DE69233413T2 - Ein physiologisch wirksames Polypeptid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Kombination aus einer organischen Säure und einem Fettsäuresaccharoseester als ein die Absorption förderndes Mittel in einer ein physiologisch aktives Polypeptid enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung im Gemisch mit einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung in die Mundhöhle geeignet ist.
  • Stand der Technik
  • Polypeptide, wie Insulin und Calcitonin, sind wasserlösliche Verbindungen mit hohem Molekulargewicht, die mit Magensaft oder Darmproteasen (z. B. Pepsin, Trypsin) leicht abgebaut werden; daher können diese Polypeptide, wenn sie oral verabreicht werden, ihre physiologischen Aktivitäten nicht zeigen, ohne dass sie absorbiert werden.
  • Um die physiologischen Aktivitäten aufzuweisen, werden diese Polypeptide dementsprechend üblicherweise in einer Form verwendet, die zur Injektion geeignet ist. Allerdings ist eine solche Verabreichungsform nicht zweckdienlich und bereitet den Patienten manchmal Schmerzen, insbesondere wenn sie in bestimmten Intervallen oder mit gewisser Häufigkeit verabreicht werden müssen.
  • Unter diesen Umständen wurden Untersuchungen angestellt um die Polypeptide in anderen Verabreichungsformen als einer Injektion zu verwenden und die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die zur Verabreichung auf vaginalem Weg geeignet ist (japanische Patentanmeldung, Erste Veröffentlichung (Kokai) Nr. 294632/1989). Es wurde auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung vorgeschlagen, z. B. Zusammensetzungen, in die Fettsäuresaccharoseester eingearbeitet sind (siehe japanische Patentanmeldungen, Erste Veröffentlichung (Kokai) Nrn. 10020/1987 und 33128/1987); allerdings sind diese Zusammensetzungen bezüglich der Absorbierbarkeit des Wirkstoffs noch unzureichend.
  • Chemical Abstracts, Bd. 109, Nr. 4, 25. Juli 1988, Columbus, Ohio, USA; Abstract Nr. 27629T, Hasumi T. et al.: "Intranasal pharmaceutical compositions containing calcitonin and sucrose fatty acid esters" & JP-A-63039822 beziehen sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung, die Calcitonin und einen Fettsäuresaccharoseester umfasst, die in einem flüssigen Verdünnungsmittel oder einem Träger, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind, enthalten sind; sie ist durch die Verwendung des Fettsäuresaccharoseesters als ein die Absorption förderndes Mittel charakterisiert. Der darin verwendete Fettsäuresaccharoseester umfasst einen Ester einer Saccharose mit einer Fettsäure, die 6 bis 18 Kohlenstoffatome hat, z. B. Caprylsäure, Caprinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure. Der Ester ist in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, wenn die Zusammensetzung flüssig oder halbfest ist, oder 0,1 bis 90 Gew.-%, wenn die Zusammensetzung fest ist, enthalten.
  • Die Zusammensetzung ist durch die Verwendung des Fettsäuresaccharoseesters als ein die Absorption förderndes Mittel in einer Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung, die Calcitonin enthält, charakterisiert, wobei der Ester eine Alternative für ein herkömmliches oberflächenaktives Mittel, speziell ein oberflächenaktives Mittel des Ethertyps, ist, von dem gezeigt wurde, dass es eine ausgezeichnete, die Absorption fördernde Wirkung durch Zerstörung der Nasenschleimhaut hat um so eine nasale Arzneimittelpermeation zu beschleunigen, dass es aber infolge seiner starken Cytotoxizität als Folge der Gewebeschädigung in der Praxis nicht einsetzbar ist.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung kann in Form einer wässrigen Lösung, eines Hydrogels oder eines festen Pulvers vorliegen. Die wässrige Lösung sollte im Hinblick auf die Sicherheit einen pH von 3 bis 5 haben. Ein in der Lösung verwendeter Puffer umfasst z. B. Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure und dergleichen.
  • EP-A-0 302 772 offenbart eine Pulverzusammensetzung zur nasalen Verabreichung, die physiologisch aktives Peptid als Wirkstoff und eine wasserlösliche organische Säure als Absorptions-Förderungsmittel und gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel enthält. Die wasserlösliche organische Säure umfasst Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure usw. und ist in einer Menge von 0,05 bis 99,995% Gew.-% vorhanden. Das in der EP-A-0 302 772 verwendete Verdünnungsmittel umfasst Saccharosen, Polysaccharide, Dextrine, Cellulosen usw.
