PT98563B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo hormona do crescimento humano factor de libertacao da hormona do crescimento humano factor do crescimento semelhante a insulina humano ou os seus analogos e/ou misturas para o tratamento da deficiencia de lactogenese humana - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo hormona do crescimento humano factor de libertacao da hormona do crescimento humano factor do crescimento semelhante a insulina humano ou os seus analogos e/ou misturas para o tratamento da deficiencia de lactogenese humana Download PDF

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Description

Antecedentes da Invenção
A Hormona do Crescimento Endógena (GH) desempenha nm papel importante no estabelecimento (mamogénese) e manute ção (lactogénese) da lactação humana (Oowie et al. In Lacta tion'1 123-140 Editora IE Ealconer 1971 Vines et al., J. Dairy Sei. 60:1949-1957} 1977)·
Ê sabido que os níveis de GH endógena no soro são superiores em vacas leiteiras de produção elevada do que em vacas de baixa produção (hart et al Endocr. 775333-345, 1978) e em estudos com animais demonstrou-se que 0 efeito sinergís tico da GH em conjunto com outras hormonas lactogénicas é obtido no desenvolvimento da glândula mamária (Tucker J. Dai ry Sei. 64:6: 1403-1421, 1981).
mecanismo de acção da GH não é bem conhecido, da do que os estudos limitados realizados con animais não resul taram e a tentativa de demonstrar que 0 GH marcado se liga aos tecidos das glândulas mamárias, sugerindo que os receptc res GH não se encontram presentes na referida glândula em concentrações significativas. Os recentes avanços para 0 conhecimento do mecanismo da acção da GH via factores de crescimento semelhantes à insulina, e a identificação de várias hormonas do crescimento nas secreções mamárias sugerem que ε. GH pode mediar 0 seu efeito sobre a glândula mamária via fac tores do crescimento semelhantes à insulina (IGEs) (Phillips et al NEJM 302:371-378, 1980, Baxter et al., J. Olin. Endocrinol. Metab. 58:955-959, 1984; Oorps et al., J. Olin. Endocrinol. Metab. 67:25-29, 1988) apesar de existirem dados contraditórios (Davis et al., J. Endocrinol. 123, 33} 1989)·
Não se sabe se estes factores de crescimento são produzidos localmente ou transferidos a partir da circulação materna e 0 que influencia os factores maternos e os níveis de leite destes péptidos sobre a lactação inicial, manuten- 4 -
ção de lactação e crescimento neonatal.
Durante muitos anos soube-se também que a GH endógena aumentava significativamente a produção de leite· em gado (Machlin et al., J. Dairy Sei. 56;575-58O, 1973) apesar de infusões arteriais fechadas de GH em glândulas mamárias de ruminantes não aumentarem a produção de leite, produzindo um efeito indirecto (mc. Dowell et al., Aust. J. Biol. Scien ces 40, 181-189, 1987).
mecanismo de potenciação de GH sohre o rendimento da produção do leite no peito permanece desconhecido, ape sar de várias linhas de pesquisa sugerirem que o mecanismo de acção mais semelhante ê o de factores de crescimento semelhantes à insulina actuando quer directa quer indirectamen te. Os IGPs foram agora descobertos nas secreções mamárias de vários animais e mais recentemente em amostras de leite de mães que amamentaram durante um período de tempo até 6 mê ses de post parto.
Apesar de se terem obtido recentemente conhecimentos consideráveis no que se refere à lactogénese animal, estes conhecimentos até à data não foram experimentados nos se re s humano s.
