JP2801249B2 - 安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤 - Google Patents

安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、安定性のすぐれた生物学的に活性なポリペ
プチドを含有する高吸収性経膣剤、および生物学的に活
性なポリペプチドの吸収性および安定性を高める方法に
関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） インシュリンやカルシトニンなどのポリペプチドホル
モンは、胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸プロ
テイナーゼにより容易に分解される水溶性の高分子化合
物である。その結果、これらのポリペプチドが経口で投
与されたときは、ほとんど吸収されることもなく有効な
薬理作用を示すこともない。所望の生物学的活性を得る
ために、現在のところ通常これらのポリペプチドは、注
射可能な投与形態で調剤されている。しかしながら、と
りわけ定期的、頻繁に投与しなければならないときには
注射経路は不都合で患者にとって苦痛を伴うため、近年
はポリペプチドの別の投与方法の開発に努力が注がれて
いる。
ヒライ（Hirai）らの米国特許第4,659,696号およびウ
ダ（Uda）らの米国特許第4,670,419号各明細書には、胃
腸管でほとんど吸収されない親水性薬物とシクロデキス
トリンからなる鼻腔、経膣または直腸投与用医薬が記載
されている。この医薬中の薬物の中には、たとえばイン
シュリン、LH−RH類似体、オキシトシンおよびTRHなど
のポリペプチドが含まれている。シクロデキストリン
は、好ましくはα−シクロデキストリンである。種々の
医薬添加物もまた製剤中に含み得る。
モリシタ（Morishita）らの米国特許第4,609,640号明
細書には、水溶性の薬物と特定のタイプの水溶性キレー
ト化剤とを含み、吸収性が優れているといわれている直
腸または経膣投与用医薬が記載されている。薬物は、イ
ンシュリン、ソマトスタチン、カルシトニンなどのペプ
チドホルモンを含む。低分子量のキレート化剤、たとえ
ば、ポリカルボン酸などの１種とともに用いるときに
は、キレート化能を有さない水溶性高分子基剤、たとえ
ばゼラチン、カゼイン、アルブミンおよびグロブリンな
どが用いられる。そのような投与形態に必要な他の通常
の医薬添加物、たとえば界面活性剤なども含み得る。
ヨーロッパ特許出願公開第0193372号明細書には、生
理学的に活性なポリペプチド、第四級アンモニウム化合
物およびセルロースの低級アルキルエーテルからなり、
優れた保存性と化学的安定性を有しているといわれてい
る経鼻散剤が開示されている。好ましい散剤は、インシ
ュリンまたはカルシトニン、塩化ベンザルコニウムおよ
びヒドロキシプロピルセルロースからなる。種々の通常
の添加物、たとえば滑沢剤、ろう、結合剤、希釈剤、着
色剤、芳香増強剤、酸化防止剤、充填剤、等張剤および
界面活性剤なども含み得る。
ヨーロッパ特許出願公開第0183527号明細書には、酸
とその塩、ベンジル酸とその塩、カプリン酸とその塩、
ポリエチレングリコール400、ピリドキサールとその
塩、リンゴ酸とその塩およびピロリン酸とその塩よりな
る群から選ばれた吸収促進剤の少なくとも１種およびカ
ルシトニンからなる吸収性経鼻カルシトニン医薬が記載
されている。経鼻調剤用の他の通常の成分も加えてよ
い。特定の吸収促進剤の１種を用いることにより、鼻腔
膜を通した吸収の有効性が改善されるといわれている。
上記特許出願公開は、カルシトニンなどの大きなポリペ
プチドの経鼻吸収能を改良するための初期の試みには界
面活性剤を吸収促進剤として用いたことを指摘してい
る。初期の研究では、両性およびカチオン性の両界面活
性剤、とりわけ非イオン性界面活性剤のポリオキシエチ
レンラウリルエーテルが用いられたが、残念ながら、好
ましいエーテル型界面活性剤は鼻腔膜を破壊することに
より医薬の吸収性を促進するといわれている。
英国特許出願第8326436号明細書（GB2127689Aとして
公開されている）は、鼻腔粘膜投与に適した液体希釈剤
または担体中のカルシトニン、塩化ベンザルコニウムお
よび／または経鼻投与に適した界面活性剤からなる経鼻
投与用医薬に関する。この医薬に界面活性剤が含まれて
いるときには、界面活性剤は好ましくは非イオン性の界
面活性剤、最も好ましくはポリオキシアルキレン高級ア
ルコールエーテルである。これらのカルシトニン経鼻製
剤によりバイオアベイラビリティーが改善された安定性
が良くなるといわれている。
マツザワ（Matsuzawa）らの米国特許第3,917,825号明
細書には、LH−RHまたはその類似体の直腸または経膣投
与用の医薬が開示されている。好ましくはポリオキシエ
チレン高級アルコールエーテルなどの非イオン性界面活
性剤を含む油性ベース（たとえば油、ろうまたは脂肪酸
トリグリセリド）中にノナペプチドまたはデカペプチド
が均一に分散されている。経膣経路を含む種々の経路で
ノナペプチドおよびデカペプチドを投与することは、数
多くの特許および特許公開、たとえばベッデル（Beddel
l）らの米国特許第4,083,967号明細書、イマー（Imme
r）らの米国特許第3,888,838号明細書、ネスター（Nest
or）らの米国特許第4,234,571号明細書、シャリー（Sch
ally）らの米国特許第4,010,125号および同第4,018,726
号各明細書、およびサイトー（Saito）らのFertility a
nd Sterility、Vol.28、No.3、1977年３月、240〜245に
記載されている。
オカダ（Okada）らのJ.Pharm.Sci.、Vol.72、No.1、1
983年１月、75〜78には、強力なLH−RH類似体［リウプ
ロリド（leuprolide）」、LH−RHそれ自体およびインシ
ュリンの経膣吸収が記載されている。吸収の増強は、有
機酸の使用により得られる。この増強能は、有機酸のキ
レート化能と相関しているように思われる［オカダのJ.
