JPH06345665A - 生理学的に活性なペプチドを含有する膣投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、生理学的に活性なぺプチドを安全
かつ効率よく吸収させるための改良した膣投与製剤を提
供する。 【構成】 生理学的に活性なペプチドに、少なくともシ
ョ糖脂肪酸エステルと有機酸とを配合してなる生理学的
に活性なペプチドを含有した膣投与製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生理学的に活性なペプ
チドを有効成分とする膣投与製剤に係わり、少なくとも
ショ糖脂肪酸エステルと有機酸とを配合したことを特徴
とする、生理学的に活性なペプチドが人体に安全で、且
つ、より効率よく膣粘膜から吸収されるように改良した
生理学的に活性なペプチドを含有する膣投与製剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および本発明が解決しようとする課題】生
理学的に活性なペプチドの研究は、近年の急速な科学の
進歩の中でも、特にその恩恵を受けている領域である。
その基礎的な研究成果としては、生産分野における遺伝
子操作や精製技術の発展等による、より純度の高いペプ
チドの大量生産や、薬理・治療分野における薬物受容体
（レセプター）の構造等を含む作用機作の解明、病態モ
デル動物の発見や改良等に伴う新たな生理活性の発見な
どが挙げられる。以上のような発展に伴い、これらの生
理学的に活性なペプチドは必然的に、近未来の重要な薬
物治療薬として期待され、今日、その臨床応用に至るた
めの研究に多大な努力が注がれている。

【０００３】既に臨床に供されているペプチド製剤の代
表的な例としては、インスリンとカルシトニンが挙げら
れる。これらのペプチドの関与する主な病気である糖尿
病と骨粗鬆症は、近年の老齢化社会や簡便で豊かな食生
活に伴う偏食などによるものとされ、その人口がとみに
増加し、社会的な問題にもなっている。インスリンは筋
肉や肝臓における糖、アミノ酸、カリウムイオンの膜透
過、グリコーゲン合成酵素・リボゾームの活性化、タン
パク・脂肪酸合成の促進、糖利用の促進と新生の抑制、
脂肪組織における糖の膜透過性の促進、脂肪酸合成の促
進に関与し、インスリン依存性糖尿病や精神分裂病にお
けるショック療法に臨床的に使用されている。また、カ
ルシトニンは、生体に重要なカルシウムの代謝の恒常性
に関与することが知られ、老人、特に老女に多発する骨
粗鬆症の疼痛や、高カルシウム血症、骨ページェット病
に対する治療薬として臨床的に使用されている。カルシ
トニン類は、更に、運動器疾患、消化器疾患、内分泌代
謝疾患、血液疾患、心血管疾患などに関与することが明
らかにされ、広範囲な分野での治療薬としての可能性が
幅広く検討されている。

【０００４】しかしながら、これらのペプチドは胃液や
ペプシン、およびトリプシンなどの腸プロテアーゼによ
り容易に分解される水溶性の高分子化合物であり、経口
投与すればほとんど吸収されず、薬効を示すことができ
ない。そのため、所望の生理学的活性を得るために、現
在のところ、これらのペプチドは通常、注射薬として投
与されているのが現状である。このような投与形態は、
上述の如き慢性疾患等の治療には、該ペプチドを含有す
る製剤を定期的、且つ、頻繁に投与しなければならず、
これに伴う病院への頻繁な通院、注射部位の疼痛や精神
的苦痛は、患者にとって極めて不都合であり、困難を伴
う。更には、注射においては局所のアレルギー反応、筋
拘縮症などが起こる危険性もある。以上の理由から、使
用がより簡便で、自己投与可能な投与剤型の出現が待ち
望まれている。

【０００５】ペプチドを注射以外の方法で有効に投与す
る方法として、直腸、鼻腔、口腔、膣などの粘膜からの
吸収が研究されてきた。即ち、これら経粘膜投与の場
合、単独ではほとんど吸収されないペプチドも、界面活
性作用を有する物質等の添加により吸収が促進されるこ
とが明らかにされ、今日まで数多くの吸収促進剤が報告
されている。例えば、ヒライ（Ｈirai）らの米国特許第
4,659,696 号およびウダ（Ｕda）らの米国特許 4,670,
419 号各明細書には、胃腸管でほとんど吸収されない親
水性薬物とシクロデキストリンからなる鼻腔、経膣また
は直腸投与用医薬が記載されている。この医薬中の薬物
の中には、インスリン、ＬＨ−ＲＨ類似体、オキシトシ
ンおよびＴＲＨなどのペプチドが含まれている。モリシ
タ（Ｍorishita）らの米国特許第 4,609,640 号明細書
には、水溶性の薬物と特定タイプの水溶性キレート化剤
とを含み、吸収性が優れているといわれている直腸また
は経膣投与用医薬が記載されている。薬物としてはイン
スリン、ソマトスタチン、カルシトニンなどのホルモン
活性を有するペプチドを含む。

【０００６】ヨーロッパ特許出願公開第０１８３５２７
号明細書には、ベンジル酸とその塩、カプリン酸とその
塩、ポリエチレングリコール４００、ピリドキサールと
その塩、リンゴ酸とその塩およびピロリン酸とその塩よ
りなる群から選ばれる吸収促進剤の少なくとも１種およ
びカルシトニンからなる吸収性経鼻カルシトニン医薬が
記載されている。特定の吸収促進剤の１種を用いること
により、鼻腔膜を通した吸収の有効性が改善されるとい
われている。

