산, 타르타르산 및 시트르산으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 폴리카르복실산은 말산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말론산, 글루타르산, 아디프산 및 프탈산으로 이루어진 군에서 선택되는 질내 투여 제제.
- 제 3항에 있어서, 상기 불포화 지방족 카르복실산이 푸마르산 또는 말레산인 질내 투여 제제.
- 제 3항에 있어서, 상기 방향족 카르복실산이 벤조산, 프탈산 및 히드록시벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 질내 투여 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 유기산이 아스코르브산 또는 이소아스코르브산인 질내 투여 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 생리학적으로 활성인 펩티드가 인슐린, 안지오텐신, 바소프레신, 데스모프레신, LH-RH, 소마토스태틴, 칼시토닌, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린, 소마토메딘, 세크레틴, h-ANP, ACTH, MSH, β -엔돌핀, 뮤라밀-디펩티드, 엔케팔린, 뉴로텐신, 봄베신, VIP, CCK-8, PTH, CGRP, TRH, TSH, 엔도텔린, 및 이들의 합성 및 반합성 화합물을 포함한 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는, 분자량 15,000 미만의 펩티드인 질내 투여 제제.
- 제 9항에 있어서, 상기 칼시토닌이 연어 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 돼지 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 닭 칼시토닌, 래트 칼시토닌 및 양 칼시토닌으로 이루어진 군에서 선택되는 질내 투여 제제.
- 제 10항에 있어서, 상기 장어 칼시토닌이 (Asu1.7)-장어 칼시토닌(엘카토닌)인 질내 투여 제제.
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