Takeda Res.Lab.42（1/2）、１ 50（1983）参照］。
ツートゥ（Touitou）ら（J.Pharm.Pharmac.、1978、3
0、663）は、非イオン性界面活性剤としてポリエチレン
グリコールとともにセトマクロゴール1000（ポリエチレ
ングリコール1000モノセチルエーテル）を含むインシュ
リン、ヘパリン、フェノールレッドおよびゲンタマイシ
ンの直腸または経膣投与のための親水性製剤を開発して
いる。ペプチドホルモンまたはヘパリンの腸溶または経
膣投与のための非イオン性界面活性剤含有医薬に関する
エルサレム大学のIL54041もまた同様の研究に関するも
のと思われる。
モリモト（Morimoto）らのJ.Pharm.Pharmcol.1985、3
7、759〜760には、ウナギカルシトニンの半合成類似体
の直腸吸収における非イオン性界面活性剤であるポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエートおよびポリオキ
シエチレン９ラウリルエーテルの作用、およびポリアク
リル酸ゲルベースの吸収促進能について報告されてい
る。ポリアクリル酸ゲルベースは、直腸、経膣および経
鼻経路によるインシュリンの吸収を改善すること、およ
び直腸および経鼻経路によるカルシトニンの吸収を改善
することが初期にわかった。初期の報告はまた吸収性の
悪い医薬をエナミン、カルボン酸および界面活性剤とと
もに投与することによりその医薬の吸収性が高められる
ことを指摘している。
日本特許第56122309号明細書には、カルシトニンおよ
び界面活性剤（コール酸、サポニン、リン脂質、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エス
テルまたはソルビタン脂肪酸エステルなど）を坐剤ベー
ス中に均一に分散させた直腸投与用カルシトニン医薬が
記載されている。
ムラニシ（Muranishi,S.）の「アブソープション・バ
リアーズ・アンド・アブソープション・プロモーターズ
・イン・ザ・インテスティン（Absorption Barriers an
d Absorption Promoters in the Intestine）」（Topic
s in Pharmaceutical Sciences、1987中）には、粘膜表
面に並んだ細胞を通して薬物が吸収されるのを助ける種
々の組成を用いた薬物の経腸吸収が記載されている。非
イオン性界面活性剤とともに不飽和脂肪族カルボン酸を
用いた混合ミセル系が開示されている。
しかしながら、上記のごとき別法の研究にもかかわら
ず、一般にこれらの研究は多くの欠点を有している。従
って、これらの方法では注射投与に必要とされるものよ
りも高い投与量が必要とされ、その結果、薬物吸収量に
大きな変動を生じることになる。さらにポリペプチドの
投与形態を、貯蔵安定性があり、標約の粘膜に刺激を起
こさせることなく容易に吸収され、しかも投与部位にお
いて安定であるようなものにすることが望ましい。イン
シュリンやカルシトニンなどの生物学的に活性なポリペ
プチドの注射による投与に代わる別の投与方法を見つけ
るために数多くの試みがなされているものの、生物学的
に活性なペプチドが貯蔵の間にその生物学的活性を喪失
する傾向があるという関連問題には技術全体として注意
が向けられていないのが現状である。生物学的に活性な
ポリペプチドを含有する安定性の優れた医薬投与形態を
得ることの必要性は、これらの医薬を製造する上で重要
な課題である。さらに注射投与に代わる別の投与形態の
探求において、投与部位および吸収過程の間に起こるポ
リペプチドの酵素的分解をいかに回避するかということ
についても、技術は全体として教示してはいない。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記課題、すなわち注射による苦痛を
軽減しポリペプチドの分解を最小限に抑えることを目指
して鋭意研究を重ねた結果、インシュリンやカルシトニ
ンなどの生物学的に活性なポリペプチドを含有する注射
によらない適切な投与形態を開発することに成功し、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、生物学
的に活性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動
物性タンパク質および／または植物性タンパク質、およ
び非毒性の製剤学的に許容可能な担体もしくは希釈剤か
らなる、安定性のすぐれた高吸収性経膣剤に関するもの
である。
本発明はまた、膣内投与された生物学的に活性なポリ
ペプチドの吸収性を高める方法であって、該生物学的に
活性なポリペプチドを、吸収促進剤、必要に応じて動物
性タンパク質および／または植物性タンパク質とともに
膣経由で投与することを特徴とする方法に関するもので
ある。さらに本発明は、生物学的に活性なポリペプチド
を含む経膣剤の安定性を高め低粘膜刺激性を確保する方
法であって、該経膣剤中に吸収促進剤、必要に応じて動
物性タンパク質および／または植物性タンパク質を配合
することを特徴とする方法に関する。
別の態様において、本発明は、上記高吸収性経膣剤を
種々の疾患に使用することに関する。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明に使用する生物学的に活性なポリペプチドと
は、比較的低分子量のポリペプチドをいう。本発明に使
用する生物学的に活性なポリペプチドの好ましい例示と
しては、インシュリン、アンギオテンシン、バソプレシ
ン、デシモプレシン、LH−RH（黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン）、ソマトスタチン、カルシトニン、グルカゴ
ン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジン、セクレ
チン、ｈ−ANP（ヒトナトリウム尿排泄ポリペプチ
ド）、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）、MSH（黒色素胞
刺激ホルモン）、β−エンドルフィン、ムラミルジペプ