【０００７】英国特許公開第２１２７６８９号には、鼻
腔粘膜投与に適した液体希釈剤または担体中のカルシト
ニン、塩化ベンザルコニウムおよび／または経鼻投与に
適した界面活性剤からなる経鼻投与用医薬が開示されて
いる。この医薬に界面活性剤が含まれているときには、
界面活性剤は好ましくは非イオン性の界面活性剤、最も
好ましくはポリオキシアルキレン高級アルコールエーテ
ルである。これらのカルシトニン経鼻投与用製剤により
バイオアベイラビリティーが改善され、安定性が良くな
るといわれている。モリモト（Ｍorimoto）らの J. Pha
rm. Pharmacol., 1985, 37, 759〜760 には、ウナギカ
ルシトニンの半合成類似体の直腸吸収における非イオン
性界面活性剤であるポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートおよびポリオキシエチレン-９-ラウリルエー
テルの作用、およびポリアクリル酸ゲルベースの吸収促
進能について報告されている。ポリアクリル酸ゲルベー
スは直腸粘膜、膣粘膜および鼻粘膜からのインスリンの
吸収を改善すること、および直腸や経鼻経路によるカル
シトニンの吸収を改善することが初期にわかった。

【０００８】初期の研究では、また、両性およびカチオ
ン性の両界面活性剤、とりわけ非イオン性界面活性剤の
ポリオキシエチレンラウリルエーテルが用いられたが、
残念ながら、好ましいエーテル型界面活性剤は鼻粘膜を
破壊することにより医薬の吸収性を促進するといわれて
いる。さらには、初期の報告は吸収性の悪い医薬をエナ
ミン、カルボン酸および界面活性剤とともに投与するこ
とによりその医薬の吸収性が高められることを指摘して
いる。一方、中田らの特開昭 62-10020 号明細書には、
ＨＬＢ価１１〜１６に調製したショ糖脂肪酸エステルと
カルシトニンよりなるトローチ剤、バッカル錠、舌下
錠、咀しゃく錠、滴下剤、水溶性ゲル製剤および口腔粘
膜付着剤などの組成物が記載されている。

【０００９】しかしながら、上記のごとき多数の研究に
もかかわらず、これらを応用した製剤は吸収性あるいは
局所刺激性の点で充分満足のいくものとはいい難い。従
って、年齢・性別等の違いからくる患者間の生理学的・
組織学的な差をも考慮にいれた、より安全性の高い、よ
り高い吸収促進効果をもつ製剤が所望されている。

【００１０】本発明者らの特開平 01-294632 号明細書
および特開平 03-99021 号明細書には、アルキルフェニ
ルエーテル、Ｎ-アシルアミノ酸、コール酸類、ペクチ
ン酸、タウリン、サッカリン、グリチルリチン、アスパ
ルテームおよびそれらの塩、アルキルフェニルエーテ
ル、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、中
鎖脂肪族カルボン酸もしくはその塩類などの、 単独、
または２種以上を吸収促進剤として用いた膣投与製剤が
開示されている。閉経後の女性においてはホルモン分泌
の変化が明らかにされており、男性、壮年女性や幼児と
は生理的機能が異なっていることは公知の事実である。
また、膣においても膣内pＨや粘膜厚など、生理学的・
組織学的にも環境や構造が異なっている。上記製剤もこ
れらの点を考慮したものではあるが、閉経後の女性に対
するさらに一層の配慮が必要とされる。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
点に留意し、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、生理学的に活性なペプチドの注射によらない投与形
態の開発段階で、有機酸単独配合の膣投与製剤やショ糖
脂肪酸エステル単独配合の膣投与製剤は吸収を改善する
ものの、両者を組合せて配合した膣投与製剤の方がはる
かに優れた吸収の改善を示すことを見いだし、本発明を
完成するに至った。即ち、本発明は、生理活性のあるペ
プチドに、少なくともショ糖脂肪酸エルテルと有機酸ま
たはその薬学的に許容し得る塩とを配合したことを特徴
とする高吸収性膣投与製剤を提供するものである。

【００１２】本発明に使用する生理学的に活性なペプチ
ドとは分子量１万５千以下のペプチドをいう。該ペプチ
ドの好ましい例示としては、インスリン、アンギオテン
シン、バソプレシン、デスモプレシン、ＬＨ−ＲＨ（黄
体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタチン、カル
シトニン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソ
マトメジン、セクレチン、h-ＡＮＰ（ヒト心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモ
ン）、ＭＳＨ（黒色素胞刺激ホルモン）、β-エンドル
フィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニュー
ロテンシン(neurotensin)、ボンベシン(bombesin)、Ｖ
ＩＰ（血管作用性小腸ペプチド）、ＣＣＫ−８（コレシ
ストキニン−８）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＣＧ
ＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、ＴＲＨ（甲
状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＴＳＨ（甲状腺刺激
ホルモン）エンドセリン（endothelin)、ＴＳＨ（甲状
腺刺激ホルモン）およびこれらの誘導体が挙げられる。
本発明に使用する種々のペプチドには、天然のペプチド
自体のみならず、生理学的・薬理学的に活性な合成およ
び半合成体を含む誘導体およびこれらの類似体も含まれ
る。例えば、本発明に使用しようとするカルシトニンに
は、サケカルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシ
トニン、ウナギカルシトニンおよびニワトリカルシトニ
ンなどの天然物のみならず（Asu^1.7）-ウナギカルシト
ニン、即ちエルカトニンの様な類似体もまた含まれる。
本発明に使用するのに特に好ましいペプチドは、カルシ
トニンおよびＰＴＨである。

【００１３】本発明の膣投与製剤中における生理学的に
活性なペプチドの含有量は使用するペプチドの種類にも
よるが、所望の薬効を示すに充分な量である。例えば、
カルシトニンを選択したときは、ページェット病、高カ
ルシウム血症または骨粗鬆症などの病的状態を治療する
に充分な量である。ＰＨＴ、ＣＧＲＰ、ソマトメジンま
たはそれらの類似体の場合には、骨代謝の種々の異常を
治療するのに充分な量が用いられる。インスリンの場合
には、血糖レベルを調節し、糖尿病を治療するのに充分
な量が用いられる。本発明で使用することのできる他の
生理学的に活性なペプチドについても同様である。