lio entanto, nos animais não ruminantes, o papel da hormona de crescimento na lactogénese está muito menos definido e parece ser muito inferior. A GH pode desempenhar um papel na mamogénese, mas na lactogénese a hormona de controlo mais importante parece ser a prolactina (Shiu PPG et al., Annu. Eev. Physiol. 42;83-9θ, 19θ0)· Os receptores da prolac tina existem no tecido mamário (Shiu et al., Biochem. J. 14C: 301, 1974), indicando um efeito directo da prolactina no seio, e os acontecimentos mediados pela prolactina, tal como a incorporação da leucina titulada dentro da caseína, são bloquea dos por inticorpos para os receptores da prolactina (Shiu et
al., Science 192:259, 1976). Os níveis de prolactina aumentam durante a sucção e os níveis basais são também elevados durante as primeiras semanas de amamentação (Roei CL et al.,
J. Olin. Endocrinol. Metab. 38:415-423, 1974). Se os níveis baixarem, por exemplo, por meio de fármacos de ergotina, a lactogénese cessa.
Agentes neurofarmacológicos que inibem o bloqueio da libertação da prolactina, tais como Reserpina éster metílico do ácido (11,17-dimetoxi-18-((3,4,5-trimetoxibenzoil)ox iohimban-16-carboxílico e Metoclopromida (4-amino-5-cloro-R-((2-dietilamino)etil)-2-metoxibenzamida), aumentam os nívei de prolactina no soro com um efeito positivo sobre os volumes da lactogénese. (Guzman et al., Acta Obstet. Gynaecol. Scand. 58:53-55» 1979)· Sstes efeitos da aplicação farmacológica sobre os níveis de prolactina e subsequentes alterações nos volumes da lactogénese são visíveis em várias condições patológicas clinicamente observadas. Ro Síndrome de Sh.eeh.ans (deficiência pituitária após o nascimento) os nívei de prolactina são consideravelmente diminuídos, com a subsequente deficiência por parte das mães afectadas em amamentarem. Contráriamente, em situações de excesso de prolactina, por exemplo, tumores que segregam prolactina, a sintomatologia clínica é frequentemente a lactogénese inapropriada em ambos os sexos. (hleinberg et al., R. Eng. J. medicine, 296; 589-600, 1977)· Em contraste, os níveis da Hormona do Crescimento são baixos durante a lactogénese e não aumentam durante a sucção. (Ver Roei et al., supracitado). Sabe-se, tag bém, que mães anãs atelióticas (deficientes em GH) amamentaa normalmente (Ver Rimoin DL et al., J. Olin. Endo. metab. 28, 1183-1184, 1986). Consequentemente, o peso do suporte de evi dências da prolactina como a hormona dominante na lactogénese humana e qualquer papel para a hormona do crescimento parece menor..
A falha de lactação normal ê uma entidade bem esta belecida no homem e cansa perturbações emocionais consideráveis à mãe efectada. As opções de tratamento correntes são relativamente limitadas. Os fármacos disponíveis, tais como Reserpina e metoclopromida são frequentemente usados pelas suas acçoes farmacológicas incluindo a estimulação da libertação através de dopamina. ΝΌ entanto, eles podem produzir efeitos secundários desvantajosos, por exemplo, sedação e/ou hipotensão numa proporção significativa de mães e porque eles são provavelmente, semelhantes à sulprida (um outro análogo da procainamida), excretada no leite materno, podendo possuir efeitos potencialmente tóxicos para a criança. (Ver ΑΟι,Ό T. et al., J. Glin. Endocrinol. Metab. 47:675-880, 1978)·
Neste caso requerem-se tratamentos alternativos.
Uma tentativa óbvia para este problema seria o de aumentar os níveis da prolactina materna por adições suplementares. Infelizmente a prolactina recombinante não existe disponível para um ensaio a uma escala alargada deste tratamento quanto à prolactina derivada da pituitária descobriu-se agora ser insegura, resultando casos de doença Jacob-Oreuzfield em crianças tratadas com hormonas derivadas da glândula pituitária.
A hormona do crescimento humana recombinante, no entanto, exis te prontamente disponível.
A deficiência de lactação em seres humanos ó um acontecimento clínico com várias sequelas emocionais, foi considerado como sendo um problema significativo de 5 a 10% de todas as lactações.
