ES2344898T3 - Sistema de administracion oral que comprende una espuma biliquida. - Google Patents
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Abstract
Un sistema de administración de fármaco oral que comprende una espuma bilíquida que comprende: del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila continua, del 70 al 98% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado o en su interior un fármaco poco soluble en agua, en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, en el que el fármaco poco soluble en agua es un fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso, y la espuma bilíquida incluye en su interior del 0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación.
Description
Sistema de administración oral que comprende una
espuma bilíquida.
La presente invención se refiere a un sistema de
administración de fármacos mejorado y, en particular, a un sistema
de administración de fármacos mejorado para la administración oral
de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, en formas de
dosificación de liberación inmediata.
La biodisponibilidad de fármacos poco solubles
en agua, lipófilos, cuando se administran por vía oral en formas de
dosificación sólidas (tal como comprimidos) es notablemente baja y
variable. Esto ha conducido al desarrollo de formas de dosificación
en las que el fármaco está predisuelto en un vehículo lipídico, o
una mezcla de un vehículo lipídico y un tensioactivo, o una mezcla
ternaria de un vehículo lipídico, un tensioactivo y un
co-disolvente. Dichas composiciones proporcionan una
mayor biodisponibilidad del fármaco pero sólo al coste de un
aumento de complejidad y, en la mayoría de los casos, la necesidad
de incluir niveles muy altos (30% o mayor) de tensioactivo o
emulsionante.
Los vehículos de administración basados en
lípidos existentes para fármacos lipófilos incluyen la solución
sencilla del fármaco en un vehículo lipófilo, sistemas oleosos
auto-emulsionados, microemulsiones y liposomas. Las
propiedades y características de aplicación de los vehículos de
administración de fármacos lipófilos se han sometido a numerosas
revisiones - por ejemplo, Humberstone & Charman (1997) Advanced
Drug Deliveri Review v.25, 103-128 y O'Driscoll
(2002) European Journal of Pharmaceutical Science v.15,
405-415.
Numerosos fármacos tienen una solubilidad
apreciable en aceites lipófilos (especialmente, triacil glicéridos)
en solitario. Por lo tanto, es posible administrar el fármaco como
una solución sencilla en una cápsula y obtener una absorción y
biodisponibilidad satisfactorias. Sin embargo, no puede esperarse
que la cinética de dispersión de dicha formulación sea tan rápida
como la observada para un sistema pre-dispersado. La
dispersión lenta de la formulación es una limitación principal de
esta forma de dosificación.
Estos se denominan, en ocasiones, SEDDS
("sistemas de administración de fármacos
auto-emulsionantes") y comprenden una mezcla de
un aceite y un tensioactivo que forma espontáneamente una emulsión
de aceite en agua cuando se diluye con agua. La solubilidad del
fármaco se potencia típicamente por la presencia de un tensioactivo
- que normalmente está presente en concentraciones tan altas como o
mayores del 30%. Los co-disolventes, tales como
etanol, propilenglicol y polietilenglicol en ocasiones se añaden
para aumentar la solubilidad del fármaco. Esta forma de
dosificación es un líquido isotrópico, lipófilo, que puede cargarse
en cápsulas y que, cuando se libera de la cápsula en el tracto
gastrointestinal, forma una dispersión de pequeñas gotas de aceite
que contienen el fármaco/tensioactivo, que se dispersan
rápidamente. La desventaja principal de los SEDDS está relacionada
con la presencia de grandes cantidades de tensioactivo, que aparte
de tener potencialmente un efecto dañino sobre la pared intestinal,
se añade al coste y complejidad de la formulación. Los ejemplos de
dichas composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos
Nº 6436430 y 6284268.
Estos son básicamente similares a los SEDDS y
comprenden mezclas isotrópicas de fármaco, lípido, tensioactivo y
(si se requiere), co-disolvente y
co-tensioactivo. Como con los sistemas de
administración de fármacos auto-emulsionantes,
además de un medio acuoso, estos sistemas se dispersan para formar
dispersiones de líquido/líquido. La diferencia principal entre los
preconcentrados de microemulsión y los SEDDS es la naturaleza de la
dispersión formada, donde los preconcentrados de la microemulsión
se dispersan para formar microemulsiones termodinámicamente
estables.