【００１４】本発明において用いられるショ糖脂肪酸エ
ステルはショ糖と１種または２種以上の脂肪酸のエステ
ルで、ショ糖１分子に脂肪酸が１分子結合したモノエス
テルから８分子結合したオクタエステルがあり、通常こ
れらの混合物として使用される。一般には、シュガーエ
ステルと呼ばれ、安全性の極めて高い添加物として、食
品、化粧品および医薬品中に添加剤として汎用されてい
る。その結合脂肪酸としては、ステアリン酸、パルミチ
ン酸、ラウリン酸、オレイン酸などが挙げられる。それ
らショ糖脂肪酸エステルの具体例としては、ショ糖ステ
アリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ
糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、シ
ョ糖ベヘニン酸エステル、およびショ糖エルカ酸エステ
ルよりなる群から選ばれ、特にショ糖ステアリン酸エス
テル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸
エステル、ショ糖ラウリン酸エステルが挙げられる。こ
れらを１種または２種以上用いる。その配合量は製剤全
重量に対して 0.1 〜 30ｗ／ｗ ％、好ましくは 0.5 〜
15 ｗ／ｗ ％である。

【００１５】本発明に用いられる有機酸としては、炭素
数２〜６の飽和脂肪族カルボン酸、不飽和脂肪族カルボ
ン酸、芳香族カルボン酸、アスコルビン酸類、またはそ
れらの薬学的に許容し得る塩よりなる群より選ばれる。
飽和脂肪族カルボン酸としては、一塩基酸、オキシ酸お
よび多価カルボン酸が挙げられる。一塩基酸の例示とし
ては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸
などが挙げられる。オキシ酸の例示としては、リンゴ
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸などが挙げられる。多価カ
ルボン酸としては、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、クエ
ン酸、フマル酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸な
どが挙げられる。不飽和脂肪族カルボン酸としては、フ
マル酸、マレイン酸などが挙げられる。芳香族カルボン
酸としては、安息香酸、フタル酸などが例示され、また
アスコルビン酸類としてはアスコルビン酸、イソアスコ
ルビン酸などが挙げられる。これら有機酸のうち、特に
クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、コハク酸、安息香
酸が好ましい。これらを１種または２種以上用いる。そ
の配合量は製剤全重量に対して 0.1 〜 20 ｗ／ｗ ％、
好ましくは 0.5 〜 10 ｗ／ｗ ％である。これらの有機
酸はクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸の名の如く、天
然の植物や動物から発見されたものであり、広く天然に
存在し、日常、食物や飲料として摂取している。その安
全性においては古来からの実証が何よりも証明してい
る。また、医薬添加物としての実績もある。上述のよう
に、本発明に用いるショ糖脂肪酸エステルと有機酸は安
全性に関しても問題がなく、したがって、本発明の膣投
与製剤はきわめて安全な製剤である。

【００１６】本発明の膣投与製剤には、必須不可欠の成
分というのではないが、投与後ペプチドが吸収される過
程に起るペプチドの酵素的分解を回避するために、およ
び／または薬効成分であるペプチドまたはその誘導体が
不安定な場合や配合処理で使用する容器の壁にペプチド
が吸着される場合に、必要に応じて動物性タンパク質お
よび／または植物性タンパク質を配合することができ
る。そのような動物性タンパク質および植物性タンパク
質は、食用、化粧用、または医薬用に供されているもの
が好ましい。動物性タンパク質の好ましい例としては、
アルブミン（例えばウシ血清アルブミン、ヒト血清アル
ブミンなど）、レチシン、カゼインおよびゼラチンなど
が挙げられる。また植物性タンパク質の例としては、グ
ルテン、ゼイン、ダイズタンパク質、レシチンなどが挙
げられる。これら動物性タンパク質または植物性タンパ
ク質をそれぞれ単独で用いてもよく、また両者を適当な
割合で組合せて用いることもできる。本発明の膣投与製
剤中に用いる動物性および／または植物性タンパク質の
配合量は安定化しようとするペプチドにもよるが、一般
に製剤全重量当り 0.001 〜25 ｗ／ｗ ％の範囲であ
る。

【００１７】本発明の膣投与製剤の剤形としては、一般
に、生理学的に活性なペプチド、有機酸とショ糖脂肪酸
エステル、必要に応じて動物性タンパク質および／また
は植物性タンパク質からなる液状製剤、ゲル剤（高粘性
のものが好ましい）、坐剤、フィルム剤、錠剤、軟カプ
セル剤、タンポン、クリーム剤などが含まれる。本発明
の膣投与製剤の調製は、生理学的に活性なペプチド、有
機酸とショ糖脂肪酸エステル、必要に応じて動物性タン
パク質および／または植物性タンパク質を、直接混合、
ないしは精製水または生理食塩水等に溶解ないしは混合
し、得られた溶液または混合物を各種製剤にすることに
より行うことができる。

【００１８】本発明の膣投与製剤の pＨ は膣内の pＨ
にできるだけ近いことが好ましい。従って、有機酸を溶
解するのに必要かつ最小限の希釈剤を用い、次いで塩基
性の薬剤を有機酸溶液に加え、該溶液の pＨ が ３〜
７、好ましくは ３〜５ の範囲になるように調製する。
pＨ を調節するのに用いる薬剤は、調製した最終の溶液
が人に対して毒性がなく、刺激を起こすこともなくなる
公知の塩基またはそれらの塩であってよく、その好まし
い例示としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
および水酸化カルシウムのような塩基が挙げられる。次
にこの溶液に生理学的に活性なペプチド、ショ糖脂肪酸
エステル、必要に応じて動物性タンパク質および／また
は植物性タンパク質を加え、溶解ないしは混合する。高
粘性のゲル製剤を得るには、必要に応じて公知の粘性増
強剤を添加すればよい。粘性増強剤の例としては、セル
ロース低級アルコールエーテル、ＰＶＡ（ポリビニルア
ルコール）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ポリオ
キシエチレンオキシプロピレングリコールブロックコポ
リマー（Ｐluronic^TM）などを挙げることができる。

