JPH01294632A - 安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、安定性のすぐれた生物学的に活性なポリペプ
チドを含有する高吸収性経膣剤、および生物学的に活性
なポリペプチドの吸収性および安定性を高める方法に関
する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）イン
シュリンやカルシトニンなどのポリペプチドホルモンは
、胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸ブロテイナ
ーゼにより容易に分解される水溶性の高分子化合物であ
る。その結果、９れらのポリペプチドが経口で投与され
たときは、はとんど吸収されることもなく有効な薬理作
用を示すこともない。所望の生物学的活性を得るために
、現在のところ通常これらのポリペプチドは、注射可能
な投与形態で調剤されている。しかしながら、とりわけ
定期的、頻繁に投与しなければならないときには注射経
路は不都合で患者にとって苦痛を伴うため、近年はポリ
ペプチドの別の投与方法の開発に努力が注がれている。

ヒライ（Ｈｉｒａｉ）らの米国特許第４，６５９，６９
６号およびラダ（Ｕｄａ）らの米国特許第４．６７０゜
４１９号各明細書には、胃腸管でほとんど吸収されない
親水性薬物とシクロデキストリンからなる鼻腔、経膣ま
たは直腸投与用医薬が記載されている。この医薬中の薬
物の中には、たとえばインシュリン、ＬＨ−ＲＨ類似体
、オキシトシンおよびＴＲＨなどのポリペプチドが含ま
れている。シクロデキストリンは、好ましくはα−シク
ロデキストリンである。種々の医薬添加物もまた製剤中
に含み得る。

モリシタ（Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ）らの米国特許第４，６
０９．６４０号明細書には、水溶性の薬物と特定のタイ
プの水溶性キレート化剤とを含み、吸収性が優れている
といわれている直腸または経膣投与用医薬が記載されて
いる。薬物は、インシユリン、ソマトスタチン、カルシ
トニンなどのペプチドホルモンを含む。低分子量のキレ
ート化剤、たとえば、ポリカルボン酸などの１種ととも
に用いるときには、キレート化能を有さない水溶性高分
子基剤、たとえばゼラチン、カゼイン、アルブミンおよ
びグロブリンなどが用いられる。そのような投与形態に
必要な他の通常の医薬添加物、たとえば界面活性剤など
も含み得る。

ヨーロッパ特許出願公開第０１９３３７２号明細書には
、生理学的に活性なポリペプチド、第四級アンモニウム
化合物およびセルロースの低級アルキルエーテルからな
り、優れた保存性と化学的安定性を有しているといわれ
ている経鼻散剤が開示されている。好ましい散剤は、イ
ンシュリンまたはカルシトニン、塩化ベンザルコニウム
およびヒドロキシプロピルセルロースからなる。種々の
通常の添加物、たとえば滑沢剤、ろう、結合剤、希釈剤
、着色剤、芳香増強剤、酸化防止剤、充填剤、等張剤お
よび界面活性剤なども含み得る。

ヨーロッパ特許出願公開第０１８３５２７号明細書には
、酸とその塩、ベンジル酸とその塩、カプリン酸とその
塩、ポリエチレングリコール４００、ピリドキサールと
その塩、リンゴ酸とその塩およびピロリン酸とその塩よ
りなる群から選ばれた吸収促進剤の少なくとも１種およ
びカルシトニンからなる吸収性経鼻カルシトニン医薬が
記載されている。経鼻調剤用の他の通常の成分も加えて
よい。特定の吸収促進剤の１種を用いることにより、鼻
腔膜を通した吸収の有効性が改善されるといわれている
。上記特許出願公開は、カルシトニンなどの大きなポリ
ペプチドの経鼻吸収能を改良するための初期の試みには
界面活性剤を吸収促進剤として用いたことを指摘してい
る。初期の研究では、両性およびカチオン性の両界面活
性剤、とりわけ非イオン性界面活性剤のポリオキシエチ
レンラウリルエーテルが用いられたが、残念ながら、好
ましいエーテル型界面活性剤は鼻腔膜を破壊することに
より医薬の吸収性を促進するといわれている。

英国特許出願第８３２６４３６号明細書（ＧＢ２１２７
６８９Ａとして公開されている）は、鼻腔粘膜投与に適
した液体希釈剤または担体中のカルシトニン、塩化ベン
ザルコニウムおよヒ／マタは経鼻投与に適した界面活性
剤からなる経鼻投与用医薬に関する。この医薬に界面活
性剤が含まれているときには、界面活性剤は好ましくは
非イオン性の界面活性剤、最も好ましくはポリオ手ジア
ルキレン高級アルコールエーテルである。これらのカル
シトニン経鼻製剤によりバイオアベイラビリティ−が改
善され安定性が良くなるといわれている。

マツザ７　（Ｍａｔｓｕｚａｗａ）らの米国特許第３．
９１７．８２５号明細書には、ＬＨ−ＲＨまたはその類
似体の直腸または経膣投与用の医薬が開示されている。

好ましくはポリオキシエチレン高級アルコールエーテル
などの非イオン性界面活性剤を含む油性ベース（たとえ
ば油、ろうまたは脂肪酸トリグリセリド）中にノナペプ
チドまたはデカペプチドが均一に分散されている。経膣
経路を含む種々の経路で７ナペブチドおよびデカペプチ
ドを投与することは、数多くの特許および特許公開、た
とえばベンジル（Ｂｅｄｄｅｌｌ）らの米国特許第４，
０８３．９６７号明細書、イマ−（ｒ　＋ｖｅｒ）らの
米国特許第３．８８８，８３８号明細書、ネスター（Ｎ
ｅｓｔｏｒ）らの米国特許第４，２３４．５７１号明細
書、シャリ−（ＳｃｈａｌｌＦ）らの米国特許第４，０
１０，１２５号および同第４．０１８．７２６号各明細
書、およびサイト−（Ｓａｉｔｏ）らのＦ　ｅｒｔｉｌ
ｉｔｙ　ａｎｄ　Ｓ　ｔ’ｅｒｉｌｉｔｙＳＶｏ１．２
８、Ｎｏ、３．１９７７年３月、２４０〜２４５に記載
されている。

