JPS62283930A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPS62283930A
JPS62283930A JP62129572A JP12957287A JPS62283930A JP S62283930 A JPS62283930 A JP S62283930A JP 62129572 A JP62129572 A JP 62129572A JP 12957287 A JP12957287 A JP 12957287A JP S62283930 A JPS62283930 A JP S62283930A
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ether
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JP62129572A
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ジャキイ・フォンデルシェル
ヨアヒム・フランツ
ミッシェル・スタイゲル
カール・ホルヌング
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Sandoz AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 この発明は、ポリペプチド活性成分を含有し、例えば直
腸投与および特に経口投与による胃腸内吸収に適した医
薬組成物に関する。
〔発明の背景〕
ポリペプチドによる医療処置には、しばしば問題が付き
まとう。ポリペプチドは一般に体液中で急速に減成して
ジペプチドおよびアミノ酸を生成するため、通常例えば
経口お上び直腸投与が行なわれた場合に胃腸内壁を通じ
て吸収されにくい。
大壷投与は例えば曲線下領域（ＡＵＧ）または最大薬剤
濃度（Ｃｐｍａｘ）に大きな対象量変化をもたらすため
、低い生物学的利用能（しばしば０．１−１％のオーダ
ー）の場合、一般に大量に投与しても克服することがで
きない。すなわち、非経口投与を有効な処置が行えるよ
うに選択されなければならない。常用の方法は注射であ
る。注射可能な医薬組成物の投与には苦痛か伴うため、
一定間隔で投与を繰り返さなければならない場合患者に
とってその処置は非常に苦痛なものとなり得る。
したがって、一方ではこれまでよりさらに満足すべき耐
性を示し、かつ好都合に投与され得、他方有効な処置に
必要な満足すべき生物学的利用能を提供する別のポリペ
プチド医薬組成物の探求が多年にわたって行なわれてい
る。ポリペプチドの改良された胃腸内再吸収の新規なシ
ステムに関する特許および研究発表が文献に多く記載さ
れている。現在までソマトスタチン、カルシトニンおよ
び／または他のポリペプチドの商業的使用に許容され得
るシステムは発見されていない。
［発明の記載］ 徹底的な試験の結果、驚くべきことに単糖類または糖ア
ルコールおよび／またはポリオキシアルキレンエーテル
が例えば直腸投与および好ましくは経口投与による胃腸
内再吸収に適した医薬組成物の有利な賦形基剤を提供す
ることが判った。それらは消化管壁によるポリペプチド
の吸収を増加させるだけでなく、吸収パラメーターにお
ける対象量変化を少なくする。
一聾様においてこの発明は、ポリペプチドを含み、投与
時の血漿中における薬剤の相対的生物学的利用能がポリ
ペプチド単独投与の場合を１００％とすると少なくとも
１６０％である、胃腸内吸収に適した医薬組成物を提供
する。
相対的生物学的利用能は、例えば慣用のポリペプチド製
剤の投与に基づき、ポリペプチド単独の経口または直腸
投与の場合と比較すると後記実施例で示すように３００
パーセントより大きく、またはさらに３５０パーセント
以上、または１０００％以上であり得る。
吸収における対象量変化を決定する手段として変異係数
（ＣＶ）を、常法、例えば平均Ａ　Ｕ　Ｇ　（ｎｇ時／
酎耐で割った平均Ａ　Ｕ　Ｇ　（ｎｇ時／′／１１２）
の標準偏差に基づくパーセントとして決定するか、また
はＣｐｍａｘ（ｎｇ／　ｘ１２）に基づく類似の方法に
より決定する。
ヒトおよびイヌにおける生物学的利用能試験は、ＣＶが
常用組成物、例えば水溶液に対して１００％のオーダー
であり得ることを示した。
別の態様においてこの発明は、ポリペプチドを含み、投
与時に７０パーセント未満のＣｖを有する胃腸内投与に
適した医薬組成物を提供する。
好ましくは少なくとも８動物を用いてＣＶを決定する。
生物学的利用能は例えば３または７時間、または１２時
間以内にわたる曲線下領域として測定され得る。
経口投与に関する対照は、食塩水（０，９％ｗ／ｗ塩化
ナトリウム）中に同重量のポリペプチドを含有し得る。
直腸投与に関する対照は、常用の小割ベース、例えばト
リグリセリド中に同重量のポリペプチドを含有し得る。
この発明による医薬組成物は好ましくは単位用量形態で
ある。好ましくはそれらは直腸投与用の小割である。そ
