JPS59148717A - 膣投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生理活性を有するポリペプチドとシクロデキ
ストリンとを含有する膣投与製剤に関する。

従来、親水性が強く油水分配率の小さい医薬化合物は消
化管から吸収されないか、極めて吸収され難いことが知
られている。生理活性を有するポリペプチドは一般に親
水性が強く油水分配率が小さいばかシでなく、消化管内
あるいは消化管壁の酵素により加水分解をうけるため、
消化管からの吸収はきわめて困難である。したがって充
分な薬効を期待するためには、これら生理活性を有する
ポリペプチドの投与は注射剤投与に限られていた。

しかし注射による投与は専門家に限られる上に、被投与
者に疼痛を伴うので、殊に連続投与時においては、より
簡便で適用し易い製剤が望まれる。

そこで、生理活性を有するポリペプチドの薬理効果を有
効に発揮させるべく、生物学的利用率（バイオアベイラ
ビリティ）を改善する製剤について鋭意研究したところ
、シクロデキストリンを膣投与製剤に含有させることに
よシ、生理活性°を有するポリペプチドの膣粘膜からの
吸収を促進することを見い出し、この新知見に基づいて
さらに研究した結果、本発明を完成した。

本発明は、生理活性を有するポリペプチドとシクロデキ
ストリンとを含有する膣投与製剤である。

本発明で用いられる生理活性を有するポリペプチドとし
ては、２個以上のペプチドによって構成されるもので、
親水性が強く油水分配率の小さいものが挙げられる。さ
らに詳しくは、オクタノ−ルー水量の油水分配率が約０
．１以下のものが挙げられる。また、該ポリペプチドと
しては、分子量約２００〜６００００のものが好ましい
。

該ポリペプチドの具体例としては、たとえばＬＨ−ＲＨ
，これと同様の作用を有する誘導体であって、式（Ｉ） （Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｒ１−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｒ２−Ｒ３
−Ｒ４−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ５（〔Ｒ１はＨｌ　Ｂ　、
　Ｔｙｒ　、　Ｔｒｐまたはｐ−ＮＨ２−Ｐｈａ’、　
Ｒ２はＴｙｒ３たはｐｈｅ、Ｒ３はＧｌｙｔたはＤ型の
アミノ酸残基、　Ｒ４＃１Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＨｌｅ
、Ｒ５はＧｌｙ−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６はＨまたは水酸基を
有−しまたは有しない低級アルキμ基）またはＮＨ−Ｒ
６（Ｒ６は前記と同意義）を示す。〕で表わされるポリ
ペプチドまたはその塩が挙げちれる〔米国特許第３，８
５３．８３７．同第４．００８，２０９．同第３．９７
２゜８５９、英国特許第１，４２３，０８３．グロシー
デイングズ・オグ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オプ
サイエンス（Ｐｒｏｏｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ｒａｔｉｏ−ｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅ
ｎｃｅａ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄｌ：１ｔａｔｅ
８ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ　）第７８巻第６５０９〜６５
１２頁（１９８１年）参照〕。

上記式（Ｉ）において、Ｒ３で示されるＤ型のアミノ酸
残基としては、たとえば炭素数が９までのａ−］）−ア
ミノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ、工１ｅ、Ｎｌｅ。

Ｍａｌ、Ｎｖａｌ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、α−Ａｉｂｕ　）な
どがあげられ、それらは適宜［）　保護基（例、ｔ−グ
チル、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルなど）を
有していてもよい。勿論ペプチド（Ｉ）の酸塩、金属錯
体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用しうる。

式（Ｉ）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ酸、
ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵ
ＰＡＣ−工Ｕ　Ｂ　　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｃｎＢｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　　に
よる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくも
のとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場
合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。

