JPS6345366B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な組成を有する坐剤に関する。更
に詳細には、薬物と共に不飽和脂肪酸（アクリル
酸及びマレイン酸を除く）および／又は不飽和脂
肪酸塩を含有せしめることにより、薬物の吸収を
改善した実質的に水を含有しない坐剤に関する。 従来、薬物の投与方法としては錠剤，カプセル
剤，頼粒剤，シロツプ剤などによる経口投与法，
皮下注射剤，筋肉内注射剤，静脈内注射剤などに
よる注射法，点鼻剤，点眼剤，軟膏，クリームな
どによる局所投与法などが一般的であるが、直腸
に投与してその粘膜から薬物を吸収せしめる製剤
すなわち坐剤も近時とみに注目されてきている。 坐剤にはカカオ脂，ウイテツプゾールなどの固
形脂に薬物を溶解分散せしめた坐剤、マクロゴー
ルなどの親水性基剤に薬物を溶解分散せしめた坐
剤、中鎖脂肪酸トリグリセライド、植物油などの
液状油に薬物を溶解分散せしめゼラチン皮膜で被
覆してカプセルとなしたゼラチンカプセル坐剤な
どが知られている。 いずれの坐剤があつても薬物を直腸に投与する
ことには、(1)副作用が回避できる。つまり薬物に
よつては経口投与により胃腸障害を起したり、注
射により筋肉の拘縮を起したりすることがあるが
坐剤ではそれを避けることが出来る。(2)薬物の利
用率が高い場合が多い、つまり直腸内には酸や酵
素がほとんど存在しないため薬物が分解されるこ
とが少なくかつ直腸から吸収された薬物の半分以
上は初回肝臓不通過の経路を通るため体内での薬
物の不活性化を避けることができ、また薬物によ
つては内服よりも吸収がよく、更に経口投与では
食事の前後、食間などで薬物の利用率が異なるの
が一般的であるが、坐剤ででは食事の影響を受け
にくい、(3)投与が比較的簡単確実で投与時の制限
が少ない、つまり注射の様に投与時の疼痛がなく
投与が確実でありまた嘔吐，悪心，意識不明，術
後など経口剤の投与が困難な場合でも坐剤では投
与できる、などの利点がある。このように薬物を
坐剤として直腸に投与することの利点は多いが、
通常の経口投与では吸収されないか又は実質的に
ほとんど吸収されないか又は不十分な吸収しか行
われない薬物、例えば高分子量である薬物などは
坐剤でも吸収されないか又は実質的にほとんど吸
収されないか又は不十分な吸収しか行われないと
いつた欠点を有する。 上記した如き通常の直腸投与あるいは通常の経
口投与では実質的にほとんど吸収されない典型的
な薬物としてインスリン，ヘパリン，セフアロリ
ジンなどをあげることができる。たとえばこれま
でのインスリンの投与方法として実用化されてい
るのは、注射のみであり、糖尿病患者にあつては
毎日皮下注射をすることを余儀なくされておりそ
の精神的、肉体的苦痛は非常に大きいと言われて
いる。インスリンの起源，金属塩，他のタン白質
との複合体の形成などにより長時間効力が持続す
る注射剤が開発され注射回数の軽減が図られてい
る。一方、副作用を軽減する目的からインスリン
の純化がなされ、それに伴い注射の頻回投与が行
われようとしている。このようにインスリンの注
射では、毎日注射することによる、あるいは１日
数回注射することによる精神的、肉体的苦痛の他
に、局所のアレルギー反応，リポジストロフイ
ー，湿疹，アナフイラキシーシヨツクなどが起る
場合がある。このようなことからインスリン製剤
においては注射以外の投与剤形の研究が盛んに行
われ、坐剤，経鼻剤，吸入剤，点眼剤，経口剤，
舌下錠などが研究されているが、未だ満足できる
方法とは言えず、実用化されたものはない。 そこで、本発明者らはかかる欠点を克服する坐
剤を開発することができるならば、患者にとつて
非常に望ましい薬物の投与法になるものと考え、
鋭意研究した結果、驚くべきことに、薬物と不飽
和脂肪酸（アクリル酸及びマレイン酸を除く）お
よび／又は不飽和脂肪酸塩とを含んでなり、実質
的に水を含有しない坐剤を製造し投与するとき、
通常の経口投与あるいは直腸投与では不十分な吸
収しか行なわれない薬物はもちろん通常の経口投
与あるいは直腸投与では吸収されないか、又は実
質的にほとんど吸収されない薬物でさえも効率良