れらは常法、例えば注型法または圧縮成型法により製造
され得る。小割は固体または液体形態の医薬組成物を直
腸カプセル内に含む形態のものであり得る。所望により
それらは中空タイプであり得る。
経口投与の場合、この発明による医薬組成物は錠剤形態
および好ましくはカプセル形態であり得る。カプセルは
、固体形感例えば粉末のポリペプチド、またはポリペプ
チドが充分溶液中で安定している場合は溶液形態のポリ
ペプチドを含有し得る。
この発明による医薬組成物は、好ましくは投与後ポリペ
プチドが急速に溶液例えば胃液中に例えば２０分以内に
８０％以上が運ばれるか、または直腸または適当な吸収
部位に高感度で放出されるように製剤化される。
この発明による医薬組成物は、後記単糖類／糖アルコー
ルおよびポリオキシアルキレンエーテルであるかまたは
それらと均等なものである促進剤および賦形剤を含有し
得る。医薬組成物は、さらに常用の分散剤例えばコロイ
ド状シリカおよび希釈剤例えばラクトースを含有し得る
。好ましくは経口用医薬組成物は粉末であり、好ましく
はカプセル封入された粉末形態である。粉末は好都合に
は例えば直径１００〜４００ミクロン、例えば約２００
ミクロンである。
小割ベースとしてはココア脂を用いることができる。合
成または半合成小刻ベースを使用するのカ好マしい。こ
れらは水不溶性脂肪、例えばココヤシ油またはパーム核
油から製造された、例えば脂肪酸グリセリド（モノ−、
ジーおよび／またはトリー）であり得る。
好都合には飽和した、直鎖Ｃ１ｏ　　Ｃｔｓ脂肪酸グリ
セリドが好ましい。例としては、ビテブゾール（Ｗｉｔ
ｅｐｓｏｌ、商標）、例、西ドイツ国、ディナミット・
ノーペル社から入手できるビテプゾールＨシリーズ、シ
ュボシール（Ｓ　ｕｐｐｏｃｉｒｅ、商標）、例、フラ
ンス国ガトユフォッシュ社から入手できるシュボシール
ＡＭす六−はＡ　！；　９．　Ａ＜凧スー他の賦形剤も
存在し得る。生物学的利用能は例えば次に示すような常
法により測定され得る。
経口生物学的利用能力法Ａ（イヌ） 例えばカプセル形態の、この発明による医薬組成物また
は例えば水溶液中にポリペプチドを含有するレファレン
ス医薬組成物を、２０時間絶食させた体重約！Ｏｋｇの
イヌ（ビーグル）８匹の群に投与する。
医薬組成物か投与された後すぐに２０７Ｑの等張塩化ナ
トリウム水溶液（０，９％）（以後等張溶液とする）を
投与する。
医薬組成物の投与直前および投与の２０分、４０分、６
０分、９０分および３．５および７時間後伏在静脈から
血液試料を採取する。
血液を遠心分離し、血漿中のポリペプチド濃度をラジオ
イムノアッセイによる常法で確認する。
相対的生物学的利用能を曲線下領域に基づいて測定する
（ＡＵＣＯ−７時間）。
直腸生物学的利用能力法Ｂ（ウサギ） この発明により製造された小割（１，５９）または対照
としてポリペプチドを含有する常用の小割をウサギにュ
ージーランドアルビノ）に直腸投与する。
小割の投与直前および適用の１５分、３０分および！、
２．３．４．５．６および７時間後耳の静脈から血液試
料を採取する。例えばラジオイムノアッセイ方法による
常法でポリペプチドの血中濃度を確かめる。
相対的生物学的利用能をＡ法と類似の方法により測定す
る。
直腸生物学的利用能方法Ｃ（イヌ） これは、ウサギの代わりにピーグル犬を用いて前述の方
法と類似の方法により行なわれる。
経口生物学的利用能方法Ｄ（ラット） ウィスターラット（体重的３００９）を１２時時間音さ
せ、ウレタンにより（０、７ｍｇ／に９を２同腹腔内注
射）麻酔する。胃腸管、特に空隔付近を開腹する。この
発明による医薬組成物の溶液または対照としてポリペプ
チドの溶液を胃腸管、例えば空隔に注射する。
投与の２０分およびｌ、２および３時間後火静脈から血
液試料（例、１酎）を採取する。血液を遠心分離し、血
漿中のポリペプチド濃度をラジオイムノアッセイ方法を
用いた常法により測定する。
相対的生物学的利用能（３時間にわたる曲線下領域）を
Ａ法と類似の方法で測定する。
経口生物学的利用能力法Ｅ（臨床試験）午前中この発明
の医薬組成物または対照医薬組成物を健康なボランティ
アに投与する。以後１２時間にわたって血液試料を採取
し、ラジオイムノアッセイ方法により分析する。この発
明の医薬組成物の場合、ポリペプチドが胃液中で長期間
安定している、例えば人工胃液中または３７℃で天然酵
素、例えばα−キモトリプシン、コラゲナーゼ、トリプ
シンおよびペプシンとのインキュベーンヨン中２時間以
内に５０パーセント未満の減成しか示さないため特に有
用である。
この発明の医薬組成物には広い範囲のポリペプチドが用
いられ得る。それらはペプチドホルモンまたはそれらの
安定な類似体であり得る。例としては、ソマトスタチン
、カルシトニン。ＡＣＥ−阻害剤およびレニン阻害剤、
並びにそれらの類似体が挙げられる。ペプチドは、２個
またはそれ以上のアミノ酸、好都合には７〜４０個、例
えば〜１２個のアミノ酸を含み得る。それらは例えば直
鎖または単環式であり得る。
ソマトスタチン自体は次式で示される化合物である。
