JP2005516959A - マイクロエマルション予備濃縮物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はマイクロエマルション予備濃縮物(preconcentrate)に関する。
マイクロエマルションは、難水溶性の疎水性薬物に対する可溶化製剤として使用されている。水中油型(Oil-in-Water)(O/W)のマイクロエマルションは、外相が水になっており、保存期間中、安定性を望ましいレベルに確保できないため、商業的に製造が困難である。このような理由から、親水性相、親油性相、及び界面活性剤からなるマイクロエマルション予備濃縮物であって、薬物を含み、カプセル剤化されたマイクロエマルション予備濃縮物が主に使われてきた。カプセル剤化したマイクロエマルション予備濃縮物は、経口投与後に体内で胃腸液によって崩壊かつ溶出し、マイクロエマルションを形成する。
本発明は、疎水性薬物だけでなく親水性薬物及びタンパク質薬物を送達することが可能であり、カプセル化時にゼラチン被膜との相互作用がなく、したがって製品の安定性が確保されるマイクロエマルション予備濃縮物を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
シクロスポリンマイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
活性成分のシクロスポリン100gを、プロピレングリコールモノアセテート100g及びプロピレングリコールジアセテート150gを含む親水性溶剤に加温下で攪拌しつつ溶解させた。その溶液に、オイルとしてぺセオール(Peceol)50g、カミュール(Capmul)60g、ラブラファク(Labrafac)130g、そして界面活性剤としてクレモフォール(Cremophor)RH40 350g、ラブラソール(Labrasol)200gを加えて攪拌により混合し、均一なマイクロエマルション予備濃縮物を生成した。得られたマイクロエマルション予備濃縮物を軟質カプセル剤製造器に注ぎ、当技術分野で広く使用される通常の方法により成形した。各々のカプセル剤当り100mgのシクロスポリンを含有した。
各種薬物マイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
下記の表2に示すような組成物を有する各種薬物のマイクロエマルション予備濃縮物を調製し、マイクロエマルション予備濃縮物の軟質カプセル剤を実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。各々のカプセル剤は、特定の治療上の効果に必要とされる活性成分の有効量を含んでいた。
各種薬物マイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
下記の表3に示すような組成物を有する各種薬物のマイクロエマルション予備濃縮物を調製し、マイクロエマルション予備濃縮物の軟質カプセル剤を実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。各々のカプセル剤は、特定の治療上の効果に必要とされる活性成分の有効量を含んでいた。
各種薬物マイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
下記の表4に示すような組成物を有する各種薬物のマイクロエマルション予備濃縮物を調製し、マイクロエマルション予備濃縮物の軟質カプセル剤を実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。各々のカプセル剤は、特定の治療上の効果に必要とされる活性成分の有効量を含んでいた。
マイクロエマルションの粒度分布分析
実施例1-aにおいて製造したマイクロエマルション予備濃縮物を水に希釈した後、形成されたマイクロエマルションの粒度分布をNicomp 380を用いて分析した。その結果を図1に表す。
軟質カプセル剤の変形観察
実施例1-aで調製したマイクロエマルション予備濃縮物と韓国特許第01-31064号公報の実施例3によって調製した従来のマイクロエマルション予備濃縮物とを用いて、軟質カプセル剤の形状における変化を観察した。空の軟質カプセル剤にそれぞれのマイクロエマルション予備濃縮物を充填した後、軟質カプセル剤を空気中に30日間放置して、そのカプセル剤の外形を観察した。図2の軟質カプセル剤の写真に示すように、本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物を満たしたカプセル剤(B)は初期形状をそのまま維持している一方、従来のマイクロエマルション予備濃縮物を満たしたカプセル剤(A)はゼラチンカプセル被膜との相互作用のために変形している。
生物学的同等性試験
実施例1において調製したシクロスポリン含有マイクロエマルション予備濃縮物軟質カプセル剤(試験カプセル剤)(各カプセル剤はシクロスポリン100mgを含む)とノバルティス(Novartis)のサンディミュンネオラール(Sandimmun Neoral)(比較のための参照カプセル剤)とを使用し、6頭の犬を対象として生物学的同等性試験を行った。ラテン方格法(latin square method)を利用して2x2の交差試験を実施した。
Claims (7)
- 活性成分、オイル、界面活性剤、ならびにプロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノアセテート、及びこれらの物質の塩からなる群より選択される親水性溶剤を含むマイクロエマルション予備濃縮物。
- 活性成分に対する、オイル、親水性溶剤、及び界面活性剤の総重量比が、0.5〜10である、請求項1記載のマイクロエマルション予備濃縮物。
- オイル、親水性溶剤、界面活性剤の重量比が、0.5〜60:0.5〜60:0.5〜80である、請求項1記載のマイクロエマルション予備濃縮物。
- 活性成分が、ピロキシカム、ケトロラク、ケトプロペン、アセトアミノフェン、アセクロフェナク、ナプロキセン、ガバペンチン、アミロジピン、フェロジピン、エナラプリル、イソソルビドジニトラート、テラゾシン、カルベジロール、ニフェジピン、カプトプリル、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、フルオロウラシル、パクリタキセル、アドリアマイシン、エストラジオール、プロゲスチン、テストステロン、アルプロスタジル、ドネペジル、リバスチグミン、フィゾスチグミン、adorenol(商標)、アレンドロネート、シクロスポリン、タクロリムス、オンダンセトロン、スコポラミン、メクリジン、フルオキセチン、ベンラファキシン、及びこれらの成分の薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
- 活性成分が、シクロスポリンである、請求項1記載のマイクロエマルション予備濃縮物。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のマイクロエマルション予備濃縮物を含む、経口用薬学的調剤。
- 経口用薬学的調剤が、軟質カプセル剤、ゼラチンで封合した硬質カプセル剤、または液体である、請求項6記載の経口用薬学的調剤。
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