【００１９】本発明の膣投与製剤には、賦形剤、等張
剤、防腐剤、酸化防止剤および着色剤などの１種または
２種以上を添加してもよい。例えば、デンプン、デキス
トリン、Ｄ-マンニトール、シクロデキストリンおよび
トラガントなどの賦形剤；塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの等張剤；安息香酸、パラオキ
シ安息香酸メチルやパラオキシ安息香酸プロピルなどの
パラオキシ安息香酸エステル類；ベンジルアルコール、
ソルビン酸などの防腐剤；ブチルヒドロキシアニソー
ル、亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；β-カロ
チン、食用赤色２号および食用青色１号などの着色剤を
使用することができる。

【００２０】以下、実験例、実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。

【００２１】［実験例］ 実験例 １ （ショ糖脂肪酸エステルと有機酸との組合
せによるカルシトニンの吸収促進効果：ショ糖脂肪酸エ
ステル単独、有機酸単独添加との比較） ヒトカルシトニン 2 mg を精秤し、クエン酸 50 mg お
よびショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステ
ルＳ-９７０）100 mg を加えよく混合した。この混合物
にあらかじめ加温・攪拌して均質化したウイテプゾール
Ｓ-５５（ウイテプゾールＥ-８５を最終膣坐剤の溶融温
度が 36.5℃になるように組成比を調製したもの）（ダ
イナミット・ノーベル社（現、ヒルス社）製）を膣坐剤
全重量が5.00 g となるように加え、約 40℃でホモジナ
イザーを用いて充分に分散し、均質な膣坐剤用組成物を
得た。これを約40℃で、内径約 3 mm のテフロン製チュ
ーブに流し込み、冷却固化せしめた後、チューブから取
り出し、約 50 mg ずつに切断して１個当り 20μg のヒ
トカルシトニンを含有するラット用膣坐剤を得た。同様
に操作して、クエン酸だけを添加した膣坐剤およびショ
糖脂肪酸エステルだけを添加した同様な膣坐剤２種類を
得た。同様に操作して、クエン酸およびショ糖脂肪酸エ
ステルを含まないヒトカルシトニン含有膣坐剤を作製
し、対照とした。一夜絶食させた体重約 200 〜 250 g
の卵巣を摘出したWistar系雌ラットにエーテル麻酔し、
投与前に右頸静脈より必要量採血した。膣坐剤を膣内に
投与した後、経時的（２，４および６時間後）に採血し
た。血清分離後、血清中のカルシウム濃度をカルシウム
測定キット（カルシウムＣテストワコー；和光純薬(株)
製）を用いて測定した（n＝3）。

【００２２】その結果を第１表に示す。第１表から明ら
かなように、血清中のカルシウム値の低下率の変化をみ
ると、ショ糖脂肪酸エステルまたはクエン酸の単独使用
に比べ、両者を組合せた方がカルシトニンの吸収促進効
果がはるかに優れていることが示された。

【００２３】

【表１】 第 １ 表 血清中のカルシウム値の低下率（％） 膣 坐 剤 投与後の時間 主 薬 添加した化合物 2 4 6 ショ糖脂肪酸エステル(S-970)及び 14.9 19.5 11.1 クエン酸 ヒトカルシトニン ショ糖脂肪酸エステル(S-970)のみ 10.6 10.5 10.7 クエン酸のみ 9.5 8.0 5.7 対 照 2.6 2.2 3.8

【００２４】実験例 ２ （各種基剤のショ糖脂肪酸
エステルと有機酸との組合せによるカルシトニンの吸収
促進効果に及ぼす影響） ヒトカルシトニン 2 mg を精秤し、クエン酸 50 mg お
よびリョートーシュガーエステルＳ９７０ 100 mg を加
えよく混合した。この混合物にあらかじめ加温・攪拌し
て均質化した下記の各基剤（実験例１と同様、溶融温度
を調整したもの）を膣坐剤全重量が 5.00 g となるよう
に加え、約 40℃でホモジナイザーを用いて充分に分散
し、均質な膣坐剤用組成物を得た。以下、実験例１と同
様に操作して１個の重量が 50 mg のヒトカルシトニン
20μg を含有するラット用膣坐剤５種類を得た。実験例
１と同じ方法で各膣坐剤をラット膣内に投与し、経時的
（２，４および６時間後）に採血を行い、血清中のカル
シウム濃度を測定した（n＝4）。基 剤 １．ウイテプゾールＨ-１５ ２．ウイテプゾールＷ-３５ ３．ウイテプゾールＳ-５５ ４．ファーマゾールＢ-１０５ ５．カカオ脂 （注：ファーマゾール；日本油脂(株)社製）

【００２５】結果を第２表に示す。第２表に示すよう
に、ショ糖脂肪酸エステルとクエン酸との組合せは、い
ずれの基剤を用いても顕著な吸収促進効果を示し、その
効果は基剤の種類には影響されないことが明らかとなっ
た。

【００２６】

【表２】 第 ２ 表 血清中のカルシウム値の低下率（％） 主 薬 使用した基剤 投与後の時間（hr） 2 4 6 ウイテプゾールＨ-１５ 16.8 17.7 10.4 ヒトカルシトニン ウイテプゾールＷ-３５ 6.6 20.4 13.2 ウイテプゾールＳ-５５ 16.5 22.5 13.0 ファーマゾールＢ-１０５ 13.4 14.8 10.6 カカオ脂 12.5 10.7 8.3

【００２７】実験例 ３ （各種ショ糖脂肪酸エステル
の有機酸との組合せによるカルシトニンの吸収促進効果
に及ぼす影響） ヒトカルシトニン 2 mg を精秤し、クエン酸 50 mg お
よび下記のＨＬＢ価の異なる各種ショ糖脂肪酸エステル
（表Ａ）100 mg を加え、よく混合した。以下、実験例
１と同様に操作して１個の重量が 50 mg の ヒトカルシ
トニン 20μgを含有するラット用膣坐剤６種類を得た。
同様にして、下記のＨＬＢ価が同一で結合脂肪酸の異な
る各種ショ糖脂肪酸エステルを調製し（表Ｂ），それら
の各 100 mg を用いて同様なラット用膣坐剤４種類を得
た。実験例１と同じ方法で各膣坐剤をラット膣内に投与
し、経時的（２，４および６時間後）に採血を行い、血
清中のカルシウム濃度を測定した（n＝4）。