この明細書で用いられでいる「類似体」の語は、ソマト
スタチン様活性を有する公知オリゴペプチドを包含する
。構造は天然テトラデカペプチドソマトスタチンの構造
に由来し、少なくとも１個の異種のアミノ酸残基および
／またはソマトスタチン自体よりも少ないアミノ酸残基
を含み、インタ／７Ｌ／：＋番＋＋シＡ本μ禽菅七　ン
、？々ちに嘗Ｉ會器づ☆粉小り岬　【　η　ｂチン分子
における１個またはそれ以上の部分的ペプチド配列を含
む。
好ましいソマトスタチン類似体は、ヨーロッパ特許第２
９５７９号および米国特許第４３９５４０３号に記載さ
れたもので、特にそのうち詳細に記載されたものである
。
好ましいポリペプチドはオクトレオチドである。
これは次式を有するもので、以後ＳＭＳと称す。
Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌ
ｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オールこの化合物の製
法は上記特許に具体的に記載されている。
ソマトスタチン類似体の第２の群は、ベルギー国特許第
８９２３１５号（米国特許第４４３５３８５号）、特に
その実施例１〜２０に記載されたものであり、好ましく
は下式で示される化合物である。
さらに別のソマトスタチン類似体はドイツ国公開公報３
３２８９５２、特にその実施例１〜８に記載されている
。
さらに別のソマトスタチン類似体は下式で示されるもの
である。
１　、　Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＯＲ［ペイル等、［
メタボリズムＪ（Ｍｅｔａｂｏｌ　ｉｓｍ）、２７巻、
補遺ＩＳ　１３９（１９７８年）参照］［ヨーロッパ特
許公開第１２９５号および同出願第７８１００９９４．
９号参照］ ［ベベル等、「ライフ・サイエンシーズＪ（Ｌｉｆｅ　
５ｃｉｅｎｃｅｓ）、３４巻１３７１−１３７８頁（１
９８４年）およびヨーロッパ特許出願第８２１０６２０
５．６号（公開番号第７００２１号）参照、シクロ（Ｎ
−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｔ
−Ｐｈｅ）としても知られている］ ［ナツト等、（１９８６年）６４（補遺■）７１−７３
参照コ 特定の化合物を含む上記出版物の全部の内容を明細書中
に引用して説明の一部とする。
特記しない限り、通常の命名法に従い上記の式のアミノ
酸基は総てＬ−配置を有する。−Ｔｈｒ−オールは、式 ％式％（） −ＭｅＡ１ａ−は、Ｎ−メチルアラニル基を表す。
−ＭｅＰｈｅ−は、Ｎ−フェニルアラニル基を表す。
ソマトスタチンおよびその類似体は、成長ホルモンの分
泌増加と関連した広範な種類の疾患、例えば真性糖尿病
、先端巨大症などの処置および胃腸疾患、例えば胃内お
よび腸内出血、胃腸腫ようの処置に有用である。またポ
リペプチドも乾癖、老人性痴呆および片頭痛に対しても
有用である。
非経口による注射の場合一般的な一日用量は、２マイク
ログラム〜ｌＯミリグラムであり、１日２〜４回０．５
マイクログラム〜５所、例えば約５０〜２００マイクロ
グラムの用量で好ましくは皮下投与され得る。
池のポリペプチドにはカルシトニンがある。
カルシトニンには、様々な詳細に報告された医薬用途を
有する公知種類の医薬活性のある長鎖ポリペプチド、例
えばサーモンカルシトニン（サルカトニン）、ヒトカル
シトニンおよびウナギカルシトニン（エルカトニン）が
ある。それらはカルシウムの血中濃度を低下させるため
、例えばベージェット病、カルシウム過剰血症およびオ
ステオポローシスの処置に常用されている。それらは天
然産生であり、天然資源からの抽出または合成（遺伝子
工学）により製造され得る。
別法として、それらは合成のみにより製造され得る。そ
れらは天然物の類似体または誘導体であり得、例えば天
然産物に存在する１個またはそれ以上のペプチド残基が
置換され、および／またはＮ−またはＣ−末端が修飾さ
れ、および／または環が開環されたらのである。
・　好ましいのはサーモンカルシトニンおよびその開鎖
類似体で、例えば日本国特許出願第２８８６２９／１９
８６号に記載されたしのがあり、その実施例および記載
事項を明細書中に引用することにより説明の一部とする
。
ＡＣＥ−阻害剤およびレニン阻害剤は公知であり、例え
ばＡＣＥ−阻害剤は、［アメリカン・メディカル・ジャ
ーナルｊ（Ａｍ、　Ｍｅｄ、Ｊ　、）７７巻６９０頁（
１９８４年）、「カーディオバスキュラー・ファーマコ
ロジーＪ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ）、アウトナラライオ著、１９８４年、
１１９頁、ヨーロッパ特許公開第１５８９２７Ａ、１５
６４５５Ａ号、および［アニュアル・レボーツ・イン・
メディカル・ケミストリーＪ（Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８５年、２０巻第７章に