  • World Patent Index Latest Section Ch, Week 8708, Derwent Publications Ltd., London GB; Class B, AN 87-053768 & JP-A-62010020 offenbart eine Zusammensetzung, die Calcitonin und einen Fettsäuresaccharoseester mit einem HLB-Wert im Bereich von 11 bis 16 umfasst. Durch die Verwendung eines solchen Fettsäuresaccharoseesters mit einem spezifischen HLB-Wert kann Calcitonin durch die Schleimhaut der Mundhöhle effektiv absorbiert werden. Der in der Zusammensetzung verwendete Fettsäuresaccharoseester umfasst einen Ester von Saccarose mit einer Fettsäure, wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure oder Laurinsäure.
  • Die Patent Abstracts von Japan, Bd. 14, Nr. 126, 9. März 1990 und JP-A-2003609 offenbaren eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die Nicardipinhydrochlorid als Wirkstoff, einen Fettsäuresaccharoseester und eine organische Säure umfasst. Da Nicardipinhydrochlorid einen kurzen Zeitraum eines wirksamen Blutspiegels zeigt und sich in Magensaft, nicht aber in Darmflüssigkeit löst, ist es notwendig, Nicardipinhydrochlorid in Darmflüssigkeit löslich zu machen um eine Zubereitung dieses Arzneimittels mit verzögerter Freisetzung herzustellen. Um dieses Problem zu lösen, werden ein Fettsäuresaccharoseester des Monoestertyps und eine organische Säure verwendet um Nicardipinhydrochlorid in Darmflüssigkeit aufzulösen. Dementsprechend wird eine Kombination des Fettsäuresaccharoseesters und der organischen Säure verwendet um die Löslichkeit von Nicardipinhydrochlorid in Darmflüssigkeit zu erreichen, aber eine Absorption im Darmtrakt nicht zu begünstigen.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Nach intensiven Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass durch Einarbeitung einer Kombination aus einer organischen Säure und einem Fettsäuresaccharoseester als ein die Absorption förderndes Mittel in die Zusammensetzung das physiologisch aktive Polypeptid wirksam über den Darmtrakt oder die Schleimhautmembran in der Mundhöhle absorbiert werden kann; daher ist die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung in die Mundhöhle verwendbar.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer ein physiologisch aktives Polypeptid enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung in die Mundhöhle geeignet ist. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Absorption des physiologisch aktiven Polypeptids durch den Darmtrakt oder die Schleimhautmembran in der Mundhöhle zu fördern, indem eine Kombination einer organischen Säure und eines Fettsäuresaccharoseesters als ein die Absorption förderndes Mittel verwendet wird. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer rasch löslichen Zusammensetzung, die zur Anwendung in die Mundhöhle geeignet ist. Diese und andere Aufgaben und Vorzüge der Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Beschreibung klar werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagramm, das die Wirkungen zur Förderung der Absorption von humanem Calcitonin (h-CT) durch eine Kombination aus verschiedenen Fettsäuresaccharoseestern und Weinsäure zeigt.
  • 2 ist ein Diagramm, das die Effekte zur Senkung von Calcium in Serum zeigt, die mit den die h-CT-Absorption fördernden Wirkungen durch eine Kombination verschiedener Fettsäuresaccharoseester und Weinsäure verbunden sind.
  • 3 ist ein Diagramm, das einen Vergleich bei den Serum-Calcium-senkenden Effekten zwischen der Verwendung einer Kombination von Saccharoselaurat und Weinsäure und der Verwendung dieser alleine zeigt.
  • 4 ist ein Diagramm, das einen Vergleich der Wirkungen zur Förderung der Absorption von h-CT zwischen der Verwendung einer Kombination aus Saccharoselaurat und Weinsäure und der Verwendung derselben allein zeigt.
  • 5 ist ein Diagramm, das die Wirkungen zur Begünstigung der Absorption eines Schilddrüsen-stimulierenden Hormons durch eine Kombination aus Saccharosestearat und Weinsäure zeigt.
  • 6 ist ein Diagramm, das die Wirkungen zur Förderung der Absorption eines adrenokortikotropen Hormons durch eine Kombination aus Saccharose, Palmitat und Weinsäure zeigt.
  • 7 ist ein Diagramm, das die Wirkungen zur Förderung der Absorption von Calcitonin in einer sublingualen Tablette zeigt.