Em vários casos este facto conduz à iniciação prematura de suplementos ou desmame total. Tal ê considerado co mo sendo uma prática inferior de alimentação da criança e po de ser prejudicial a certas crianças com um risco aumentado de gastrite, etc., muitas das mulheres afectadas são perturbadas emocionalmente de forma grave pela sua visível incapa- 7/
cidade, afectando assim a ligação mãe-filho. 0 insucesso do desenvolvimento da criança não é incomum se a mãe recusar o suplemento.
Persiste assim, uma necessidade imperiosa dum fármaco que possa promover a lactogénese humana, por exemplo, quando existe uma deficiência de lactação após o nascimento da criança. Isto é nm problema humano. Para os animais tais como, vacas e cabras, apenas existe uma necessidade de aumer tar a produção do leite acima do nível normal.
Na Memória Descritiva da BP 317*387 sugere-se que a produção do leite e o peso do recém-nascido bem como o peso pós-parto nos animais e seres humanos aumenta, quando uma quantidade efectiva de hGRP se dá à mãe antes do nascimento da criança. 0 animal é tratado durante um período de tempo curto (10 a 20 dias). Não foram realizadas experiências em seres humanos e nos exemplos apenas se usaram ovelhas e, pro vavelmente, qualquer efeito foi indirecto através da estimulação da mamogênese tardia na gestação, dada pela pequena vi da média da hGRP.
Não existe evidência directa ou substancial no homem em que a hormona do crescimento possua um papel significativo na lactogénese (Rimoin DL et al., J. Olin. Endocrinol. Metab. 28:1183-1188, 1968).
Sao existe razão para supôr que a hGH seja útil na deficiência de lactação humana e ninguém examinou ainda o us de hGH para a deficiência de lactação na mãe humana.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de hGH, hGRE, hIGP-1, hIGF-2 ou seus similares ou a uma mistura de dois ou mais destes usados isoladamente ou em combinações com agentes potenciadores de lactogénese para tratamento da deficiên
cia de lactogénese humana.
A presente invenção refere-se ainda ao uso de hGH, hGEP, hIGE-1, hIGE-2 ou seus similares ou uma mistura de dois ou mais destes usados isoladamente ou em combinação com agen tes potenciadores da lactogénese para a preparação dum fárma co para o tratamento da deficiência de lactogénese humana.
A invenção refere-se também ao tratamento profiláç tico de mães grávidas que são doentes de alto risco para a deficiência de lactogénese.
De preferência a hormona de crescimento humana é usada numa dose compreendida no intervalo de 0,05 a 1, prefe rencialmente entre 0,1 a 0,4 e especialmente entre 0,1 e 0,2 IU/Kg/dia.
Os agentes potenciadores da lactogénese podem ser escolhidos de entre o éster metílico do ácido 11,17-dimetoxi-18-((3,4,5-trimetoxibenzoil)oxi)iohimban-16-carboxílico ou
4-amino-5-cloro-N((2-dietilamino)etil)-2-metoxibenzamida. A invenção refere-se ainda a um processo para o tratamento da deficiência de lactogénese humana, caracterizada pelo facto de se administrar à mulher hGH, hGRE, h.IGF-1, hIGE-2 ou seus análogos ou uma mistura de dois ou mais destes, usados isola damente ou em conjunto com agentes potenciadores de lactogénese. Esta administração pode ser subcutânea, intramuscular, intravenosa, nasal ou dérmica, mas de preferência por via subcutânea.
A invenção refere-se ainda a uma composição que co preende hGH, hGSE, hIGP-1 ou hIGE-2 ou seus análogos ou uma mistura de duas ou mais destas em combinação com agentes potenciadores da lactogénese, em conjunto com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de de ficiências de lactogénese humana, bem como a um processo para a preparação destas composições.
rrttmái ιΑ
Por deficiência de lactogénese entende-se aqui como sendo o caso em que a mulher não possui leite ou possui u quantidade insuficiente deste, ou é um caso de alto risco pa ra qualquer das situações.