なお、本明細書においては、上記（Ｉ）式においてＲ１
＝Ｈ１ａ　、　Ｒ２＝Ｔｙｒ　、　Ｒ３＝Ｄ−Ｌｅｕ　
、　Ｒ４＝Ｌｅｕ　。

Ｒ５−ＮＨＣＨ２−ＣＨ３であるポリペプチドを［ＴＡ
Ｐ−１４４Ｊと称する。

また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえばインス
リン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（米国特
許第４０９３５７４号、同第４１００１１７号、同第４
２５３９９８号参照）、成長ホルモン、プロラクチン、
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラノサイト刺激
ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホ／Ｌ／毛ン放出ホルモン
（ＴＲＨ）その塩およびその誘導体（特開昭５０−１２
１２７３号、特開昭５２−１１６４６５号公報参照）、
甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、７〜６９１頁（１
９７８）　）参照）、オキシトシン。

力μ５／）＝ン１副甲状ＪＩＩホμモン、グルカゴン。

ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン。

コレシストキニン、アンジオテンシン、と１ｍフクトー
ゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケフ
ァリン、エンケファリン誘導体〔米国特許第４２７７３
９４号２ｇ−ロッパ特許Ｗ願公開第３１５６７号公報参
照〕、エンドルフィン、インターフェロン（ａ型、β型
、γ型）、ウロキナーゼ、カリクレイン、サイモポイエ
チン。

サイモシン、モチリン、ディノルフィン、ボムベシン、
ニュウロテンシン、七ｐレイン、プラテイキニン、サブ
メタンスＰｌキョウトμフィン、神経成長因子などが挙
げられる。

本発明で用いられるシクロデキストリントシては、デン
プンを酸またはアミラーゼで加水分解して得られる種々
のシクロデキストリンの外、シクロデキストリン誘導体
などが挙げられる。

該シクロデキストリンとしては、たとえばα（重合度６
）、β（重合度７）、γ（重合度８）のものが挙げられ
る〔ファルマシア第１６巻、第１号、第３３二３７頁（
１９８０）、薬学Ｉ’Ｉ誌第１０１巻、第１０号、第８
５７−８７３頁（１９８１）、特公昭５３−３１２２３
号公報参照〕。

該シクロデキストリン誘導体としては、たとえばトリー
〇−メチルシクロデキストリン〔ケミカル・ファーマシ
ウテイカμ・ブレティン（Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ　’＆　
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　）
第２８巻。

第１５５２−１５５８頁（１９８０）参照〕、トリアミ
ノシクロデキストリン〔アンゲバンテ・ヘミ−・インタ
ーナショナル・エディジョン・イン・イングリッシュ（
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　：　Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏ−ｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｎｇｌ
ｉｓｈ）　、第１９巻、第３４４−３６２頁（１９８０
年）参照。〕などが挙げられる。

本発明で用いられるシクロデキストリンとしては、α−
シクロデキストリンが特に好ましい。

本発明に用いられるペプチドの製剤中の含量は、ペプチ
ドの種類、所望の薬理効果、投与回数、投与間隔、疾病
の重症度等によシ異なるが、所望の薬理効果を発現しう
る量であればよく、本発明の組成物に対し、重量で、た
とえば約０．００００２５−９０％（Ｗ／Ｗ　）　、よ
り好ましくは０．０００１−５０％（Ｗ／Ｗ　）の範囲
から適宜含量を選定しうる。

シクロデキストリンの添加濃度は、固状の製剤の場合製
剤中の濃度として通常は約１〜９０％（Ｗ／Ｗ　）であ
り、よシ好ましくは約２〜５０ｇ６（Ｗ／Ｗ　）である
。液状あるいは半固状の製剤の場合は、約０．５〜５０
％（Ｗ／Ｗ　）で、さらに好ましくは約１〜３０％（Ｗ
／Ｗ）である。いずれの場合においても、特に約２〜２
０％（Ｗ／Ｗ　）の濃度が好ましい。

本発明の膣投与製剤は、自体公知の方法に従って製造し
得る。

本発明の膣投与製剤における剤型としては、たとえば室
温で固体状を保ち、体温で溶融する膣坐剤でもよく、軟
膏状あるいは液体状のものを、たとえばチューブ等に充
てんして投与する剤型としてもよい。

また膣内に投与されたのち、膣内粘液で溶解あるいは崩
壊する錠剤の型でもよい。これらの場合性好ましくは挿
入器などを用いればその投与は容易である。

膣坐剤、軟膏の場合、あらかじめ溶融した油性あるいは
水溶性基剤にシクロデキストリンおよび生理活性を有す
るポリペプチドを溶解９分散させたのち、適宜加温攪拌
することによって均一に分散せしめ成型するというそれ
自体公知の製法に準じて調製しうる。

