ES2229203T3 - Composicion farmaceutica que contiene un polipeptido activo fisiologicamente. - Google Patents
Composicion farmaceutica que contiene un polipeptido activo fisiologicamente.Info
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Abstract
UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UN POLIPEPTIDO FISIOLOGICAMENTE ACTIVO, UN AGENTE PROMOTOR DE LA ABSORCION QUE CONSISTE EN UNA COMBINACION DE UN ACIDO ORGANICO Y UN ESTER DE SUCROSA DE ACIDOS GRASOS MEZCLADO CON UN PORTADOR FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE O DILUYENTE, QUE ES ADECUADO PARA LA ADMINISTRACION ORAL Y PARA LA APLICACION A LA CAVIDAD BUCAL, CON LO QUE EL POLIPEPTIDO PUEDE SER ABSORBIDO SUFICIENTEMENTE A TRAVES DEL APARATO INTESTINAL O DE LA MEMBRANA MUCOSA DE LA CAVIDAD BUCAL Y PRESENTAR LAS ACTIVIDADES FISIOLOGICAS SIN PADECER ENZIMOLISIS.
Description
Composición farmacéutica que contiene un
polipéptido activo fisiológicamente.
Esta invención se refiere al uso de una
combinación de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de
sacarosa como un agente promotor de la absorción en una composición
farmacéutica que contiene polipéptidos fisiológicamente activos
mezclados con un vehículo o diluyente convencional farmacéuticamente
aceptable, cuya composición es apropiada para la administración oral
o administración a la cavidad oral.
Polipéptidos tales como la insulina o la
calcitonina son compuestos de alto peso molecular solubles en agua
que se descomponen fácilmente con los jugos gástricos o las
proteasas intestinales (por ejemplo pepsina, tripsina), y por lo
tanto, cuando estos polipéptidos se administran oralmente, no pueden
mostrar sus actividades fisiológicas sin ser absorbidos.
De acuerdo con esto, para mostrar sus actividades
fisiológicas, estos polipéptidos se usan normalmente en la forma
apropiada de inyección. Sin embargo, tales formas de administración
no son convenientes y a veces provocan dolor a los pacientes
particularmente cuando tienen que ser administrados a ciertos
intervalos o frecuentemente.
Desde el punto de vista anterior, se ha
investigado el uso de los polipéptidos en otras formas de
administración distintas a la inyección, y se ha propuesto una
composición farmacéutica apropiada para la administración por ruta
vaginal (Primera Publicación de la Patente Japonesa (Kokai) Nº
294632/1989). También se ha propuesto una composición farmacéutica
para la administración oral, por ejemplo, composiciones incorporadas
con ésteres de ácido graso de sacarosa (cf. Primera Publicación de
la Patente Japonesa (Kokai) Nº 10020/1987 y Nº 33128/1987), pero
estas composiciones aún no tienen suficiente absorbabilidad del
ingrediente activo.
Los documentos Chemical Abstracts, vol. 109, Nº
4, 25 de Julio de 1988, Columbus, Ohio, Estados Unidos; resumen Nº
27629T, Hasumi, T. et al.: "Intranasal pharmaceutical
compositions containing calcitonin and sucrose fatty acid esters"
y el documento JP-A-63039822 tratan
de una composición farmacéutica para administración nasal que
comprende calcitonina y un éster de ácido graso de sacarosa
contenidos en un diluyente o vehículo líquido adecuado para la
administración nasal, y está caracterizado por el uso del éster de
ácido graso de sacarosa como agente promotor de la absorción. El
éster de ácido graso de sacarosa usado en los mismos incluye un
éster de sacarosa con un ácido graso que tiene de 6 a 8 átomos de
carbono tales como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido mirístico,
ácido palmítico, o ácido esteárico. El éster se mantiene en la
composición en una cantidad del 0,1 al 30% en peso cuando la
composición es líquida o semisólida, o del 0,1 al 90% en peso cuando
la composición es sólida.
La composición está caracterizada por el uso del
éster de ácido graso de sacarosa como un agente promotor de la
absorción en una composición para la administración nasal que
contiene calcitonina, siendo dicho éster una alternativa de un
tensioactivo convencional, especialmente un tensioactivo de tipo
éter que se ha demostrado que ejerce un excelente efecto promotor de
la absorción destruyendo la mucosa nasal para acelerar la permeación
nasal del fármaco pero que no es práctico debido a la potente
citotoxiciad como consecuencia del daño tisular.
La composición farmacéutica para la
administración nasal puede estar en forma de una solución acuosa o
polvos sólidos. La solución acuosa debería ser preferiblemente de pH
3 a 5 desde el punto de vista de la seguridad. Un tampón que se usa
en las soluciones incluye, por ejemplo, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido málico, y similares.
El documento
EO-A-0 302 772 describe la
composición de los polvos de administración nasal que contiene un
péptido fisiológicamente activo como ingrediente activo y un ácido
orgánico soluble en agua como promotor de la absorción, y
opcionalmente un diluyente. El ácido orgánico soluble en agua
incluye ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, etc. y está presente en una cantidad del 0,05 al 99,995%
en peso. El diluyente que se usa en el documento
EP-A-0 302 772 incluye sacarosas,
polisacáridos, dextrinas, celulosas, etc.
