JP2927830B2 - ダナゾール坐剤 - Google Patents
ダナゾール坐剤Info
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- JP2927830B2 JP2927830B2 JP1224378A JP22437889A JP2927830B2 JP 2927830 B2 JP2927830 B2 JP 2927830B2 JP 1224378 A JP1224378 A JP 1224378A JP 22437889 A JP22437889 A JP 22437889A JP 2927830 B2 JP2927830 B2 JP 2927830B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ダナゾール坐剤に関し、更に詳しくは、ダ
ナゾールの粘膜吸収性及び安定性に優れたダナゾールの
腟坐剤に関する。
ナゾールの粘膜吸収性及び安定性に優れたダナゾールの
腟坐剤に関する。
従来の技術 ダナゾールは、下垂体前葉でのゴナドトロピン分泌抑
制とそれに基づく卵巣でのエストロゲン産生下を主な作
用機序とし、もっぱら子宮内膜症治療の経口剤として市
販されている薬物であり、特開昭61−1613号公報には、
経口吸収の改善を図るダナゾール製剤が報告されてい
る。
制とそれに基づく卵巣でのエストロゲン産生下を主な作
用機序とし、もっぱら子宮内膜症治療の経口剤として市
販されている薬物であり、特開昭61−1613号公報には、
経口吸収の改善を図るダナゾール製剤が報告されてい
る。
一方、ダナゾールの作用機序に関する最近の研究にお
いて、腟内局所投与による子宮内膜組織への直接作用が
提案され、1988年８月16日〜26日に京都で開催された第
８回国際内分泌学会では、ダナゾール含有の腟内リング
製剤による治療効果が、また、1988年10月23日〜28日に
ブラジルだ開催された第12回世界産婦人科学会では、ダ
ナゾールの経腟カプセルによる治療効果が夫々発表され
ている。
いて、腟内局所投与による子宮内膜組織への直接作用が
提案され、1988年８月16日〜26日に京都で開催された第
８回国際内分泌学会では、ダナゾール含有の腟内リング
製剤による治療効果が、また、1988年10月23日〜28日に
ブラジルだ開催された第12回世界産婦人科学会では、ダ
ナゾールの経腟カプセルによる治療効果が夫々発表され
ている。
発明が解決しようとする課題 しかしながら、特開昭61−1613号公報には、腟内局所
投与製剤の言及はなくその示唆すらもない。
投与製剤の言及はなくその示唆すらもない。
一方、ダナゾール含有の腟内リング製剤は、製剤の性
質上、腟内での正確な装着に熟練を要し、しかも使用後
は脱着を必要とし、患者が簡便に使用できる製剤とは言
いがたく、ダナゾールの経腟カプセルは、粘膜、特に腟
粘膜からの吸収性を高める技術はほとんど施されておら
ず、薬物効率に問題がある。これらの難点を解決する製
剤として坐剤、特に腟坐剤が想到されるが、一般に繁用
される坐剤基剤、例えば、カカオ脂、ハードファット、
サポサイアー、ノバタ、ラウリン脂、グリセリルモノパ
ルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセロゼ
ラチン又はポリエチレングリコール（平均分子量1000以
上）を用いたダナゾール膣坐剤では、上記経腟カプセル
と同様に粘膜吸収性が極めて不十分であることが、ま
た、上記坐剤基剤に粘膜吸収性を高めるため、一般に繁
用されている可溶化剤、例えば、流動パラフィン、イソ
プロピルミリステート、スクワラン、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル又はデカグリセリン脂肪酸エステルを添加して
調製されたダナゾール膣坐剤では、粘膜吸収性の改善は
認められるものの、粘膜刺激性の発現又は温度安定性の
低下によるダナゾールの分解が本発明者らの厖大な実験
により確認された。
質上、腟内での正確な装着に熟練を要し、しかも使用後
は脱着を必要とし、患者が簡便に使用できる製剤とは言
いがたく、ダナゾールの経腟カプセルは、粘膜、特に腟
粘膜からの吸収性を高める技術はほとんど施されておら
ず、薬物効率に問題がある。これらの難点を解決する製
剤として坐剤、特に腟坐剤が想到されるが、一般に繁用
される坐剤基剤、例えば、カカオ脂、ハードファット、
サポサイアー、ノバタ、ラウリン脂、グリセリルモノパ
ルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセロゼ
ラチン又はポリエチレングリコール（平均分子量1000以
上）を用いたダナゾール膣坐剤では、上記経腟カプセル
と同様に粘膜吸収性が極めて不十分であることが、ま
た、上記坐剤基剤に粘膜吸収性を高めるため、一般に繁
用されている可溶化剤、例えば、流動パラフィン、イソ
プロピルミリステート、スクワラン、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル又はデカグリセリン脂肪酸エステルを添加して
調製されたダナゾール膣坐剤では、粘膜吸収性の改善は
認められるものの、粘膜刺激性の発現又は温度安定性の
低下によるダナゾールの分解が本発明者らの厖大な実験
により確認された。
更に、ダナゾール膣坐剤においては、粘膜吸収性を増
大させることにより、子宮内膜組織での直接作用に加
え、下垂体前葉での抗ゴナドトロピン作用による相乗効
果が発揮されることも本発明者らは解明した。
大させることにより、子宮内膜組織での直接作用に加
え、下垂体前葉での抗ゴナドトロピン作用による相乗効
果が発揮されることも本発明者らは解明した。
課題を解決するための手段 本発明の目的は、粘膜、特に腟粘膜吸収性が良好で、
かつ粘膜刺激性が無く、しかも安定性に優れたダナゾー
ル膣坐剤を提供することにある。
かつ粘膜刺激性が無く、しかも安定性に優れたダナゾー
ル膣坐剤を提供することにある。
本発明によれば、ダナゾールとポリオキシエチレンア