チド、エンケファリン、ニューロテンシン（neurotensi
n）、ボンベシン（bombesin）、VIP（血管作用性腸ペプ
チド）、CCK−８（コレシストキニン−８）、PTH（副甲
状腺ホルモン）、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチ
ド）、TRH（チロトロピン放出ホルモン）、エンドセリ
ン（endothelin）およびこれらの誘導体が挙げられる。
本発明に使用する種々のポリペプチドには、天然のポリ
ペプチド自体のみならず、薬理学的に活性な誘導体およ
びそれらの類似体も含まれる。従って、たとえば本発明
に使用しようとするカルシトニンには、サケカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカル
シトニンおよびニワトリカルシトニンなどの天然に存在
する生成物のみならず、［Asu1,7］−ウナギカルシトニ
ン、すなわちエルカトニンのような類似体もまた含まれ
る。本発明に使用するのに特に好ましいポリペプチド
は、カルシトニン、インシュリンおよびLH−RHである。
本発明の経膣剤中における生物学的に活性なペプチド
の含有量は使用したポリペプチドの種類にもよるが、所
望の薬理作用を示すに充分な量であろう。従って、たと
えばカルシトニンを生物学的に活性なポリペプチドとし
て選択したときは、ページェット病、高カルシウム血症
または骨粗しょう症などの病的状態を治療するに充分な
量が含まれている。典型的な調製物としては、たとえば
ブタカルシトニンの場合、約0.01〜約0.04I.U./mgを含
んでいてよい。インシュリンの場合には、血糖レベルを
調節し糖尿病を治療するのに充分な量が一般に用いられ
る。LH−RHまたはその類似体の場合には、女性の生殖器
官の種々の異常を治療するのに充分な量、避妊作用を示
すに充分な量、LH−RHに対する他のあらゆる知られた生
物学的応答を示すのに充分な量が用いられる。PTH、CGR
P、ソマトメジンまたはそれらの類似体の場合には、骨
代謝の種々の異常を治療するのに充分な量が用いられ
る。本発明で使用することのできる他の生理学的に活性
なペプチドについても同様である。
本発明における吸収促進剤としては、一般にアニオン
性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面
活性剤と非イオン性界面活性剤との組合わせ、および非
イオン性界面活性剤と中鎖脂肪族カルボン酸もしくはそ
の塩類との組合わせが挙げられる。従って、アニオン性
界面活性剤および非イオン性界面活性剤は、本発明の吸
収促進剤として単独またはこれら両者の２種またはそれ
以上を組合わせて用いることができる。
好ましいアニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫
酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエ
ーテル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸
ナトリウムおよびアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウ
ム、高級第１級アルコールの硫酸エステルおよびアルキ
ルナフタレンスルホン酸の他の塩などが挙げられる。特
に好ましいアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム
（Pelex NBLTM）であり、最も好ましいのはラウリル硫
酸ナトリウムである。
非イオン性界面活性剤の例としては、ソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステルおよ
びポリオキシアルキレン高級アルコールエーテルなどが
挙げられる。最も好ましい非イオン性界面活性剤はポリ
オキシエチレン（23）ラウリルエーテル（EmulgenTM）
である。
本発明の吸収促進剤としては、上記の他に非イオン性
界面活性剤と中鎖飽和脂肪族カルボン酸（炭素数６〜1
6）またはその塩との組合わせを用いることもできる。
特に好ましいのはポリオキシエチレンアルキルフェニル
エーテルと中鎖飽和脂肪族カルボン酸（またはその塩）
との組合わせである。好ましいポリオキシエチレンアル
キルフェニルエーテルはポリオキシエチレン（５〜30）
アルキルフェニルエーテルであり、さらに具体的にはポ
リオキシエチレン（９）オクチルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレン（10）オクチルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレン（30）オクチルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレン（10）ノニルフェニルエーテル、ポリ
オキシエチレン（15）ノニルフェニルエーテルおよびポ
リオキシエチレン（20）ノニルフェニルエーテルであ
る。特に好ましいのは、ポリオキシエチレン（９）オク
チルフェニルエーテル（ノニデット（Nonidet）Ｐ−40
TM）である。好ましい中鎖飽和脂肪族カルボン酸塩の例
としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウ
ム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミ
リスチン酸ナトリウムおよびパルミチン酸ナトリウムな
どの中鎖飽和脂肪酸またはそのアルカリ金属塩が挙げら
れる。特に好ましいのは、カプリン酸ナトリウムであ
る。
本発明の経膣剤中における吸収促進剤の含有量は、使
用したアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤お
よび脂肪族カルボン酸（またはその塩）の種類により異
なるが、一般に本発明の経膣剤の全量に対して約0.01〜
約５％（w/v）、好ましくは約0.05〜約２％（w/v）の範
囲の濃度で含まれる。
本発明に使用する動物性タンパク質および／または植