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Por hGH entende-se aqui a hormona do crescimento
GH que ocorre naturalmente e a hGH recombinante. Por similares de hGH e hGEP, entendem-se aqui os compostos que possuem o mesmo efeito terapêutico que as GH e GRF, respectivamente, em seres humanos, e os similares hIGP que possuem potencial para intervir nas acções da hormona do crescimento em seres humanos.
A lactação pode ser promovida nas seguintes situações;
i) Para normalizar os volumes de lactação na mulher com de ficiência de lactogénese;
ii) Para manter/aumentar a lactogénese em mães de bebés pre maturos que estão a ser cuidados numa unidade neo-natal;
iii) Para aumentar a realização da lactogénese em mães de gé meos e trigémeos;
iv) Para promover a prolongar a lactogénese em mães de bebés em risco de desenvolver intolerância à lactose ou outras alergias ao leite se fôr usado o leite fórmula;
v) Para promover/prolongar a lactogénese em mães em que as condições de higiene adversas podem tornar o uso do lei te fórmula indesejado;
vi) Para aumentar a lactogénese quando a frequência de amamentação ê diminuída durante parte do dia, por exemplo, mães trabalhadoras;
vii) Para tratar profilaticamente mães antes do parto com um risco elevado de insuficiente produção de leite.
- 10 -J
ΕΌ estudo que se segue que suporta a invenção, des cobrimos o seguinte:
1. Apresentámos o tratamento hGH em mulheres que amamentavam normalmente verificando que este nao produz efeitos prejudiciais na qualidade do leite e que não deixa resí duos de hormonas.
2. Examinámos o tratamento com hGH em pacientes a amamentar normalmente e demonstrámos um maior aumento na produção de leite.
3. Os dados preliminares obtidos a partir de mulheres que sofriam de deficiência de lactogénese, tratadas com hGH revelaram que este tratamento á efectivo no aumento da performance da lactogénese.
EXEMPLOS
1. O objectivo desteestudo era o de estudar o efeito do tratamento com hGH sobre a qualidade do leite.
Fizeram-se estudos em quatro pacientes imediatamer te a seguir ao desmame para assegurar que o curto decurso da terapia com a hormona do crescimento não tem efeitos adverso sobre as qualidades bioquímicas do leite. As mães não estavam a amamentar.
Os 12. e 22. dia foram os dias de controlo, a rhGH foi administrada do 3Q· ao 62. dia (0,1 U/Kg/dia) e foram re tiradas amostras no 7-· dia, 24 horas depois da última injec ção de rhGH.
As amostras de leite foram obtidas diariamente, e o soro no 12. dia uma hora antes e uma hora depois da injecção de rhGH.
Kesultados das análises do leite:
Lia de controlo
Proteína total 17.9 + 3*9 (g/L)
Oalcium (mmol/L)
Sodium (mmol/L)
Po.tassium (mmol/L)
Albumin (g/L)
5.9 + 0,26
38.1 + 9.1
12.2 + 0.1
4.1 + 0.3
19.5 + 3.3
4.4 + 1.2
50.3 +14.2
10.8 + 0.7
4.3 + 0.3
NS
NS
NS
NS
NS
NS significa que não se revelaram diferenças significativas entre os níveis médios do dia de controlo e 0 62. dia.
A administração de rh.GH nao parece consequentemente causar qualquer alteração de maior sobre a composição do leite.
2.
0. objectivo deste estudo foi 0 de saber se 0 tratamento com b-GH aumenta a produção de leite em mulberes amamentan do normalmente.
pacientes (27 a 37 anos), com lactogénese normal e que estavam a amamentar à cerca de 8 a 15 semanas foram estudadas num ensaio duplo cego.
Três destas pacientes foram excluídas das análises pois não aderiram ao protocolo do ensaio. A oito das pacientes foi administrado placebo e a outras oito das pacientes administrou-se rbGH sob a forma de Genotropin^, em Kabiper., a 0,1 U/Kg/dia, usando para tal 0 mesmo regime durante uma semana a aproximadamente 8 semanas post parto.