  • 8 ist ein Diagramm, das die Wirkungen zur Förderung der Absorption von Calcitonin durch eine Kombination verschiedener Fettsäuresaccharoseester und Weinsäure in einer schnell löslichen Zusammensetzung zeigt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die physiologisch aktives Polypeptid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung umfasst als Wirkstoff eine wirksame Menge eines physiologisch aktiven Polypeptids, ein die Absorption förderndes Mittel, das aus einer Kombination einer organischen Säure und eines Fettsäuresaccharoseesters besteht, im Gemisch mit dem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, der/das zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung in die Mundhöhle geeignet ist.
  • Die organische Säure, die als ein Bestandteil des die Absorption fördernden Mittels verwendet wird, umfasst Essigsäure, Buttersäure, Fumarsäure, Malonsäure, Phthalsäure, Propionsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Valeriansäure, Capronsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure und Benzoesäure, unter denen die bevorzugten Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Benzoesäure und Bernsteinsäure sind. Diese organischen Säuren können einzeln oder als Kombination aus zwei oder mehreren davon verwendet werden. Die Menge der organischen Säuren kann in Abhängigkeit von den Arten des Präparats variieren, allerdings wird sie im Fall einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung in einer Menge von 0,1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet. Im Fall einer Zusammensetzung, die zur Verabreichung in die Mundhöhle geeignet ist (sublinguale Tablette), wird sie in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet. Im Fall eines schnell löslichen Präparats zur Anwendung in der Mundhöhle wird sie in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats (in lyophilisierter Form), eingesetzt.
  • Der Fettsäuresaccharoseester umfasst Saccharosestearat, Saccharosepalmitat, Saccharoseoleat, Saccharoselaurat, Saccharosebehenat und Saccharoseerucat, unter denen Saccharosestearat, Saccharosepalmitat, Saccharoseoleat und Saccharoselaurat die bevorzugten sind. Diese Fettsäuresaccharoseester können einzeln oder als Kombination aus zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge der Fettsäuresaccharoseester kann in Abhängigkeit von den Arten des Präparates variieren, im Fall einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird er in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet. Im Fall einer Zusammensetzung, die zur Verabreichung in die Mundhöhle geeignet ist (sublinguale Tablette), wird er in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet. Im Fall eines schnell löslichen Präparats zur Verabreichung in die Mundhöhle wird er in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats (in lyophilisierter Form), verwendet.
  • Die in der Erfindung verwendeten physiologisch aktiven Polypeptide sind Polypeptide, die ein vergleichsweise niedriges Molekulargewicht haben. Geeignete Beispiele der physiologisch aktiven Polypeptide sind Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (Luteinisierungshormon-freisetzendes Hormon), Somatostatin, Calcitonin, Glucagon, Oxytocin, Gastrine, Somatomedine, Secretin, h-ANP (humanes natriuretisches Atriumpeptid oder humaner natriuretischer Atriumfaktor), ACTH (adrenokortikotropes Hormon), MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon), β-Endorphin, Muramyldipeptid, Enkephaline, Neurotensin, Bombesin, VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid), CCK-8 (Cholecystokin-8), PTH (Parathorm), CGRP (calcitonin gene related peptide), TRH (Thyreotropin-releasing Hormon), Endothelin, TSH (Thyreotropin) und deren Derivate.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polypeptide umfassen nicht nur die natürlich vorkommenden Polypeptide, sondern auch die physiologisch aktiven Derivate davon. Beispielsweise umfassen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Calcitonine nicht nur die natürlich auftretenden Calcitonine, wie Lachscalcitonin, humanes Calcitonin, Schweinecalcitonin, Aalcalcitonin, Hühnercalcitonin, Rattencalcitonin, Rindercalcitonin und Schafcalcitonin, sondern auch analoge Produkte, z. B. [ASU1,7]-Aal-Calcitonin, d. h. Elcatonin.
  • Die physiologisch aktiven Polypeptide sind in der Zusammensetzung in einer Menge enthalten, die ausreichend ist um die Aktivitäten aufzuweisen, welche entsprechend den Arten der Polypeptide variieren können. Im Fall von Calcitoninen ist der Gehalt derselben eine Menge, bei der die Calcitonine ihre Aktivitäten ausreichend zeigen können, welche zur Behandlung von Paget-Krankheit, Hyperkalziämie und Osteoporose geeignet sind.
  • Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls Tierproteine und/oder pflanzliche Proteine enthalten um eine unerwünschte Enzymolyse der Polypeptide während einer Absorption nach oraler Verabreichung zu verhindern. Die Tierproteine und die pflanzlichen Proteine sind vorzugsweise die herkömmlichen Proteine, die für Nahrungsmittel und Medikamente geeignet sind.