【００２８】

【表３】 表Ａ ショ糖脂肪酸エステル ＨＬＢ価 結合脂肪酸 1．リョートーシュガーエステルＳ-３７０ ３ ステアリン酸 2． 〃 Ｓ-５７０ ５ 〃 3． 〃 Ｓ-７７０ ７ 〃 4． 〃 Ｓ-９７０ ９ 〃 5． 〃 Ｓ-１６７０ １６ 〃 6． 〃 Ｌ-１６９５ １６ ラウリン酸

【００２９】

【表４】 表Ｂ ショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ価：９） 組成比 結合脂肪酸 1.リョートーシュガーエステルS-370+S-1670 （５：６） ステアリン酸 2. 〃 P-070+P-1670 （４：５） パルミチン酸 3. 〃 L-595+L-1695 （３：２） ラウリン酸 4. 〃 S-970 （対 照） ステアリン酸

【００３０】結果を第３表および第４表に示す。第３表
および第４表に示すようにショ糖脂肪酸エステルとクエ
ン酸との組合せによる顕著な吸収促進効果は、使用する
ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ価にも、また結合脂肪酸
の種類にも影響されないことが明らかとなった。

【００３１】

【表５】 第 ３ 表 血清中のカルシウム値の低下率（％） 主 薬 ショ糖脂肪酸エステル HLB価 結合脂肪酸 投与後の時間（hr） 2 4 6 リョートーシュカ゛ーエステル (S-370) 3 ステアリン酸 13.4 18.2 11.4 〃 (S-570) 5 〃 12.8 17.2 12.0 〃 (S-770) 7 〃 13.6 14.8 11.8ヒトカルシトニン 〃 (S-970) 9 〃 12.2 17.4 11.8 〃 (S-1670) 16 〃 11.4 16.4 12.6 〃 (L-1695) 16 ラウリン酸 12.8 13.4 11.4

【００３２】

【表６】 第 ４ 表 血清中のカルシウム値の低下率（％） 主 薬 ショ糖脂肪酸エステル HLB価 結合脂肪酸 投与後の時間（hr） リョートーシュカ゛ーエステル 組成比 2 4 6 S-370＋S-1670 5：6 9 ステアリン酸 6.9 15.3 12.3ヒトカルシトニン P-070＋P-1670 4：5 9 ハ゜ルミチン酸 8.2 17.3 13.8 L-595＋L-1695 3：2 9 ラウリン酸 11.0 14.4 9.7 S-970 1：0 9 ステアリン酸 6.3 11.6 11.0

【００３３】実験例 ４ （ショ糖脂肪酸エステル濃度
のカルシトニン吸収促進効果に及ぼす影響） ヒトカルシトニン 2 mg を精秤し、クエン酸 100 mg お
よびリョートーシュガーエステルＳ-９７０をそれぞれ
50 mg、 100 mg、および 400 mg ずつ加え、よく混合し
た。以下、実験例１と同様に操作して１個の重量が 50
mg の ヒトカルシトニン 20μg を含有する３種類のラ
ット用膣坐剤を得た。実験例１と同じ方法で各膣坐剤を
ラット膣内に投与し、経時的（２および４時間後）に採
血を行い、血清中のカルシウム濃度を測定した（n＝
3）。結果を第５表に示す。第５表から明らかなよう
に、ショ糖脂肪酸エステルとクエン酸との組合せによる
吸収促進効果は、ショ糖脂肪酸エステルのいずれの添加
濃度でも著明な血中カルシウム値の低下を示した。

【００３４】

【表７】 第 ５ 表 血清中のカルシウム値の低下率（％） 主 薬 添加したショ糖脂肪酸エステルの量 投与後の時間（hr） (膣坐剤換算：W／W ％) ２ ４ １ 10.8 16.5 ヒトカルシトニン ２ 8.0 18.2 ８ 21.8 17.5

【００３５】実験例 ５ （ショ糖脂肪酸エステルと各
種有機酸との組合せによるカルシトニンの吸収促進効
果） ヒトカルシトニン 2 mg を精秤し、pＨ 4 に調製した下
記の各種有機酸 50 mgを含む水溶液に溶解した後、リョ
ートーシュガーエステルＲ-９７０ 100 mg を加え、よ
く混合した。以下、実験例１と同様に操作して１個の重
量が 50 mg のヒトカルシトニン 20μg を含有するラッ
ト用膣坐剤４種類を得た。実験例１と同じ方法で各膣坐
剤をラット膣内に投与し、経時的（２，４および６時間
後）に採血を行い、血清中のカルシウム濃度を測定した
（n＝5）。有 機 酸 １．クエン酸 ２．酒石酸 ３．乳酸 ４．リンゴ酸 結果を第６表に示す。第６表から明らかなように、いず
れの有機酸を用いても著明な血中カルシウム値の低下を
示した。

【００３６】

【表８】 第 ６ 表 血清中のカルシウム値の低下率（％） 主薬 使用した有機酸 投与後の時間（hr） 2 4 6 ク エ ン 酸 11.4 19.6 8.4 ヒトカルシトニン 酒 石 酸 12.2 8.0 3.4 乳 酸 17.0 10.6 5.4 リ ン ゴ 酸 18.6 13.0 7.0

【００３７】実験例 ６ （有機酸濃度のカルシトニン
吸収促進効果に及ぼす影響） ヒトカルシトニン 2 mg を精秤し、pＨ 3.5 に調製した
クエン酸 50 mg を含む水溶液 700 mg、クエン酸 100 m
g を含む水溶液 750 mg、クエン酸 250 mg を含む水溶
液 900 mg、およびクエン酸 500 mg を含む水溶液 1150
mg にそれぞれ溶解した後、リョートーシュガーエステ
ルＳ-９７０ 100 mg を加え、よく混合し均一化した。
以下、実験例１と同様に操作して１個の重量が 50 mg
の ヒトカルシトニン 20μg を含有する４種類のラット
用膣坐剤を得た。実験例１と同じ方法で各膣坐剤をラッ
ト膣内に投与し、経時的（２、４および６時間後）に採
血を行い、血清中のカルシウム濃度を測定した（n＝
3）。結果を第７表に示す。第７表から明らかなよう
に、ショ糖脂肪酸エステルとクエン酸との組合せによる
吸収促進効果は、いずれのクエン酸添加濃度でも著明な
血中カルシウム値の低下を示した。