Durante os dias 1 e 2 as pacientes não tiveram tra tamento e durante os dias 3 a 9 foi-lhes administrado rhGH ou placebo às 9 a.m.. A performance da lactogénese foi avaliada no dia 2 (dia do controlo) e no dia 9 (7S· dia do tratamento rhGH) durante um período de 24 horas de ensaio de pe so, V2 e V9 respectivamente (mis).
As crianças foram pesadas antes e após cada amamen tação com escalas padrão de precisão para uma precisão de 5
g. Uma vez amamentada a criança, o restante leite foi removi do por meio de uma bomba (e o volume foi medido para 1 ml e expresso em gramas). As duas quantidades foram adicionadas em cada amamentação. A soma para o período de 24- horas é igual à produção de leite diária total.
As amostras foram também colhidas diáriamente assim como as amostras de soronos dias 1,4-,6 e 10 para análise de
GH, IGF-1 e de parâmetros de qualidade do leite.
Resultados: Paciente ivíudança
rhGh tratamento V2 V9 V9-V2 percentual
1 947 1192 245 +25,5
2 913 1124 211 +23,5
3 1045 1239 194 +18,5
4 712 845 131 +18,4
5 780 922 142 +18,0
6 611 708 97 +16,0
7 616 704 88 +14,3
8 1055 1202 147 +13,9
paciente, placebo
Paciente Mudança
rhGh tratamento V2 V9 V9-V2 percentual
paciente, placebo
ip 796 948 152 +19,1
2p 770 909 139 +18,0
3p 843 976 133 +15,8
4p 969 1095 124 +13,0
5p 773 846 73 + 9,4
6p 1260 1358 98 + 7,8
7p 678 719 41 + 6,0
8p 749 782 33 + 4,0
Os resultados foram os que se seguem quando expres sos como incremento do rendimento de leite sobre a linha de
referência:
Desvio Erro
n meio normal normal
rhGH 8 +18,5% 4,12% 1,43%
Placebo 8 +11,6% 5,67% 2,00%
Logo, o rhGH estimula de forma altamente significa tiva a lactogênese em comparação com o grupo controlo tratado com placebo (Student t-test t=2,77 pz.0,02) em mulheres amamentando normalmente.
efeito do placebo foi ligeiramente superior àque le por nós previsto. Gom complemento ao efeito esperado dos cuidados de enfermagem prestados à mãe, a medição de leite e o uso da bomba para remoção do leite residual podem actuar como um estímulo adicional à lactogênese.
hão foram observadas diferenças significativas so-
bre a concentração de gorduras, lactose, proteínas ou electrólitos no leite materno após o tratamento nos dois grupos. Os níveis de GH básicos no leite foram baixos em ambos os grupos (isto é 0,45 yug/L no grupo placebo, e 0,61 ^ug/L no grupo GH) e não estavam significativamente alterados ao fim do dia 10 pelo tratamento em ambos os grupos (isto é 0,55 yzg no grupo placebo e 0,65^6 uo grupo tratado com GH). Hão sur giram efeitos clínicos adversos durante o ensaio.
5· 0 objectivo deste estudo é o de verificar se o tratamento com GH aumenta a produção deleite em mulheres que sofrem de deficiência de lactogénese.
A deficiência de lactogenese neste estudo é baseada nas seguintes observações:
a) bebé insatisfeito e irritado após o aleitamento
b) fraco aumento de peso da criança em relação à idade/comprimento
c) sofreguidão / entupimento da mama
d) alimentação suplementar após amamentação que satisfaça o bebé.
O critério de seiecção foi o de mães de bebés termo com deficiência de lactogenese clinicamente diagnosticada e que estavam documentadas como segregando menos do que 500 ml/dia e que se encontravam entre o 4a. e 16ã. semana de lac togenese.
Neste estudo não foi administrada alguma injecção no dia 1 e posteriormente administrou-se rbGH a 0,05, 0,1 e 0,2 lU/Kg/dia, respectivamente, às 9 a.m. nos dias 2 a 8 inclusive .