記載されている。レニン阻害剤は、「アニュアル・レポ
ーツ・イン・メディカル・ケミストリーＪ（Ａｎｎ。
Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８５年、２０
巻第２６章、ヨーロッパ特許公開第１５６３２１．１５
６３２２．１６５１５１．１６１５８８および１６３２
３７号に記載されている。ＡＣＥ−阻害剤およびレニン
阻害剤は主に高血圧症に対して用いられる。
ポリペプチドは遊離形、錯体または医薬的に許容し得る
酸付加塩形で存在し得る。錯体および塩は公知であり、
遊離塩基形と同じオーダーの活性および許容性を有する
。
適当な酸付加塩には、例えば塩酸塩および酢酸塩がある
。所望によりポリペプチドの氷化物形態も使用され得る
。
ＳＭＳの生物薬剤学的特性については殆ど発表されてい
ない。ＳＭＳは胃液中で非常に安定である。ＳＭＳは微
々たる第一通過効果しか示さないことが判った。ラット
の例の場合、それは主として未変化薬剤として胆汁では
約８０パーセントおよび尿では約２０パーセントが排出
される。主な吸収部位は腸管の上端すなわち十二指腸お
よび空隔である。すなわ％ＳＭＳは吸収部位における通
過時間が短い。胃内でＳＭＳを急速に放出し、ＳＭＳの
高い局所濃度をもたらす組成物としてＳＭＳを経口投与
するのが好ましい。
この発明の別の態様は、ａ）単糖類または糖アルコール
および／またはｂ）ポリオキシアルキレンエーテルを含
有する改良された胃腸的再吸収に適合する医薬組成物を
提供する。
単糖類は、テトロース、ペントース、ヘキソース、ヘプ
トース、オクトースおよびノノース、特にエリトロース
、トレオース、アラビノース、リキソース、キシロース
、リボース、ラムノース、フコース、ジギクロース、キ
ノボース、アビオース、グルコース、マンノース、ガラ
クトース、フルクトース、ソルボース、グロース、グロ
ース、アロース、アルドロース、イドースおよびグルコ
ヘプツロースから選ばれ得る。３−デオキシグルコース
のようなデオキシ化合物、グルコサミンのようなアミノ
化合物、３−０−メチルグルコースおよび３−０−ブチ
ルグルコースのようなエーテル化合物も使用され得る。
単糖類として好ましくはグルコース、フルクトースまた
はキシロース、特にグルコースおよび殊にキシロースが
使用される。
糖アルコールとして好ましくは単糖類の還元形態が使用
される。好ましい例にはマンニトールおよびソルビトー
ル、好ましくはマンニトールがある。
特に好ましい成分は例えば一般式（Ａ）で示されるポリ
オキシアルキレン高級アルコールエーテルである。
〔式中、Ｒｏは、高級アルコール特に高級アルカノール
またはアルキルフェノール、例えばラウリルもしくはセ
チルアルコールの残基、またはステロール残基、特にラ
ンステロール、ジヒドロコレステロールまたはコレステ
ロール残基、並びにそれらのエーテルの２個またはそれ
以上の混合物である。〕 この発明に従い使用される好ましいポリオキシアルキレ
ンエーテルは、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプ
ロピレンエーテル（すなわち上式の２または３である）
、特にポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレンラ
ウリル、セチルおよびコレステリルエーテル並びにそれ
らのエーテルの２ｇまたはそれ以上の混合物である。
Ｋ述のエーテルの末端アルキレン単位のヒドロキシ基は
、例えば脂肪族カルボン酸、例えば酢酸のアシル残基に
より部分的または完全にアシル化され得る。
この発明に従い使用される好ましいエーテルは、約ｌＯ
〜約２０、特に約１２〜約１６の親水性−脂肪親和性バ
ランス（ＨＬＢ基数）を有する。
この発明による使用に特に適したエーテルは、ポリオキ
シアルキレン部分の反復単位の平均数（上式中のＸ）が
４〜７５、適当には８〜３０、特に１６〜２６であるら
のである。公知技術によりこれらのエーテルを得ること
ができる。広範な種類の製品が市販されており、例えば
アルカール社によりツルラン（Ｓｏｌｕｌａｎ、商標名
）の名称で、花王石鹸株式会社、アイ・シー・アイ社お
よびアトラス社によりエマレックス（Ｅｍａｌｅｘ、商
標名）、ブリーノ（Ｂｒｉｊｉ、商標名）およびローレ
ス（Ｌａｕｒｅｔｈ、商標名）の名称で、およびクロー
ダ社によりセトマクロゴール（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ
ｌ、商標名）の名称で販売されている。
この発明による使用に適したポリオキシアルキレンエー
テルの例には次のものがある。
（ＰＯＥ＝ポリオキシエチレンエーテル、ＰＯＰ＝ポリ
オキシプロピレンエーテル、Ｘ＝ＰＯＰ／ＰＯＥ部分の
反復単位の平均数） １、コレステリルエーテル類： １．１ツルラン（商標）Ｃ−２４−ＰＯＥ、Ｘ＝２４゜
２、ラノリンアルコールのエーテル類：２．１ツルラン
（商標）１６−ＰＯＥ、ｘ＝１６゜２．２ツルラン（商
標）２５−ＰＯＥ、Ｘ＝２５゜２．３ツルラン（商標）