  • Bevorzugte Beispiele der Tierproteine sind Albumin (z. B. Rinderserumalbumin, humanes Serumalbumin, usw.), Casein, Gelatine und dergleichen. Bevorzugte Beispiele für pflanzliche Proteine sind Gluten, Zein, Sojobohnenprotein und dergleichen. Diese Tierproteine und pflanzlichen Proteine können einzeln oder als Kombination aus einem Tierprotein und einem pflanzlichen Protein in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Die Menge der Tierproteine und/oder pflanzlichen Proteine, die in die Zusammensetzung eingearbeitet werden soll, kann entsprechend den Arten der zu stabilisierenden Polypeptide variieren, liegt aber üblicherweise im Bereich von 0,001 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Zusammensetzung umfasst verschiedene Zusammensetzungstypen, d. h. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Granulate, usw., und Zusammensetzungen zur Verabreichung in die Mundhöhle, z. B. sublinguale Tabletten. Diese Zusam mensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung der herkömmlichen Träger und Verdünnungsmittel, z. B. Exzipientien, Bindemittel, Gleitmittel, usw., hergestellt werden.
  • Die Träger, die für Tabletten verwendet werden, umfassen Exzipientien, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Stärken, kristalline Cellulose usw., welche üblicherweise in einer Menge von 50 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden; Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Gelatine, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth, Natriumalginat usw., welche üblicherweise in einer Menge von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, usw., welche üblicherweise in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden.
  • Die Materialien für die magensaftresistente Beschichtung umfassen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatphthalat, Methacrylcopolymer und dergleichen.
  • Die Träger, die für sublinguale Tabletten eingesetzt werden, umfassen Exzipientien, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Stärken, usw., welche üblicherweise in einer Menge von 50 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden; Bindemittel, wie kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Dextrin, usw., welche üblicherweise in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden; Zerfallsmittel, wie Calcium-Carboxymethylcellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylmethylcellulose, Stärken, usw., welche üblicherweise in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, usw., welche üblicherweise in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden.
  • Die Zusammensetzung zur Verabreichung in die Mundhöhle, insbesondere sublinguale Tabletten, umfasst eine schnell lösliche Zusammensetzung, die in der Mundhöhle schnell aufgelöst wird. Die schnell lösliche Zusammensetzung wird unter Verwendung eines oder mehrerer der Träger, wie Gelatine, Agar, Polyvinylpyrrolidon oder Naturgummi (z. B. Guargummi, Johannisbrotgummi, usw.) anstelle von Exzipientien, Bindemitteln und Gleitmitteln, und homogenes Vermischen der aktiven Polypeptide und der die Absorption fördernden Mittel mit den Trägern und danach Lyophilisieren des Gemisches in herkömmlicher Weise hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung und die Wirkungen derselben werden durch die folgenden Experimente und Beispiele erläutert.
  • Experiment 1
  • Effekte zur Förderung der Absorption von Calcitonin durch eine Kombination aus verschiedenen organischen Säuren und verschiedenen Fettsäuresaccharoseestern
  • Es wurden Lösungen hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% Rinderserumalbumin (BSA), ein die Absorption förderndes Mittel (eine Kombination aus verschiedenen organischen Säuren, 0,5 und 1,0 Gew./Vol.-%, und 0,5 Gew./Vol.-% Saccharoselaurat) und 5 μg/ml humanes Calcitonin (h-CT) enthielten.
  • Männliche Wistar-Ratten (Gewicht etwa 250 g) wurden mit Nembutal anästhesiert und vor Verabreichung der Testlösung (der oben hergestellten Calcitoninlösung) wurde Blut aus der rechten äußeren Jugularvene entnommen. Nachdem die Ratten einer Ventrotomie unterzogen worden waren, wurde jede Calcitoninlösung durch ein Verfahren mit geschlossener Schleife in einer Menge von 0,1 ml pro 100 g Ratte dem unteren Teil des Dünndarms verabreicht. Nach der Verabreichung wurde das Blut in Intervallen (nach 5, 15, 30 und 60 Minuten) entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt war, wurde die Calciumkonzentration mit einem Calcium C-Kit (hergestellt von Wako Junyaku K. K., Japan) (n = 3) gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1 [Verringerung der Rate an Serumcalcium (%)]
    Figure 00070001
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, wurde bei jeder Testlösung eine Senkung des Serumcalciums beobachtet.