く直腸から吸収されることを見出し、本発明に到
達したものである。 すなわち本発明は、薬物と不飽和脂肪酸（アク
リル酸及びマレイン酸を除く）および／又は不飽
和脂肪酸塩とを含んでなることを特徴とする坐剤
である。 本発明において用いられる薬物としては、特に
制限はないが、通常の直腸投与あるいは経口投与
では吸収されないか又は実質的にほとんど吸収さ
れないか又は不十分な吸収しか行われない薬物が
特にあげられ、具体的には、インスリン，アンジ
オテンシン、バソプレシン，フエリプレシン，プ
ロチレリン，ゴナトロピン放出ホルモン，コルチ
コトロピン，プロラクチン，ソマトトロピン，サ
イロトロピン，黄体形成ホルモン，カルシトニ
ン，カリクレイン，パラサイリン，グルカゴンオ
キシトシン，ガストリン，セクレチン，血清性性
腺刺激ホルモンなどのペプチドホルモン類；ヘパ
リン，コンドロイチン硫酸などの多糖類；トリプ
シン，α―キモトリプシン，パパインセラチオペ
プチダーゼ，プロメライン，セミアルカリペプチ
ダーゼ，塩化リゾチーム，プロテアーゼ，ヒアル
ロンダーゼ，ウロキナーゼ，ストレプトキナー
ゼ，チトクロムＣなどの酵素類；プロスタグラン
ジンF₂α，プロスタサイクリンなどのプロスタガ
ランジン類；1α―ヒドロキシコレカルシフエロ
ール，1α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール，1α，24―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール，24，25―ジヒドロキシコレカルシフロール
などの油脂性ビタミン類；カルボコン，５―フル
オロウブシル，メトトレキセート，アクチノマイ
シンＣ，アクチノマイシンＤ，カルチノフイリ
ン，マイトマイシンＣ，塩酸プレオマイシン，塩
酸グウノルヒシン，塩酸ドキソルビシン，ネオカ
ルチノスタチン，クロモマイシンA₃，Ｌ―アス
パラキナーゼ，ピシバニール，ポドフイロトキシ
ン，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビンクリスチンな
どの制癌剤類；カルベニシリンスルベニシリンナ
トリウム，セフアロチンナトリウム，セフアロリ
ジン，セフアゾリンナトリウムセフアピリン，ア
ムホテリシンＢ，セフアマトリルナトリウム，セ
フアピンナトリウム，セフチゾールナトリウム，
硫酸ストレプトマイシン，硫酸バイオマイシン，
硫酸カプレオマイシン，硫酸エンビオマイシンな
どの抗生物質類；動植物抽出エキス類，菌体エキ
ス類などがあげられ薬学的に許容される範囲内に
おいてこれらの１種又は２種以上が用いられる。
特にペプチドホルモン類；酵素類；多糖類；制癌
剤類；抗生物質類が好ましく用いられ、ペプチド
ホルモン類，多糖類，抗生物質類がより好ましく
用いられる。 また本発明において用いられる不飽和脂肪酸
（アクリル酸及びマレイン酸を除く）および／又
は不飽和脂肪酸塩類としては、オレイン酸，リノ
ール酸，リノレン酸，アラキドン酸，オレイン酸
ナトリウム，リノール酸ナトリウム，リノレン酸
ナトリウム，アラキドン酸ナトリウムなどがあげ
られ、薬物的に許容される範囲内において、これ
らの１種又は２種以上が用いられる。特にリノー
ル酸，リノール酸ナトリウムが好ましく用いられ
る。 薬物の使用量は薬物の種類により一概には言え
ないが、十分な薬効が期待できる量を用いること
が好ましい。不飽和脂肪酸および／又は不飽和脂
肪酸塩類の使用量は特に制限はないが、薬学的に
許容される範囲内において用いられるべきであ
り、例えば常用量が示されているものにあつて
は、常用量以下で用いるのが望ましい。 本発明の坐剤に用いられる基剤としては、通常
用いられる基剤が全て用いられるが、カカオ脂，
パーム脂，パーム核油，ヤシ油，分画ココナツツ
油，ラード，ウイテツプゾールなどトリグリセリ
ドを主体とする油脂類；ラノリン，還元ラノリン
などのロウ類；ワセリン，スクワレン，スクワラ
ン，流動パラフインなどの炭化水素類；カプリン
酸，ラウリン酸，ステアリン酸，などの中長鎖飽
和脂肪酸類；ラウリルアルコール，セタノール，
ステアリルアルコールなどの高級アルコール類；