オカダ（Ｏｋａｄａ）らのＪ、ＰｈａｒｔＳｃｉ、、Ｖ
ｏ１，７２、Ｎｏ、１，１９８３年１月、７５〜７８に
は、強力なＬＨ−ＲＨ類似体［リウブロリド（Ｉｅｕｐ
ｒｏｌｉｄｅ）］、ＬＨ−ＲＨそれ自体およびインシュ
リンの経膣吸収が記載されている。吸収の増強は、有機
酸の使用により得られる。この増強能は、有機酸のキレ
ート化能と相関しているように思われる［オカダのＪ、
Ｔａｋｅｄａ　Ｒｅｓ、Ｌａｂ、４２（１／２）、土足
旦（１９８３）参照］。

ツートウ（Ｔ　ｏｕｉｔｏｕ）ら（Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒ
Ｉ１，　Ｐ　ｈａｒｍａｃ、、１９７８、且、６６３）
は、非イオン性界面活性剤としてポリエチレングリコー
ルとともにモトマクロゴール１０００（ポリエチレング
リコール１０００モノセチルエーテル）を含むインシュ
リン、ヘパリン、フェノールレッドおよヒケンタマイシ
ンの直腸または経膣投与のための親水性製剤を開発して
いる。ペプチドホルモンまたはヘパリンの腸溶または経
膣投与のための非イオン性界面活性剤含有医薬に関する
エルサレム大学の１１５４０４１もまた同様の研究に関
するものと思われる。

モリモト（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）らのＪ　、　Ｐ　ｈａｒ
ｔ　Ｐ　ｈａｒｍｃｏｌ。

１９８５．３７．７５９〜７６０には、ウナギカルシト
ニンの半合成類似体の直腸吸収における非イオン性界面
活性剤であるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートおよびポリオキシエチレン９ラウリルエーテルの作
用、およびポリアクリル酸ゲルペースの吸収促進能につ
いて報告されている。ポリアクリル酸ゲルペースは、直
腸、経膣および経鼻経路によるインシュリンの吸収を改
善すること、および直腸および経鼻経路によるカルシト
ニンの吸収を改善することが初期にわかった。

初期の報告はまた吸収性の悪い医薬をエナミン、カルボ
ン酸および界面活性剤とともに投与することによりその
医薬の吸収性が高められることを指摘している。

日本特許第５６１２２３０９号明細書には、カルシトニ
ンおよび界面活性剤（コール酸、サポニン、リン脂質、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪
酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルなど）を串
刺ベース中に均一に分散させた直腸投与用カルシトニン
医薬が記載されている。

ムラニジ（Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ、　Ｓ、）の［アブソー
プション・バリアーズ・アンド・アブソープション・プ
ロモーターズ・イン・ザ・インチスティン（Ａｂｓ。

ｒｐｔｉｏｎ　Ｂａｒｒｉｅｒｓ　ａｎｄ　Ａｂｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ　Ｐｒｏｍｏｔｅｒｓｉｎ　ｔｈｅ　Ｉ　ｎ
ｔｅｓｔｉｎｅ）Ｊ　（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｔ　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅｓ、　１９８
７中）には、粘膜表面に並んだ細胞を通して薬物が吸収
されるのを助ける種々の組成を用いた薬物の経腸吸収が
記載されている。非イオン性界面活性剤とともに不飽和
脂肪族カルボン酸を用いた混合ミセル系が開示されてい
る。

しかしながら、上記のごとき別法の研究にもかかわらず
、一般にこれらの研究は多くの欠点を有している。従っ
て、これらの方法では注射投与に必要とされるものより
も高い投与量が必要とされ、その結果、薬物吸収１に大
きな変動を生じることになる。さらにポリペプチドの投
与形態を、貯蔵安定性があり、標的の粘膜に刺激を起こ
させることなく容易に吸収され、しかも投与部位におい
て安定であるようなものにすることが望ましい。インシ
ュリンやカルシトニンなどの生物学的に活性なポリペプ
チドの注射による投与に代わる別の投与方法を見つける
ために数多くの試みがなされているものの、生物学的に
活性なペプチドが貯蔵の間にその生物学的活性を喪失す
る傾向があるという関連問題には技術全体として注意が
向けられていないのが現状である。生物学的に活性なポ
リペプチドを含有する安定性の優れた医薬投与形態を得
ることの必要性は、これらの医薬を製造する上で重要な
課題である。さらに、注射投与に代わる別の投与形態の
探求において、投与部位および吸収過程の間に起こるポ
リペプチドの酵素的分解をいかに回避するかということ
についても、技術は全体として教示してはいない。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記課題、すなわち注射による苦痛を軽
減しポリペプチドの分解を最小限に抑えることを目指し
て鋭意研究を重ねた結果、インシュリンやカルシトニン
などの生物学的に活性なボリペプチドを含有する注射に
よらない適切な投与形態を開発することに成功し、本発
明を完成するに　“至った。すなわち、本発明は、生物
学的に活性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて
動物性タンパク質および／または植物性タンパク質、お
よび非毒性の製剤学的に許容可能な担体もしくは希釈剤
からなる、安定性のすぐれた高吸収性経膣剤に関するも
のである。

本発明はまた、膣内投与された生物学的に活性なポリペ
プチドの吸収性を高める方法であって、該生物学的に活
性なポリペプチドを、吸収促進剤、必要に応じて動物性
タンパク質および／または植物性タンパク質とともに膣
経由で投与することを特徴とする方法に関するものであ
る。さらに本発明は、生物学的に活性なポリペプチドを
含む経膣剤の安定性を高め低粘膜刺激性を確保する方法
であって、該経膣剤中に吸収促進剤、必要に応じて動物
性タンパク質および／または植物性タンパク質を配合す
ることを特徴とする方法に関する。

別の態様において、本発明は、上記高吸収性経膣剤を種
々の疾患に使用することに関する。

以下、本発明をさらに詳しく説明する。

本発明に使用する生物学的に活性なポリペプチドとは、
比較的低分子量のポリペプチドをいう。

本発明に使用する生物学的に活性なポリペプチドの好ま
しい例示としては、インシュリン、アンギオテンシン、
バンプレシン、デスモプレシン、ＬＨ−Ｒｔ−ｔ　（黄
体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタチン、カル
シトニン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソ
マトメジン、セクレチン、ｈ−ＡＮＰ（ヒトナトリウム
尿排泄ポリペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモ
ン）、ＭＳＨ（黒色素胞刺激ホルモン）、β−エンドル
フィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、二二一
ロテンシン（ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ）、ボンベシン（
ｂｏｍｂｅｓ　ｉｎ）、ＶＩＰ（血管作用性腸ペプチド
）、ＣＣＫ−８（コレシストキニン−８）、ＰＴＨ（副
甲状腺ホルモン）、Ｃ０ＲＰ（カルシトニン遺伝子関連
ペプチド）、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、エ
ンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌ　ｉｎ）およびこれらの
誘導体が挙げられる。