El documento World Patent Index Latest Section
Ch, Week 8780, Derwent Publications Ltd., Londres GB, Clase B, AN
87-053768 y el documento
JP-A-62010020 describen una
composición que comprende calcitonina y éster de ácido graso de
sacarosa que tiene un valor de HLB en un intervalo de 11 a 16.
Mediante el uso de tales ésteres de ácido graso de sacarosa que
tienen un valor específico de HLB, la calcitonina puede ser
absorbida eficazmente a través de la mucosa de la cavidad oral. El
éster de ácido graso de sacarosa usado en la composición incluye un
éster de sacarosa con un ácido graso tales como ácido esteárico,
ácido palmítico, ácido oleico, o ácido láurico.
Los documentos Chemical Abstracts de Japón. Vol.
14, Nº 126, 9 de Marzo de 1990 y el documento
JP-A-2003609 describen una
preparación de liberación sostenida que comprende clorhidrato de
nicardipina como un agente activo, un éster de ácido graso de
sacarosa y un ácido orgánico. Ya que el clorhidrato de nicardipina
muestra un corto periodo de tiempo para un nivel eficaz en sangre y
se disuelve en los jugos gástricos pero no en los jugos
intestinales, es necesario hacer un clorhidrato de nicardipina que
sea soluble en los jugos intestinales para preparar una preparación
de liberación sostenida para este fármaco. Para resolver este
problema, se usan un mono-éster de tipo éster de ácido graso de
sacarosa y un ácido orgánico para disolver el clorhidrato de
nicardipina en el jugo intestinal. De acuerdo con esto, se usa una
combinación del éster de ácido graso de sacarosa y el ácido orgánico
para lograr la solubilidad del clorhidrato de nicardipina en el jugo
intestinal pero no para promover la absorción en el tracto
intestinal.
De acuerdo con los intensos estudios que se han
llevado a cabo, se ha descubierto que incorporando una combinación
de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa como un
agente promotor de la absorción en la composición, el polipéptido
fisiológicamente activo puede ser absorbido eficazmente a través del
tracto intestinal o de la membrana mucosa en la cavidad oral y, por
lo tanto, la composición es útil para la administración oral o para
administración a la cavidad oral.
Un objeto de la invención es proporcionar una
composición farmacéutica que contiene polipéptidos fisiológicamente
activos y que es apropiada para la administración oral o para
administración a la cavidad oral. Otro objeto de la invención es
promover la absorción del polipéptido fisiológicamente activo a
través del tracto intestinal o de la membrana mucosa en la cavidad
oral mediante el uso de una combinación de un ácido orgánico y un
éster de ácido graso de sacarosa como un agente promotor de la
absorción. Otro objeto de la invención es proporcionar una
composición de solubilización rápida apropiada para la aplicación a
la cavidad oral. Estos y otros objetos y ventajas de la invención
serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la
siguiente descripción.
La Figura 1 es un gráfico que muestra los efectos
para promover la absorción de la calcitonina humana
(CT-h) por una combinación de ésteres de ácido graso
de sacarosa y ácido tartárico.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los efectos
de un suero bajo en calcio acompañados de los efectos para promover
la absorción de CT-h por una combinación de varios
ésteres de ácido graso de sacarosa y ácido tartárico.
La Figura 3 es un gráfico que muestra una
comparación en los efectos del suero bajo en calcio entre el uso de
una combinación de laurato de sacarosa y ácido tartárico, y el uso
de cada uno de ellos por separado.
La Figura 4 es un gráfico que muestra una
comparación en los efectos para promover la absorción de
CT-h entre el uso de una combinación de laurato de
sacarosa y ácido tartárico, y el uso de cada uno de ellos por
separado.
La Figura 5 es un gráfico que muestra los efectos
para promover la absorción de una hormona estimulante del tiroides
por una combinación de estearato de sacarosa y ácido tartárico.
La Figura 6 es un gráfico que muestra los efectos
para promover la absorción de una hormona adrenocorticotrófica por
una combinación de palmitato de sacarosa y ácido tartárico.
La Figura 7 es un gráfico que muestra los efectos
para promover la absorción de un comprimido sublingual de
calcitonina.
La Figura 8 es un gráfico que muestra los efectos
para promover la absorción de la calcitonina por una combinación de
varios ésteres de ácido graso de sacarosa y ácido tartárico en una
composición de solubilización rápida.
La composición farmacéutica que contiene
polipéptidos fisiológicamente activos comprende, como un ingrediente
activo, una cantidad eficaz de un polipéptido fisiológicamente
activo, un agente promotor de la absorción que consiste en una
combinación de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de
sacarosa en mezcla con un vehículo o diluyente convencional
farmacéuticamente aceptable, que es apropiada para la administración
oral o para la administración en la cavidad oral.