７５−ＰＯＥ、ｘ＝７５゜２．４ツルラン（商標）ＰＢ
−１０−ＰＰＥ、Ｘ＝１００２．５ツルラン（商標）９
８−ＰＯＥ、ｘ＝　Ｉ　０１部分的にアセチル化されて
いる。
２．６ソルラン（商標）９７−ＰＯＥＳＸ＝９、完全に
アセチル化されている。
３、ラウリルエーテル類： ３．１エマレツクス（商標）７０９／ローレス（商標）
９−ＰＯＥＳｘ＝９゜ ３．２０−レス（商標）４／ブリーシ（商標）３０−Ｐ
ＯＥ、ｘ＝４゜ ３．３０−レス（商標）２３／ブリージ（商標）３５−
ＰＯＥ、Ｘ＝２３゜ ４、セチルエーテル類： ４．１セトマクロゴール（商標）＝ＰＯＥＳＸ＝２０〜
２４゜ ラノリンアルコールはまた羊毛脂アルコールとしても知
られており、コレステロール、ノヒドロコレステロール
およびランステロールの混合物である。
この発明による使用に好ましいエーテル類は、ポリオキ
シエチレンコレステリルエーテル、すなわち上記式Ａ（
ただし、ｎ＝２およびＲＯがコレステロール残基である
）で示されるもの、特にポリオキシエチレン部分の反復
単位数が１６〜２６、最も好ましくは約２４であるエー
テル類である。
さらに好ましくはそのようなエーテル類は、特に他のポ
リオキシアルキレンエーテルからの汚染物質を実質的に
含まない。最も好ましくはそれらは、純粋なポリオキン
エチレンコレステリルエーテルの少なくとも７５重量％
、さらに好ましくは少なくとも８５重量％、および最も
好ましくは少なくとも９０重量％である。
この発明の医薬組成物は、同じ活性成分の他の形態、例
えば非経口形態の場合と同じ適応症に使用され得る。
活性成分、単糖類または糖アルコールおよびポリオキシ
アルキレンエーテルの用量は、例えば動物または臨床に
おける前記方法による常用の生物学的利用能試験により
確かめることができる。所望により、試験は例えば定常
状態において繰り返し適用することにより行なわれ、食
物相互作用研究を合わせ得る。活性成分の血中濃度は、
常法、例えばラジオイムノアッセイ方法により測定され
得る。
この発明の医薬組成物は、好都合には対象が絶食状態の
とき、例えば食事の約１時間前に好都合には１日２〜４
回投与される。
成分ａ）、すなわち単糖類または糖アルコールの正確な
指は、広い範囲で変化し得る。好都合にはそれらは１単
位用量形態当たり約５０〜１００ｍｇのｍｍで存在する
。
成分ｂ）、すなわちポリオキンアルキレンエーテルの正
確な量は、広い範囲で変化し得る。１単位用量形態当た
り好ましくは５ないし２００ｍｙの間である。経口用量
形態の場合、ポリオキンアルキレンエーテルの量は、好
ましくは約２０〜２００巧である。直腸適用の場合、ポ
リオキンアルキレンエーテルの量は、好ましくは約４０
〜６０Ｈである。
成分ａ）単糖類／Ｉｌｉアルコールおよびｂ）ポリオキ
シアルキレンエーテルの両方が存在する場合、好ましく
は固体用量形態には約１０〜５００巧、例えば約４００
１１！９の成分ａ）が存在し、または液体形態には２０
ｍＱ当たりｌＯ即〜１０９が存在する。
好ましくは例えばｌ固体用量形態当たり約５〜２００ズ
凱例えば約１００Ｊ！９のポリ（オキシ）アルキレンエ
ーテルが存在し、液体の場合２０ｙｔ（ｌ当たり約５〜
５００ｕのポリ（オキシ）アルキレンエーテルが存在す
る。
また存在するポリペプチドの正確な限界も広い範囲で変
化し得る。
好都合にはその量は約２１１９〜ＬＯｒｔｔｇの範囲で
ある。ＳＭＳの場合、好ましくは量は１単位用量形態当
たり１００マイクログラム〜３５巧、例えば２〜８ｍｇ
である。
キシロースおよびポリオキシエチレンエーテルを組み合
わせると、例えば低い変異係数をもたらす医薬組成物の
特に興味深い賦形剤のベースを提供することが発見され
た。
別の態様においてこの発明は、キシロースおよびポリオ
キンエチレンエーテルを好ましくは２；１−１：２の重
量比で含む組成物を提供する。好ま、くは１単位用量形
態当たり５０−１００１１９のポリオキシエチレンエー
テルが存在する。これらの組成物は本明細書中に記載さ
れた方法または文献に記載された方法と類似の方法によ
り医薬組成物として後処理され得る。
いずれかに限定するわけではないが、ＳＭＳのような薬
理活性成分および単糖類および糖アルコールおよびポリ
オキシアルキレンエーテ、ル間に遊離付加体が形成され
、これらが再吸収を高めるものと信じられる。
前述したように、この発明の医薬組成物は、ポリペプチ
ド、単糖類／糖アルコールおよびポリオキシエチレンエ
ーテルを混合することにより常法で製造され得る。
以下の実施例における若干の用語を次のように定義する
。
ＡＵＣ＝（曲線下領域）（特記しない限り）ｎｇ時／２
Ｑ単位の平均値を指す。それらは特記しない限り投与の
０〜７時間後の範囲である。
Ｃｐｍａｘ値は（特記しない限り）ｎｇｉｘＱ、である
。
ＳＥＭ＝平均値における標準誤差。
ｎ＝動物数。
ＣＶ＝変異係数。
相対的および絶対的生物学的利用能は、基準値のパーセ
ントとして示す。
ＳＭＳａｃ＝ＳＭＳ酢酸塩。
２　、３　ｍｇの３ＭＳ酢酸塩は２ｍｇの純粋なＳＭＳ