本発明に使用する種々のポリペプチドには、天然のポリ
ペプチド自体のみならず、薬理学的に活性な誘導体およ
びそれらの類似体も含まれる。従って、たとえば本発明
に使用しようとするカルシトニンには、サケカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカル
シトニンおよびニワトリカルシトニンなどの天然に存在
する生成物のみならず、［Ａ　ｓｕ１，　７］−ウナギ
カルシトニン、すなわちエルカトニンのような類似体も
また含まれる。本発明に使用するのに特に好ましいポリ
ペプチドは、カルシトニン、インシュリンおよびＬＨ−
ＲＨである。

本発明の経膣剤中における生物学的に活性なペプチドの
含有量は使用したポリペプチドの種類にもよるが、所望
の薬理作用を示すに充分な量であろう。従って、たとえ
ばカルシトニンを生物学的に活性なポリペプチドとして
選択したときは、ベージェット病、高カルシウム血症ま
たは骨粗しよう症などの病的状態を治療するに充分な量
が含まれている。典型的な調製物としては、たとえばブ
タカルシトニンの場合、約０．０１〜約０．０４１゜Ｕ
　、　／　ｍｇを含んでいてよい。インシュリンの場合
には、血糖レベルを調節し糖尿病を治療するのに充分な
量が一般に用いられる。ＬＨ−ＲＨまたはその類似体の
場合には、女性の生殖器官の種々の異常を治療するのに
充分な量、避妊作用を示すに充分な量、ＬＨ−ＲＨに対
する他のあらゆる知られた生物学的応答を示すのに充分
な量が用いられる。ＰＴＨ，Ｃ０ＲＰ、ソマトメジンま
たはそれらの類似体の場合には、骨代謝の種々の異常を
治療するのに充分な量が用いられる。本発明で使用する
ことのできる他の生物学的に活性なペプチドについても
同様である。

本発明における吸収促進剤としては、一般にアニオン性
界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活
性剤と非イオン性界面活性剤との組合わせ、および非イ
オン性界面活性剤と中鎖脂肪族カルボン酸もしくはその
塩類との組合わせが挙げられる。従って、アニオン性界
面活性剤および非イオン性界面活性剤は、本発明の吸収
促進剤として単独またはこれら両者の２種またはそれ以
上を組合わせて用いることができる。

好ましいアニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸
ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナ
トリウムおよびアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム
、高級第１級アルコールの硫酸エステルおよびアルキル
ナフタレンスルホン酸の他の塩などが挙げられる。特に
好ましいアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（
Ｐｅｌｅｘ　Ｎ　Ｂ　ＬＴＮ）であり、最も好ましいの
はラウリル硫酸ナトリウムである。

非イオン性界面活性剤の例としては、ソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシソルビクン脂肪酸エステルおよび
ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテルなどが挙
げられる。最も好ましい非イオン性界面活性剤はポリオ
キシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｅ　ｍｕｌｇ
ｅｎ”）である。

本発明の吸収促進剤としては、上記の他に非イオン性界
面活性剤と中鎖飽和脂肪族カルボン酸（炭素数６〜１６
）またはその塩との組合わせを用いることもできる。特
に好ましいのはポリオキシエチレンアルキルフェニルニ
ーテルト中鎖飽和脂肪族カルボン酸（またはその塩）と
の組合わせである。

好ましいポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
はポリオキシエチレン（５〜３０）アルキルフェニルエ
ーテルであり、さらに具体的にはポリオキシエチレン（
９）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（
１０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
（３０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（１５）ノニルフェニルエーテルおよびポリオキシエ
チレン（２０）ノニルフェニルエーテルである。特に好
ましいのは、ポリオキシエチレン（９）オクチルフェニ
ルエーテル（ノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）　Ｐ　−４
Ｑ　Ｔ′４）である。好ましい中鎖飽和脂肪族カルボン
酸塩の例としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸
ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリ
ウム、ミリスチン酸ナトリウムおよびパルミチン酸ナト
リウムなどの中鎖飽和脂肪酸またはそのアルカリ金属塩
が挙げられる。特に好ましいのは、カプリン酸ナトリウ
ムである。

本発明の経膣剤中における吸収促進剤の含有量は、使用
したアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤およ
び脂肪族カルボン酸（またはその塩）の種類により異な
るが、一般に本発明の経膣剤の全量に対して約ｏ、ｏｉ
〜約５％（ｖ／ｖ）、好ましくは約０．０５〜約２％（
ｗ／ｖ）の範囲の濃度で含まれる。

本発明に使用する動物性タンパク質および／または植物
性タンパク質は、食物または医薬に前辺て使用したもの
を選択するのが好ましい。動物性タンパク質の好ましい
例としては、アルブミン（たとえばウシ血清アルブミン
、ヒト血清アルブミンなど）、カゼインおよびゼラチン
などが挙げられる。これらの中ではアルブミンが特に好
ましい。

本発明に使用することが可能な植物性タンパク質の例と
しては、グルテン、ゼイン、ダイズタンバク質などが挙
げられる。動物性タンパク質かまたは植物性タンパク質
をそれぞれ単独で用いることもできるし、動物性タンパ
ク質と植物性タンパク質を適当な割合で組合わせて用い
ることもできる。

本発明において動物性または植物性タンパク質は、単に
必要に応じて用いればよいものにすぎない。動物性また
は植物性タンパク質は、生物学的に活性なポリペプチド
またはその誘導体が不安定な場合にのみ必要である。種
々のポリペプチドの安定性については、当業者にはよく
知られている。

たとえばエルカトニンは、安定性を向上させるべく修飾
したウナギカルシトニンである。従って、エルカトニン
を含有する医薬にはタンパク質は本質的なものではない
。一方、天然のウナギカルシトニンはエルカトニンはど
安定ではなく、それゆえ、ポリペプチドの安定性を維持
するために医薬中に動物性または植物性のタンパク質を
用いなければならない。たいていのポリペプチドおよび
ポリペプチド誘導体は不安定である。特定のポリペプチ
ドの安定性について記載した標準的な教科書や製造業者
の仕様書を参照することができる。