El ácido orgánico usado como uno de los agentes
promotores de la absorción incluye ácido acético, ácido butírico,
ácido fumárico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido propiónico,
ácido glutárico, ácido adípico, ácido valérico, ácido caproico,
ácido maleico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido málico,
ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido benzoico, de los que los preferidos son ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido benzoico y ácido
succínico. Estos ácidos orgánicos pueden usarse por separado o en
combinación de dos o más de ellos. La cantidad de ácidos orgánicos
puede variar dependiendo de los tipos de preparación, pero en el
caso de una composición para administración oral, se usa en una
cantidad del 0,1 al 70% en peso, preferiblemente del 1 al 50% en
peso, basado en el peso total de la composición. En el caso de una
composición apropiada para administración a la cavidad oral
(comprimido sublingual), se usa en una cantidad del 0,1 al 30% en
peso, preferiblemente del 2 al 20% en peso, basado en el peso total
de la composición. Además, en el caso de una preparación de
solubilización rápida para su aplicación a la cavidad oral, se usa
en una cantidad del 30 al 90% en peso, preferiblemente del 50 al 80%
en peso, basado en el peso total de la preparación (en la forma
liofilizada).
El éster de ácido graso de sacarosa incluye
estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, oleato de sacarosa,
laurato de sacarosa, behenato de sacarosa, y erucato de sacarosa, de
los que los preferidos son estearato de sacarosa, palmitato de
sacarosa, oleato de sacarosa, y laurato de sacarosa. Estos ésteres
de ácido graso de sacarosa pueden usarse por separado o en
combinación de dos o más de ellos. La cantidad de ésteres de ácido
graso de sacarosa puede variar dependiendo de los tipos de
preparación, pero en el caso de una composición para administración
oral, se usa en una cantidad del 0,1 al 50% en peso, preferiblemente
del 0,5 al 30% en peso, basado en el peso total de la composición.
En el caso de una composición apropiada para administración a la
cavidad oral (comprimido sublingual), se usa en una cantidad del 0,1
al 20% en peso, preferiblemente del 1 al 10% en peso, basado en el
peso total de la composición. Además, en el caso de una preparación
de solubilización rápida para su administración a la cavidad oral,
se usa una cantidad del 5 al 50% en peso, basado en el peso total de
la preparación (en la forma liofilizada).
Los polipéptidos fisiológicamente activos usados
en la invención son polipéptidos que tienen comparativamente un bajo
peso molecular. Ejemplos apropiados de los polipéptidos
fisiológicamente activos son insulina, angiotensina, vasopresina,
desmopresina, LH-RH (hormona liberadora de la
hormona luteinizante), somatostatina, calcitonina, glucagón,
oxitocina, gastrinas, somatomedinas, secretina,
ANP-h (péptido o factor natriurético auricular
humano), ACTH (hormona adrenocorticotrópica), MSH (hormona
estimulante de melanocitos), \beta-endorfina,
dipéptido murámico, encefelinas, neurotensina, bombesina, PIV
(polipéptido intestinal vasoactivo), CCK-8
(colecistoquina-8), PTH (hormona paratiroidea), CGRP
(péptido relacionado con el gen de la calcitonina), TRH (hormona
liberadora de la tirotropina), endotelina, TSH (hormona estimulante
del tiroides), y sus derivados.
Los polipéptidos usados en la presente invención
incluyen no sólo los polipéptidos de origen natural sino también los
derivados fisiológicamente activos de ellos. Por ejemplo, las
calcitoninas usadas en la presente invención incluyen no sólo las
calcitoninas de origen natural tales como la calcitonina de salmón,
la calcitonina humana, la calcitonina porcina, la calcitonina de
anguila, la calcitonina de gallina, la calcitonina de rata, la
calcitonina bovina, y la calcitonina de oveja, sino también
productos análogos tales como la calcitonina de
anguila-[ASU^{1,7}], es decir elcatonina.
Los polipéptidos fisiológicamente activos están
contenidos en la composición en una cantidad suficiente para mostrar
las actividades, que puede variar dependiendo de los tipos de
polipéptidos. Por ejemplo, en el caso de calcitoninas, el contenido
de ellas es una cantidad donde las calcitoninas pueden mostrar de
manera suficiente sus actividades, apropiada para el tratamiento de
la enfermedad de Paget, la hipercalcemia y la osteoporosis.
La composición puede contener opcionalmente
proteínas animales y/o vegetales para prevenir cualquier enzimolisis
indeseada de las proteínas durante la absorción tras la
administración oral. Las proteínas animales y vegetales son
preferiblemente las proteínas convencionales apropiadas para comidas
o medicamentos.
Los ejemplos preferidos de proteínas animales son
albúmina (por ejemplo albúmina de suero bovina, albúmina de suero
humana, etc.), caseína, gelatina, y similares. Los ejemplos
preferidos de proteínas vegetales son gluten, zeína, proteína de la
soja, y similares. Estas proteínas animales y vegetales pueden
usarse por separado o en combinación de una proteína animal y una
proteína vegetal en una proporción apropiada. La cantidad de
proteínas animales y/o vegetales que se van a incorporar en la
composición puede variar dependiendo de los tipos de polipéptidos a
estabilizar, pero es normalmente en el intervalo del 0,001 al 25% en
peso basado en el peso total de la composición.
La composición incluye diversos tipos de
composición, es decir composiciones para administración oral, tales
como comprimidos, cápsulas, gránulos, etc., y composiciones para
administración en la cavidad oral, tales como comprimidos
sublinguales. Estas composiciones pueden prepararse de un modo
convencional usando vehículos o diluyentes, tales como excipientes,
aglutinantes, lubricantes.