に相当する。
５　、８　ｍｇの３ＭＳ酢酸塩は５１１Ｉ９の純粋なＳ
ＭＳに相当する。
ＰＯＥＣＥ＝ポリオキシエチレンコレステロールエーテ
ル。
ＰＯＥＣＥ（Ａ）は、少なくとも９２重量パーセントが
コレステロールのステロイド成分を含み、平均値２４反
復単位のオキシエチレンを有する。
ＰＯＥＣＥ（Ｂ）は、゛約６０％のポリオキシエチレン
ステロイドエーテルを含み、主成分はコレステロールで
あり、平均値２４の反復単位のオキシエチレンを有する
。残りは同様にエトキシ化された高級アルコール、主に
ヘキシルデカノールに存する。
それはアメルコール社（アメリカ合衆国、ニューシャー
シー、エディラン）から人手できる。
食塩水（０，９％ＮａＣｌ２）は、再蒸留水を含む。
さらに例えばツルランＣ２４の詳細な供給源および説明
は、バー・ペー・フィートラ−・レキシコン・デル・ヒ
ルフストッフェ（ｔｌ、　Ｐ、　Ｆｉｅｄｌｅｒルｅｘ
ｉｋｏｎ　ｄｅｒ　ＨｉｔｆｓｓＬｏｆｆｅ）第２版、
ニブイト・カンドール、アウレンドルフに３己載されて
いる。
図面は、血漿濃度（ｎｇ／ｍの対時間（Ｔ）（時）を示
す。
〔実施例〕
１、小割からのＳＭＳの生物学的利用能１．１　　方法
Ｂ（前記参照）において、小割（１，５９０鋳造または
圧縮成型された）を、５　、８　ｍｇの３ＭＳ酢酸塩（
＝５ｍｇ９ＭＳ）を含有するトリグリセリド（ビテブゾ
ール、商標、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）から製造する。対照と
して静脈注射（０，５８ｘ９ＳＭＳ酢酸塩）を用いて絶
対的生物学的利用能を決定する。
ＡＵＣ±ＳＥＭ　　　絶対的生物学的 −剋里嚢Ωロー− Ｓ　Ｍ　Ｓ　ａｃ単独 の小網（鋳造）９６８±２１９　　　２２（ｎ＝６）Ｐ
ＯＥＣＥ（Ａ） （５０Ｊ！９）および マンニトール（１６１７±３６６　　　３７（ｎ＝６）
９０ｉ９）の小網 （圧縮成型） ＰＯＥＣＥ（Ａ） （５０ｉ９）および マンニトール（２２６３±５０４　　　５５（ｎ＝６）
９０ｍｇ）の小網 （鋳造） 直腸投与の場合相対的生物学的利用能は、本発明の組成
物に対するレファレンスの１６０パーセントを越える。
１．２　　実施例１．１と同用量の小網を同様の方法で
イヌ（ビーグル）に与える。
結果 ４０次９）の小網 （中空型） 直腸投与の場合、相対的生物学的利用能は１０００％以
上に増加を示す。
２、経口投与におけるＳＭＳの生物学的利用能力法Ａ（
前記参照）を７時間にわたって実施した。
下記のＳＭＳの量はＳＭＳ酢酸塩を示す。
２．１　　水溶液と比較した固体形態の作用組成　　　
　　　ｎ　　ＡＵＣ±ＳＥＭ　　　相対的生物学的利用
能［％］ ２０ｘｆ２等張溶液 （蒸留水中０．９ ％ＮａＣｆ２）　　　　　４　６．６±１．１　　１０
０中２．３Ｒ９ＳＭＳ ［レファレンス］ ２．３３１９ＳＭＳ＋　ｔｏｏ　　４　６．５±１．８
　　１００■ラクトース ラジオイムノアッセイ法の分析限界：０．２５ｎｇ／屑
Ｑ０ ２．２　　固体用量形態におけるＰＯＥＣＥの作用１０
０ｍｇラクト　　８　４．３±０．９　１００−ス ２．２．２．　２．３所ＳＭＳ　＋ １０１ＰＯＥＣＥ（Ｂ）　　　４　　　５．２±１．９
　１２１１００即ＰＯＥＣＥ（Ｂ）　　８　　１：Ｌ８
±３．０　３２１［ラジオイムノアッセイ法の分析限界
＋　１　ｎｇ／ｚ＆］上記のように経口相対的生物学的
利用能は、１２０％以上に増加し、さらにＰＯＥＣＥ：
３ＭＳ比を約８・１に増加させることにより３００％よ
りも大きくなっている。
試験２．２．１．２．２．２．２．２．３および２．２
．５の血漿濃度曲線を第１図に示す。
２．３　　水溶液中におけるグルコースの作用９３Ｍ５ ［ラジオイムノアッセイ法の分析限界＋０．２５ｎｇ／
酎］ 試験２．１．１および２．３．１の血漿濃度曲線を第２
図に示す。
２．４　　ゼラチン硬カプセルにおけるグルコースの作
用 ２．２．１　レファレンス　　８　４．３±０．９　　
１００２、’４．１２．３Ｒ９ＳＭＳ＋４０ ０巧グルコース　　４　　１３．１±７．１　　３０５
［ラジオイムノアッセイ法の分析限界・１ｎｇ／ｌり］
２．５　　ゼラチン硬カプセルにおけるグルコースとＰ
ＯＥＣＥ（Ｂ）の組み合わせの作用４００ｍｇ９’ルコ
ース　　　　４　　　　４８．８±１７．９　　１１３
５［ラジオイムノアッセイ法の分析限界＋　１　ｎｇ／
　ｘＱ］試験２．２．ｌ、２．２．５．２．４．ｌおよ
び２．５．１の血漿曲線を第３図に示す。
ＰＯＥＣＥ（Ｂ）およびグルコースの組み合わせの共同
作用が明らかに示されている。
３、空隔に局所適用されたＳＭＳの生物学的利用能の測
定 方法Ｄ（前記参照）。生物学的利用能（ＡＵＣ）を３時
間にわたって測定する。下記のＳＭＳの量は５ＭＳ酢酸
塩の場合を指す。
３．１　　ＰＯＥＣＥの作用 一スの作用 ＊　等偏性 ＊＊高張性 ［ラジオイムノアッセイ法の分析限界：　０　、２　ｍ
ｇ／ｘＱコ 等量の単糖類を用いたとき、キシロースによる再吸収は
グルコースの場合よりも優れている。