ルキルエーテルとを含有してなる膣坐剤が提供される。
ルキルエーテルとを含有してなる膣坐剤が提供される。
本発明膣坐剤において、ポリオキシエチレンアルキル
エーテルは、坐剤基剤と可溶化剤の役割を兼備する。使
用するポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、
酸化エチレンが15モル以上付加したものであればよく、
例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオ
キシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステ
アリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル
又はポリオキシエチレンベヘニルエーテルが挙げられる
が、好ましくは、ポリオキシエチレンステアリルエーテ
ル又はポリオキシエチレンオレイルエーテルである。ポ
リオキシエチレンアルキルエーテルの使用量は、ダナゾ
ール１重量部に対して、0.1〜20重量部、好ましくは、
0.2〜５重量部とする。
エーテルは、坐剤基剤と可溶化剤の役割を兼備する。使
用するポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、
酸化エチレンが15モル以上付加したものであればよく、
例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオ
キシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステ
アリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル
又はポリオキシエチレンベヘニルエーテルが挙げられる
が、好ましくは、ポリオキシエチレンステアリルエーテ
ル又はポリオキシエチレンオレイルエーテルである。ポ
リオキシエチレンアルキルエーテルの使用量は、ダナゾ
ール１重量部に対して、0.1〜20重量部、好ましくは、
0.2〜５重量部とする。
本発明膣坐剤には、成型を高めるため、前記の一般に
繁用される坐剤基剤を、または、稠度調整のため、グリ
セリン、ポリエチレングリコール（平均分子量600以
下）、プロピレングリコール又は中鎖脂肪酸トリグリセ
リド等を必要に応じて添加してもよい。
繁用される坐剤基剤を、または、稠度調整のため、グリ
セリン、ポリエチレングリコール（平均分子量600以
下）、プロピレングリコール又は中鎖脂肪酸トリグリセ
リド等を必要に応じて添加してもよい。
作用 本発明膣坐剤の安定性、腟粘膜吸収性及び腟粘膜刺激
性について以下に詳述する。試験に供した本発明膣坐剤
としては、後述の実施例に記載した各製剤を、対照剤と
しては、以下に説明する四製剤を使用した。
性について以下に詳述する。試験に供した本発明膣坐剤
としては、後述の実施例に記載した各製剤を、対照剤と
しては、以下に説明する四製剤を使用した。
対照例１ ダナゾール3g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（酸
化エチレン60モル付加物）1g及びハードファット（ウィ
テプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）1gを加温下
に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して膣坐剤15
個を製造した。
化エチレン60モル付加物）1g及びハードファット（ウィ
テプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）1gを加温下
に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して膣坐剤15
個を製造した。
対照例２ ダナゾール2g、1gのポリソルベート80及びハーファッ
ト（ウィテプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）10g
を加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して
膣坐剤10個を製造した。
ト（ウィテプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）10g
を加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して
膣坐剤10個を製造した。
対照例３ ダナゾール3g及び2gのステアリン酸ポリオキシル40を
加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して膣
坐剤15個を製造した。
加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して膣
坐剤15個を製造した。
対照例４ ダナゾールの市販カプセル内容物。
（安定性） 被験製剤を60℃で30日間保存した後、各被験製剤中の
分解物の有無を薄層クロマトグラフ法により試験した。
分解物の有無を薄層クロマトグラフ法により試験した。
実施例１〜９の九膣坐剤及び対照例４の製剤では、分
解物は皆無であった。これに対し、対照例１〜対照例３
の三膣坐剤では分解物が認められた。
解物は皆無であった。これに対し、対照例１〜対照例３
の三膣坐剤では分解物が認められた。
（腟粘膜吸収性） ７週令のウィスター系雌性ラット（１群２匹）の腟内
に被験製剤を投与したのち、腟口をアロンアルファで接
着し、２、４、８及び24時間後に屠殺し、卵巣、子宮角
及び血漿中のダナゾール濃度を液体クロマトグラフ法に
より測定した。被験製剤としては、実施例１、３及び６
並びに対照例１及び４を選択した。各被験製剤の各ラッ
トに対するダナゾールの投与量は200mg/kgになるように
設定した。結果を表に示す。
に被験製剤を投与したのち、腟口をアロンアルファで接
着し、２、４、８及び24時間後に屠殺し、卵巣、子宮角
