JPH0381228A - カルシトニン腟坐剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカルシトニンの膣坐剤に関する。さらに詳しく
は、カルシトニンと胆汁酸とを親水性基剤に含有させる
ことを特徴とするカルシトニン膣坐剤に関する。

［従来の技術］ カルシトニンはカルシウム代謝の恒常性に関するポリペ
プチドホルモンであり、骨粗鬆症や高カルシウム血症等
の油漬薬として汎用されている。

しかしながらカルシトニンは消化管からの吸収率が低い
うえに消化管において酵素によって加水分解を受は易い
ので、注射剤として臨床に供されている。注射剤は投与
時の疼痛、通院油漬が必要である等難点が多いため、近
年、口腔あるいは鼻粘膜からカルシトニンを吸収させる
試みがなされている。しかし、従来、カルシトニンの腟
内投与に関する報告は見られない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明者等はカルシトニンの投与ルートとして腟内投与
に着目し、カルシトニンの腟内投与用製剤に関して種々
検討を行った。

本発明の目的は、カルシトニンを膣粘膜より効率良く吸
収させることのできるカルシトニンの腟内投与用製剤を
提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は種々検討した結果、カルシトニンと胆汁酸
とを親水性基剤に含有させることを特徴とするカルシト
ニン膣坐剤が上記の目的に適うものであることを見出し
、本発明を完成させた。

本発明において用いられるカルシトニンとしては、例え
ば、ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヒト、サケ、ウナギ
カルシトニンの他、それらをもとにして改質、合成した
カルシトニン、例えば、１，７−スペリン酸結合ウナギ
カルシトニン（エルカトニン）等が用いられる。

本発明の膣坐剤に含宥分散させるカルシトニンの量は、
通常、１０〜１００１００Ｏ単位である。

なお、ＩＭＲＣ単位とは、体重１５０ｇのスプラグトウ
リー系雄性ラットに２４時時間量後、検体を静脈内に投
与し、１時間後に血清カルシウムを約１％低下させる量
の１０００倍の量のことを言う。

本発明における胆汁酸とは、胆汁酸はもとより抱合胆汁
酸およびそれらの塩をも含む広義の意味で使用される。

即ち、本発明において用いられる胆汁酸としては具体的
には、例えば、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオ
キシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸
さらにこれらのグリシン抱合体、タウリン抱合体、また
これらのナトリウム塩等が挙げられる。また、上記胆汁
酸を２種または２種以上混合して用いることもできる。

胆汁酸はカルシトニン重量に対して、通常０．０１〜１
０００倍量、好ましくは０．１〜１００倍量を添加混合
する。

本発明において用いられる親水性基剤としては例えば、
マクロゴール４００、マクロゴール１０００、マクロゴ
ール１５００　、マクロゴール１５４０　、マクロゴー
ル４０００　、マクロゴール６０００　、プロピレング
リコール、グリセロゼラチン等が挙げられるが、これら
を室温で固体状を保ち、体温で溶融するように単独また
は適時混合して使用する。

親水性基剤の使用量は膣坐剤１個当り通常１〜１５ｇで
ある。

本発明の膣坐剤はあらかじめ溶融した上記親水性基剤に
カルシトニンおよび胆汁酸を溶解、分散後、適宜加温下
に攪拌することによって均一に分散させたのち、この一
定量ずつを型に注入し、冷却して製造する。

また、本発明の膣坐剤には、必要により等張化剤（例え
ば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール等）
、湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール
等）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール等）、ｐＨ
調整剤（例えば、塩酸、酢酸、クエン酸、リン酸、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアおよびこれ
らの塩類等）、増粘剤（例えば、エチレンシアくン四酢
酸ナトリウム、ヒト血清アルブくン、クエン酸等）、分
散剤（例えば、レシチン、トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）　
（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アト
ラスパウダ４社製）、スパン（Ｓｐａｎ）（高級脂肪酸
ソルビタンエステル、アトラスパウダー社製）等〕等を
添加することもできる。

本発明の膣坐剤は後記試験例に示すとおり腟粘膜からの
カルシトニンの吸収性に優れ、しかも腟粘膜に対する刺
激性も少ない。従って、本発明の膣坐剤は骨粗鬆症や高
カルシウム血症等の治療に好適に用いられる。

治療に際しては、症状、体重、年令等によって一定しな
いが成人女性に対し通常、１日１〜３、回、カルシトニ
ン１０〜１００１００Ｏ単位を投与する。

［発明の効果コ 以下の試験例に示すとおり、本発明の膣坐剤は胆汁酸を
含有しない膣坐剤（比較例１の膣坐剤）や、本発明の膣
坐剤における親水性基剤の替りに親油性基剤を用いて製
した膣坐剤（比較例２の膣坐剤）に比較して腟粘膜から
のカルシトニンの吸収性に優れ、その利用率も高い。