Las microemulsiones han demostrado potenciar la
biodisponibilidad de los fármacos lipófilos, aunque sufren la misma
desventaja principal que los SEDDS - el nivel muy alto de
tensioactivo necesario para su formación. Los ejemplos de dichas
composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº
5993858 y 6309665.
Los liposomas consisten en capas ordenadas de
moléculas de fosfolípido que encapsulan un lumen acuoso central.
Existe la posibilidad de que los fármacos lipófilos se solubilicen
dentro de las capas de fosfolípido. Las capacidades para llevar un
fármaco de los liposomas son suficientes para su uso en
formulaciones parenterales, pero no son particularmente adecuadas
para su uso en formas de dosificación oral. Adicionalmente, los
liposomas son inestables y caros de producir y, por lo tanto,
tienen un potencial limitado para la administración de fármacos
lipófilos. Los ejemplos de dichas composiciones se describen en las
Patentes de Estados Unidos Nº 4746516 y 6090407.
Otras formas de dosificación incluyen la
conversión de microemulsiones en nanopartículas sólidas o
semisólidas, y el uso de poliafrones. La Patente de Estados Unidos
Nº 4999198 describe un poliafrón que comprende una fase continua y
una fase dispersa en la que un fármaco, especialmente escopolamina,
se transporta. La patente describe la liberación lenta del fármaco
desde el poliafrón al medio con el que el poliafrón se pone en
contacto y, en particular, la administración transdérmica de
fármacos. La invención descrita en este documento es diferente de
la descrita previamente en la Patente de Estados Unidos Nº 4999198.
No se ha dado una referencia previa del uso de dichos poliafrones
como un sistema de administración oral que sea compatible con
cápsulas de gelatina blandas y duras. No se da una proporción de
fase acuosa a lipídica específica en la patente previa.
Adicionalmente, la escopolamina es el único fármaco mencionado
específicamente.
Las desventajas de las formulaciones orales para
la administración de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, se
ha analizado anteriormente. Ninguna de las formulaciones actuales es
particularmente satisfactoria.
La publicación europea Nº 1.515.682 describe un
polvo discreto que comprende partículas en el que una espuma
bilíquida se ha quedado atrapada dentro de una matriz de un material
polimérico.
Se ha desarrollado ahora un sistema bifásico
fácilmente dispersable para la administración oral de fármacos poco
solubles en agua, que tiene un bajo contenido de agua (menor del 10%
p/p de agua) y, por lo tanto, da al sistema una buena
compatibilidad con gelatina, permitiendo de esta manera que la
formulación de fármacos se encapsule en cápsulas de gelatina duras
o blandas. Adicionalmente, el sistema bifásico es sencillo de
producir y requiere el uso de únicamente una cantidad limitada de
tensioactivos potencialmente caros y dañinos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un sistema de administración de fármacos oral que
comprende una espuma bilíquida que comprende
del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila
continua,
del 70 al 98% en peso de un aceite
farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo
dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado en
su interior un fármaco poco soluble en agua en una cantidad del 0,1
al 20% en peso
e incluyendo la espuma bilíquida en su interior
del 0,5 al 10%, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso de un
tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida
estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de
la formulación.
Mediante la expresión "espuma bilíquida"
que se usa en este documento, que se denomina también en la técnica
como "poliafrón", se entiende una dispersión no isotrópica de
un líquido no polar suspendido en una fase polar continua.
Mediante la expresión "fármaco poco soluble en
agua", como se usa en este documento, se entiende un fármaco que
se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso. La
fase discontinua contiene el fármaco en una cantidad del 0,1 al 20%
en peso, por ejemplo del 1 al 10% en peso o del 2 al 7% en peso. Es
posible también que el fármaco esté presente en la fase hidrófila
continua, particularmente si se usa un co-disolvente
tal como polietilenglicol.
El aceite farmacéuticamente aceptable que se usa
en la presente invención es preferiblemente un mono-, di- o
triglicérido o una mezcla de los mismos. En particular, los mono-,
di- o triglicéridos son preferiblemente los glicerol ésteres de
ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono.