ステアリン酸ブチル；マロン酸ジラウリルなどの
脂肪酸エステル類；トリオレイン，トリステアリ
ンなどのグリセリン中長鎖カルボン酸エステル
類；グリセリンアセト酢酸エステルなどのグリセ
リン一置換カルボン酸エステル類；マクロゴー
ル，セトマクロゴールなどのポリエチレングリコ
ールおよびその誘導体類などがあげられ、これら
１種又は２種以上が用いられる。特にウイテツプ
ゾール，カカオ脂，グリセリンエステル類，ポリ
エチレングリコール類の１種又は２種以上が好ま
しく用いられる。 また、本発明の製剤に必要に応じ、通常使用さ
れる界面活性剤，保存剤，着色剤，賦香剤などを
含有せしめることは何ら制限されない。 本発明の製剤は、上記した坐剤用基剤に上記し
た薬物および不飽和脂肪酸および／又は上記した
不飽和脂肪酸塩類を溶解又は分散せしめたもので
ある。すなわち、薬物と不飽和脂肪酸および又は
不飽和脂肪酸塩類とを含んでなることを特徴とす
る坐剤である。 本発明の製剤の製造は、基剤，薬物および不飽
和脂肪酸および／又は不飽和脂肪酸塩類の所定量
をとり、必要に応じて加温して、撹拌器又は擂潰
機を用いて各成分を均一に溶解又は分散せしめ、
該液を鋳型に注型ししかる後冷却するか又はカプ
セル充填機を用いて該液をゼラチンカプセル中に
充填密閉することにより行われる。 本発明の実施の態様の１例を示せば次の如くで
ある。カカオ脂100部，サケカルシトニン0.01部，
リノール酸７部をとり、擂潰機を用いて均一に溶
解分散せしめ、40℃に加温した溶液を坐剤用コン
テナーに注型，冷却し、重量１ｇのカルシトニン
坐剤を製造した。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ カカオ脂18.5ｇにリノール酸1.7ｇを加え、乳
鉢中でよく混練した。サケカルシトニン0.104mg
を電気天秤を用いて秤取し、これに乳鉢中で上記
基剤を徐々に加えて混合し均密な坐剤組成物を得
た。これをわずかに加温して流動化せしめラツト
用に用意した坐剤コンテーに約80mgになるように
流し込み、冷却固化せしめて直径約３mm，長さ約
６mmの坐剤を得た。SD系雄性ラツト（体重190〜
210ｇ）の直腸内に本剤を投与し、投与後１，２，
３，５時間における血清中カルシウム濃度を測定
し、本発明の製剤によるカルシトニンの直腸から
の吸収を調べた。血清中カルシウムの測定は、ヤ
トロン製カルシウム測定キツトを用いて行い、１
採血時の５匹のラツトを用いた。結果を投与前の
血清カルシウム値に対するカルシウム値の低下度
（％）で、第１表に示した。

【表】 実施例 ２ 実施例１におけるリノール酸の代りにリノール
酸ナトリウム1.4ｇを用い、さらにサケカルシト
ニンの代わりに〔Asu^1.7〕―ウナギカルシトニン
を用い他は全く同様にして、80mg当り0.69MRC
単位のカルシトニンを含有する坐剤を調製し、実
施例１と全く同様にしてラツト直腸に投与して、
第２表の如き血清中カルシウム値の低下度を得
た。

【表】 実施例 ３ カカオ脂17.9ｇにリノール酸ナトリウム1.5ｇ
を加え乳鉢中でよく混和し更にヘパリンナトリウ
ム391mgを加えてよく混合し、均整な坐剤用組成
物を得た。これをわずかに加温して流動化せしめ
コンテナーに流し込み、冷却固化せしめて重量
1.4ｇの坐剤を得た。 白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸
内に本剤を投与し、投与後20分，40分，１時間，
２時間，３時間，における全血凝固時間をリーホ
ワイト法により測定した。家兎５羽を用い、１採
血時2.5mlの血液をとり、１mlのサンプル２本作
り測定した。結果を投与前の血液凝固時間に対す
る比率で第３表に示した。

【表】 実施例 ４ ウイテツプゾールＷ―35，3.60ｇにアラキドン
酸0.41ｇを分散せしめ、更に1.20ｇのセフアロリ
ジンを添加し、乳鉢中で良く擂潰して均密な坐剤
用組成物を得た。被験動物である家兎の体重に応
じてセフアロリジンが40mg／Kgになるように上記
組成物をゼラチンカプセルにつめて坐剤となし
