JPH0348627A

JPH0348627A - カルシトニン腟坐剤

Info

Publication number: JPH0348627A
Application number: JP1183242A
Authority: JP
Inventors: Yuichiro Nakada; 雄一郎中田; Yoshio Miyake; 三宅　美穂; Norio Awata; 粟田　則男
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1989-07-14
Filing date: 1989-07-14
Publication date: 1991-03-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はカルシトニンの膣坐剤に関する。さらに詳しく
は、カルシトニンとペプチダーゼ阻害剤とを親水性基剤
に含有させることを特徴とするカルシトニン膣坐剤に関
する。

［従来の技術］カルシトニンはカルシウム代謝の恒常性に関するポリペ
プチドホルモンであり、骨粗鬆症や高カルシウム血症等
の治療薬として汎用されている。

しかしながらカルシトニンは消化管からの吸収率が低い
うえに消化管において酵素によって加水分解を受は易い
ので、注射剤として臨床に供されている。注射剤は投与
時の疼痛、通院治療が必要である等難点が多いため、近
年、口腔あるいは鼻粘膜からカルシトニンを吸収させる
試みがなされている。しかし、従来、カルシトニンの腟
内投与に関する報告は見られない。

［発明が解決しようとする課題］本発明者等はカルシトニンの投与ル−トとして腟内投与
に着目し、カルシトニンの腟内投与用製剤に関して種々
検討を行った。

本発明の目的は、カルシ１トニン乞鍋桑より効率良く吸
収させることのできるカルシトニンの腟内投与用製剤を
提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明者等は種々検討した結果、カルシトニンとペプチ
ダーゼ阻害剤とを親木・神遅済ルこ含有させることを特
徴とするカルシトニン腟坐剤が上記の目的に適うもので
あることを見出し、本発明を完成させた。

本発明において用いられるカルシトニンとじては、例え
ば、ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヒト、サケ、ウナギ
カルシトニンの他、それらをもとにして改質、合成した
カルシトニン、例えば、■、７−スペリン西畿吉合ウナ
つカルシトニン（エルカトニン）等が用いられる。

本発明の膣坐剤に含有分散させるカルシトニンの量は、
通常、１０〜１００１００Ｏ単位である。

なお、ＩＭＲＣ単位とは、体重１５０ｇのスプラグトウ
リー系雄性ラットに２４時間絶食後、検体を静脈内に投
与し、１時間後に血清カルシウムを約１％低下させる量
の１０００倍の量のことを言う。

本発明において用いられるペプチダーゼ阻害剤としては
、特に限定されないが、例えば、アマスタチン、ε−ア
ミノカプロン酸、アンチパイン、エラスタチナール、キ
モスタチン、トシルフェニルアラニルクロロメチルケト
ン（ＴＰＣＫ）、トシルリジンクロロメチルケトン（Ｔ
ＬＣＫ）、ヒツジロール、トリプシンインヒビター、フ
ェニルメタンスルホニルフルオリド、ベスタチン、ペプ
スタチンＡ、ホスホラミトン、ロイペプチン等が用いら
れる。

なかでも、ペプスタチンＡ、ベスタチン、ロイペプチン
、アマスタチン等を用いることが好ましい。また、上記
ペプチダーゼ阻害剤を２種または２種以上混合して用い
ることもできる。

ペプチダーゼ阻害剤はカルシトニン重量に対して、通常
０．００１〜１００倍量、好ましくは０．０１〜１０倍
量を添加混合する。

本発明において用いられる親水性基剤としては例えば、
マクロゴール４００、マクロゴール１０００、マクロゴ
ール１５００　、マクロゴール１５４０　、マクロゴー
ル４０００　、マクロゴール６０００　、プロピレング
リコール、グリセロゼラチン等が挙げられるが、これら
を室温で固体状を保ち、体温で溶融するように単独また
は適時混合して使用する。

親水性基剤の使用量は膣坐剤１個当り通常１〜１５ｇで
ある。

本発明の膣坐剤はあらかじめ溶融した上記親水性基剤に
カルシトニンおよびペプチダーゼ阻害剤を溶解、分散後
、適宜加温下に攪拌することによって均一に分散させた
のち、この一定量ずつを型に注入し、冷却して製造する
。

また、本発明の膣坐剤には、必要により等張化剤（例え
ば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール等）
、湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール
等）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール等）、ｐＨ
調整剤（例えば、話廼免耐酒飯クエン酸、リン酸、温し
ナトリウム、＃釘訪すウム、アンモニアおよびこれらの
塩類等）、増粘剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナ
トリウム、ヒト血清アルブミン、クエン酸等）、分散剤
（例えば、レシチン、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）　（ポ
リオキシエチレンソルビタン月旨加変エステル、アトラ
スパウダー社製）、スパン（Ｓｐａｎ）（高級脂肪酸ソ
ルビタンエステル、アトラスパウダー社製）等〕等を添
加することもできる。

本発明の膣坐剤は後記試験例に示すとおり腟粘膜からの
カルシトニンの吸収性に優れ、しかも腟糊処こ対する刺
激性も少ない。従って、本発明のＩＩ彰鯖１１は骨粗鬆
症や高カルシウム血症等の治療に女り箇に用し１られる
。

治療に際しては、症状、体重、年令等によって一定しな
いが成人女性に対し通常、１日１〜３回、カルシトニン
１０〜１００１００Ｏ単位を投与する。

［発明の効果コ以下の試験例に示すとおり、本発明の膣坐剤はペプチダ
ーゼ阻害剤を含有しない膣坐剤（比較例１の膣坐剤）や
、本発明の膣坐剤における親水性基剤の替りに親油性基
剤を用いて製した膣坐剤（比較例２，３の膣坐剤）に比
較して腟粘膜からのカルシトニンの吸収性に優れ、その
利用率も高い。