Los ejemplos de aceites que pueden usarse en la
presente invención incluyen aceite de almendra, aceite de babasú,
aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja, aceite de
cánola, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de hígado de
bacalao, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de
onagra, aceite de pescado, aceite de pepitas de uva, aceite de
semilla de mostaza, aceite de oliva, aceite de palmera kernel,
aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de semilla de colza,
aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de hígado de tiburón,
aceite de semilla de soja, aceite de girasol, aceite de nuez, aceite
de germen de trigo, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco
hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de
palma hidrogenado, aceite de semilla de soja hidrogenado, aceite de
semilla de soja parcialmente hidrogenado, aceite vegetal
hidrogenado, triglicéridos modificados, glicéridos
caprílico/cáprico, triglicéridos fraccionados, tricaprato de
glicerilo, tricaproato de glicerilo, tricaprilato de glicerilo,
tricaprilato/caprato de glicerilo, tricaprilato/caprato de
glicerilo, tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo,
tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo,
tricaprilato/caprato/estearato de glicerilo, trilaurato de
glicerilo, trilinoleato de glicerilo, trilinolenato de glicerilo,
trioleato de glicerilo, triundecanoato de glicerilo, glicéridos
linoleicos, glicéridos poliglicolizados saturados, triglicéridos de
cadena media sintéticos que contienen principalmente cadenas de
ácido graso C_{8}-C_{12}, triglicéridos de
cadena media, triglicéridos de cadena larga, triglicéridos
modificados, triglicéridos fraccionados y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de mono y diglicéridos que pueden
usarse en la presente invención incluyen mono y diésteres de
propilenglicol que tienen de 15 a 40 átomos de carbono, incluyendo
aceites de coco hidrolizados (por ejemplo, Capmul MCM), aceite de
maíz hidrolizado (por ejemplo, Maisine 35-1).
Los monoglicéridos y diglicéridos son ésteres de
ácido graso mono- o di- saturados de glicerol que tienen una
longitud de cadena de ocho a dieciséis carbonos.
Los aceites esenciales pueden usarse también en
la presente invención.
El tensioactivo usado en la presente invención
puede incorporarse en cualquiera o en ambas fases de la espuma
bilíquida. El tensioactivo usado en la presente invención es,
preferiblemente, un alquil poliglicol éter, un alquil poliglicol
éster, un alcohol etoxilado, un éster de ácido graso de
polioxietilen sorbitano, un éster de ácido graso de polioxietileno,
un tensioactivo iónico o no iónico, aductos de aceite de ricino
hidrogenado/polioxietilenglicol que contienen de 25 a 60 grupos
etoxi, un aducto de aceite de ricino/polioxietilenglicol que
contiene de 25 a 45 grupos etoxi, un éster de ácido graso de
sorbitano (por ejemplo Span 20 o Span 80), un copolímero de bloque
de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo Pluronic L121
o Pluronic F68), o una mezcla de los mismos. El tensioactivo puede
usarse en una cantidad del 0,5 al 5% en peso de la espuma bilíquida,
aunque preferiblemente se usa en una cantidad del 1 al 2% en peso
de la espuma bilíquida.
Puede usarse un co-emulsionante
en la formación de las espumas bilíquidas en una cantidad suficiente
para completar la solubilización del fármaco poco soluble en agua.
Un co-emulsionante adecuado es un fosfoglicérido,
un fosfolípido, por ejemplo lecitina, o un ácido graso libre que es
líquido a temperatura ambiente, por ejemplo ácido
iso-esteárico, ácido oleico, ácido linoleico o ácido
linolénico.
La fase hidrófila continua de la espuma
bilíquida puede comprender agua o puede comprender una fase acuosa
que incluye en su interior un componente adicional para reducir la
afinidad de la fase acuosa por un material de formación de
cápsulas, tal como gelatina. El componente adicional puede ser una
sal, tal como cloruro sódico o un co-disolvente,
tal como un alcohol alifático, polietilenglicol, propilenglicol o
glicerol o mezclas de los mismos o un agente de gelificación, tal
como gomas de alginato o sus sales, goma guar, goma de algarrobilla,
goma de xantano, goma arábiga, gelatina, hidroximetil celulosa,
hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa
o sus sales, bentonitas, silicatos de magnesio y aluminio,
"carbómeros" (sales de polímeros reticulados de ácido
acrílico) o polimetacrilatos de glicerilo o sus dispersiones en
glicoles o un polímero de polivinilpirrolidona o un copolímero
dispersable en agua del mismo, o cualquier mezcla apropiada de
cualquiera de estos polímeros y gomas.
Como alternativa, la fase hidrófila puede ser no
acuosa y puede ser, por ejemplo, un alcohol alifático,
polioxietilenglicol, propilenglicol o glicerol o mezclas de los
mismos.