実施例４ 変異係数 方法経口生物学的利用能方法Ａ ゼラチン便カプセル中に２３だ２の５ＭＳ酢酸塩、１０
０Ｒ９のＰＯＥＣＥ（Ａ）および１００肩グのキシロー
スを含むもの（組成物Ａ）および２０酎の食塩水中２　
、３　ｍｇの５ＭＳ酢酸塩を含む対照（レファレンス）
を８匹のピーグル犬の群に投与する。実験を繰り返した
。
得られた結果（ＡＵＣ，平均、メジアンおよびＣｐｍａ
ｘ平均、メジアンおよび変異係数）を次表に示す。
ＡＵＣおよびＣｐｍａｘメジアン値に基づくとこの発明
の組成物による対象量変異係数の顕著な低下が認められ
る。さらに、ＡＵＣおよびＣｐｍａｘｌ直の方かメジア
ン値に辻い。
さらに、１回目の投与と２回目の投与における変異係数
値は類似している。これは、対象量変化が小さいことを
示している。
この発明の医薬組成物の場合、ＡＵＧメツアン値は対照
値の２〜３倍の高さを示し、Ｃｐｍａｘメツアン値は少
なくとも３倍の高さを示す。
実施例５ 変異係数 溶液中または散剤の場合における様々な用量のＰＯＥＣ
Ｅの作用 生物学的利用能力法Ａ ２　、３　ｍｇの５ＭＳ酢酸塩を含有する溶液および散
剤を、生物学的利用能力法Ａおよび実施例４と同様の方
法でピーグル犬に投与する。
結果を下記の表に示す（ＰＯＥＣＥはＰＯＥＣＥ（Ｂ）
であり、ＨＧＣはゼラチン硬カプセルを表す）。
（レファレンス５．１１と５１．２．５１．３．５．１
．４を比較せよ）ことを示している。同時にＡＵＣおよ
びＣｐｍａｘのメジアン値は増加を示す。
固体用量形態の場合、ＡＵＣ値およびＣｐｍａｘ値の増
加か観察される（５．２．Ｌ　５．２．２を５．１．１
と比較せよ）。
実施例６ 実施例１の場合と同様に、５　、８　ｍｇの９ＭＳ酢酸
塩を用いて下記の結果を得た。種々のタイプ、例えば中
空状、鋳造または圧縮成型タイプの小割が使用される。
（酢酸塩） ５０ａｇり゛ルコース含ｆ丁 ５０ｚｙＰＯＥＣＥ（Ａ）で充填 含有′カフ°セル形態 実施例７ １．１記載の方法と同様にして、５　、８　、ｗｇでは
なく２゜３ｍｇの９ＭＳ酢酸塩を含有する直腸用カプセ
ルまたは圧縮成型小割形態を投与した。結果は次の通り
である。
組成　　　　　　　　ｎ　生物学的利用能（％）＊＋　
ＰＯＥＣＥ（Ｂ） ７．１と同じ ル９６Ｒ９含何 ンロース９６ｔＲ９６３，８ ７，６カプセル型、ラ クトース２００ｍｇ　６　　　　　２．４＋　ＰＯＥＣ
Ｅ（Ｂ）５０巧 ＊静脈注射と比較。
製剤例 ゼラチン硬カプセル ゼラチン硬カプセルの成分は次の通りである。
吸−光　　　　　　　　　　ｆｆｉｌｉＳＭＳ酢酸塩　
　　　　　　　　２．３ｍｇ＊ＰＯＥＣＥ（Ａ）　　　
　　　　　　　　ｌ　００；ｎ９キシロース　　　　　
　　　　　　１００Ｔ１９コロイド状ノリカ＋　　　　
　　２．５−３．３所＊：２雇９　Ｓ　Ｍ　Ｓに相当。
本、商標名エーロノル（Ａｅｒｏｓｉｌ）　２００成分
を一緒に混合しくただし、製造中の喪失を補うために５
パーセント過剰のＳＭＳを用いるン、２００ミクロンの
孔のふるいに掛け、ゼラチン硬カプセルに充填する。２
０分後少なくとも８５５パーセントの溶解速度（回転パ
ドル法、Ｏ，１ＮＨＣＱ）である。
上記のものは好ましい製剤である。他の１の成分および
他の成分を含有、例えば８＋９に相当するＳＭＳ、＋０
０ｉ９のＰ　ＯＥ　ＣＥ、（Ａ）および１００ｍｇのキ
ンロースを含有する本発明の医薬組成物ら同様の方法で
製造され得る。
常法で他の製剤か製造される。
上記製剤は、ＳＭＳの代イつりに等量のサーモンカルシ
トニンを用いて変形され得る。
小網 小網の成分は例えば下記の通りである。
成分　　　　　□ １、ＳＭＳ酢酸塩　　　　　　　５．８１９＊２、結晶
質クエン酸　　　　　　　０．８５ｍｇ３゜ ４、マンニトール　　　　　　９２．８５Ｊ！ＩＦ５、
ＰＯＥＣＥ（Ｂ）　　　　　　　５０ｍｇ６、ステアリ
ン酸　　　　　　　　３１１９７　ステアリン酸マグネ
シウム　　０　、７　ｍｇ８、小網基剤　　　　　　　
　約１．５〜１．９９（例、ピテスポールＨ【５） ＊ＳＭＳ　５幻に相当。
成分１〜４および成分５〜７を別々に混合した後合わせ
て粉末ファイリングを得る。所望により成分を顆粒化す
ることができる。
次に粉末または顆粒を溶融した坐剤ベースと混合し、小
網の型に注ぎ、冷却する。
所望により成分を混合しくステアリン酸およびステアリ
ン酸マグネシウム全部を省く）、次に粉末状小割ベース
と混合し、低温、例えば−１Ｏ°Ｃで小網の形状に圧縮
成型するか、または少し高温で鋳造する。
０．５およびｌｉ９のＳＭＳを含有する小網を同様の方
法で製造することができる。所望によりＰＯＥＣＥ（Ｂ
）はセトマクロゴール１０００であり得る。
実施例８ 臨床試験 ８肩２のＳＭＳを含有する水溶液（組成物Ａ）および２
所のＳＭＳ、ｌ　ＯＯｍｇのキシロースおよび１１００
ｔｔｔのＰＯＥＣＥ（Ｂ）を含有するゼラチン硬カプセ
ル（組成物Ｂ）を用いて臨床試験を行った。
組成物を午前中に投与し、血液試料を以後１２時間にわ
たって採取した。ＡＵＧを同１２時間にわたって計算し
た。
結果（８ｍｇの単一用量に調節）は次の通りである。