試験例１（吸収性試験）（１）検体検体用の膣坐剤は実施例および比較例の夫々２５０分の
１量を用いて調製し、実施例１〜３および比較例１〜３
の各膣坐剤（検体）として用いた。

（２）試験方法２０時間絶食させた４適齢のウィスター系雌性ラット（
１群４匹）をペンドパルビタール麻酔下背位固定し、各
検体を腟内に投与し、投引以、２゜３．４時間月毎に頚
静脈より血液１００μＱを採取した。採取した血液を夫
々ヘパリン処理後、遠心（１５０００ｒｐｍ、３分間）
したのち、血漿各５ｈＱを得、各血漿中のカルシウム濃
度を夫々測定した。測定にはオルトクレゾールフタレイ
ンコンブレキラン法に基づくカルシウム測定キット（Ｃ
ａｌｃｉｕｍ　Ｃ−Ｔｅ５ｔ　ｗａｋｏ■、和光純薬社
製）を用いた（Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、２０，１５５（１９６７）参照〕
。

なお、各検体からのヒトカルシトニン（ＨＣＴ）の吸収
性の評価は以下のようにして行った。

即ち、投与直前の血漿中力ルシウム濃度を１００とし、
投与後４時間目までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＧ！
（）を求め、次いで、同様にしてコントロール群（ＨＣ
Ｔ無添加群）の濃度−時間曲線下面積（ＡｔＪＣＣ）を
求め、コントロール群に対するＨＣＴ投与群の該面積減
少率（，６Ａ（％））を下式により算出しまた、利用率
（％）は検体を腟内投与した場合と等しい効果（，６Ａ
）を発現するＨＣＴの筋肉注射の投与量（Ｄ、ｎ）を求
め、下式により算出した［薬剤学、４９，１６６（１９
８９）参照］。

（３）結果第１表に示されるように本発明の膣坐剤はベフチダーゼ
阻害剤を含有しない膣坐剤（上陳箒１１１の膣坐剤）や
、本発明の膣坐剤における親水・［生ｉ１Ｊの替りに親
油性基剤を用いて製し呵彰鯖す（上Ｈ９例２，３の膣坐
剤）に比較して旧採朋勅）らのカルシトニンの吸収性に
優れ、その利用率も高かっ第１表ベスタチン　　　　　　　　　　０．３■ヒトカルシト
ニン　　　　　　　　０．８■（操作）ヒトカルシトニンおよびベスタチンを約０．１ｍｌの蒸
留水に溶解後、あらかじめ溶融させた上記マクロゴール
に均一に分散させた。次いで、該混合１勿を紡錘鋳型に
充填し、冷却して月か坐済りを得た。

実施例２［社じあ恒例コ以下に実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１マクロゴール１５４０マクロゴール４０００１．８ｇ２．４ｇマクロゴール１５４０　　　　　　１．８ｇマクロゴー
ル４０００　　　　　　２．４ｇベプスタヂンＡ　　　
　　　　　　Ｏ０３■ヒトカルシトニン　　　　　　　
０・８■（操作）ヒトカルシトニンおよびペプスタチンＡを約０．１ｍｌ
の蒸留水に溶解後、あらかじめ溶融させた上記マクロゴ
ールに均一に分散させた。次いで、該混合物を紡錘鋳型
に充填し、冷却して月彰鯖ＩＪを得た。

尤鮪口マクロゴール　４００　　　　　　１．８ｇマクロゴー
ル１５４０　　　　　　１．８ｇマクロゴール４０００
　　　　　　２．４ｇロイペプシン　　　　　　　　　
　０．３■ヒトカルシトニン　　　　　　　　０．８■
（操作）ヒトカルシトニンおよびロイペプシンを約０．１ｍｌの
蒸留水に溶解後、あらかじめ溶融させた上記マクロゴー
ルに均一に分散させた。次いで、該混合物を紡錘鋳型に
充填し、冷却して膣坐剤を得た。

上す氾と伎１１マクロゴール４００　　　　　　　１．８ｇマクロゴー
ル１５４０　　　　　　１．８ｇマクロゴール４０００
　　　　　　２．４ｇヒトカルシトニン　　　　　　　
　０．８■（操作）ヒトカルシトニンを約０．１　ｍｌの蒸留水に溶解後、
あらかじめ溶融させた上記マクロゴールに向上す氾と優
「２　（召全斉ｌ）ヒトカルシトニン　　　　　　　　　　０．８■（操作
）ヒトカルシトニンおよびベスタチンを約０．１ｍｌの蒸
留水に溶解後、あらかじめ溶融させた上記ウイテップゾ
ーノｖ９　Ｗ−１５（ダイナミツト　ノーベル社製）に
均一に分散させた。次いで、該混合物を■Ｗに充填し、
冷却して月對鯖りを得た。

上聞ＩＪ３ソ′−ノｖ９　　Ｗ−１５″　）ペプスタチンＡヒトカルシトニン０．３■ ０．８■ （操作）ヒトカルシトニンおよびペプスタチンＡを約０．１ｍｌ
の蒸留水に溶解後、あらかじめ溶融させた上記ライテッ
プジー）Ｌｆｉ’　Ｗ−１５（ダイナミツト　ノーベル
社製）に均一に分散させた。次いで、該混合物を紡錘鋳
型に充填し、冷却して膣坐剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

カルシトニンとペプチダーゼ阻害剤とを親水性基剤に含
有させることを特徴とするカルシトニン腟坐剤。