Pueden añadirse sales inorgánicas solubles en
agua para mejorar la estabilidad de las espumas bilíquidas, tales
como aquellas formadas a partir de cationes monovalentes tales como
Na^{+}, K^{+} o NH_{4}^{+}, cationes bivalentes tales como
Ca^{++} o Mg^{++} o cationes trivalentes tales como Al^{+++}.
Pueden añadirse también polisacáridos solubles en agua tales como
sacarosa, glucosa o fructosa para mejorar la estabilidad.
Los fármacos poco solubles en agua que pueden
usarse en la presente invención incluyen los siguientes:
Agentes analgésicos y antiinflamatorios:
aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal,
etodolac, fenbufeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno,
ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, mefenamicacid, nabumetona,
naproxeno, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac.
Antihelmínticos: albendazol, hidroxinaftoato de
befenio, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxfendazol, embonato
de oxantel, prazicuantel, embonato de pirantel, tiabendazol.
Agentes anti-arrítmicos:
amiodarona HCl, disopiramida, sulfato de quinidina.
Agentes anti-bacterianos:
benetamina penicilina, cinoxacina, ciprofloxacina HCl,
claritromicina, clofazimina, cloxacilina, doxiciclina,
eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico,
nitrofurantoína, rifampicina, spiramicina, sulfabenzamida,
sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina,
sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina,
trimetoprim.
Anticoagulantes: dicumarol, dipiridamol,
nicumalona, fenindiona.
Antidepresivos: amoxapina, maprotilina HCl,
maleato de trimipramina.
Antidiabéticos: acetohexamida, clorpropamida,
glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.
Anti-epilépticos: beclamida,
carbamazepina, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida,
metilfenobarbitona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoína,
fensuximida, primidona, sultiama, ácido valproico.
Agentes anti-fúngicos:
anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de
econazol, fluconazol, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol,
miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terbinafina
HCl, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico.
Agentes anti-gota: alopurinol,
probenecid, sulfin-pirazona.
Agentes anti-hipertensivos:
amlodipina, diazoxida, felodipina, isradipina, minoxidilo,
nicardipina HCl, nifedipina, nimodipina, prazosin HCl,
reserpina.
Agentes anti-malaria:
amodiaquina, cloroquina, halofantrina HCl, mefloquina HCl, proguanil
HCl, pirimetamina, sulfato de quinina.
Agentes anti-migraña: mesilato
de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de
metisergida, maleato de pizotifeno.
Agentes anti-muscarínicos:
atropina, benzexol HCl, biperiden, hiosciamina, bromuro de
mepenzolato, tropicamida.
Agentes anti-neoplásicos e
inmunosupresores: aminoglutetimida, azatioprina, busulfan,
clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, etopósido, lomustina,
melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, citrato
de tamoxifeno, testolactona.
Agentes anti-protozoarios:
clioquinol, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida,
dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nitrofurazona,
tinidazol.
Agentes anti-tiroides:
carbimazol, propiltiouracilo.
Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y
neurolépticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bromazepam,
bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido,
clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clozapina, diazepam,
droperidol, etinamato, fluanisona, flunitrazepam, fluopromazina,
decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam,
haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato,
metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona,
pimozida de perfenazina, proclorperazina, sulpirida, temazepam,
tioridazina, triazolam, zopiclona.
Bloqueadores \beta: nadolol, pindolol.
Agentes ionotrópicos cardiacos: digitoxina,
digoxina, lanatósido C, medigoxina.
Corticosteroides: beclometasona, betametasona,
budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona,
acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de
fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona,
prednisona, triamcinolona.
Diuréticos: acetazolamida, amilorida,
bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido
etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona,
triamtereno.
Agentes anti-parkinsonianos:
mesilato de bromocriptina.
Agentes gastro-intestinales:
bisacodilo, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCl, domperidona,
famotidina, loperamida, mesalazina, omeprazol, sulfasalazina.
Antagonistas del receptor H de histamina:
astemizol, cinarizina, ciclizina, ciproheptadina HCl,
dimenhidrinato, meclozina HCl, oxatomida, terfenadina.
Agentes reguladores de lípidos: bezafibrato,
clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, probucol.