物性タンパク質は、食物または医薬に前以て使用したも
のを選択するのが好ましい。動物性タンパク質の好まし
い例としては、アルブミン（たとえばウシ血清アルブミ
ン、ヒト血清アルブミンなど）、カゼインおよびゼラチ
ンなどが挙げられる。これら中ではアルブミンが特に好
ましい。本発明に使用することが可能な植物性タンパク
質の例としては、グルテン、ゼイン、ダイズタンパク質
などが挙げられる。動物性タンパク質かまたは植物性タ
ンパク質をそれぞれ単独で用いることもできるし、動物
性タンパク質と植物性タンパク質を適当な割合で組合わ
せて用いることもできる。
本発明において動物性または植物性タンパク質は、単
に必要に応じて用いればよいものにすぎない。動物性ま
たは植物性タンパク質は、生物学的に活性なポリペプチ
ドまたはその誘導体が不安定な場合にのみ必要である。
種々のポリペプチドの安定性については、当業者にはよ
く知られている。たとえばエルカトニンは、安定性を向
上させるべく修飾したウナギカルシトニンである。従っ
て、エルカトニンを含有する医薬にはタンパク質は本質
的なものではない。一方、天然のウナギカルシトニンは
エルカトニンほど安定ではなく、それゆえ、ポリペプチ
ドの安定性を維持するために医薬中に動物性または植物
性のタンパク質を用いなければならない。たいていのポ
リペプチドおよびポリペプチド誘導体は不安定である。
特定のポリペプチドの安定性について記載した標準的な
教科書や製造業者の仕様書を参照することができる。
本発明の経膣剤中に用いる動物性および／または植物
性タンパク質の量は、ポリペプチドの安定性を維持する
のに充分な量である。動物性および／または植物性タン
パク質の量は、安定化しようとするポリペプチドにもよ
るが、一般に約0.001〜25％（w/v％）の範囲である。
本発明の経膣剤の剤形としては、一般に、生物学的に
活性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動物性
タンパク質および／または植物性タンパク質からなる液
状製剤、ゲル剤（高粘性のものが好ましい）、坐剤、フ
ィルム剤、錠剤、軟カプセル剤、タンポン、クリーム剤
などが含まれる。
本発明の形膣剤の調製は、生物学的に活性なポリペプ
チド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク質およ
び／または植物性タンパク質を、担体または希釈剤とし
ての精製水または生理食塩水またはバッファー溶液中に
溶解し、得られた水溶液を各種製剤にすることにより行
うことができる。高粘性のゲル製剤を得るには、必要に
応じて公知の粘性増強剤を添加すればよい。粘性増強剤
の例としては、セルロース低級アルコールエーテル、PV
A（ポリビニルアルコール）、PVP（ポリビニルピロリド
ン）、ポリオキシエチレンオキシプロピレングリコール
ブロックコポリマー（PluronicTM）などを挙げることが
できる。本発明の経膣剤のpHは膣内pHにできるだけ近い
ことが好ましいので、生物学的に活性なポリペプチド、
吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク質および植物
性タンパク質を精製水または生理食塩水またはバッファ
ー溶液中に溶解させた後、該溶液のpHを３〜７、好まし
くは４〜６の範囲に調節する。pHを調節するのに用いる
薬剤は、ヒトに対して毒性がなく刺激を起こすこともな
い公知の酸または塩基であってよく、その好ましい例示
としては、酢酸やクエン酸のような有機酸、および炭酸
水素ナトリウムや酢酸ナトリウムのような弱塩基が挙げ
られる。
坐剤を調製するには、ウイテプゾール（Witepso
lTM）、マクロゴール、グリセロゼラチンなどの公知の
坐剤ベースを用いることができる。生物学的に活性なペ
プチドを含有する液状調製物を適当な温度（坐剤ベース
に適当な流動性を付与するのに充分な最小の温度）で機
械的な混合装置（VOLTEXミキサーなど）により坐剤ベー
スと充分に混合し、ついで坐剤型枠中で冷却させる。
フィルム剤を調製するには、上記液状調製物をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、キトサン、プルラン
（pullulan）、グルコマンナン（glucomannan）、ポリ
アクリレートエステルなどのフィルムベースとともに充
分に混合し、ついで混合物をキャスティングし蒸発（乾
燥）させてよい。
クリーム剤の剤形を調製する場合には、本発明の組成
に従って油中水型クリーム剤および水中油型クリーム剤
の両方を調製することができる。
錠剤を調製するには、生物学的に活性なペプチドを含
有する液状調製物を充填剤、結合剤、崩壊剤などの適当
な添加剤とともに充分に混合し、ついで乾燥させ、必要
なら滑沢剤などの他の添加剤を加える。最終の混合物を
打錠機により打錠して錠剤にすることができる。
NaHCO3などの炭酸剤や酒石酸、クエン酸などの酸剤の
ような発泡剤を必要ならば添加剤として用いることがで
きる。
非崩壊性錠剤の剤型場合には、本発明の形膣剤のため
に膣中でヒドロゲルを生成することの可能な基剤が必要
である。そのような基剤の例としては、グルコマンナ
ン、アルギン酸およびそのカルシウム塩、ペクチン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。
崩壊性錠剤では速効作用が得られるが、非崩壊性錠剤で
は通常、徐放性の作用が得られる。
軟カプセル剤を調製するには、生物学的に活性なペプ
チドを含有する油性の調製物もしくはポリエチレングリ
コール調製物を軟カプセル殻中に封入すればよい。
タンポン型の用具を調製するには、種々の方法が考え
られる。典型的な方法は次のようにして行う。すなわ
ち、シリコーン樹脂のタンポン形状コアを、生物学的に
活性なペプチドを含有するキトサンやポリアクリレート
−メタクリレートコポリマーのようはポリマーフィルム
で被覆させればよい。
本発明の経膣剤の特性および外観を向上させるため
に、添加剤、着色剤、等張剤および酸化防止剤の１種ま
たは２種以上を添加してもよい。たとえば、デンプン、
デキストリン、マニトール、シクロデキストリンおよび
トラガカントなどの添加剤；β−カロチン、レッドカラ