本発明の製剤においては、公知の坐剤、軟膏等の製造時
に用いられる基剤が使用しうる。たとえば水溶性基剤と
しては、たとえばポリ゛エチレングリコーρ類（たとえ
ば重合度が２００．３００　。

４００．１０００．４０００．６０００）、プロピレン
グリコール、グリセリンなどがあげられる。

これらは単独でもまた２種以上を組合せてもよい。

一方、油性基剤としては、たとえばゴマ油、オリーブ油
、トウモロコシ油、ダイズ油、メンジッ油、ワッカセイ
油、カカオ脂、ヒマシ油、羊毛能。

スクアレン等の油脂、これらを水素添加、脂肪酸変換、
アセチル化、分別抽出等により改質したもの、ワセリン
、バフフィン、シリコン油等の鉱物油、炭素数６〜３０
の脂肪酸とグリセロ−μのエステル特にグリセリンパ〃
ミテート、グリセリンヲウレート、グリセリンステアレ
ート、グリセリンミリステート等の高級脂肪酸エステル
、次酸数６〜３０の脂肪酸と炭素数２〜８のアルコール
とのエステル特にイソプロピルミリステート、ブチルス
テアレート、ジイソプロピルアジベート、ジエチルセバ
ケート等のワックス類９次素数６〜３゜の特にステアリ
ン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸等があげられる。これ
らの油脂類は単独で使用しても２種以上を混合して用い
てもよい。

本発明の水性膣投与用製剤には、必要により等張化剤（
たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトー
ル等）、湿潤剤（たとえば、グリセリン、プロピレング
リコール等）、防腐剤（たとえば、ベンジμアμコーＡ
’Ｊｆ）、　ＰＨＫＶ４整剤（たとえば、塩酸、酢酸、
クエン酸、リン酸、水酸化＋）　！Ｊウム、水酸化カリ
ウム、アンモニアオヨヒこれらの塩等）、増粘剤（たと
えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
等）、安定化剤（たとえば、エチレンジアミン四酢酸ナ
トリウム、ヒト血清アルブミン、クエン酸等）１分散剤
（たとえば、レシチン、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ　）（
ポリオキシエチレンソルビタンＪ］ｔＶ肪ｔ’？ｌｌエ
ヌテル、アトラスパウダー社）、スパン（Ｓｐａｎ）（
？ｉ級脂肪ａソルビタンエステル、アトラスパウダー社
）等）などを添加してもよい。

本発明の水溶液あるいは水懸濁液はゲル生成基剤を添加
して、自体公知の方法によって均一なゲル半開としても
よい。

水溶性ゲル生成基剤としては、たとえば天然ガム類（た
とえば、トラガカントガム、アカシャガム、カヲヤガム
、アイルランド苔、グアヤクガム、キサンタンガム、ロ
ーカストビーンガム等）。

セ／ｌ／　ｃｙ　−スｆＵ４体（たとえば、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース等）、アクリル酸
重合体（たとえば、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル
酸等）、ビニール重合体（たとえば、ポリビニールピロ
リドン、ポリビニールアルコール。

ポリビニールメチルエーテル、カルボキシポリメチレン
等）９合成多糖類（たとえば、ポリシュークロース、ポ
リグルコース、ポリラクトース）。

でんぷん、デキストリン、ペクチン、アルギン酸ソーダ
などがあげられる。それらの基剤は、適宜、２種以上の
混合物として使用してもよい。

本発明の水溶液は、たとえば固型マトリックスに保持さ
せて、膣に投与することもできる。

固型マトリックスとしては、公知のものが適宜使用でき
、たとえば高分子重合体（例、シリコンゴム、ポリウレ
タン）、生体高分子（例、コラーゲン、ゼラチン）、セ
ルロース類（例、綿花９紙）などで成形した多孔性物質
が適宜使用しうる。