Nitratos y otros agentes
anti-anginales: nitrato de amilo, trinitrato de
glicerilo, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de
pentaeritritol.
Agentes nutricionales: betacaroteno, vitamina A,
vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K.
Analgésicos Opioides: codeína,
dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, morfina,
pentazocina.
Hormonas sexuales: citrato de clomifeno,
danazol, etinil estradiol, acetato de medroxiprogesterona,
mestranol, metiltestosterona, norethisterona, norgestrel,
estradiol, estrógenos conjugados, progesterona, estanozolol,
estibestrol, testosterona, tibolona.
Estimulantes: dexamfetamina, dexfenfluramina,
mazindol.
Las sales, isómeros y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden sustituir a estos
fármacos. Pueden usarse mezclas de fármacos lipófilos cuando sea
terapéuticamente eficaz.
La fase discontinua de la presente invención
comprende del 70 al 98% en peso, preferiblemente del 80 al 96% en
peso, más preferiblemente del 90 al 95% en peso de la espuma
bilíquida. La fase hidrófila continua comprende del 1 al 20% en
peso, preferiblemente del 2 al 10% en peso de la espuma
bilíquida.
Los sistemas de administración de fármacos
orales de la presente invención se presentan preferiblemente en una
forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria
preferida comprende cápsulas llenas con la espuma bilíquida, por
ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas. El uso de las cápsulas
de gelatina se hace posible mediante el bajo contenido de agua de
la espuma bilíquida, que asegura una buena compatibilidad tanto con
las cápsulas de gelatina blanda y dura, como la incorporación
opcional en la fase acuosa de un componente adicional que reduzca
la afinidad de la fase acuosa por el material de cápsula. Esto es
una ventaja respecto a las dispersiones de lípidos disponibles
actualmente, y proporciona una mejor biodisponibilidad del fármaco,
comparado con los comprimidos.
Cada forma de dosificación unitaria comprenderá,
por ejemplo, de 0,5 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,5 a 200 mg
del fármaco, por ejemplo en una forma de dosificación de hasta 1000
mg, preferiblemente 100 mg.
Las espumas bilíquidas de los sistemas de
administración de fármacos pueden presentarse también en forma de
concentrados diluibles que pueden diluirse infinitamente en un
co-disolvente, tal como agua o un alcohol alifático
compatible con agua, polietilenglicol, propilenglicol o glicerol o
mezclas de los mismos. La dilución de las preparaciones de espuma
bilíquida es posible y pueden incorporarse en una bebida, jarabe o
jarabe para la tos.
Las composiciones de espuma bilíquida de la
presente invención pueden contener también otros aditivos tales
como conservantes o agentes microbianos (por ejemplo, para evitar el
deterioro microbiológico). Estos aditivos pueden incluirse en el
líquido no polar o la fase continua.
Se entenderá que la inclusión de estos aditivos
será a los niveles y con el tipo de materiales que se encuentra que
son eficaces y útiles. Es necesario tener cuidado en la elección y
cantidad de estos aditivos para evitar compromisos con otras
ventajas de rendimiento de la presente invención.
Los métodos para producir espumas bilíquidas se
describen en el documento
US-A-4486333 que implica la
formación preliminar de una espuma gaseosa para proporcionar un
área superficial suficientemente grande sobre la que la espuma
bilíquida puede formarse posteriormente. Se ha encontrado que no se
requiere la formación previa de una espuma de gas para fabricar una
espuma bilíquida estable, con la condición de que se proporcione un
mecanismo de agitación adecuado en el recipiente de fabricación.
Dicho aparato comprende un tanque provisto de un
agitador, en el que la paleta agitadora rompe la interfaz entre el
líquido y el aire. Se proporciona un dispositivo de suministro
mediante el cual la fase oleosa (líquido no polar), que comprenderá
la fase interna de la dispersión, se suministra al tanque. El diseño
del dispositivo de suministro es tal que la velocidad de adición de
fluido de fase interna puede controlarse y variarse durante el
proceso de producción. Una característica del proceso de producción
es que la fase interna (oleosa) se añade a la fase acuosa agitada,
lentamente al principio, hasta que se han formado suficientes gotas
para constituir una gran área superficial para la formación más
rápida de nuevas gotas. En este punto, la velocidad de adición de
la fase oleosa puede aumentarse.