【００３８】

【表９】 第 ７ 表 血清中のカルシウム値の低下率 (％) 主 薬 添加した有機酸の量 投与後の時間 (hr) (膣坐剤換算：W／W ％) ２ ４ ６ １ 14.6 15.7 9.2 ヒトカルシトニン ２ 15.3 18.7 8.2 ５ 17.9 19.4 7.5 １０ 18.4 19.0 5.0

【００３９】実験例 ７ （膣坐剤中の溶液の pＨ が
カルシトニン吸収促進効果に及ぼす影響） ヒトカルシトニン 2 mg を精秤し、クエン酸 100 mg を
含む pＨ 3.0、3.5、4.0、4.5、5.0 および 5.5 に調製
した水溶液にそれぞれ溶解した後、リョートーシュガー
エステルＳ-９７０ 100 mg を加え、よく混合し均質化
した。以下、実験例１と同様に操作して１個の重量が 5
0 mg のヒトカルシトニン 20μg を含有するラット用膣
坐剤６種類を得た。実験例１と同じ方法で各膣坐剤をラ
ット膣内に投与し、経時的（２，４および６時間後）に
採血を行い、血清中のカルシウム濃度を測定した（n＝
3）。結果を第８表に示す。この結果から、ショ糖脂肪
酸エステルとクエン酸との組合せによる吸収促進効果
は、pＨ3.0 〜 5.5 の範囲で認められ、特に pＨ 3.0
〜 4.5 の間ではその効果にほとんど差がないことが明
らかとなった。

【００４０】

【表１０】 第 ８ 表 血清中のカルシウム値の低下率（％） 膣坐剤中の 投与後の時間（hr） 溶液のpＨ ２ ４ ６ 3.0 11.0 22.0 8.7 3.5 9.4 19.8 8.8 4.0 9.4 20.2 10.2 4.5 9.5 22.8 9.1 5.0 10.2 11.4 2.7 5.5 8.1 13.2 4.3

【００４１】実験例 ８ （ビーグル犬におけるカルシ
トニン膣坐剤の投与実験：クロス・オーバー試験） エルカトニン 4 mg を精秤し、pＨ 3.2 に調製したクエ
ン酸 0.5 g を含む水溶液 2.5gに溶解した後、リョート
ーシュガーエステルＳ-９７０ 1.0 g を加えよく混合し
た。この混合物にあらかじめ加温・攪拌して均質化した
ウイテプゾールＳ-５５（実験例１と同様、溶融温度を
調整したもの）を膣坐剤全重量が 50.0 g となるように
加え、約 40℃でホモジナイザーを用いて充分に分散
し、均質な膣坐剤用組成物を得た。これを約 40℃で、
市販の坐剤用プラスチック製コンテナー（0.9 ml；(株)
カナエ製）に約 0.5 g になるように充填し、冷却固化
せしめて１個当り40μg のエルカトニンを含有するビー
グル犬用膣坐剤を得た。一夜絶食させた体重約 10 〜 1
2 kg の卵巣を摘出した雌ビーグル犬を用い、投与前に
その前腕静脈より、必要量採血した。上記の卵摘ビーグ
ル犬を２群（１群３匹）に分け、１群に上記膣坐剤を膣
内に、他の１群には 1 ml 当り 8μg のエルカトニンを
含む注射剤（エルシトニン；旭化成工業(株)製）を筋肉
内に投与した後、経時的（10，20，30，45，60，90，12
0，180 および 240 分後）に採血した。血漿分離後、血
漿中のエルカトニン濃度をＲＩＡ法で測定した。つい
で、各群の投与方法を入れ替え、前者には筋肉内注射
を、後者には膣坐剤を投与し、同様にして、血漿中のエ
ルカトニン濃度を測定した。

【００４２】その結果を第９表および第１図に示す。第
９表および第１図から明らかなように、血漿中のエルカ
トニン濃度の変化をみると、上記のショ糖脂肪酸エステ
ルとクエン酸とを組合せて配合した膣坐剤は筋肉内投与
とほぼ同等のエルカトニンの血漿中濃度推移を示した。
従って、本発明による膣投与製剤の場合、筋肉内投与の
約 5 倍量で同等の結果が得られるという、極めて優れ
た結果を得ることができた。

【００４３】

【表１１】 第９表 血漿中のエルカトニンの濃度（pg／ml） 投与 剤 形 エルカトニン 投与後の時間（min） 部位 投与量 10 20 30 45 60 90 120 180 240 筋肉内 注射剤 8 μg 315 368 337 255 165 82 50 16 -4 膣 膣坐剤 40 μg 158 363 370 363 231 128 76 36 -10

【００４４】実験例 ９ （(1-34)）-酢酸テリパラチド
（ＰＴＨ）膣坐剤のラット投与実験） (1-34)-酢酸テリパラチド（旭化成工業(株)製）2 mg を
精秤し、クエン酸 50mg および、リョートーシュガーエ
ステルＳ-９７０ 100 mg を加え、よく混合し均質化し
た。以下、実験例１と同様に操作して１個の重量が 50
mg の酢酸テリパラチド 4μg を含有するラット用膣坐
剤を得た。一夜絶食させた体重約 200 〜 250 g の卵巣
を摘出したWistar系雌ラットにエーテル麻酔し、投与前
に右頸静脈より必要量採血した。上述の卵摘ラットを２
群（１群３匹）に分け、１群に上記膣坐剤を膣内に、他
の１群には1 ml 当り 3 μg のＰＴＨを含む注射剤（酢
酸テリパラチドを 1 mlの滅菌生理食塩水に溶かしたも
の）0.2 ml を筋肉内に投与した後、経時的（３０，６
０，１２０および２４０分後）に採血を行い、血漿中の
ＰＴＨ濃度をＰＴＨ測定キット（ＩＮＳ-ＰＴＨキッ
ト；エコルス社製）を用いて測定した。その結果を第１
０表に示す。第１０表から明らかなように、血漿中のＰ
ＴＨ濃度の変化をみると、ショ糖脂肪酸酸エステルと有
機酸とを組合せて配合した膣坐剤は、実験例８のエルカ
トニンの場合と同様、約 6 倍量で、筋肉内投与とほぼ
同等の血漿ＰＴＨ濃度推移を示した。