Los vehículos usados para comprimidos incluyen
excipientes tales como lactosa, sacarosa, glucosa, almidones,
celulosa cristalina, etc. Que se usan normalmente en una cantidad
del 50 al 90% en peso basado en el peso total de la composición;
aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, gelatina, alcohol de
polivinilo, polivinilpirrolidona, tragacanto, alginato sódico, etc.
que se usan normalmente en una cantidad del 1 al 25% en peso basado
en el peso total de la composición; lubricantes tales como estearato
de magnesio, estearato de calcio, talco, etc. que se usan
normalmente en una cantidad del 0,5 al 3% en peso basado en el peso
total de la composición.
Los materiales para el recubrimiento entérico
incluyen ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, copolímero
metacrílico, y similares.
Los vehículos usados para las comprimidos
sublinguales incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa,
manitol, sorbitol, almidones, etc. que se usan normalmente en una
cantidad del 50 al 90% en peso basado en el peso total de la
composición; aglutinantes tales como celulosa cristalina,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dextrina, etc. que se
usan normalmente en una cantidad del 1 al 50% en peso basado en el
peso total de la composición; disgregantes tales como
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilmetilcelulosa inferior
sustituida, almidones, etc. que se usan normalmente en una cantidad
del 1 al 50% en peso basado en el peso total de la composición;
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
talco, etc. que se usan normalmente en una cantidad del 0,5 al 3% en
peso basado en el peso total de la composición.
La composición para administración a la cavidad
oral, particularmente comprimidos sublinguales, incluye una
composición que se disuelve rápidamente en la cavidad oral. La
composición de solubilización rápida se prepara usando uno o más
vehículos tales como gelatina, agar, polivinilpirrolidona, o gomas
naturales (por ejemplo goma guar, goma de algarrobo, etc.) en lugar
de excipientes, aglutinantes y lubricantes, y mezclando
homogéneamente los polipéptidos activos y los agentes promotores de
la absorción con los vehículos y luego liofilizando la mezcla de un
modo convencional.
La presente invención y los efectos de la misma
se ilustran mediante los siguientes Experimentos y Ejemplos.
Experimento
1
Los efectos para promover la absorción de
calcitonina por una combinación de varios ácidos orgánicos y varios
ésteres de ácido graso de sacarosa:
Se prepararon soluciones que contienen albúmina
de suero bovino (BSA) 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción
(una combinación de varios ácidos orgánicos 0,5 y 1,0% p/v y laurato
de sacarosa 0,5% p/v) y calcitonina humana (CT-h) 5
\mug/ml.
Ratas Wistar macho (que pesan aproximadamente 250
g) se anestesiaron con Nembutal, y antes de administrarles la
solución de ensayo (la solución de calcitonina preparada
anteriormente), se extrajo sangre de la vena yugular externa
derecha. Tras someter a las ratas a ventrotomía, se administró cada
solución de calcitonina a la parte inferior del intestino delgado
por un método de bucle cerrado en una cantidad de 0,1 ml por cada
100 g de rata. Tras la administración, se extrajo sangre a
intervalos (tras 5, 15, 30 y 60 minutos). Después de que se separara
el suero, se midió la concentración de calcio en el suero con el
equipo Calcio C (fabricado por Wako Junyaku K.K., Japón) (n = 3).
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1, en cada solución
de ensayo, se observa la disminución del calcio en el suero.
Experimento
2
Los efectos para promover la absorción de una
sustancia activa por medio del uso de ésteres de ácido graso de
sacarosa que tienen diferentes valores HLB:
Se prepararon soluciones que contienen BSA 0,3%
p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido
tartárico 1,0% p/v y cada uno de los siguientes ésteres de ácido
graso de sacarosa 0,5% p/v) y CT-h 10
\mug/ml.
\mug/ml.
Como solución de referencia, se usó una solución
de tampón acetato 0,1 M que contiene BSA 0,3% p/v, ácido tartárico
1,0% p/v y CT-h 10 \mug/ml.
Del mismo modo como se describe en el Experimento
1, se administró la solución de ensayo, y se extrajo sangre a
intervalos (después de 5, 15, 30 y 60 minutos). Después de que se
separara el suero, la concentración de CT-h en el
suero se midió por RIA. Los resultados se muestran en la Figura 1
adjunta, donde el valor se muestra por la diferencia con el valor
inicial.
Como se muestra en la Figura 1, las soluciones de
calcitonina de la invención mostraron concentraciones de
CT-h en sangre que llegaron a ser máximas a los 5
minutos de la administración y mostraron una concentración más alta
de CT-h en sangre que la de la solución de
referencia (usando sólo ácido tartárico).
Experimento
3
Los efectos para promover la absorción de una
sustancia activa mediante el uso de ésteres de ácido graso de
sacarosa que contienen diferentes residuos de ácido graso:
Mediante el uso de ésteres de sacarosa que tienen
HLB 16 y diferentes residuos de ácido graso, se prepararon
soluciones que contienen BSA 0,3% p/v, un agente promotor de la
absorción (una combinación de ácido tartárico 1,0% p/v y cada uno de
los siguientes ésteres de ácido graso de sacarosa 0,5% p/v) y
CT-h 5 \mug/ml.
| Ésteres de ácido graso de sacarosa | Residuo de ácido graso |
| 1. Estearato de sacarosa (S-1670) | ácido esteárico |
| 2. Palmitato de sacarosa (S-1670) | ácido palmítico |
| 3. Laurato de sacarosa (L-1695) | ácido láurico |
Del mismo modo como se describe en el Experimento
1, la solución de ensayo se administró a las ratas, y se extrajo
sangre a intervalos, y la concentración de calcio en suero se midió
igualmente. Los resultados se muestran en la Figura 2 adjunta.