ーNo.2およびブルーカラーNo.1などの着色剤；塩化ナト
リウムおよびグルコースなどの等張剤；およびアスコル
ビン酸およびエリソルビン酸およびそれらの塩またはエ
ステルなどの酸化防止剤を使用することができる［「レ
ミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ
（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第17
版、1985、アルフォンソ・アール・ゲンナッロ（Aufons
o R.Gennaro）編、マック・パブリッシング・カンパニ
ー（Mack Publishing Company）、イーストン、ペンシ
ルバニア18042参照］。
本発明の経膣剤を経膣投与すると、生物学的に活性な
ポリペプチドは膣粘膜を通して容易かつ有効に吸収さ
れ、その特徴的な生物学的活性を示す。さらに生物学的
に活性なポリペプチド、とりわけカルシトニンおよびイ
ンシュリンは本発明の経膣剤中において安定であり、長
期間の貯蔵後も変化することがない。適当な場合には、
安定性を確保するために本発明の経膣剤を冷所に貯蔵す
ることもありうる。さらに、本発明の経膣剤は膣粘膜に
対して低刺激性である。加えて、驚くべきことに、アニ
オン性界面活性剤は本発明の経膣剤中に配合したときに
膣プロテイナーゼのインヒビターとして働くことがわか
ったので、生物学的に活性なポリペプチドはその投与部
位においても安定である。
つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明す
るが、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１（ラウリル硫酸ナトリウムのカルシトニンに対
する吸収促進作用） ５〜６週齢のメスウイスターラットの卵巣を摘出し、
約１箇月飼育後、閉経後女性のモデル動物として本実験
に用いた。
ブタカルシトニン（20I.U.）にウシ血清アルブミン
（3mg）を加えた。ついで、この混合物にラウリル硫酸
ナトリウム（以下、「SDS」という）を加えてそれぞれ
0.05、0.1、0.5および1w/v％の濃度とした。これら異な
るSDS濃度の混合物を、それぞれ0.1M酢酸／酢酸ナトリ
ウムバッファー溶液（pH5.0）で希釈してカルシトニン
溶液（1ml）を得た。ラットにエーテルで麻酔をかけ、
カルシトニンの投与前に右外頚静脈から血液を必要量採
血した。ラットの膣内に小さな綿玉を挿入した後、異な
るSDS濃度のカルシトニン溶液各50μを投与した。カ
ルシトニン投与２時間後に再び採血した。
血液の血清を分離させた後、血清のカルシウム濃度を
カルシウムＣテストキットTM（和光純薬）を用いて測定
した。その結果を第１図に示す。コントロール（SDSを
含まない調製物で処理）に対する血清カルシウム濃度の
減少の割合は、調製物中のSDS濃度が増加するにつれて
増加した。
実施例２（膣粘膜からのカルシトニン吸収の用量応答） 卵巣摘出した閉経モデルラットを、実施例１と同様に
して本実験を用いた。
酢酸バッファー溶液（pH5.0）中に溶解したブタカル
シトニン（２、10、20、40および80I.U./ml）各1mlにウ
シ血清アルブミンを加えて3mg/mlとした。ついでSDSを
各溶液に加えて1w/v％とした。実施例１と同様にして、
異なるカルシトニン濃度を含有するこれら調製物を経膣
投与し、血清カルシウム濃度を測定した。コントロール
に対する血清カルシウムの減少の割合は、投与したカル
シトニン濃度の増加に比例して増加した。本実施例にお
いてコントロールに対する血清カルシウムの減少の最も
大きな割合は30％であった。本実施例において、血清カ
ルシウム濃度は投与するカルシトニンの投与量を調節す
ることによってコントロールできることがわかった（第
２図参照）。
実施例３（膣粘膜を通したカルシトニンの吸収の証明） 本実施例では、本発明の経膣剤を用いてカルシトニン
が膣粘膜を通して実際に吸収されることを確かめた。
実施例１および２と同様に、本実験においても卵巣摘
出したラットを用いた。ヒトカルシトニン（HCT、1000
μｇ）を、ウシ血清アルブミン（0.3w/v％）およびSDS
（1w/v％）を含有する0.1M酢酸バッファー（1ml、pH5）
中に溶解した。ラット体重1kg当たり溶液中のHCT10、2
5、50、100および200μｇ（タンパク質重量）を上記HCT
溶液から取り、HCT溶液の各部分を0.3％（w/v）ウシ血
清アルブミンおよび１％（w/v）SDSを含有する0.1M酢酸
バッファー（pH5）を用いて50μまで希釈した。HCT含
量の異なるHCT溶液各50μを小さな綿玉を用いて膣内
に投与した。薬剤投与２時間後、麻酔ラットの右外頚静
脈から採血し、血清カルシウム濃度をカルシウムＣテス
トキットを用いて測定した。血清カルシトニンレベルも
また、ヒトカルシトニン抗体を用いたラジオイムノアッ
セイ法（RIA法）により測定した。その結果の示すとこ
ろによれば、血清カルシトニンは膣内に投与したカルシ
トニンの投与量の増加に比例して増加し、血清カルシウ
ムはカルシトニン投与量の増加に対応して減少した。こ
の結果は、本発明の経膣剤を投与したときに、ヒトカル
シトニンの吸収とその生物学的活性は用量に依存した応
答を示すことを示唆した（第３図参照）。
実施例４（老齢卵巣摘出ラットにおける有効性） カルシトニン治療を受ける患者の多くは閉経後の婦人
であるため、本発明の経膣剤の有効性を調べる実験も老
齢の卵巣摘出ラットを用いて行った。
30週齢のメスウイスターラットの卵巣を、実験に使用
する約１箇月前に摘出した。
本実験に先立って、老齢の卵巣摘出ラットのブタカル
シトニンに対する感受性を調べるために別の実験を行っ
た。異なる濃度のカルシトニンをラットの大腿二頭筋に
注射し、血清カルシウム濃度の減少を測定した。老齢の
卵巣摘出ラットのカルシトニンに対する感受性は非常に
低いもので、コントロールに対する血清カルシウムの減
少の割合は、最大約10％であった。この結果は、若いラ
ットを用いて行った実験で得られた結果とは有為に異な
るものであった。
実施例１および２の手順に従って、ラット当たり4I.