Ａ　　　１．２４　　１２８　　０．３２　　１３２Ｂ
　　　３１．２９　　　　７１　　　８．７２　　　　
　６６結果は、本発明の医薬組成物が水溶液よりも顕著
に低い変異係数および顕著に高い生物学的利用能を有す
ることを示す。
組成物Ｂのｃ　ｐｍａｘは、治療有効量１００マイクロ
グラムのＳＭＳの皮下投与で得られた約３．２ｎｇ／ｍ
（ｌのＣｐｍａｘよりも優れテイル。
【図面の簡単な説明】
第１図は、試験２．２．１．２．２．２．２．２．３お
よび２．２．５における血漿濃度曲線、第２図は試験２
．１．ｌおよび２，３゜■における血漿濃度曲線、第３
図は試験２６２゜１、２．２．５．２．４．１および２
．５．１における血漿濃度曲線を示す。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代　理
　人　弁理士　青　山　葆　ほか１名第１図 第２Ｉ２Ｉ Ｌｌ、ｌＪ　　　　１υ　　　１．ｏ　　　　　ｊ、ｏ
　　　　　４．０　　　５．０　　　　６．０　　　　
７０第３図

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ポリペプチドを含み、投与時の血漿中における薬
    剤の相対的生物学的利用能が、ポリペプチド単独投与の
    場合を１００％とすると、少なくとも１６０％である、
    胃腸内吸収に適した医薬組成物。
  2. （２）相対的生物学的利用能が３００％よりも大きい、
    特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
  3. （３）ポリペプチドを含み、投与時の変異係数が７０パ
    ーセント未満である、胃腸内投与に適した医薬組成物。
  4. （４）ポリペプチドがサーモンカルシトニンである、特
    許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の医薬組成
    物。
  5. （５）ポリペプチドがオクトレオチドである、特許請求
    の範囲第１〜３項記載の医薬組成物。
  6. （６）ポリペプチドおよびａ）単糖類または糖アルコー
    ルおよび／またはｂ）ポリオキシアルキレンエーテルを
    含む、胃腸内吸収改良に適した医薬組成物。
  7. （７）ａ）が単糖類または糖アルコールである、特許請
    求の範囲第６項記載の医薬組成物。
  8. （８）ポリペプチドがオクトレオチドである、特許請求
    の範囲第６〜７項のいずれか１項記載の医薬組成物。
  9. （９）ポリペプチドがサーモンカルシトニンである、特
    許請求の範囲第６〜７項のいずれか１項記載の医薬組成
    物。
  10. （１０）単糖類がグルコースである、特許請求の範囲第
    ６〜９項のいずれか１項記載の医薬組成物。
  11. （１１）単糖類がキシロースである、特許請求の範囲第
    ６〜９項のいずれか１項記載の医薬組成物。
  12. （１２）成分ａ）および成分ｂ）の両方が存在する、特
    許請求の範囲第６〜１１項のいずれか１項記載の医薬組
    成物。
  13. （１３）固体単位用量形態である、特許請求の範囲第６
    〜１２項のいずれか１項記載の医薬組成物。
  14. （１４）１０〜５００ｍｇの成分ａ）を含有する、特許
    請求の範囲第１３項記載の医薬組成物。
  15. （１５）５〜２００ｍｇの成分ｂ）を含有する、特許請
    求の範囲第１３項記載の医薬組成物。
  16. （１６）ポリ（オキシ）アルキレンエーテルがポリオキ
    シエチレンエーテルである、特許請求の範囲第１５項記
    載の医薬組成物。
  17. （１７）ポリ（オキシ）アルキレンエーテルが平均２４
    個の反復単位を有するポリオキシエチレンエーテルであ
    る、特許請求の範囲第１５項記載の医薬組成物。
  18. （１８）エーテルがステロイドである、特許請求の範囲
    第１７項記載の医薬組成物。
  19. （１９）エーテルがポリオキシエチレンコレステリルエ
    ーテルである、特許請求の範囲第１８項記載の医薬組成
    物。
  20. （２０）１００ｍｇのポリオキシエチレンコレステリル
    エーテル、１００ｍｇのキシロースおよびＳＭＳ（ソマ
    トスタチン）を含有する、特許請求の範囲第１９項記載
    の医薬組成物。
  21. （２１）実質的に後記実施例のいずれか１つに記載され
    たポリペプチド医薬組成物。
  22. （２２）キシロースおよびポリオキシエチレンエーテル
    を含有する組成物。
  23. （２３）キシロース対エーテルの比が２：１−１：２で
    ある、特許請求の範囲第２２項記載の組成物。
  24. （２４）活性成分としてカルシトニンまたはオクトレオ
    チドを含有する治療有効胃腸用組成物。
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