【００４５】

【表１２】 第１０表 血漿中のＰＴＨの濃度（pg／ml） 投与 剤 形 ＰＴＨ 投与後の時間（hr） 部位 投与量 30 60 120 240 筋肉内 注射液 0.6μｇ ５３０ ２９８
１３６ ２１ 膣 膣坐剤 4.0μg 575 437 170 87

【００４６】

【実施例】

実施例 １ （膣投与坐剤の調製） 坐剤を調製するには、ウイテプゾール（Ｗitepsol）、
マクロゴール、グリセロゼラチンなどの公知の坐剤基剤
を用いることができる。生理学的に活性なペプチドを含
有する液状ないしはペースト状調製物を適当な温度（坐
剤基剤に適当な流動性を与えるのに充分な最低温度）で
機械的な混合装置（ホモジナイザー、ミキサーなど）を
用いて坐剤基剤と充分に混合して均質化し、坐剤型枠に
注入した後、冷却させる。下記処方に従い、実験例５に
準じて膣投与用坐剤を調製した。尚、型枠は坐剤用プラ
スチックコンテナー(0.9 ml)を使用した。

【００４７】 処方１． エルカトニン 0.004 g クエン酸 0.5 g 水酸化ナトリウム溶液 2.0 g ショ糖脂肪酸エステル 1.0 g ウィテプゾール 適 量 全 量 50.0 g（100 個分）

【００４８】 処方２． ヒトカルシトニン 0.002 g コハク酸 0.05 g 水酸化ナトリウム溶液 0.6 g ショ糖脂肪酸エステル 0.1 g ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ) 0.015 g p-オキシ安息香酸ブチル 0.001 g ウィテプゾール 適 量 全 量 5.0 g（10 個分） 下記処方に従い、実験例１に準じて膣投与用坐剤を調製
した。型枠は、実施例１と同様、坐剤用プラスチックコ
ンテナー(0.9 ml)を使用した。

【００４９】 処方１． ヒトカルシトニン 0.002 g フタル酸 0.05 g ショ糖脂肪酸エステル 0.1 g ウィテプゾール 適 量 全 量 5.0 g（10 個分）

【００５０】 処方２． サケカルシトニン 0.002 g フマル酸 0.5 g ショ糖脂肪酸エステル 1.0 g ウィテプゾール 適 量 全 量 50.0 g（100 個分）

【００５１】 処方３． インスリン 1,000 I.U. ｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.05 g ショ糖脂肪酸エステル 0.1 g ウィテプゾール 適 量 全 量 5.0 g（10 個分）

【００５２】実施例 ２ （膣投与錠剤の調製） 錠剤を調製するには、生理学的に活性なペプチドを含有
する液状またはペースト状調製物を充填剤、結合剤、崩
壊剤などの適当な添加剤とともに充分に混合し、次いで
乾燥させ、必要ならば滑沢剤などの他の添加剤を加え
る。最終の混合物を打錠機により打錠して錠剤にするこ
とができる。なお、非崩壊性錠剤の剤型の場合には、本
発明の経膣投与用製剤のために膣中でヒドロゲルを生成
することの可能な基剤が必要である。そのような基剤の
例としては、グルコマンナン、アルギン酸およびそのカ
ルシウム塩、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどが挙げられる。崩壊性錠剤では速効効果が得
られるが、非崩壊性錠剤では通常、徐放性の効果が得ら
れる。下記処方に従い、常法により膣投与用錠剤を調製
した。

【００５３】 処方１． エルカトニン 0.004 g 吉草酸 0.5 g 水酸化ナトリウム溶液 2.0 g ショ糖脂肪酸エステル 1.0 g ＣＭＣ・Ｎa 1.0 g コーンスターチ 15.0 g 乳 糖 適 量 全 量 50.0 g（100 個分）

【００５４】 処方２． ヒトＰＴＨ 0.002 g アスコルビン酸 0.05 g 水酸化ナトリウム溶液 0.2 g ショ糖脂肪酸エステル 0.1 g ＣＭＣ・Ｎa 0.1 g コーンスターチ 1.5 g 乳 糖 適 量 全 量 5.0 g（10 個分）

【００５５】実施例 ３ （膣投与発泡錠の調製） 実施例２の膣投与錠剤の調製に於て、炭酸水素ナトリウ
ムなどの炭酸剤を添加剤として用い、有機酸を相当量加
増して発泡錠とすることもできる。下記処方に従い、常
法により膣投与用発泡錠を調製した。

【００５６】 処方１． ヒトカルシトニン 0.004 g プロピオン酸 0.05 g 水酸化ナトリウム溶液 0.2 g ショ糖脂肪酸エステル 0.1 g クエン酸 0.5 g ＣＭＣ・Ｎa 0.1 g コーンスターチ 1.0 g 炭酸水素ナトリウム 0.5 g ステアリン酸Ｍg 0.25 g 乳 糖 適 量 全 量 5.0 g（10 個分）

【００５７】 処方２． インスリン 1,000 I.U. 乳酸 0.05 g ショ糖脂肪酸エステル 0.1 g クエン酸 0.5 g ＣＭＣ・Ｎa 0.1 g コーンスターチ 1.0 g 炭酸水素ナトリウム 0.5 g ステアリン酸Ｍg 0.25 g 乳 糖 適 量 全 量 5.0 g（10 個分）