Como se muestra en la Figura 2, en todas las
soluciones de ensayo, se observó una disminución de la concentración
de calcio en sangre cuando el residuo de ácido graso era
diferente.
Experimento
4
Comparación de los efectos para promover la
absorción de una sustancia activa entre el uso de ácido tartárico o
un éster de ácido graso de sacarosa por separado y el uso de una
combinación de los mismos:
Se prepararon soluciones que contienen BSA 0,3%
p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido
tartárico 1,0% p/v y laurato de sacarosa 0,5% p/v) y
CT-h 5 \mug/ml, y soluciones que contienen BSA
0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (tanto ácido tartárico
o laurato de sacarosa por separado) y CT-h 5
\mug/ml.
Del mismo modo como se describe en el Experimento
1, se administró la solución de ensayo a las ratas, y se extrajo
sangre a intervalos. Después de separar el suero, se midió la
concentración de CT-h y la concentración de
CT-h en suero. Los resultados se muestran en las
Figuras 3 y 4 adjuntas.
Como se muestra en la Figuras 3 y 4, en vista de
la disminución de la concentración de calcio en sangre y el cambio
de la concentración de CT-h en sangre, el agente
promotor de la absorción que consiste en una combinación de ácido
tartárico y laurato de sacarosa mostraron los mayores efectos para
promover la absorción de CT-h en comparación con el
uso de ácido tartárico y laurato de sacarosa por separado.
Experimento
5
Efectos para promover la absorción de TSH:
Se preparó una solución que contiene BSA 0,3%
p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido
tartárico 1,0% p/v y estearato de sacarosa (S-1670)
0,5% p/v) y TSH 500 \mug/ml. Como solución de referencia, se
preparó una solución que contiene BSA 0,3% p/v y TSH 500
\mug/ml.
Del mismo modo como se describe en el Experimento
1, se administró la solución de ensayo a las ratas en una cantidad
de TSH 100 \mug/ml por cada rata y se extrajo sangre a intervalos.
Después de separar el suero, la concentración de TSH en sangre se
midió con RIA. Los resultados se muestran en la Figura 5
adjunta.
Como se muestra en la Figura 5, la solución de la
invención mostró mucho mayor incremento de concentración de TSH en
sangre que la solución de referencia que no contiene agente promotor
de la absorción.
Experimento
6
Efectos para promover la absorción de ACTH:
Se preparó una solución que contenía BSA 0,3%
p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido
tartárico 1,0% p/v y palmitato de sacarosa (p-1670)
0,5% p/v) y ACTH 500 \mug/ml. Como solución de referencia, se
preparó una solución que contiene BSA 0,3% p/v y ACTH 500
\mug/ml.
Del mismo modo que se describe en el Experimento
1, se administró la solución de ensayo a las ratas en una cantidad
de 100 \mug de ACTH por cada rata y la sangre se extrajo a
intervalos. Después de separar el suero, la concentración de ACTH en
sangre se midió por RIA. Los resultados se muestran en la Figura 6
que adjunta.
Como se muestra en la Figura 6, la solución que
se usa como agente promotor de la invención mostró mucho mayor
incremento de la concentración de ACTH que la solución de referencia
que no contiene agente promotor de la absorción.
De acuerdo con la formulación de comprimidos que
se muestra en la Tabla 2, se mezclan lactosa, almidón de maíz, ácido
tartárico, un éster de ácido graso de sacarosa (Ryoto Sugar Ester
L-1695, fabricado por Mitsubishi Chemical, Japón),
CT-h y BSA, y se añade a ello una solución acuosa de
hidroxipropilcelulosa (HPC). La mezcla se amasa y extruye en forma
granulada para producir gránulos. Los gránulos se mezclan con
estearato de magnesio, y la mezcla se hace en comprimidos con una
máquina de hacer comprimidos para producir comprimidos sin refinar
(cada una con un diámetro de 8 mm, y un peso de 250 mg).
| Componentes del comprimidos | Cantidad |
| Lactosa | 22,8 g |
| Almidón de maíz | 21,0 g |
| Éster de ácido graso de sacarosa | 1,5 g |
| Ácido tartárico | 3,0 g |
| Calcitonina humana (CT-h) | 0,1 g |
| Albúmina de suero bovina (BSA) | 0,3 g |
| Hidroxipropilcelulosa (HPC) | 1,2 g |
| Estearato de magnesio | 0,1 g |
Los comprimidos sin refinar preparados de esta
manera se recubren de un preparado líquido de acuerdo con la
formulación de recubrimiento que se muestra en la Tabla 3 con un
buen recubrimiento para producir los comprimidos deseados.