本発明の経膣剤中に用いる動物性および／または植物性
タンパク質の量は、ポリペプチドの安定性を維持するの
に充分な量である。動物性および／または植物性タンパ
ク質の量は、安定化しようとするポリペプチドにもよる
が、一般に約０．００１〜２５％（ｗ／ｖ％）の範囲で
ある。

本発明の経膣剤の剤形としては、一般に、生物学的に活
性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タ
ンパク質および／または植物性タンパク質からなる液状
製剤、ゲル剤（高粘性のものが好ましい）、串刺、フィ
ルム剤、錠剤、軟カプセル剤、タンポン、クリーム剤な
どが含まれる。

本発明の経膣剤の調製は、生物学的に活性なポリペプチ
ド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク質および
／または植物性タンパク質を、担体または希釈剤として
の精製水または生理食塩水またはバッファー溶液中に溶
解し、得られた水溶液を各種製剤にすることにより行う
ことができる。

高粘性のゲル製剤を得るには、必要に応じて公知の粘性
増強剤を添加すればよい。粘性増強剤の例トシては、セ
ルロース低級アルコールエーテル、ＰＶＡ（ポリビニル
アルコール）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ポリ
オキシエチレンオキシプロピレングリコールブロックコ
ポリマ−（Ｐ　１ｕｒｏｎｔ　ｃ　ＴＭ　）などを挙げ
ることができる。本発明の経膣剤のｐＨは膣内ｐＨにで
きるだけ近いことが好ましいので、生物学的に活性なポ
リペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク
質および植物性タンパク質を精製水または生理食塩水ま
たはバッファー溶液中に溶解させた後、該溶液のｐＨを
３〜７、好ましくは４〜６の範囲に調節する。ｐＨを調
節するのに用いる薬剤は、ヒトに対して毒性がなく刺激
を起こすこともない公知の酸ま・たは塩基であってよく
、その好ましい例示としては、酢酸やクエン酸のような
有機酸、および炭酸水素ナトリウムや酢酸ナトリウムの
ような弱塩基が挙げられる。

串刺を調製するには、ウイテブゾール（ＷｉｔｅｐＳｏ
ｌ”）、マクロゴール、グリセロゼラチンなどの公知の
串刺ベースを用いることができる。生物学　−的に活性
なペプチドを含有する液状調製物を適当な温度（串刺ベ
ースに適当な流動性を付与するのに充分な最小の温度）
で機械的な混合装置（ＶＯＬＴＥＸ　ミキサーなど）に
より串刺ベースと充分に混合し、ついで平削型枠中で冷
却させる。

フィルム剤を調製するには、上記液状調製物をヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、キトサン、プルラン（ｐ
ｕｌ’１ｕｌａｎ）、グルコマンナン（ｇｌｕｃｏｓａ
ｎｎａｎ）、ポリアクリレートエステルなどのフィルム
ベースとともに充分に混合し、ついで混合物をキャステ
ィングし蒸発（乾燥）させてよい。

クリーム剤の剤形を調製する場合には、本発明の組成に
従って油中水型クリーム剤および水中油型クリーム剤の
両方を調製することができる。

錠剤を調製するには、生物学的に活性なペプチドを含有
する液状調製物を充填剤、結合剤、崩壊剤などの適当な
添加剤とともに充分に混合し、ついで乾燥させ、必要な
ら滑沢剤などの他の添加剤を加える。最終の混合物を打
錠機により打錠して錠剤にすることができる。

Ｎ　ａ　ＨＣＯｓなどの炭酸剤や酒石酸、クエン酸など
の酸剤のような発泡剤を必要ならば添加剤として用いる
ことができる。

非崩壊性錠剤の剤型場合には、本発明の経膣剤のために
膣中でヒドロゲルを生成することの可能な基剤が必要で
ある。そのような基剤の例としては、グルコマンナン、
アルギン酸およびそのカルシウム塩、ペクチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。崩壊
性錠剤では速効作用が得られるが、非崩壊性錠剤では通
常、徐放性の作用が得られる。

軟カプセル剤を調製するには、生物学的に活性なペプチ
ドを含有する油性の調製物もしくはポリエチレングリコ
ール調製物を軟カプセル殻中に封入すればよい。

タンポン型の用具を調製するには、種々の方法が考えら
れる。典型的な方法は次のようにして行う。すなわち、
シリコーン樹脂のタンポン形状コアを、生物学的に活性
なペプチドを含有するキトサンやポリアクリレート−メ
タクリレートコポリマーのようなポリマーフィルムで被
覆させればよい。

本発明の経膣剤の特性および外観を向上させるために、
添加剤、着色剤、等張剤および酸化防止剤の１種または
２種以上を添加してもよい。たとえば、デンプン、デキ
ストリン、マニトール、シクロデキストリンおよびトラ
ガカントなどの添加剤；β−カロチン、レッドカラーＮ
ｏ、２およびブルーカラーＮｏ川などの着色剤；塩化ナ
トリウムおよびグルコースなどの等張剤：およびアスコ
ルビン酸およびニリンルピン酸およびそれらの塩または
エステルなどの酸化防止剤を使用することができる［「
レミングトンス゛・ファーマシニーティカル０サイエン
シズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａＩ　５ｃｉｅｎｃｅｓ月、第１７版、１９８５、
アルフォンソ・アール・ゲンナッｏ　（Ａ　１ｆｏｎｓ
ｏ　Ｒ，Ｇｅｎｎａｒｏ）編、マック争パブリッシング
・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ
ｎｐａｎｙ）、イーストン、ペンシルバニア　１８０４
２参照コ。

本発明の経膣剤を経膣投与すると、生物学的に活性なポ
リペプチドは膣粘膜を通して容易かつ有効に吸収され、
その特徴的な生物学的活性を示す。

さらに生物学的に活性なポリペプチド、とりわけカルシ
トニンおよびインシュリンは本発明の経膣剤中において
安定であり、長期間の貯蔵後も変化することがない。適
当な場合には、安定性を確保するために本発明の経膣剤
を冷所に貯蔵することもありうる。さらに、本発明の経
膣剤は膣粘膜に対して低刺激性である。加えて、驚くべ
きことに、アニオン性界面活性剤は本発明の経膣剤中に
配合したときに膣ブロテイナーゼのインヒビターとして
働くことがわかったので、生物学的に活性なポリペプチ
ドはその投与部位においても安定である。

つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例１（ラウリル硫酸ナトリウムのカルシトニンに対
する吸収促進作用） ５〜６週齢のメスウィスターラットの卵巣を摘出し、約
１箇月飼育後、閉経後女性のモデル動物として本実験に
用いた。

ブタカルシトニン（２０１Ｕ、）にウシ血メ青アルブミ
ン（３１ｇ）を加えた。ついで、この混合物にラウリル
硫酸ナトリウム（以下、「ＳＤＳ」という）を加えてそ
れぞれ０．０５．０．１．０．５および１ｗ／Ｖ％の濃
度とした。これら異なるＳＤＳ濃度の混合物を、それぞ
れ０．１Ｍ酢酸／酢酸ナトリウムバッファー溶液（ｐＨ
５，０）で希釈してカルシトニン溶ｉ＆（１２）を得た
。ラットにエーテルで麻酔をかけ、カルシトニンの投与
前に春作頚静脈から血液を必要量採血した。ラットの膣
内に小さな錦上を押入した後、異なる５ＤＳ１にのカル
シトニン溶液各５０μＱを投与した。カルシトニン投与
２時間後に再び採血した。

血液の血清を分離させた後、血清のカルシウム濃度をカ
ルシウムＣテストキットＴＩ″（和光純薬）を用いて測
定した。その結果を第１図に示す。コントロール（ＳＤ
Ｓを含まない調製物で処理）に対する血清カルシウム濃
度の減少の割合は、調製物中のＳＤＳ１度が増加するに
つれて増加した。

実施例２（膣粘膜からのカルシトニン吸収の用量応答） 卵巣摘出した閉経モデルラットを、実施例１と同様にし
て本実験に用いた。

酢酸バッファー溶液（ｐＨ５，０）中に溶解したブタカ
ルシトニン（２，１０，２０，４０および８０１、Ｕ、
／ｆｆｃ）各１ｊｌ１２にウシ血清アルブミンを加えて
３　ｏ／　ｚ（ｌとした。ついでＳＤＳを各溶液に加え
て１ｗ／ｖ％とした。実施例１と同様にして、異なるカ
ルシトニン濃度を含有するこれら調製物を経膣投与し、
血清カルシウム濃度を測定した。コントロールに対する
血清カルシウムの減少の割合は、投与したカルシトニン
濃度の増加に比例して増加した。本実施例においてコン
トロールに対スる血清カルシウムの減少の最も大きな割
合は３０％であった。本実施例において、血清カルシウ
ム濃度は投与するカルシトニンの投与量を調節すること
によってフントロールできることがわかった（第２図参
照）。

実施例３（膣粘膜を通したカルシトニンの吸収の証明） 本実施例では、本発明の経膣剤を用いてカルシトニンが
膣粘膜を通して実際に吸収されることを確かめた。

実施例１および２と同様に、本実験においても卵巣摘出
したラットを用いた。ヒトカルシトニン（ＨＣＴ、１０
００μ９）を、ウシ血清アルブミン（０，３ｖ／ｖＫ）
および５ＤＳ（ｌｖ／ｖ％）を含有する０゜１Ｍ酢酸バ
ッファー（１ｊｌｉ２、ｐＨ５）中に溶解した。

ラット体重１ｋｙ当たり溶液中のＨＣＴＩ０１２５，５
０，１００および２００μｇ（タンパク質重ｊりを上記
ＨＣＴ溶液から取り、ＨＣＴ溶液の各部分を０．３％（
Ｗ／Ｖ）ウシ血清アルブミンおよび１％（Ｗ／ｖ）ＳＤ
Ｓを含有する０、１Ｍ酢酸バッファ　−（ｐＨ５）を用
いて５０μｅまで希釈した。ＨＣＴ含量の異なるＨＣＴ
溶液各５０μｇを小さな錦上を用いて膣内に投与した。

薬剤投与２時間後、麻酔ラットの春作頚静脈から採血し
、血清カルシウム濃度をカルシウムＣテストキットを用
いて測定した。

血清カルシトニンレベルもまた、ヒトカルシトニン抗体
を用いたラジオイムノアッセイ法（ＲＩＡ法）により測
定した。その結果の示すところによれば、血清カルシト
ニンは膣内に投与したカルシトニンの投与量の増加に比
例して増加し、血清カルシウムはカルシトニン投与量の
増加に対応して減少した。この結果は、本発明の経膣剤
を投与したときに、ヒトカルシトニンの吸収とその生物
学的活性は用量に依存した応答を示すことを示唆した（
第３図参照）。

実施例４（老齢卵巣摘出ラットにおける有効性）カルシ
トニン治療を受ける患者の多くは閉経後の婦人であるた
め、本発明の経膣剤の有効性を調べる実験も老齢の卵巣
摘出ラットを用いて行った。

３００週齢メスウィスターラットの卵巣を、実験に使用
する約１箇月前に摘出した。

本実験に先立って、老齢の卵巣摘出ラットのブタカルシ
トニンに対する感受性を調べるために別の実験を行った
。異なる濃度のカルシトニンをラットの大腿二頭筋に注
射し、血清カルシウム濃度の減少を測定した。老齢の卵
巣摘出ラットのカルシトニンに対する感受性は非常に低
いもので、コントロールに対する血清カルシウムの減少
の割合は、最大約１０％であった。この結果は、若いラ
ットを用いて行った実験で得られた結果とは有為に異な
るものであった。

実施例１および２の手順に従って、ラット当たり４１．
Ｕ、のカルシトニン投与量を調製し、膣内に小さな錦上
を挿入することにより膣内投与した。

実施例１および２の手順に従って採血し、血中カルシウ
ム濃度を測定した。本発明の経膣剤中に１％ＳＤＳを添
加した結果、フントロールに対スる血清カルシウムの減
少では膣内投与グループは筋肉内投与グループと同じ割
合を示した（第４図参照）。

実施例５（カルシトニンの安定性に対するラウリル硫酸
ナトリウムの作用） 本発明のブタカルシトニン（ｐ−ＣＴ）含有経膣剤を上
記実施例１および２に記載の方法に従って調製し、得ら
れた調製物中のブタカルシトニンの安定性を調べた。ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）の溶液（３ｍ９／ｘの１３
！ｆｆをブタカルシトニン（４０■。

Ｕ、）に加え、混合物を２つの等しい部分に分けた。

これら２つの部分の一方にＳＤＳを最終濃度が０１１ｗ
／ｖ％となるように加え、もう一方にはＳＤＳは加えな
かった。ついで両方の調製物のｐＨを酢酸／酢酸ナトリ
ウムバッファー（０，１Ｍ）溶液でｐＨ５に調節した。