El proceso de producción consiste en las
siguientes etapas:
1. La adición de uno o más tensioactivos
elegidos para una u otra o ambas fases (como se ha determinado
previamente mediante experimentación).
2. La carga de la fase acuosa en el fondo de un
recipiente de proceso.
3. La incorporación del agitador en el
recipiente de manera que agita la superficie de la fase acuosa.
4. Ajuste de la velocidad del agitador a un
nivel determinado previamente.
5. La adición lenta de la fase interna (oleosa)
que contiene el fármaco poco soluble en agua disuelto o dispersado
en su interior, mientras se continúa agitando a la velocidad
prescrita.
6. La aceleración de la velocidad de adición de
la fase oleosa una vez que se ha añadido una cantidad prescrita
(normalmente entre el 5% y el 10% de la cantidad total a
añadirse).
La velocidad de agitación y la velocidad de
adición de la fase oleosa son variables, dependiendo sus valores
del diseño detallado de la planta de fabricación (en particular, la
proporción del diámetro de tanque a diámetro del impulsor), las
propiedades físico-químicas de la fase oleosa y la
naturaleza y concentraciones de los tensioactivos elegidos. Estos
pueden predeterminarse todos mediante experimentación en laboratorio
o en planta piloto.
Los expertos en la materia entenderán que pueden
usarse otros métodos de fabricación, según sea apropiado.
Aunque la estabilidad de las espumas bilíquidas
es generalmente buena, pueden estabilizarse por la adición de un
gel acuoso y, por consiguiente, la presente invención incluye dentro
de su alcance una dispersión estable que comprende del 1 al 80% en
peso de una espuma bilíquida y del 20 al 99% de un gel acuoso.
El gel acuoso se formará a partir de un polímero
coloidal o goma suspendida en agua, a una concentración del 0,05 al
20% en peso, más preferiblemente del 0,2 al 1% en peso. Los
polímeros adecuados o gomas son, por ejemplo, gomas de alginato o
sus sales, gomas guar, goma de algarrobilla, goma de xantano, goma
arábiga, gelatina, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, bentonitas,
silicatos de magnesio y aluminio, "carbómeros" (sales de
polímeros reticulados de ácido acrílico) o polimetacrilatos de
glicerilo o sus dispersiones en glicoles o cualquier mezcla
apropiada de cualquiera de estos polímeros y gomas. La presente
invención se describirá adicionalmente con referencia a los
siguientes ejemplos:
Un recipiente adecuado se cargó con una fase
acuosa de la espuma bilíquida. El fármaco se disolvió en la fase
oleosa. La fase oleosa que contiene el fármaco se añadió después a
una velocidad constante, con agitación, usando un agitador de
barrido o una mezcladora orbital. Tras completarse la adición de
aceite, la agitación se continuó hasta que el tamaño de las gotas
de aceite se hizo estable o alcanzó un tamaño deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Ejemplo
2
Ejemplo
3
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\newpage
Ejemplo
7
Ejemplo
8
Pudo prepararse la siguiente formulación:
Los Ejemplos 9, 10, 11 y 12 muestran
formulaciones que contienen altas concentraciones de propilenglicol
como un co-disolvente para fármacos poco solubles
en agua.
Ejemplo
9
Pudo prepararse la siguiente formulación:
Ejemplo
10
Pudo prepararse la siguiente formulación:
Ejemplo
11
Pudo prepararse la siguiente formulación:
Ejemplo
12
Pudo prepararse la siguiente formulación:
El Ejemplo 13 ilustra el uso de glicerina como
co-disolvente (para fármacos poco solubles en agua)
en la fase continua.
Ejemplo
13
Pudo prepararse la siguiente formulación:
Los Ejemplos 14 y 15 ilustran el uso de
polietilenglicoles como co-disolventes para fármacos
poco solubles en agua.
Ejemplo
14
Pudo prepararse la siguiente formulación:
Ejemplo
15
Pudo prepararse la siguiente formulación:
Ejemplo
16
Para demostrar las ventajas de la presente
invención, se realizó un ensayo para comparar las formulaciones de
la presente invención con un comprimido.
Se ensayó una formulación comercial Halfan® (Nº
de Lote 558, SmithKline & French, UK). El análisis mostraba que
contenía 248 mg de halofantrina. La biodisponibilidad se ensayó en
perros beagle macho en ayunas y se comparó con la obtenida usando
la formulación del Ejemplo 7 (LCT BLF) y la formulación del Ejemplo
7 excepto que el aceite de semilla de soja se sustituye por
triglicérido caprílico/cáprico (MCT BLF). Los perros, que pesaban
de 12 a 19 kg, se dosificaron en un estudio cruzado aleatorizado.