| Formulación de recubrimiento | Cantidad |
| Acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa | 10 g |
| Citrato de trietilo | 2 g |
| Etanol | 80 g |
| Agua | 8 g |
De acuerdo con la formulación de cápsulas que se
muestra en la Tabla 4, se mezclan ácido málico, un éster de ácido
graso de sacarosa (Ryoto Sugar Ester L-1698,
fabricado por Mitsubishi Chemical, Japón), calcitonina de salmón y
BSA, y la mezcla (cada una de 100 mg) se inserta en una cápsula
Japan Pharmacopeia del Nº 4 para producir cápsulas.
| Componentes de la cápsula | Cantidad |
| Ácido málico | 12,4 g |
| Éster de ácido graso de sacarosa | 6,0 g |
| Calcitonina de salmón | 0,4 g |
| Albúmina de suero bovina (BSA) | 1,2 g |
Las cápsulas preparadas de esta manera se
recubren con un líquido de recubrimiento preparado de acuerdo con la
formulación de recubrimiento que se muestra en la Tabla 5 con un
granulador fluidizado para producir las cápsulas deseadas.
| Formulación de recubrimiento | Cantidad |
| Copolímero metacrílico-S | 20 g |
| Aceite de ricino | 3 g |
| Etanol | 377 g |
De acuerdo con la formulación de gránulo que se
muestra en la Tabla 6, se mezcla lactosa, almidón de maíz,
calcitonina humana, BSA, ácido cítrico y un éster de ácido graso de
sacarosa, y a ello se añade una solución acuosa de HPC. La mezcla se
amasa y extruye en forma granulada para producir gránulos.
| Componentes del gránulo | Cantidad |
| Lactosa | 7,2 g |
| Almidón de maíz | 12,3 g |
| Calcitonina humana | 0,2 g |
| Albúmina de suero bovina (BSA) | 0,6 g |
| Ácido cítrico | 6,2 g |
| Éster de ácido graso de sacarosa | 3,0 g |
| Hidroxipropilcelulosa (HPC) | 0,5 g |
Los gránulos preparados de esta manera se
recubren de una película con un líquido de recubrimiento preparado
de acuerdo con la formulación de recubrimiento que se muestra en la
Tabla 7 con un granulador fluidizado para producir los gránulos
deseados.
| Formulación de recubrimiento | Cantidad |
| Copolímero metacrílico-S | 30 g |
| Aceite de ricino | 1,5 g |
| Talco | 15 g |
| Etanol | 498 g |
| Agua purificada | 55,5 g |
De acuerdo con la formulación que se muestra en
la Tabla 8, se mezclan lactosa, almidón de maíz,
hidroxipropilcelulosa, estearato de sacarosa, y calcitonina humana,
y se formaron comprimidos con la mezcla con una máquina de hacer
comprimidos para producir comprimidos sublinguales.
| Componentes del comprimido sublingual | Cantidad |
| Lactosa | 75, 6 g |
| Almidón de maíz | 13 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 1 g |
| Estearato de sacarosa | 3 g |
| Ácido tartárico | 7 g |
| Calcitonina humana (CT-h) | 0,4 g |
De acuerdo con la formulación que se muestra en
la Tabla 9, los comprimidos sublinguales deseados se preparan del
mismo modo como se describe en el Ejemplo 4.
| Componentes del comprimido sublingual | Cantidad |
| Lactosa | 58,8 g |
| Celulosa cristalina | 24 g |
| Polivinilpirrolidona | 3 g |
| Palmitato de sacarosa | 4 g |
| Ácido málico | 10 g |
| Calcitonina humana (CT-h) | 0,2 g |
De acuerdo con la formulación que se muestra en
la Tabla 10, los comprimidos sublinguales deseados se preparan del
mismo modo como se describe en el Ejemplo 4.
| Componentes del comprimido sublingual | Cantidad |
| Lactosa | 67 g |
| Sorbitol | 4 g |
| Manitol | 8,4 g |
| Carboximetilcelulosa sódica | 2,6 g |
| Oleato de sacarosa | 5 g |
| Ácido cítrico | 12 g |
| Calcitonina de salmón | 1 g |
Experimento
7
Efectos para promover la absorción de calcitonina
en comprimidos sublinguales:
Los comprimidos sublinguales preparados como en
los Ejemplos 4 y 5 se usaron como material de ensayo (contenido de
calcitonina, 1 mg o 0,5 mg por cada comprimido, 250 mg).
El material de ensayo (cada comprimido) se
administró por ruta sublingual a un macho de perro Beagle que ayunó
durante la noche. Tras la administración se extrajo sangre a
intervalos (tras 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 y 120 minutos). Después
de separar el suero, la concentración de calcitonina humana en
sangre se midió por RIA. Los resultados se muestran en la Figura 7
adjunta.