U.のカルシトニン投与量を調製し、膣内に小さな綿玉を
挿入することにより膣内投与した。実施例１および２の
手順に従って採血し、血中カルシウム濃度を測定した。
本発明の経膣剤中に１％SDSを添加した結果、コントロ
ールに対する血清カルシウムの減少では膣内投与グルー
プは筋肉内投与グループと同じ割合を示した（第４図参
照）。
実施例５（カルシトニンの安定性に対するラウリル硫酸
ナトリウムの作用） 本発明のブタカルシトニン（ｐ−CT）含有経膣剤を上
記実施例１および２に記載の方法に従って調製し、得ら
れた調製物中のブタカルシトニンの安定性を調べた。ウ
シ血清アルブミン（BSA）の溶液（3mg/ml）1mlをブタカ
ルシトニン（40I.U.）に加え、混合物を２つの等しい部
分に分けた。これら２つの部分の一方にSDSを最終濃度
が0.1w/v％となるように加え、もう一方にはSDSは加え
なかった。ついで両方の調製物のpHを酢酸／酢酸ナトリ
ウムバッファー（0.1M）溶液でpH5に調節した。つい
で、これら２つの調製物を37℃で８日間貯蔵した。つい
で５週齢のオスウイスターイラットを用いて、８日間貯
蔵した調製物中のカルシトニンの生物学的活性を調べ
た。これら２つの調製物をカルシトニンの0.12I.U./kg
の投与量でラットの大腿筋中に注射により投与した。薬
剤投与１時間後に右外頚静脈から採血し、血中カルシウ
ム含量を測定した。８日間の貯蔵期間の後、SDSを含有
しない調製物の生物学的活性は新たに調製した調製物の
約半分まで減少したが、SDSを含有する調製物は８日間
の貯蔵の後でも生物学的活性を少しも失うことはなかっ
た（下記第１表参照）。
実施例６（カルシトニンに対する動物タンパク質の安定
化作用） 血中カルシウムの減少の割合を指標として用い、本発
明の経膣剤中のカルシトニンの安定性に対するpHおよび
ヒト血清アルブミン（HA）の作用を５週齢オスウイスタ
ーラットを用いて調べた。
精製ブタカルシトニン（ｐ−CT）をpH3.0およびpH5.0
の0.1M酢酸バッファー溶液およびpH6.8の0.1Mリン酸バ
ッファー溶液中に溶解し、各溶液がブタカルシトニンを
0.03I.U./ml含有するようにした。各カルシトニン溶液
（pH3.0、5.0および6.8）をそれぞれ２つの部分に分け
た。各場合において、一方のカルシトニン溶液にはヒト
血清アルブミン（HA）（3mg/ml）を加えたが、もう一方
のカルシトニン溶液は何等の処理も施さなかった。得ら
れた調製物を４℃で１週間貯蔵した。ついで、これらの
調製物を、それぞれkg体重当たり0.06I.U.の投与量でラ
ットの大腿二頭筋に注射した。適当な量の血液をラット
の右外頚静脈から採血し、血中カルシウム濃度をカルシ
トニンＣテストキット（和光純薬）により測定した。第
５図に示すように、HAを含有しないバッファー溶液中の
カルシトニンはpH3.0では安定であったが、pH6.8では不
安定であった。HAを添加したときは、pH6.8の溶液中の
カルシトニンはpH3.0または5.0の溶液中のカルシトニン
と同じ位安定であった。
実施例７（プロテアーゼ活性に対するラウリル硫酸ナト
リウムの阻害作用） 中性付近に至適pHを有する典型的なセリンプロテアー
ゼであるトリプシン、および合成基質としてＮ−α−ベ
ンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（BAEE）を用
いたインビトロ実験により、膣内プロテアーゼ活性に対
するラウリル硫酸ナトリウム（SDS）の阻害作用を調べ
た。カルシトニン含有経膣剤を実施例１および２に従っ
て調製した。得られた調製物を小さな綿玉により膣内に
挿入した。挿入２時間後、挿入した綿玉を膣から取り出
した。ついで膣を所定量のリン酸バッファー食塩水で洗
浄し、洗浄した溶液と綿玉とを合わせて、膣内プロテア
ーゼ活性を基質としてBAEEを用いて測定した。その結
果、１％SDSを添加したグループではSDS処理をしなかっ
たコントロールグループに比べて膣内プロテアーゼ活性
が約30％に減少しているのが認められた。このことは、
本発明の経膣剤を膣内投与したときに膣内プロテアーゼ
によるカルシトニンの分割を本発明の経膣剤中に配合さ
れたSDSが抑制することを示していた（第２表参照）。
実施例８（インシュリン吸収促進作用） 実施例１に記載した卵巣摘出ラットを本実施例でも用
いた。本発明により調製したインシュリン含有経膣剤を
ラットに経膣投与し、血漿グルコースの変化を調べた。
ウシ血清アルブミンおよびSDSを0.1M酢酸／酢酸ナトリ
ウムバッファー溶液中のインシュリンの溶液（100単位/
ml）に最終濃度がそれぞれ3mg/mlおよび1w/v％となるよ
うに加えた。0.1M酢酸／酢酸ナトリウムバッファー溶液
を用いてpHを5.0に調節した。５単位インシュリン調製
物をラットの膣内に小さな綿玉を用いて投与した。薬剤
投与２時間後の血清グルコースレベルを投与前と比較し
た。薬剤投与２時間後には薬剤投与前に比べて血糖レベ
ルが約30％減少したことが認められた。結果を第３表に
示す。
実施例９（ｐ−CT、SLS、およびBSAを含有する坐剤およ
びフィルム剤の経膣投与後の血清カルシウムのプロフィ
ル） 本実験に用いた調製物を第４表に示す。
上記第４表に示した各調製物を卵巣摘出ラットの膣内
に投与した。膣内投与２、４、８、12および24時間後に
血液試料を採取し、血清カルシウム濃度をカルシウムＣ
テストキットにより測定した。コントロールに対する血
清カルシウムの減少の割合を時間スケールに対してプロ
ットした。その結果を第６図に示す。本実施例におい
て、第４表に示した調製物が実施例２の水性液体調製物
と同様に血清カルシウム濃度を減少させることができる
ことがわかった。
実施例10（ヒトカルシトニン（Ｈ−CT）の膣粘膜を通し
た吸収の証明） カプリン酸ナトリウムおよびノニデットＰ−40TMの存
在下でＨ−CTがラットの膣粘膜を通して実際に吸収され
ることを確認するために実験を行った。
実施例３と同様に本実施例でも卵巣摘出したラットを
用いた。Ｈ−CT（1mg）を、ウシ血清アルブミン（0.3w/
v％）、カプリン酸ナトリウム（１％）およびノニデッ
トP40（２％）を含有する0.1M酢酸バッファー（pH5）
（400μ）中に溶解させた。Ｈ−CT溶液（100μ、Ｈ
−CT250μｇ）を小さな綿玉で膣内に投与した、投与
１、２および４時間後、麻酔ラットの右外頚静脈から血
液試料を採取した。血清カルシウムレベルをカルシウム
Ｃテストキットで測定した。血清Ｈ−CTレベルもまた、
ヒトカルシトニン抗体を用いたRIAにより測定した。そ
の結果を第７図に示す。その結果によれば、血清カルシ