ついで、これら２つの調製物を３７℃で８日間貯蔵した
。ついで５週齢のオスウィスターラットを用いて、８日
間貯蔵した調製物中のカルシトニンの生物学的活性を調
べた。これら２つの調製物をカルシトニンの０．１２１
．Ｕ。

／ｋｙの投与量でラットの大腿訪中に注射により投与し
た。薬剤投与１時間後に春作顆静脈から採血し、血中カ
ルシウム含量を測定した。８日間の貯蔵期間の後、ＳＤ
Ｓを含有しない調製物の生物学的活性は新たに調製した
調製物の約半分まで減少したが、ＳＤＳを含有する調製
物は８日間の貯蔵の後でも生物学的活性を少しも失うこ
とはなかった（下記第１表参照）。

箸土嚢（カルシトニンの安定性に対するＳＤＳの作用） ｐ−ＣＴ（４０１，Ｕ、）１０．３％ＢＳＡ／１Ｒ１ｐ
Ｈ５，０ 実施例６（カルシトニンに対する動物タンパク質の安定
化作用） 血中カルシウムの減少の割合を指標として用い、本発明
の経膣剤中のカルシトニンの安定性に対するｐＨおよび
ヒト血清アルブミン（ＨＡ）の作用を５週齢オスウィス
ターラットを用いて調べた。

精製ブタカルシトニン（ｐ−ＣＴ）をｐＨ３，０および
ｐＨ５，０の０．１Ｍ酢酸バッファー溶液およびｐＨ５
，８のＯ，ＩＭリン酸バッファー溶液中に溶解し、各溶
液がブタカルシトニンを０．０３１゜Ｕ、／ｙ（ｌ含有
するようにした。各カルシトニン溶液（ｐＨ３，０，５
，０および６．８）をそれぞれ２つの部分に分けた。各
場合において、一方のカルシトニン溶液にはヒト血清ア
ルブミン（ＨＡＸ３Ｑ／酎）を加えたが、もう一方のカ
ルシトニン溶液は何等の処理も施さなかった。得られた
調製物を４°Ｃで１週間貯蔵した。ついで、これらの調
製物を、それぞれｋｇ体重当たり０．０６１．Ｕ、の投
与量でラットの大腿二頭筋に注射した。適当な量の血液
をラットの在外頚静脈から採血し、血中カルシウム濃度
をカルシトニンＣテストキット（和光純薬）により測定
した。第５図に示すように、ＨＡを含有しないバッファ
ー溶液中のカルシトニンはｐＨ３，０では安定であった
が、ｐＨ６，８では不安定であった。ＨＡを添加したと
きは、ｐＨ６，８の溶液中のカルシトニンはｐＨ３，０
または５．０の溶液中のカルシトニンと同じ位安定であ
った。

実施例７（プロテアーゼ活性に対するラウリル硫酸ナト
リウムの阻害作用） 中性付近に至適ｐＨを有する典型的なセリンプロテアー
ゼであるトリプシン、および合成基質としてＮ−α−ベ
ンゾイル−し−アルギニンエチルエステル（ＢＡＥＥ）
を用いたインビトロ実験により、膣内プロテアーゼ活性
に対するラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の阻害作用
を調べた。カルシトニン含有経膣剤を実施例１および２
に従って調製した。得られた調製物を小さな線上により
膣内に挿入した。挿入２時間後、挿入した線上を膣から
取り出した。ついで膣を所定量のリン酸バッファー食塩
水で洗浄し、洗浄した溶液と線上とを合わせて、膣内プ
ロテアーゼ活性を基質としてＢＡＥＥを用いて測定した
。その結果、１％ＳＤＳを添加したグループではＳＤＳ
処理をしなかったコントロールグループに比べて膣内プ
ロテアーゼ活性が約３０％に減少しているのが認められ
た。このことは、本発明の経膣剤を膣内投与したときに
膣内プロテアーゼによるカルシトニンの分解を本発明の
経膣剤中に配合されたＳＤＳが抑制することを示してい
た（第２表参照）。

築λｆｉ（Ｓ　Ｄ　Ｓによるプロテアーゼ活性の阻害） 実施例８（インシュリン吸収促進作用）実施例１に記載
し、た卵巣摘出ラットを本実施例でも用いた。本発明に
より調製したインシュリン含有経膣剤をラットに経膣投
与し、血漿グルコースの変化を調べた。ウシ血清アルブ
ミンおよびＳＤＳを０．１Ｍ酢酸／酢酸ナトリウムバッ
ファー溶液中のインシュリンの溶液（１００単位／ｍの
に最終濃度がそれぞれ３ｏ／ｘ（ｌおよび１ｗ／ｖ％と
なるように加えた。０．１Ｍ酢酸／酢酸ナトリウムバッ
ファー溶液を用いてｐＨを５．０に調節した。

５単位インシュリン調製物をラットの膣内に小さな線上
を用いて投与した。薬剤投与２時間後の血清グルコース
レベルを投与前と比較した。薬剤投与２時間後には薬剤
投与前に比べて血糖レベルが約３０％減少したことが認
められた。結果を第３表に示す。

筆饗考（インシュリン吸収促進作用） 実施例９（ｐ−ＣＴＳＳＬＳ、およびＢＳＡを含有する
串刺およびフィルム剤の経膣投与後の血清カルシウムの
プロフィル） 本実験に用いた調製物を第４表に示す。

箪土表 （注）＊ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロビルメチルセルロー
ス 上記第４表に示した各調製物を卵巣摘出ラットの膣内に
投与した。膣内投与２．４．８．１２および２４時間後
に血液試料を採取し、血清カルシウム濃度をカルシウム
Ｃテストキットにより測定した。コントロールに対する
血清カルシウムの減少の割合を時間スケールに対してプ
ロットした。

その結果を第６図に示す。本実施例において、第４表に
示した調製物が実施例２の水性液体調製物と同様に血清
カルシウム濃度を減少させることができることがわかっ
た。

実施例１０（ヒトカルシトニン（Ｈ−ＣＴ）の膣粘膜を
通した吸収の証明） カプリン酸ナトリウムおよびノニデットｐ−４０ＴＭの
存在下でＨ−ＣＴがラットの膣粘膜を通して実際に吸収
されることを確認するために実験を行った。