De acuerdo con la formulación que se muestra en
la Tabla 11, se disuelve calcitonina de salmón 10 mg, ácido
tartárico 2 g, y estearato de sacarosa 1 g en una solución de
gelatina acuosa (1% p/v) 10 ml. La solución (cada 1 ml) se añade a
un recipiente, seguido de liofilización para producir la preparación
de solubilización rápida deseada (comprimidos sublinguales).
| Componentes de la preparación de | Cantidad |
| solubilización rápida | |
| Solución de gelatina acuosa (1% p/v) | 10 ml |
| Ácido tartárico | 2 g |
| Estearato de sacarosa | 1 g |
| Calcitonina de salmón | 10 mg |
De acuerdo con la formulación que se muestra en
la Tabla 12, la preparación de solubilización rápida (comprimidos
sublinguales) se prepara del mismo modo como se describe en el
Ejemplo 7.
| Componentes de la preparación de | Cantidad |
| solubilización rápida | |
| Solución de gelatina acuosa (1% p/v) | 10 ml |
| Ácido cítrico | 1 g |
| Oleato de sacarosa | 0,2 g |
| Calcitonina humana | 10 mg |
Experimento
8
Efectos para promover la absorción de calcitonina
por medio del uso de varios ácidos orgánicos y un éster de ácido
graso de sacarosa en composición de solubilización rápida:
Los materiales de ensayo se prepararon por
disolución de calcitonina de salmón 3 mg, un ácido orgánico 20% p/v,
y estearato de sacarosa (S-970) 10% p/v en una
solución de gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml, añadiendo la solución
(cada 1 ml) en un recipiente, seguido de liofilización.
Cada uno de los materiales de ensayo se
administró por ruta sublingual a un macho de perro Beagle que ayunó
durante la noche, y se extrajo la sangre a intervalos (tras 10, 20,
30, 45 y 60 minutos). Después de separar el suero, se midió la
concentración de calcio en suero con el equipo Calcium C (fabricado
por Wako Junyaku K.K., Japón) (n = 3). Los resultados se muestran en
la Tabla 13.
Como se muestra en la Tabla 13, en cada material
que usa cualquier ácido orgánico, se observó la disminución de la
concentración de calcio en sangre, mientras que no se observó
disminución de la concentración de calcio en sangre en el material
que no usa ácido orgánico.
Experimento
9
Los efectos para promover la absorción de una
sustancia activa mediante el uso de ésteres de ácido graso de
sacarosa que tienen diferentes valores HLB en composiciones de
solubilización rápida:
Los materiales de ensayo se prepararon por
disolución de calcitonina de salmón 3 mg, ácido tartárico 20% p/v, y
cada éster de ácido graso de sacarosa 10% p/v en una disolución de
gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml, añadiendo la solución (cada 1 ml) a
un recipiente, seguido de liofilización.
Del mismo modo como se describe en el Experimento
8, el material de ensayo se administró al perro, y se extrajo la
sangre a intervalos, y se midió la concentración de calcio en
sangre. Los resultados se muestran en la tabla 14.
Como se muestra en la tabla 14, en cada material
que usa ésteres de ácido graso de sacarosa que tienen varios valores
HLB, se ha observado la disminución de la concentración de calcio en
sangre.
Experimento
10
Los efectos de la concentración de un ácido
orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa en la absorción del
ingrediente activo en composición de solubilización rápida:
Los materiales de ensayo se prepararon por
disolución de calcitonina humana 3 mg, ácido cítrico y estearato de
sacarosa (S-970) en la concentración que se muestra
en la Tabla 15, en solución de gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml,
añadiendo la solución (cada 1 ml) a un recipiente, seguido de
liofilización.
Del mismo modo que en el Experimento 8, el
material de ensayo se administró al perro, y se extrajo la sangre a
intervalos. Después de separar el suero, se midió la concentración
de calcitonina en suero por RIA. Los resultados se muestran en la
Tabla 15.
Como se muestra en la Tabla 15, en los materiales
de ensayo a todas las concentraciones de ácido orgánico y éster de
ácido graso de sacarosa, se observó la absorción de la calcitonina
humana, pero el efecto promotor de la absorción llegó a ser más
débil con la disminución de la concentración del agente promotor de
la absorción.
| Concentración de agentes | Máxima concentración de calcitonina | |
| promotores de la absorción | humana en promedio (pg/ml) | |
| S-970 | Ácido cítrico | |
| 10,0 | 20,0 | 1652 |
| 5,0 | 10,0 | 1116 |
| 2,5 | 5,0 | 191 |
| 1,0 | 2,0 | 86 |
Experimento
11
Los efectos para promover la absorción de
calcitonina por medio del uso de una combinación de un ácido
orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa en composición de
solubilización rápida:
Los materiales de ensayo se prepararon por
disolución de calcitonina humana (CTL-h) 3 mg, ácido
tartárico 10% p/v, y estearato de sacarosa (S-570)
2% p/v en una solución de gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml, añadiendo
la solución (cada 1 ml) a un recipiente, seguido de
liofilización.
Del mismo modo como se describe en el Experimento
8, el material de ensayo se administró al perro, y se extrajo la
sangre a intervalos. Tras separar el suero, se midió la
concentración de calcio en sangre con el equipo Calcium C (fabricado
por Wako Junyaku K.K., Japón), la concentración de fósforo en sangre
con el ensayo Phosphur-C (fabricado por Wako Junyaku
K.K., Japón), y la concentración de calcitonina humana en sangre por
RIA. Los resultados se muestran en la Figura 8 adjunta.
Como se muestra en la Figura 8, con un incremento
de calcitonina humana en sangre, las concentraciones de calcio y
fósforo en sangre disminuyeron.