また、本発明の膣坐剤は腟粘膜に対する刺激性も少ない
。

従って、本発明の膣坐剤は骨粗鬆症や高カルシウム血症
等の治療に好適に用いられる。

試験例１（吸収性試験） （１）検体 検体用の膣坐剤は実施例および比較例の夫々２５０分の
１量を用いて調製し、実施例１．２および比較例１．２
の各膣坐剤（検体）として用いた。

（２）試験方法 ２０時間絶食させた４週齢のウィスター系雌性ラット（
１群４匹）をペンドパルビタール麻酔下背位固定し、各
検体を腟内に投与し、投与後ｌ、２゜３．４時間日毎に
頚静脈より血液１００　ｇｌを採取した。採取した血液
を夫々ヘパリン処理後、遠心（１５０００ｒｐｍ、３分
間）したのち、血漿各５０ル１を得、各血漿中のカルシ
ウム濃度を夫々測定した。

測定にはオルトクレゾールフタレインコンブレキラン法
に基づくカルシウム測定キット（ＣａｌｃｉｕｍＣ−Ｔ
ｅｓｔ　ｗａｋｏ＠、和光紬薬社製）を用いた（Ａｎａ
ｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、２０，１５５（１９６７）参照）
。

なお、各検体からのヒトカルシトニン（ＨＣＴ）の吸収
性の評価は以下のようにして行った。

即ち、投与直前の血漿中力ルシウム濃度を１００とし、
投与後４時間目までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＨ
）を求め、次いで、同様にしてコントロール群（ＨＣＴ
無添加群）の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｃ）を求め
１．コントロール群に対するＨＣＴ投与群の該面積減少
率（ＡＡ（％））を下式により算出した。

また、利用率（％）は検体を腟内投与した場合と等しい
効果（、ｄＡ）を発現するＨＣＴの筋肉注射の投与量Ｃ
Ｄ、）を求め、下式により算出した（薬剤学、４９，１
６６（１９８９）参照）。

ｍ 利用率（％）　＝　　　　　　　　　　　Ｘ１００ＨＣ
Ｔ腟内投与量 （３）結果 第１表に示されるように本発明の膣坐剤は胆汁酸を含宥
しない膣坐剤（比較例１の膣坐剤）や本発明の膣坐剤に
おける親水性基剤の替りに親油性基剤を用いて製した膣
坐剤（比較例２の膣坐剤）に比較して膣粘膜からのカル
シトニンの吸収性に優れ、その利用率も高かった。

第１表 ＊：組成比＝胆汁酸／　）ＩＣＴ　（重量比）［実施例
コ 以下に実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１ （処方） 組　　　戊　　　　　　　　配合量 マクロゴール　４００　　　　　　　　１．８ｇマクロ
ゴール１５４０　　　　　　　　　１．８ｇマクロゴー
ル４０００　　　　　　　　２．４ｇデオキシコール酸
ナトリウム　　　　６７．５ｍｇヒトカルシトニン　　
　　　　　　　　０．８■（操作） ヒトカルシトニンおよびデオキシコール酸ナトリウムを
約０．１ｍｌの蒸留水に溶解後、あらかじめ溶融させた
上記マクロゴールに均一に分散させた。次いで、該混合
物を紡錘鋳型に充填し、冷却して膣坐剤を得た。

実施例２ マクロゴール　４００　　　　　　１．８ｇマクロゴー
ル１５４０　　　　　　１．８ｇマクロゴール４０００
　　　　　　２．４ｇコール酸ナトリウム　　　　　　
６７．５■ヒトカルシトニン　　　　　　　０　、８ｍ
ｇ（操作） ヒトカルシトニンおよびコール酸ナトリウムを約０．１
ｍｌの蒸留水に溶解後、あらかじめ溶融させた上記マク
ロゴールに均一に分散させた。次いで、該混合物を紡錘
鋳型に充填し、冷却して膣坐剤を得た。

比較例１ マクロゴール１５４０　　　　　　１．８ｇマクロゴー
ル４０００　　　　　　２．４ｇヒトカルシトニン　　
　　　　　　０．８■（操作） ヒトカルシトニンを約０．１　ｍｌの蒸留水に溶解後、
あらかじめ溶融させた上記マクロゴールに均一に分散さ
せた。次いで、該混合物を紡錘鋳型に充填し、冷却して
膣坐剤を得た。

比較例２（全開） ゾール＠Ｗ−１５） デオキシコール酸ナトリウム　　　　６７．５■ヒトカ
ルシトニン　　　　　　　　　　０．８■（操作） ヒトカルシトニンおよびデオキシコール酸ナトリウムを
約０．１ｍｌの蒸留水に溶解後、あらかじめ溶融させた
上記ライテップゾール＠Ｗ−１５（ダイナミツト　ノー
ベル社製）に均一に分散させた。次いで、該混合物を紡
錘鋳型に充填し、冷却して膣坐剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. カルシトニンと胆汁酸とを親水性基剤に含有させること
   を特徴とするカルシトニン腟坐剤。