実施例３と同様に本実施例でも卵巣摘出したう・ノドを
用いた。Ｈ−ＣＴ　（Ｉ　Ｒ９＞を、ウシ血清アルブミ
ン（０，３ｗ／ｖ％）、カプリン酸ナトリウム（１％）
およびノニデットＰ−４０（２％）を含有する０゜１Ｍ
酢酸ハッ７７−（１）Ｈ５Ｘ４００　、ｃｚｉ２）中に
溶解サセタ。Ｈ−ＣＴ温溶液１００ｐ（１％Ｈ−ＣＴ２
５０μｇ）を小さな細工で膣内に投与した。投与１．２
および４時間後、麻酔ラットの在外頚静脈から血液試料
を採取した。血清カルシウムレベルをカルシウムＣテス
トキットで測定した。血清Ｈ−ＣＴレベルもまた、ヒト
カルシトニン抗体を用いたＲＩＡにより測定した。その
結果を第７図に示す。

その結果によれば、血清カルシトニンレベルは投与した
カルシトニンの投与量に正比例して増加し、血清カルシ
ウムレベルはカルシトニン投与量の増加に対応して減少
した。この結果は、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリ
ウムとノニデッドＰ−４０との組合わせを含有する本発
明のＨ−ＣＴ含有経膣剤を投与したときに、Ｈ−ＣＴの
吸収とその生物学的活性は用量に依存した応答を示すこ
とを示唆した。

実施例１１（サケカルシトニン（ｓ　−ｃ　ｒ）含有串
刺の膣内投与後の血清カルシウムおよ び５−ＣＴ濃度のプロフィル） モデル動物および実験手順は基本的に実施例１０と同じ
であった。本実施例における串刺の調製法はつぎのよう
であった。５−ＣＴ（ＩＪＦ９）を、ＢＳＡ（１，５１
９）、ノニデットＰ−４０（１０舅９）およびカプリン
酸ナトリウム（５ｏ）を含有する０゜１Ｍ酢酸バッファ
ー溶液（ｐＨ５）中に溶解した。

ＰＥＧ４０００（３３）、Ｐ　ＥＧ６０００（４７）お
よび蒸留水（２０）からなる坐剤ベース（３８３ｘ９）
を４５〜５０°Ｃに温め、ついで■ｏＲＴＥＸミキサー
により５−ＣＴ温溶液充分混合し、真ちゅう製串刺型枠
中に移し、０〜４℃で２時間冷却した。

５−ＣＴ含有坐串刺１２５Ｑ）は５−ＣＴ２５０μνを
含有していた。５−ＣＴ（２５０μ９）含有串刺をラッ
トの膣内に投与し、ついで投与１．２および４時間後に
血液試料を採取し、血清カルシウム濃度および血清カル
シトニン濃度を実施例１Ｏに記載の方法により測定した
。

得られた結果を第８図に示す。この結果は、吸収促進剤
としてカプリン酸ナトリウムとノニデノ）Ｐ−４０との
組合わせを含有する本発明のＳ−ＣＴ含有坐串刺投与し
たときに、５−ＣＴの吸収とその生物学的活性は用量に
依存した応答を示すことを示唆した。

実施例１２（組合わせタイプの吸収促進剤の効果）本実
施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が異なる
ほかは基本的に実施例１と同じであった。ＢＳＡ（０，
３ｗ／ｖ％）および吸収促進剤（２％ポリオキシエチレ
ンアルキルフェニルエーテルと１％中鎖脂肪族カルボン
酸ナトリウム塩）を含有するＰ−ＣＴ（４１，Ｕ、）酢
酸バッファー溶液（１００μのを、線上により卵巣摘出
ラットの膣内に投与した。投与２時間後に血液試料を採
取し、カルシウム濃度を測定した。コントロールに対ス
る血清中のカルシウム濃度の減少の割合を計算した。

その結果を比較データとともに第５表にまとめて示す。

第５表 （注）＊：ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニル
エーテル ＊＊：ポリオキシエチレン（１５）ノニルフェニルエー
テル ＊＊＊：ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニル
エーテル 比較データ 上記データからポリオキシエチレンアルキルフェニルエ
ーテルと中鎖脂肪族カルボン酸ナトリウム塩とを組み合
わせることにより、これら２種の成分単独で得られるも
のよりも驚くほど優れた生物学的応答が得られることが
わかる。

実施例１３（組合わせタイプの吸収促進剤のエルカトニ
ンに対する作用） 本実施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が異
なるほかは基本的に実施例１と同じであった。ＢＳＡ（
０，３ｗ／ｖ％）および吸収促進剤（２％ポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテルと１％カプリン酸ナト
リウム）を含有する酢酸バ・／ファー（０，１Ｍ）中の
エルカトニンの溶液（１００μＣ，４００ｎ９）を、線
上により卵巣摘出ラットの膣内に投与した。投与２時間
後に血液試料を採取し、カルシウム濃度を測定した。コ
ントロールに対する血清中のカルシウム濃度の減少の割
合を計算した。その結果を第６表に示す。