本発明の水溶液は常套手段で泡沫エアゾールに成型して
もよい。

膣錠の場合は一般に公知の製法に準じ、たとえば乳糖、
白糖、デンプン等の賦形剤、デンプン。

炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤、デンプン、ゼラチン、
力μボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン
、ハイドロキシプロピルセルロース等の結合剤、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ−／
Ｌ’−６０００．ステアリン酸等の滑沢剤等を用いて成
形する。なお、投与量が極めて少量の場合、その均一性
を高めるため、あらかじめ乳糖、デンプン、マンニット
などの賦形剤とポリペプチドとを混合溶液としたのち凍
結乾燥、およびヌブレードライ等の乾燥法により倍散を
作シこれを用いて錠剤に成型してもよい。また消化管に
投与する場合よりも粘液が少いだめ、とくに崩壊、溶解
には注意が必要でそれを助けるため炭酸水素ナトリウム
−酒石酸などの発泡性錠とすることも出来る。

本発明の膣投与製剤としては、シクロデキストリンおよ
び生理活性を有するペプチドを共に溶解あるいは分散し
た水溶液あるいは水懸濁液それ自体でもよい。

本発明の膣投与製剤の１回投与量は、剤型、主薬（生理
活性を有するポリペプチド）の種類、対象動物（たとえ
ば、ラット、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒト等の温血動物）
、投与目的によシ異なりうるが１．主薬の有効量であれ
ばよく、たとえば１回あたシ約１ｔＩｊｇ〜１０Ｑ、好
ましくは約２０岬〜２９となる範囲から適宜選定するこ
とができる。１日の投与回数もまた上記と同様変動しう
るが、たとえば１〜３回程度から適宜選択しうる。

本発明の膣投与製剤は、たとえば次の特徴を有する。

（１）　　消化管吸収性に乏しい生理活性を有するポリ
ペプチドを注射以外の投与経路から投与でき、しかも高
い生物学的利用率（バイオアベイラビリティ）を得るこ
とができるので、少量の該ポリペプチドで期待する薬理
効果が得られる。

（２）投与時の疼痛がなく、簡便に生理活性を有するポ
リペプチドを投与しうる。

（３）連続頻回投与を必要とする場合、たとえば先天性
の代謝異常の治療、避妊あるーは制癌作用を期待する場
合でも、本発明の製剤であれば、患者、自から容易に投
与でき、自宅療法を可能にする。

（４）注射剤に比較して持続した薬物の血中濃度が得ら
れるので、ポリペプチドの製剤からの放出を調節するこ
とが容易であシ、所望によ−りさらに持続した薬理効果
を得ることができる。

（５）膣粘膜が作用部位である場合でも、効率の良い薬
理効果が期待できる。

（６）　　吸収促進剤として用いたシクロデキストリン
は毒性が少なく、粘膜刺激性もほとんど認められないの
で、多回投与しても極めて安全な製剤を製造することが
できる。

以下、実験例、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的
に説明する。

実験例／ 少なくとも１週間以上の膣垢試験にょシ選別した発情間
期を示す、体重的２７０９のｓＤ系成熟雌性ラット（１
４〜１８週令、各群４−５匹）を午前８時〜１１時にベ
ントパルビターμおよヒフニッパルビタールで麻酔し、
これにＴ　Ａ　Ｐ−１４４の５００μｑとσ−シクロデ
キストリン２０９（２％）、５（ＩＦ（５％）あるいは
１００１１１Ｆ（１０％）をそれぞれ１　ｔｎｌに相当
する量になるように生理食塩水で溶解したものを、０．
２　ｍｌ　／　ｋｇの投与量（ＴＡＰ−１４４は１００
１　／ｋｔｉＫ相当）テ、約１２ｆｆＰの綿花に含ませ
て膣内に投与する５、経時的に尾静脈より採血し、その
血清中のＴＡＰ−１４４をラジオイムノアッセイ法〔エ
ンドクリノロシア・ジャポ＝　力（ＥＮＤＯＣＲＩＮＯ
ＬＯＧＩＡ　ＪＡＰＯＮＩＣＡ）、第２７巻、第５９３
−６０５頁（１９８０）参照〕により定量する。比較実
験として、同一投与量のＴＡＰ−１４４を皮下投与、あ
るいはα−シクロデキストリン無添加の製剤を同様に膣
内投与し、その血清中濃度を同様にして測定する。