トニンレベルは投与したカルシトニンの投与量に正比例
して増加し、血清カルシウムレベルはカルシトニン投与
量の増加に対応して減少した。この結果は、吸収促進剤
としてカプリン酸ナトリウムとノニデットＰ−40との組
合わせを含有する本発明のＨ−CT含有経膣剤を投与した
ときに、Ｈ−CTの吸収とその生物学的活性は用量に依存
した応答を示すことを示唆した。
実施例11（サケカルシトニン（Ｓ−CT）含有坐剤の膣内
投与後の血清カルシウムおよびＳ−CT濃度のプロフィ
ル） モデル動物および実験手順は基本的に実施例10と同じ
であった。本実施例における坐剤の調製法はつぎのよう
であった。Ｓ−CT（1mg）を、BSA（1.5mg）、ノニデッ
トＰ−40（10mg）およびカプリン酸ナトリウム（5mg）
を含有する0.1M酢酸バッファー溶液（pH5）中に溶解し
た。PEG4000（33）、PEG6000（47）および蒸留水（20）
からなる坐剤ベース（383mg）を45〜50℃に温め、つい
でVORTEXミキサーによりＳ−CT溶液と充分混合し、真ち
ゅう製坐剤型枠中に移し、０〜４℃で２時間冷却した。
Ｓ−CT含有坐剤（125mg）はＳ−CT250μｇを含有してい
た。Ｓ−CT（250μｇ）含有坐剤をラットの膣内に投与
し、ついで投与１、２および４時間後に血液試料を採取
し、血清カルシウム濃度および血清カルシトニン濃度を
実施例10に記載の方法により測定した。
得られた結果を第８図に示す。この結果は、吸収促進
剤としてカプリン酸ナトリウムとノニデットＰ−40との
組合わせを含有する本発明のＳ−CT含有坐剤を投与した
ときに、Ｓ−CTの吸収とその生物学的活性は用量に依存
した応答を示すことを示唆した。
実施例12（組合わせタイプの吸収促進剤の効果） 本実施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が
異なるほかは基本的に実施例１と同じであった。BSA
（0.3w/v％）および吸収促進剤（２％ポリオキシエチレ
ンアルキルフェニルエーテルと１％中鎖脂肪族カルボン
酸ナトリウム塩）を含有するＰ−CT（4I.U.）酢酸バッ
ファー溶液（100μ）を、綿玉により卵巣摘出ラット
の膣内に投与した。投与２時間後に血液試料を採取し、
カルシウム濃度を測定した。コントロールに対する血清
中のカルシウム濃度の減少の割合を計算した。その結果
を比較データとともに第５表にまとめて示す。
上記データからポリオキシエチレンアルキルフェニル
エーテルと中鎖脂肪族カルボン酸ナトリウム塩とを組み
合わせることにより、これら２種の成分単独で得られる
ものよりも驚くほど優れた生物学的応答が得られること
がわかる。
実施例13（組合わせタイプの吸収促進剤のエルカトニン
に対する作用） 本実施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が
異なるほかは基本的に実施例１と同じであった。BSA
（0.3w/v％）および吸収促進剤（２％ポリオキシエチレ
ンアルキルフェニルエーテルと１％カプリン酸ナトリウ
ム）を含有する酢酸バッファー（0.1M）中のエルカトニ
ンの溶液（100μ、400ng）を、綿玉により卵巣摘出ラ
ットの膣内に投与した。投与２時間後に血液試料を採取
し、カルシウム濃度を測定した。コントロールに対する
血清中のカルシウム濃度の減少の割合を計算した。その
結果を第６表に示す。
以上の説明から明らかなように、本発明により生物学
的に活性なポリペプチドの膣粘膜からの吸収が促進され
る。特に、閉経モデル動物である卵巣摘出老齢ラットに
おいてもカルシトニンの吸収は顕著に促進される。また
投与量を調節すれば吸収されるポリペプチドの量をコン
トロールすることも可能である。さらに、本発明によ
り、生物学的に活性なポリペプチドの安定性が向上した
経膣剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、若いメスの卵巣摘出ラットに経膣投与された
ブタカルシトニンの、ラウリル硫酸ナトリウム（SDS）
の濃度増加に対応した吸収促進効果を示すグラフ、 第２図は、若いメスの卵巣摘出ラットにおける膣粘膜を
通したブタカルシトニン吸収の用量応答曲線を示すグラ
フ、 第３図は、若いメスの卵巣摘出ラットにヒトカルシトニ
ンを投与した時の、経膣投与したカルシトニンの投与量
の増加に対して、血清カルシトニンレベルおよびコント
ロールに対する血清カルシウム濃度の減少の割合をプロ
ットしたグラフ、 第４図は、老齢の卵巣摘出ラットにおいて、コントロー
ルに対する血清カルシウムの減少の割合に関し、１％ラ
ウリル硫酸ナトリウムとともにブタカルシトニン（ｐ−
CT）を経膣投与したものが、ｐ−CTを単独で筋肉内投与
したグループと同じ割合を示すことを示した棒グラフ、 第５図は、若いオスラットに筋肉内投与し、選択したpH
レベルでのブタカルシトニン（ｐ−CT）の安定性に対す
るヒト血清アルブミン（HA）の効果を示す棒グラフ、 第６図は、ブタカルシトニン（ｐ−CT）、ラウリル硫酸
ナトリウム（SDS）、ウシ血清アルブミン（BSA）および
非毒性の製剤学的に許容し得る担体もしくは希釈剤から
なる坐剤およびフィルム剤を投与した後の血清カルシウ
ムのプロフィルを示すグラフ、 第７図は、Ｈ−CT、ノニデットＰ−40およびカプリン酸
ナトリウムからなる経膣液状調製物を若いメスの卵巣摘
出ラットに投与した後における、血清Ｈ−CTレベルおよ
びコントロールに対する血清中のカルシウム濃度の減少
の割合を膣内投与後の時間に対してプロットしたグラ
フ、 第８図は、Ｓ−CT、ノニデットＰ−40およびカプリン酸
ナトリウムからなる経膣坐剤を若いメスの卵巣摘出ラッ
トに投与した後における、血清Ｓ−CTレベルおよびコン
トロールに対する血清中のカルシウム濃度の減少の割合