Los perros se dejaron en ayunas durante 21 horas antes de la
dosificación. Se recogieron muestras de sangre a los - 15 minutos
(blanco pre-cerrado) y posteriormente a los 15, 30,
60 y 90 minutos y a las 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48 y 72 horas
después de la dosificación. Se obtuvieron los siguientes
resultados:
Biodisponibilidad relativa comparada con los
comprimidos, (%) = biodisponibilidad relativa comparada con la del
comprimido, expresada como un porcentaje.
Claims (21)
1. Un sistema de administración de fármaco oral
que comprende una espuma bilíquida que comprende:
del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila
continua,
del 70 al 98% en peso de un aceite
farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo
dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado o en
su interior un fármaco poco soluble en agua, en una cantidad del
0,1 al 20% en peso,
en el que el fármaco poco soluble en agua es un
fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en
peso,
y la espuma bilíquida incluye en su interior del
0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de
una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados
en el peso total de la formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fase hidrófila
continua es una fase acuosa.
3. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la fase acuosa es
agua.
4. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la fase acuosa
incorpora una sal o un co-disolvente en su
interior.
5. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la fase hidrófila
continua es un disolvente no acuoso.
6. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el disolvente no
acuoso es un alcohol alifático, polietilenglicol, propilenglicol o
glicerol o mezclas de los mismos.
7. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en
el que el aceite farmacéuticamente aceptable es un mono-, di- o
triglicérido o una mezcla de los mismos.
8. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el mono-, di- o
triglicérido son los ésteres de glicerol de ácidos grasos que
contienen 6 a 22 átomos de carbono.
9. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en
el que el tensioactivo comprende un alquil poliglicol éter, un
alquil poliglicol éster, un alcohol etoxilado, un éster de ácido
graso de polioxietilen sorbitano, un éster de ácido graso de
polioxietileno, un éster de ácido graso de polioxietileno, un
tensioactivo iónico o no iónico, un aducto de aceite de ricino
hidrogenado/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 60 grupos
etoxi, un aducto de aceite de ricino/polioxietilenglicol que
contiene de 25 a 45 grupos etoxi o mezclas de los mismos.
10. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores
que incluye en su interior un co-emulsionante en una
cantidad suficiente para completar la solubilización del fármaco
poco soluble en agua.
11. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el
co-emulsionante es un fosfoglicérido o un
fosfolípido.
12. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en
el que la fase discontinua comprende del 85 a 96% en peso de la
espuma bilíquida.
13. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la fase discontinua
comprende del 90 al 95% en peso de la espuma bilíquida.
14. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en
el que la fase hidrófila continua comprende del 2 al 10% en peso de
la espuma bilíquida.
15. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en
el que el fármaco poco soluble en agua es un agente analgésico o
anti-inflamatorio, un antihelmíntico, un agente
anti-arrítmico, un anticoagulante, un antidepresivo,
un antidiabético, un anti-epiléptico, un agente
anti-fúngico, un agente anti-gota,
un agente anti-hipertensión, un agente
anti-malaria, un agente
anti-migraña, un agente
anti-muscarínico, un agente
anti-neoplásico, un agente
anti-protozoario, un agente
anti-tiroides, un agente ansiolítico, sedante,
hipnótico o neuroléptico, un corticosteroide, un diurético, un
agente anti-parkinsoniano, un agente
gastro-intestinal, un antagonista del receptor H de
histamina, un agente regulador de lípidos, un agente antianginal,
un agente nutricional, un analgésico opioide, una hormona sexual, un
estimulante o una mezcla terapéutica de los mismos.
16. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores
que está en forma de dosificación unitaria.
17. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la forma de
dosificación unitaria comprende cápsulas llenas con la espuma
bilíquida.
18. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 17 en el que las cápsulas son
cápsulas de gelatina duras o blandas.
19. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que
está en forma de un concentrado diluible.
20. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con la reivindicación 19 que puede diluirse infinitamente
en un co-disolvente.
21. Un sistema de administración de fármaco oral
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores
para su uso en un método de tratamiento por administración oral al
cuerpo humano o animal.
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