その結果、表１に示すよう［ＴＡＰ−１４４の膣からの
吸収性は、α−シクロデキストリンを含有する製剤とし
て投与することにより、対照の膣投与剤に比較し、平均
して約６倍の吸収促進が認められる。また、対照の静脈
内投与に比較して、持続した高い血清中濃度が得られる
ことが示される。

実験例λ 実験例／と同様の方法に従って、５％β−シクロデキス
トリン（β−ＣＤ）−生理食塩水懸濁溶液（ＴＡＰ−１
４４を１００１１９　／に９／　Ｏ，’２ｔｌ含ｔｒ）
、５％α−シクロデキス、トリン（α−ＣＤ）ｔ、＆ｔ
ｒ５％メチルセルロースゼ＋Ｊ−剤（ＴＡｐ　−１４４
１００ｆｉＱ　１ｋ４１／４０　（ｌｅｅ含ム）オヨび
油性半開（基剤：ウィテプゾル、ダイナマイトノーベρ
社製、西トイ”、／１ＴＡＰ−１４４１００μｆ／ｋｇ
／　２００　ｑを含む）を麻酔下のラット膣内（各群４
−５匹）に投与し、血蒋中のＴＡＰ−１４４を定量する
。

その結果、表２に示す様に、ａ−シクロデキストリンは
明らかな吸収促進効果を示すことがわかる。

上記から明らかなごとく、ＴＡＰ−１４４のような高活
性ＬＨ−ＲＨ誘導体を本発明の製剤として投与すること
によシ効率よく生体内に吸収させることが可能となる。

したがって、本発明の製剤は、長期間連続的に投与を余
儀なくされる乳癌の治療（ランセット（Ｌａｎｃｅｔ　
）第１巻、第１２１３−１２１６頁（１９８２年））、
あるいは黄体期の短縮による受胎調節〔サイエンス（５
ｉｅｎｃｅ　　）第２１５巻、第１７０−１７％頁（１
９８２年））などを目的とした、簡便な投与に供し得る
ことが期待される。

実験例３ 実験例／と同様の方法に従って、５％α−シクロデキス
トリン（ｆｆ−ＣＤ）を含むブタインスリンの生理食塩
水溶液（ブタインスリンを２０単位／　ｋＱ　／　０．
２　ｔｎｌ含む。）１−ラット膣内に投与し、経時的に
尾静脈よシ採血し、血漿中のグルコース濃度を測定する
。この血糖値（グルコース濃度）は、投与直前の値を１
００にとして表わす。また、対照として、ａ−シクロデ
キストリンを含まないインスリンの生理食塩水を皮下（
５単位／＆ｇ）および膣内（２０単位／＃）に投与し、
同様にして血糖値を測定する。

その結果、表３に示すように、本発明のａ−シクロデキ
ストリンを含有する膣投与製剤の組成物で膣内投与した
場合、対照の膣投与側群に比較して著明な血糖低下が得
られ、投与後６時間における血糖値の減少面積は、本発
明の場合３３９９±１１．２（平均値上標準誤差）％Ｘ
ｈｒであシ、対照群のそれは１５８．２±２９．６（平
均値上標準誤差）％ｘｈｒで約２倍の薬理効果の増加が
得られる。

また、対照の皮下投与群に比較して、本発明の場合は持
続した血糖降下効果が得られる。

実施例／ 温水（約６０〜８０ｔＥ）９０＋ｓ／にメチルセルロー
ス（メトロース　９０８Ｈ４０００，信越化学株式会社
製）１０ｇを加え、よく攪拌９分散させた後、ＴＡＰ−
１４４２００ｑとα−シクロデキストリン１（ｌを共に
溶解し、これに冷却（約４〜１０℃）しておいた１００
胛／の水溶液を加え、室温にてよく攪拌し均一なゲルと
する。これに蒸留水を加えて全量を２００ｇに調整した
後、遠心分離により脱泡し、その一定量をチューブに充
填し、密封する。このゲｌＬ’１９を挿入器に充填し、
−回投与量が１ｗＩＩのＴＡＰ−１４４を含有する膣投
与製剤を製造する。