た。 白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸
内に本剤を投与し、投与後１時間，２時間，３時
間における血中濃度を測定した。血中濃度は円筒
平板法（日抗基）により測定した。家兎は３羽用
い、１採血時約2.5mlの血液を採取した。結果を
第４表に示した。

【表】 実施例５，比較例１ Ａ：リノール酸含有坐剤 (i) リノール酸含有固形坐剤の作成 カカオ脂9.5（ｇ）にリノール酸0.5（ｇ）を加
え、乳鉢中でよく混和し、次いでマイクロ天秤で
秤取したサケカルシトニン0.05（mg）を加えさら
によく混和することによつて実質的に水分を含ま
ない均密な坐剤組成物を得た。これをわずかに加
温して流動化せしめ、坐剤コンテナーに約１（ｇ）
になるように流し込み冷却固化せしめて家兎用の
坐剤を得た（実施例５）。 (ii) リノール酸及び水含有固形坐剤の作成 蒸溜水0.5（ｇ）にリノール酸0.5（ｇ）とマイク
ロ天秤で秤取したサケカルシトニン0.05（mg）を
溶解及び／又は懸濁し、これをカカオ脂９（ｇ）
に添加し、撹拌分散させた後、その約１（ｇ）を
坐剤用コンテナーに取り、次いで固化せしめるこ
とによつて家兎用の坐剤を得た（比較例１）。 Ｂ：血清カルシウムの測定 白色在来種雄性家兎（体重３〜４Kg）の直腸に
実施例５で作成した本発明の坐剤及び比較例１で
作成した比較用坐剤を投与し、投与前及び投与後
30分，１時間，２時間，４時間、６時間における
血清中カルシウム濃度を測定し、本発明及び比較
例の２種製剤投与によるカルシトニンの直腸から
の吸収を調べた。これらの坐剤（固体状）をその
まま１個ずつ被検動物に投与した。血清中カルシ
ウムの測定はヤトロン社製カルシウム測定キツト
を用いて行なつた。結果は、投与前の血清カルシ
ウム値に対する投与後カルシウム値の低下（％）
で第５表に示した。なお各値は１群５羽の家兎の
平均値で示した。

【表】 第５表に示した結果は、本発明の実質的に水を
含有しない製剤の方が２倍以上サケカルシトニン
の直腸からの吸収性が良い結果を示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬物とC18〜20の不飽和脂肪酸及び／又は該
   不飽和脂肪酸塩とを含んでなり、実質的に水を含
   有しないことを特徴とする坐剤。 ２ 薬物が、通常の直腸投与或いは通常の経口投
   与では吸収されないか又は実質的にほとんど吸収
   されないか又は不十分な吸収しか行われない薬物
   である特許請求の範囲第１項記載の坐剤。 ３ 薬物がペプチドホルモン類、酵素類、多糖
   類、制癌剤類、抗生物質類からなる群から選ばれ
   た１種又は２種以上のものである特許請求の範囲
   第１項記載の坐剤。 ４ 薬物がペプチドホルモン類、多糖類、抗生物
   質類からなる群から選ばれた１種又は２種以上の
   ものである特許請求の範囲第１項記載の坐剤。 ５ 不飽和脂肪酸がオレイン酸、リノール酸、リ
   ノレン酸及び／又はアラキドン酸である特許請求
   の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の坐
   剤。 ６ 不飽和脂肪酸塩がオレイン酸ナトリウム、リ
   ノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウムおよ
   び／又はアラキドン酸ナトリウムである特許請求
   の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の坐
   剤。 ７ 不飽和脂肪酸および／又は該不飽和脂肪酸塩
   がリノール酸および又はリノール酸ナトリウムで
   ある特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１
   項記載の坐剤。 ８ ペプチドホルモン類がカルシトニンである特
   許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項記載
   の坐剤。 ９ 多糖類がヘパリン類である特許請求の範囲第
   １項〜第７項のいずれか１項記載の坐剤。