及び血漿中のダナゾール濃度を液体クロマトグラフ法に
より測定した。被験製剤としては、実施例１、３及び６
並びに対照例１及び４を選択した。各被験製剤の各ラッ
トに対するダナゾールの投与量は200mg/kgになるように
設定した。結果を表に示す。
（腟粘膜刺激性） 家兎を用い腟粘膜刺激性の試験を行った。試験は、
「新しい皮膚の生理と安全性−接触化学物質の毒性評
価」208頁（1983年清至書院発行）に記載された方法を
用いた。全実施例の膣坐剤において、外観及び組織学上
の異常は全く認められなかった。これに対し、対照例１
の膣坐剤では、異常が認められ腟粘膜刺激性があること
が確認された。
「新しい皮膚の生理と安全性−接触化学物質の毒性評
価」208頁（1983年清至書院発行）に記載された方法を
用いた。全実施例の膣坐剤において、外観及び組織学上
の異常は全く認められなかった。これに対し、対照例１
の膣坐剤では、異常が認められ腟粘膜刺激性があること
が確認された。
実施例１ ダナゾール3g及びポリオキシエチレンオレイルテール
（酸化エチレン20モル付加物）2gを加温下に練合し、つ
いでこれを型に注入し、冷却して膣坐剤15個を製造し
た。
（酸化エチレン20モル付加物）2gを加温下に練合し、つ
いでこれを型に注入し、冷却して膣坐剤15個を製造し
た。
実施例２ ダナゾール6g、ポリオキシエチレンステアリルエーテ
ル（酸化エチレン20モル付加物）2.3g及びグリセリン1.
7gを加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却し
て膣坐剤30個を製造した。
ル（酸化エチレン20モル付加物）2.3g及びグリセリン1.
7gを加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却し
て膣坐剤30個を製造した。
実施例３ ダナゾール6g、ポリオキシエチレンオレイルエーテル
（酸化エチレン20モル付加物）2.3g及びグリセリン1.7g
を加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して
膣坐剤30個を製造した。
（酸化エチレン20モル付加物）2.3g及びグリセリン1.7g
を加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して
膣坐剤30個を製造した。
実施例４ ダナゾール4g、ポリオキシエチレンラウリルエーテル
（酸化エチレン21モル付加物）4g及びグリセリン2gを加
温下練合後、これを型に注入し、冷却して膣坐剤20個を
製造した。
（酸化エチレン21モル付加物）4g及びグリセリン2gを加
温下練合後、これを型に注入し、冷却して膣坐剤20個を
製造した。
実施例５ ダナゾール4g、ポリオキシエチレンセチルエーテル
（酸化エチレン30モル付加物）4g及びグリセリン2gを加
温下練合後、これを型に注入し、冷却して膣坐剤20個を
製造した。
（酸化エチレン30モル付加物）4g及びグリセリン2gを加
温下練合後、これを型に注入し、冷却して膣坐剤20個を
製造した。
実施例６ ダナゾール3g、ポリオキシエチレンステアリルエーテ
ル（酸化エチレン20モル付加物）1g及びハードファット
（ウィテプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）1gを
加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して膣
坐剤15個を製造した。
ル（酸化エチレン20モル付加物）1g及びハードファット
（ウィテプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）1gを
加温下に練合し、ついでこれを型に注入し、冷却して膣
坐剤15個を製造した。
実施例７ ダナゾール2g、ポリオキシエチレンオレイルエーテル
（酸化エチレン20モル付加物）1g及びハードファット
（ウィテプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）10gを
加温下練合後、これを型に注入し、冷却して膣坐剤10個
を製造した。
（酸化エチレン20モル付加物）1g及びハードファット
（ウィテプゾールＳ−55,ミツバ貿易株式会社製）10gを
加温下練合後、これを型に注入し、冷却して膣坐剤10個
を製造した。
実施例８ ダナゾール2g及びポリオキシエチレンセチルエーテル
（酸化エチレン15モル付加物）0.2gを加温下に練合し、
これを型に注入し、冷却して膣坐剤10個を製造した。
（酸化エチレン15モル付加物）0.2gを加温下に練合し、
これを型に注入し、冷却して膣坐剤10個を製造した。
実施例９ ダナゾール1g及びポリオキシエチレンオレイエーテル
（酸価エチレン20モル付加物）20gを加温下に練合し、
これを型に注入し、冷却して膣坐剤５個を製造した。
（酸価エチレン20モル付加物）20gを加温下に練合し、
これを型に注入し、冷却して膣坐剤５個を製造した。
発明の効果 本発明のダナゾール膣坐剤は、温度安定性及び粘膜吸
収性に優れ、しかも粘膜刺激性が無い製剤であり、ダナ
ゾールの子宮内組織への直接作用と血中を介する下垂体
前葉での抗ゴナドトロピン作用の相乗効果が期待でき、
ダナゾールが本来持つ薬効を十二分に発揮させる製剤で
ある。
収性に優れ、しかも粘膜刺激性が無い製剤であり、ダナ
ゾールの子宮内組織への直接作用と血中を介する下垂体
前葉での抗ゴナドトロピン作用の相乗効果が期待でき、