を膣内投与後の時間に対してプロットしたグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 37/24 47/12 37/28 47/14 37/26 (72)発明者 日比 徹 香川県大川郡大内町三本松567番地 帝 國製薬株式会社内 (72)発明者 山田 晶哉 香川県大川郡大内町三本松567番地 帝 國製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭55−153712（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−209024（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−61320（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−146827（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−146826（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−146828（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−152326（ＪＰ，Ａ) 英国特許2193631（ＧＢ，Ｂ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃ ｔ．Ｖｏｌ．96，Ｎｏ．10（1982）Ａｂ ｓｔｖａｃｔ番号 井口定男外４編「新製剤開発システム 総合技術−基剤・添加物 第１Ｒ＆Ｄ プランニング発行（昭和60年）Ｐ．452 −465

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生物学的に活性な低分子量のポリペプチ
    ド、吸収促進剤および非毒性の製剤学的に許容可能な担
    体もしくは希釈剤からなり、該吸収促進剤が非イオン界
    面活性剤と中鎖脂肪酸カルボン酸またはその塩類との組
    合わせからなる、安定性の向上した高吸収性経膣剤。
  2. 【請求項２】生物学的に活性な低分子量のポリペプチ
    ド、吸収促進剤、動物性タンパク質および／または植物
    性タンパク質、および非毒性の製剤学的に許容可能な担
    体もしくは希釈剤からなり、該吸収促進剤が非イオン界
    面活性剤と中鎖脂肪酸カルボン酸またはその塩類との組
    合わせからなる、安定性の向上した高吸収性経膣剤。
  3. 【請求項３】生物学的に活性な低分子量のポリペプチド
    が、インシュリン、アンギオテンシン、バソプレシン、
    デスモプレシン、LH−RH、ソマトスタチン、カルシトニ
    ン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメ
    ジン、セクレチン、ｈ−ANP、ACTH、MSH、β−エンドル
    フィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニュー
    ロテンシン、ボンベシン、VIP、CCK−８、PTH、CGRP、T
    RH、エンドセリン、およびこれらの誘導体よりなる群か
    ら選ばれたホルモンである請求項（１）または（２）記
    載の高吸収性経膣剤。
  4. 【請求項４】カルシトニンがサケカルシトニン、ヒトカ
    ルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニン、
    およびニワトリカルシトニンよりなる群から選ばれたも
    のである請求項（３）記載の高吸収性経膣剤。
  5. 【請求項５】ウナギカルシトニンが（Asu1,7）ウナギカ
    ルシトニン（エルカトニン）である請求項（４）記載の
    高吸収性経膣剤。
  6. 【請求項６】非イオン界面活性剤がソルビタン脂肪酸エ
    ステル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、および
    ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテルよりなる
    群から選ばれたものである請求項（１）または（２）記
    載の高吸収性経膣剤。
  7. 【請求項７】ポリオキシアルキレン高級アルコールエー
    テルがポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテルであ
    る請求項（６）記載の高吸収性経膣剤。
  8. 【請求項８】吸収促進剤がポリオキシエチレンアルキル
    フェニルエーテルと中鎖脂肪酸カルボン酸またはその塩
    類との組合わせである請求項（１）または（２）記載の
    高吸収性経膣剤。
  9. 【請求項９】ポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
    テルがポリオキシエチレン（５−30）アルキルフェニル
    エーテルである請求項（７）記載の高吸収性経膣剤。
  10. 【請求項１０】ポリオキシエチレンアルキルフェニルエ
    ーテルがポリオキシエチレン（９）オクチルフェニルエ
    ーテル、ポリオキシエチレン（10）オクチルフェニルエ
    ーテル、ポリオキシエチレン（30）オクチルフェニルエ
    ーテル、ポリオキシエチレン（10）ノニルフェニルエー
    テル、ポリオキシエチレン（15）ノニルフェニルエーテ
    ル、およびポリオキシエチレン（20）ノニルフェニルエ
    ーテルよりなる群から選ばれたものである請求項（９）
    記載の高吸収性経膣剤。
  11. 【請求項１１】中鎖脂肪酸カルボン酸が、炭素数６−16
    の脂肪酸カルボン酸である請求項（８）記載の高吸収性
    経膣剤。
  12. 【請求項１２】中鎖脂肪酸カルボン酸がカプロン酸、カ
    プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
    ルミチン酸、およびそれらの金属塩よりなる群から選ば
    れたものである請求項（８）記載の高吸収性経膣剤。
  13. 【請求項１３】吸収促進剤が、高吸収性経膣剤の全量に
    対して約0.01％−約５％（w/v）の濃度で含まれる請求
    項（１）または（２）記載の高吸収性経膣剤。
  14. 【請求項１４】動物性タンパク質がアルブミン、カゼイ
    ン、およびゼラチンよりなる群から選ばれたものである
    請求項（２）記載の高吸収性経膣剤。
  15. 【請求項１５】アルブミンがウシ血清アルブミンである
    請求項（14）記載の高吸収性経膣剤。
  16. 【請求項１６】植物性タンパク質がダイズタンパク質、
    グルテン、およびゼインよりなる群から選ばれたもので
    ある請求項（２）記載の高吸収性膣剤。
  17. 【請求項１７】pHが約３−約７の範囲にある請求項
    （１）または（２）記載の高吸収性経膣剤。
  18. 【請求項１８】液状製剤、高粘性ゲル製剤、坐剤、フィ
    ルム剤、錠剤、軟カプセル剤、タンポン、またはクリー
    ム剤の形態である請求項（１）または（２）記載の高吸
    収性経膣剤。
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