Até aqui foram tratados três grupos de mulheres.
Os resultados foram os seguintes:
Grupo
Quantidade, IU/Kg/dia n
A 3 0,05
B 4 0,1
4 0,2
B+0 8 % Aumento percentual na lactação (+ SE)
- 1.1 + 5·θ 19,8 + 8.6 12.4 + 5.1 16.1 + 4.52
A versus B; p=0,05A versus B + 0 combinados; p <0,055 (talhado pelo teste t) e p 0,04 (Mann-Whi t ne y) .
Estes resultados mostram que o tratamento de mulhe res com deficiência de lactogénese com a hormona de crescimento afecta significativamente a produção de leite e revela a dependência da dose. Apesar de este ensaio utilizar um pequeno número de pacientes, apronta estatisticamente, para um resultado.
Sumário da Invenção
l.(i) A administração suplementar da hormona do crescimento à mãe não afecta adversamente a qualidade do leite. 0 leite de mães tratadas foi ensaiado em te mos de sódio, potássio, total de proteínas gordas e teor de lactose e não se revelaram diferentes si gnificativas antes e após o tratamento para cada uma destas análises.
1. (ii) A excreção da hormona de crescimento no leite não aumentou. 0 nível médio de GH no leite foi de 0,61 + 0,14 no dia de controlo e 0,65 + 0,24, 7 dias depois do tratamento com GH (p = BS).
2. 0 resultado do ensaio duplo cego controlado com
placebo da hormona do crescimento em mulheres alei tando normalmente suporta fortemente um efeito superior da GH sobre a lactogénese. Os volumes de leite (como demonstrado pelos ensaios de peso de 24 horas conduzidos de acordo com o critério ΏΗΟ) aumentaram, em média, em 18,% no grupo tratado comparado com 11,2% no grupo de controlo (p 0,02).
3. Os dados de mulheres com deficiência de lactogénese tratadas com a hormona do crescimento revelam que a performance da lactogénese aumenta, e para 4 mulheres a quem se administrou 0,2 IU/Kg/dia verif cou-se um aumento de 12,4% do volume de leite.

Claims (3)

  1. REIVIHDICàçOES:
    lâ. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo hormona de crescimento humana (hGH), factor de libertação de hormona do crescimento humano (hGSP), do factor do crescimento semelhante a insulina humano (hlGP-1 e hIGP-2) ou os seus análogos e/ou as suas misturas, para o tratamento da deficiência de lactogénese humana, terapêuti co ou profiláctico, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade de hGH, hGRP, hIGP-1, hIGP-2 ou dos seus análogos e/ou das suas misturas preferivelmente compreendida en tre cerca de 0,001 por cento em peso até cerca de 25 por cen to em peso de substância(s) activa(s) com as substâncias vei culares farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente com age tes de reforço da lactogénese humana.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de, como agentes de reforço da lactogénese humana se empregar
    a) ll,l‘7-dimetoxi-18- £(3,4-,5~trimetoxibenzoil)-oxiJ-iohimbano-16-carboxilato de metilo e/ou
    b) 4-amino-5-cloro-N- £(2-dietilamino)-etil-~J -2-metoxibanzami da do ácido ll,17-dimetoxi-l&-£(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxi|-iohimbano-16-carboxílico.
  3. 3â. - Processo para o tratamento terapêutico ou pr filáctico da deficiência da lactogénese em seres humanos do sexo feminino por administração por via subcutânea, intramus cular, intravenosa, nasal, oral ou transdérmica, caracteriza do pelo facto de se administrar às pacientes que necessitam esse tratamento uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa quantidade diária tal que cada paciente recebe uma dose das substâncias activas mencionadas compreendida de preferência entre cerca de 0,005 corporal cialmente
    1 unidade internacional por quilograma de peso por dia, particularmente entre 0,1 e 0,4 e espeentre 0,1 e 0,2 unidade internacional)Kg/dia.
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