実施例２ オキシトシン２万単位とα−シクロデキストリン１（ｌ
とを、あらかじめｌｅ中に酢酸５．　Ｏｔｔｔｌおよび
酢酸ナトリウム（３水塩）２．１５ｇを溶解して調製し
たｐＨ３，５〜４．５の水溶液中に溶解し、２００＊ｌ
の溶液とする。この溶液をノズル付スプレー容器に充填
し、−回投与量０．１　ｔｔｔｌ中、オキシトシン１０
単位を含有する膣投与製剤を製造する。

実施例３ 乳糖２０ｇ、ブタインスリン２万単位（約８００岬に相
当）を水２００＋ｗ／に溶解分散させ凍結乾燥する。乾
燥後、よく粉砕混合し、その１０．４９を取り、これに
新たに乳糖６１．３５９を加えよく混合す−る。さらに
α−シク甲デキストリン１０Ｆおよびコンスターチ１（
ｌを加えよく混合した後、あらかじめ調製しておいた１
０９６ハイドロキシプロピμセμロース（ＨＰＣ−Ｌ）
−エタノール溶液２０ｓ／を加えて練合する。これを篩
過造粒し、室温で１６時間減圧乾燥する。この顆粒にコ
ーンスターチ５ｆ、ステアリン酸マグネシウム１．２５
すを加え、よく混合した後、その１ｇについて打錠成型
する。この方法によシ、１錠あたりインスリン１００単
位を含有する膣投与錠を製造する。

実施例り 式（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｔｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ　Ａｒｇ−Ｐｒｏ　ＮＨＣ）１−
２　ＣＨ３で表わされるポリペプチドであるＬＨ−ＲＨ
銹導体（バイオケミ力μ・アンド・バイオフイジカμ・
リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉ　−ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　）　第６０巻、
第１号、第４０６頁−４１３頁、　（１９７４年））１
２５ｑとａ−シクロデキストリン５ｇを混合し、これに
、あらかじめ加熱溶融したラノリン５ｇを加えてよく研
磨混合した後、これに、あらかじめ５０℃で溶融した油
性基剤（ウイテプゾ）ｖ）８９９ｇを徐々に加えよく混
和する。これを１１固０．８ｇに相当する膣坐剤用プラ
スチック製コンテナに充填して氷冷し、１個当りＬＨ−
ＲＨ誘導体１〜を含有する膣投与製剤を製造する。

実施例！ ａ−シクロデキストリン１ｇとα−インターフェロン５
０００万単位（ヒト白血球由来インターフェロン）ｅＯ
，２％カルボキシメチルセルロース（７ＭＦ）水溶液に
溶解し１０＋ｓ／とする。この溶液をノズル付スプレー
容器に充填し、１回投与量０、２１１１２中α−インタ
ーフェロン１００万単位ヲ含む膣投与製剤を製造する。

実施例乙 ａ−シクロデキストリン０．５ｆ、甲状腺ホルモン放出
ホルモン（ＴＲＨ）・酒石酸塩１４１．４ｆｆｙ（ＴＲ
Ｈとして１００１１Ｆ）およびグリセリン１８０岬を蒸
留水に溶解して１０ｇ／とする。この溶液１ｄを、あら
かじめプラスチック製挿入器に固定した紙製タンポン（
φ１０ｍｍｘ２５ｍｍ）に含ませ、ＴＲＨｌｏｑを含有
する膣投与製剤を製造する。

実施例７ α−シクロデキストリン１９．γ−インターフェロン５
，０００万単位およびヒト血清アμプミン４００Ｗｖを
蒸留水１０ｓｙ／に溶解し、その２譚ｌを所定のガフス
ピンに小分は充填し、凍結乾燥する。

これを用時、蒸留水からなる溶解液２ｍｌに溶解し、ノ
ズル付スプレーのアダプターに装着し、１回投与；ｔ　
Ｏ，Ｚ　ｙｓｌ中ｒ−インターフェロン１００万単佼を
含む膣投与製剤を製造する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 生理活性を有するポリペプチドとシクロデキストリンと
   を含有する膣投与製剤。