Cuando se administran hormonas polipeptídicas por
vía oral, generalmente se descomponen por una proteasa y por lo
tanto se absorben de manera insuficiente y no pueden mostrar sus
actividades fisiológicas de manera suficiente. Desde este punto de
vista, de acuerdo con la presente invención, debido al uso de un
agente promotor de la absorción, la hormonas polipeptídicas pueden
ser altamente absorbidas en el tracto intestinal y en la membrana de
la cavidad oral y, de ese modo, las hormonas pueden mostrar sus
actividades fisiológicas incluso por administración oral o por
administración a la cavidad oral.
Claims (8)
1. Uso de un agente promotor de la absorción que
consiste en un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa
para la preparación de una composición farmacéutica para
administración oral o para administración a la cavidad oral que
comprende un polipéptido fisiológicamente activo como un ingrediente
activo.
2. El uso, de acuerdo con la reivindicación 1,
donde: el ácido orgánico es un miembro seleccionado entre el grupo
compuesto por ácido acético, ácido butírico, ácido fumárico, ácido
malónico, ácido ftálico, ácido propiónico, ácido glutárico, ácido
adípico, ácido valérico, ácido caproico, ácido maleico, ácido
ascórbico, ácido isoascórbico, ácido málico, ácido succínico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido benzoico, y el éster
de ácido graso de sacarosa es un miembro seleccionado entre el grupo
compuesto por estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, oleato
de sacarosa, laureato de sacarosa, behenato de sacarosa y erucato de
sacarosa.
3. El uso, de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el péptido es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto
por insulina, angiotensina, vasopresina, desmopresina,
LH-RH (hormona liberadora de la hormona
luteinizante), somatostatina, calcitonina, glucagón, oxitocina,
gastrinas, somatomedinas, secretina, ANP-h (péptido
o factor natriurético auricular humano), ACTH (hormona
adrenocorticotrópica), MSH (hormona estimulante de melanocitos),
\beta-endorfina, dipéptido murámico, encefelinas,
neurotensina, bombesina, PIV (polipéptido intestinal vasoactivo),
CCK-8 (colecistoquina-8), PTH
(hormona paratiroidea), CGRP (péptido relacionado con el gen de la
calcitonina), TRH (hormona liberadora de la tirotropina),
endotelina, TSH (hormona estimulante del tiroides), y sus
derivados.
4. El uso de un agente promotor de la absorción
que consiste en un ácido orgánico y un éster de ácido graso de
sacarosa para la preparación de una composición farmacéutica para
administración oral o para administración a la cavidad oral que
comprende una cantidad eficaz de un polipéptido fisiológicamente
activo mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable,
donde dicho péptido fisiológicamente activo es un
miembro seleccionado entre el grupo compuesto por insulina,
angiotensina, vasopresina, desmopresina, LH-RH
(hormona liberadora de la hormona luteinizante), somatostatina,
calcitonina, glucagón, oxitocina, gastrinas, somatomedinas,
secretina, ANP-h (péptido o factor natriurético
auricular humano), ACTH (hormona adrenocorticotrópica), MSH (hormona
estimulante de melanocitos), \beta-endorfina,
dipéptido murámico, encefelinas, neurotensina, bombesina, PIV
(polipéptido intestinal vasoactivo), CCK-8
(colecistoquina-8), PTH (hormona paratiroidea), CGRP
(péptido relacionado con el gen de la calcitonina), TRH (hormona
liberadora de la tirotropina), endotelina, TSH (hormona estimulante
del tiroides), y sus derivados;
donde dicho ácido orgánico es un miembro
seleccionado entre el grupo compuesto por ácido acético, ácido
butírico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido
propiónico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido valérico, ácido
caproico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido
málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
cítrico y ácido benzoico, y una combinación de uno o más de
ellos;
donde dicho éster de ácido graso de sacarosa es
un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por estearato de
sacarosa, palmitato de sacarosa, oleato de sacarosa, laureato de
sacarosa, behenato de sacarosa y erucato de sacarosa y una
combinación de uno o más de ellos; y
donde dicho ácido orgánico está presente en una
cantidad del 0,1 al 70% en peso basado en la cantidad total de la
composición, y dicho éster de ácido graso de sacarosa está presente
en una cantidad del 0,1 al 50% en peso basado en la cantidad total
de la composición cuando la composición está en la forma para
administración oral, o
dicho ácido orgánico está presente en una
cantidad del 0,1 al 30% en peso basado en la cantidad total de la
composición, y dicho éster de ácido graso de sacarosa está presente
en una cantidad del 0,1 al 20% en peso basado en la cantidad total
de la composición cuando la composición está en la forma para
administración a la cavidad oral o
dicho ácido orgánico está presente en una
cantidad del 30 al 90% en peso basado en la cantidad total de la
composición, y dicho éster de ácido graso de sacarosa está presente
en una cantidad del 5 al 50% en peso basado en la cantidad total de
la composición cuando la composición está en la forma de composición
de solubilización rápida para administración a la cavidad oral.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
donde la calcitonina es calcitonina de anguila [ASU^{1,7}].
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
donde la composición es una composición para administración
oral.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
donde la composición es una composición para administración
sublingual.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
donde la composición es una composición de solubilización
rápida.
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