箪旦表 （注）ラットの週齢は２５週齢であった。

以上の説明から明らかなように、本発明により生物学的
に活性なポリペプチドの膣粘膜からの吸収が促進される
。特に、閉経モデル動物である卵巣摘出老齢ラットにお
いてもカルシトニンの吸収は顕著に促進される。また投
与量を調節すれば吸収されるポリペプチドの量をコント
ロールすることも可能である。さらに、本発明により、
生物学的に活性なポリペプチドの安定性が向上した経膣
剤を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、若いメスの卵巣摘出ラットに経膣投与された
ブタカルシトニンの、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ
）の濃度増加に対応した吸収促進効果を示すグラフ、 第２図は、若いメスの卵巣摘出ラットにおける膣粘膜を
通したブタカルシトニン吸収の用量応答曲線を示すグラ
フ、 第３図は、若いメスの卵巣摘出ラットにヒトカルシトニ
ンを投与した時の、経膣投与したカルシトニンの投与量
の増加に対して、血清カルシトニンレベルおよびコント
ロールに対する血清カルシウム濃度の減少の割合をプロ
ットしたグラフ、第４図は、老齢の卵巣摘出ラットにお
いて、コントロールに対する血清カルシウムの減少の割
合に関し、１％ラウリル硫酸ナトリウムとともにブタカ
ルシトニン（ｐ−ＣＴ）を経膣投与したものが、ｐ−ｃ
”ｒを単独で筋肉内投与したグループと同じ割合を示す
ことを示した棒グラフ、第５図は、若いオスラットに筋
肉内投与し、選択したｐＨレベルでのブタカルシトニン
（ｐ−ＣＴ）の安定性に対するヒト血清アルブミン（Ｈ
Ａ）の効果を示す棒グラフ、 第６図は、ブタカルシトニン（ｐ−ＣＴ）、ラウリル硫
酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ウシ血清アルブミン（Ｂ　Ｓ
　Ａ）および非毒性の製剤学的に許容し得る担体もしく
は希釈剤からなる串刺およびフィルム剤を投与した後の
血清カルシウムのプロフィルを示すグラフ、 第７図は、Ｈ−ＣＴ、ノニデットＰ−４０およびカプリ
ン酸ナトリウムからなる経膣液状調製物を若いメスの卵
巣摘出ラットに投与した後における、血清Ｈ−ＣＴレベ
ルおよびコントロールに対する血清中のカルシウム濃度
の減少の割合を膣内投与後の時間に対してプロットした
グラフ、第８図は、５−ＣＴ、ノニデットＰ−４０およ
びカプリン酸ナトリウムからなる経膣串刺を若いメスの
卵巣摘出ラットに投与した後における、血清５−ＣＴレ
ベルおよびコントロールに対する血清中のカルシウム濃
度の減少の割合を膣内投与後の時間に対してプロットし
たグラフである。 特許出願人　　帝國製薬株式会社 代　理　人　　弁理士　青　山　　葆はか１名′４　　
−　　　メ　　　悄　　　〜　　　＼　　　ｑコントロ
ールｔ＝Ｍマるｆ１１清カルシラＡＡＵｔの懲少の刺ケ
　　（％ン ＦＩＧ＋　３ ヒトカルシトニンの没５％　　　＋　ｐｑｌｋｑ　ａ、
ｗａＨ ０゛ゝ″ＬＯ−”−＝Ｋｐ１６＊禦ｑ４．ｘ−ｐ＜４７
硬ｃ＠−！：ｚｃ；；Ａ。 Ｆ１ａ口 搾ｒ＃設−￥懐り時間（峙）

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）生物学的に活性なポリペプチド、吸収促進剤、必
   要に応じて動物性タンパク質および／または植物性タン
   パク質、および非毒性の製剤学的に許容可能な担体もし
   くは希釈剤からなる、安定性の向上した高吸収性経膣剤
   。
2. （２）生物学的に活性なポリペプチドが、インシュリン
   、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシン、
   ＬＨ−ＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、グルカゴ
   ン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジン、セクレ
   チン、ｈ−ＡＮＰ、ＡＣＴＨ、ＭＳＨ、β−エンドルフ
   ィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロ
   テンシン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、ＰＴＨ、
   ＣＧＲＰ、ＴＲＨ、エンドセリンおよびこれらの誘導体
   よりなる群から選ばれたホルモンである請求項（１）記
   載の高吸収性経膣剤。
3. （３）カルシトニンがサケカルシトニン、ヒトカルシト
   ニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニンおよびニ
   ワトリカルシトニンよりなる群から選ばれたものである
   請求項（２）記載の高吸収性経膣剤。
4. （４）ウナギカルシトニンが（Ａｓｕ１，７）ウナギカ
   ルシトニン（エルカトニン）である請求項（３）記載の
   高吸収性経膣剤。
5. （５）吸収促進剤がアニオン性界面活性剤、非イオン性
   界面活性剤、アニオン性界面活性剤と非イオン性界面活
   性剤との組合わせ、および非イオン性界面活性剤と中鎖
   脂肪族カルボン酸もしくはその塩類との組合わせよりな
   る群から選ばれたものである請求項（１）記載の高吸収
   性経膣剤。
6. （６）アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム
   、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸ナ
   トリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムお
   よびアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムよりなる群
   から選ばれたものである請求項（５）記載の高吸収性経
   膣剤。
7. （７）非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステ
   ル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオ
   キシアルキレン高級アルコールエーテルよりなる群から
   選ばれたものである請求項（５）記載の高吸収性経膣剤
   。
8. （８）ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテルが
   ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルである請
   求項（７）記載の高吸収性経膣剤。
9. （９）吸収促進剤が、ポリオキシエチレンアルキルフェ
   ニルエーテルと中鎖脂肪族カルボン酸もしくはその塩と
   の組合わせである請求項（５）記載の高吸収性経膣剤。
10. （１０）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
    が、ポリオキシエチレン（５〜３０）アルキルフェニル
    エーテルである請求項（９）記載の高吸収性経膣剤。
11. （１１）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
    がポリオキシエチレン（９）オクチルフェニルエーテル
    、ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテ
    ル、ポリオキシエチレン（３０）オクチルフェニルエー
    テル、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエー
    テル、ポリオキシエチレン（１５）ノニルフェニルエー
    テルおよびポリオキシエチレン（２０）ノニルフェニル
    エーテルよりなる群れから選ばれたものである請求項（
    ９）記載の高吸収性経膣剤。
12. （１２）中鎖脂肪族カルボン酸が、炭素数６〜１６の脂
    肪族カルボン酸である請求項（９）記載の高吸収性経膣
    剤。
13. （１３）中鎖脂肪族カルボン酸がカプロン酸、カプリル
    酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
    ン酸およびそれらの金属塩よりなる群から選ばれたもの
    である請求項（９）記載の高吸収性経膣剤。
14. （１４）吸収促進剤が、高吸収性経膣剤の全量に対して
    約０．０１％〜約５％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれる請求
    項（１）記載の高吸収性経膣剤。
15. （１５）動物性タンパク質がアルブミン、カゼインおよ
    びゼラチンよりなる群から選ばれたものである請求項（
    １）記載の高吸収性経膣剤。
16. （１６）アルブミンがウシ血清アルブミンである請　求
    項（１３）記載の高吸収性経膣剤。
17. （１７）植物性タンパク質がダイズタンパク質、グルテ
    ンおよびゼインよりなる群から選ばれたものである請求
    項（１）記載の高吸収性経膣剤。
18. （１８）ｐＨが約３〜約７の範囲にある請求項（１）記
    載の高吸収性経膣剤。
19. （１９）液状製剤、高粘性ゲル製剤、坐剤、フィルム剤
    、錠剤、軟カプセル剤、タンポン、またはクリーム剤の
    形態である請求項（１）記載の高吸収性経膣剤。