ダナゾールが本来持つ薬効を十二分に発揮させる製剤で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−212427（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−50119（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−116412（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−10524（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−1613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−67513（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−87218（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−156918（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/58 A61K 9/02 A61K 47/34 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】ダナゾールとポリオキシエチレンアルキル
エーテルを含有することを特徴とする腟坐剤。 - 【請求項２】ダナゾール１重量部に対し、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテルが0.1〜20重量部である請求項
１記載の膣坐剤。 - 【請求項３】ポリオキシエチレンアルキルエーテルが、
ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチ
レンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエ
ーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル又はポリ
オキシエチレンベヘニルエーテルである請求項１又は２
記載の膣坐剤。 - 【請求項４】成型剤又は稠度調整剤を含有する請求項
１、２又は３記載の膣坐剤。 - 【請求項５】成型剤が、カカオ脂、ハードファット、サ
ポサイアー、ノバタ、ラウリン脂、グリセリルモノパル
ミテート、グリセリルモノステアレート、グリセロゼラ
チン又はポリエチレングリコール（平均分子量1000以
上）である請求項４記載の膣坐剤。 - 【請求項６】稠度調整剤が、グリセリン、ポリエチレン
グリコール（平均分子量600以下）、プロピレングリコ
ール又は中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項４記載
の膣坐剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1224378A JP2927830B2 (ja) | 1989-09-01 | 1989-09-01 | ダナゾール坐剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1224378A JP2927830B2 (ja) | 1989-09-01 | 1989-09-01 | ダナゾール坐剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0390029A JPH0390029A (ja) | 1991-04-16 |
| JP2927830B2 true JP2927830B2 (ja) | 1999-07-28 |
Family
ID=16812818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1224378A Expired - Fee Related JP2927830B2 (ja) | 1989-09-01 | 1989-09-01 | ダナゾール坐剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2927830B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3601071B2 (ja) * | 1994-03-11 | 2004-12-15 | 不二製油株式会社 | ブルーム防止剤並びにこれを含有するラウリン系油脂及びチョコレート類 |
| EP1611878A1 (en) * | 1997-01-24 | 2006-01-04 | FemmePharma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration |
| US5993856A (en) * | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
| US8226972B2 (en) | 2001-12-20 | 2012-07-24 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Vaginal delivery of drugs |
| US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
| JP2004323454A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Chisso Corp | 薬剤 |
| PT3115037T (pt) * | 2015-07-08 | 2018-10-22 | Dr Falk Pharma Gmbh | Formulação farmacêutica para o tratamento de alterações inflamatórias do reto |
-
1989
- 1989-09-01 JP JP1224378A patent/JP2927830B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0390029A (ja) | 1991-04-16 |
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Legal Events
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