【００５８】実施例 ４ （膣投与クリーム剤の調製） クリーム剤を調製する場合には、本発明の組成にしたが
って油中水型クリーム剤および水中油型クリーム剤の両
方を調製することができる。下記処方に従い、常法によ
り膣投与用クリームを調製した。

【００５９】 処方３． インスリン 1,000 I.U. フマル酸 0.05 g 水酸化ナトリウム溶液 0.2 g ショ糖脂肪酸エステル 0.1 g 白色ワセリン 1.25 g ステアリルアルコール 1.0 g ＰＧ 0.5 g モノステアリン酸グリセリン 0.25 g p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.005 g 精製水 適 量 全 量 5.0 g（10 回分）

【００６０】 処方２． エルカトニン 0.004 g 酒石酸 0.5 g 水酸化ナトリウム溶液 2.0 g ショ糖脂肪酸エステル 1.0 g 白色ワセリン 12.5 g ステアリルアルコール 10.0 g ＰＧ 5.0 g モノステアリン酸グリセリン 2.5 g p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05 g ＢＳＡ 0.15 g 精製水 適 量 全 量 50.0 g（100 回分）

【００６１】その他の製剤の製法として、以下の様なも
のが挙げられる。フィルム剤を調製するには、上記液状
ないしはペースト状調製物をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、キトサン、プルラン（pullulan）、グルコ
マンナン（glucomannan）、ポリアクリレートエステル
などのフィルム基剤とともに充分に攪拌して均質化し、
次いで均質な混合物をキャスティングし、蒸発（乾燥）
させて製造する。軟カプセル剤を調製するには、生理学
的に活性なペプチドを含有する油性の調製物もしくはポ
リエチレングリコール調製物を軟カプセル殻中に封入す
ればよい。タンポン型の用具を調製するには、種々の方
法が考えられる。典型的な方法は次のようにして行う。
即ち、シリコーン樹脂のタンポン形状コアを、生理学的
に活性なペプチドを含有するキトサンやポリアクリレー
トメタクリレートコポリマーのようなポリマーフィルム
で被覆させればよい。

【００６２】

【発明の効果】生理学的に活性なペプチドは経口投与し
た場合、タンパク質分解酵素の分解を受け、充分に吸収
されず、所望の薬効が発揮されない。そのため、これら
のペプチドはもっぱら注射によって投与されている。本
発明の少なくとも有機酸とショ糖脂肪酸エステルとを組
合せて配合した膣投与製剤によれば、難吸収性のペプチ
ドが少量で、また少量のショ糖脂肪酸エステルと有機酸
の添加によって、極めて高い吸収が得られる。従って、
本発明の膣投与製剤を用いれば、従来注射でしか得られ
なかったような効果を、投与時の苦痛も少なく、容易に
得ることができる。特に、頻繁に投与を必要とする慢性
疾患にも、本発明の膣投与製剤を用いれば患者自ら容易
に投与でき、自宅療法を可能にするものである。以上述
べた如く、本発明の膣投与製剤は、従来の注射剤の欠点
を克服し得る製剤として極めて意義あるものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/30 8314−4Ｃ 47/12 Ｅ 47/26 Ｅ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生理学的に活性なペプチドに、少なくと
   もショ糖脂肪酸エステルと有機酸またはその薬学的に許
   容し得る塩とを配合したことを特徴とする生理学的に活
   性なペプチドを含有する膣投与製剤。
2. 【請求項２】 ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ステアリ
   ン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オ
   レイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖
   ベヘニン酸エステルおよびショ糖エルカ酸エステルより
   なる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１
   に記載の膣投与製剤。
3. 【請求項３】 有機酸が、炭素数２〜６の飽和脂肪族カ
   ルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸または芳香族カルボ
   ン酸より選ばれる請求項１に記載の膣投与製剤。
4. 【請求項４】 飽和脂肪族カルボン酸が、一塩基酸、オ
   キシ酸および多価カルボン酸よりなる群から選ばれる請
   求項３に記載の膣投与製剤。
5. 【請求項５】 一塩基酸が、酢酸、プロピオン酸、酪
   酸、吉草酸またはカプロン酸、オキシ酸がリンゴ酸、乳
   酸、酒石酸またはクエン酸および多価カルボン酸がリン
   ゴ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、グルタ
   ル酸、アジピン酸またはフタル酸である請求項４に記載
   の膣投与製剤。
6. 【請求項６】 不飽和脂肪族カルボン酸が、フマル酸ま
   たはマレイン酸である請求項３に記載の膣投与製剤。
7. 【請求項７】 芳香族カルボン酸が、安息香酸、フタル
   酸またはヒドロキシ安息香酸である請求項３に記載の膣
   投与製剤。
8. 【請求項８】 有機酸が、アスコルビン酸またはイソア
   スコルビン酸である請求項１に記載の膣投与製剤。
9. 【請求項９】 生理学的に活性なペプチドが、インスリ
   ン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシ
   ン、ＬＨ−ＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、グル
   カゴン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジン、セ
   クレチン、h-ＡＮＰ、ＡＣＴＨ、ＭＳＨ、β-エンドル
   フィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニュー
   ロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、ＰＴ
   Ｈ、ＣＧＲＰ、ＴＲＨ、ＴＳＨ、エンドセリンおよびこ
   れらの合成および半合成体を含む誘導体よりなる群から
   選ばれた分子量１万５千以下のペプチドである請求項１
   に記載の膣投与製剤。
10. 【請求項１０】 カルシトニンが、サケカルシトニン、
    ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシト
    ニン、ニワトリカルシトニン、ラットカルシトニン、お
    よびヒツジカルシトニンよりなる群から選ばれる請求項
    (9)に記載の膣投与製剤。
11. 【請求項１１】 ウナギカルシトニンが（Asu^1.7）ウナ
    ギカルシトニン（エルカトニン）である請求項(10)に記
    載の膣投与製剤。