  • Experiment 2
  • Effekte zur Förderung der Absorption einer aktiven Substanz durch Verwendung von Fettsäuresaccharoseestern mit verschiedenen HLB-Werten
  • Es wurden Lösungen hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA, ein die Absorption förderndes Mittel (eine Kombination aus 1,0 Gew./Vol.-% Weinsäure und je 0,5 Gew./Vol.-% der folgenden Fettsäuresaccharoseester) und 10 μg/ml h-CT enthielten.
    Fettsäuresaccharoseester HLB-Wert
    1. Saccharosestearat (S-270) 2
    2. Saccharosestearat (S-970) 9
    3. Saccharosestearat (S-1670) 16
    4. Saccharoselaurat (L-1695) 16
  • Als Referenzlösung wurde eine 0,1 M Acetatpufferlösung verwendet, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA, 1,0 Gew./Vol.-% Weinsäure und 10 μg/ml h-CT enthielt.
  • Die Testlösung wurde in der gleichen Weise wie in Experiment 1 beschrieben verabreicht und Blut wurde in Intervallen (nach 5, 15, 30 und 60 Minuten) entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurde die h-CT-Konzentration in Serum durch RIA gemessen. Die Resultate sind in der beigefügten 1 dargestellt, wobei der Wert durch die Differenz zum Anfangswert angegeben ist.
  • Wie in 1 gezeigt ist, bewirkten die erfindungsgemäßen Calcitoninlösungen, dass die h-CT-Konzentration im Blut 5 Minuten nach der Verabreichung ein Maximum zeigte und dass die h-CT-Konzentration in Blut höher war als bei der Referenzlösung (unter Verwendung von Weinsäure allein).
  • Experiment 3
  • Effekte zur Förderung der Absorption eines Wirkstoffs durch Verwendung von Fettsäuresaccharoseestern mit verschiedenen Fettsäureresten
  • Durch Verwendung von Fettsäuresaccharoseestern mit einem HLB-Wert von 16 und verschiedenen Fettsäureresten wurden Lösungen hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA, ein die Absorption förderndes Mittel (eine Kombination aus 1,0 Gew./Vol.-% Weinsäure und jeweils 0,5 Gew./Vol.-% der folgenden Fettsäuresaccharoseester) und 5 μg/ml h-CT enthielten.
    Fettsäuresaccharoseester Fettsäurerest
    1. Saccharosestearat (S-1670) Stearinsäure
    2. Saccharosepalmitat (S-1670) Palmitinsäure
    3. Saccharoselaurat (L-1695) Laurinsäure
  • In der gleichen Weise wie in Experiment 1 beschrieben, wurde die Testlösung Ratten verabreicht und Blut wurde in Intervallen entnommen und auch die Calciumkonzentration in Serum wurde entsprechend gemessen. Die Resultate sind in der beigefügten 2 gezeigt.
  • Wie in 2 gezeigt ist, wurden bei allen Testlösungen eine Senkung der Blutcalciumkonzentration beobachtet, obgleich der Fettsäurerest unterschiedlich war.
  • Experiment 4
  • Es wurde ein Vergleich der Effekte zur Begünstigung einer Absorption eines Wirkstoffs zwischen der Verwendung von Weinsäure oder eines Fettsäuresaccharoseesters allein und der Verwendung einer Kombination davon durchgeführt:
  • Es wurden Lösungen hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA, ein die Absorption förderndes Mittel (eine Kombination aus 1,0 Gew./Vol.-% Weinsäure und 0,5 Gew./Vol.-% Saccharoselaurat) und 5 μg/ml h-CT enthielten, und es wurden Lösungen hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA, ein die Absorption förderndes Mittel (entweder Weinsäure oder Saccharoselaurat einzeln) und 5 μg/ml h-CT enthielten.
  • In der gleichen Weise, wie es in Experiment 1 beschrieben ist, wurde die Testlösung den Ratten verabreicht und es wurde Blut in Intervallen entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurden die Calciumkonzentration und die h-CT-Konzentration in Serum gemessen. Die Resultate sind in den beigefügten 3 und 4 gezeigt.
  • Wie in den 3 und 4 gezeigt ist, wies das die Absorption fördernde Mittel, das aus einer Kombination aus Weinsäure und Saccharoselaurat bestand, im Hinblick auf die Senkung der Blutcalciumkonzentration und die Änderung der h-CT-Konzentration im Blut im Vergleich zur Verwendung von Weinsäure oder Saccharoselaurat alleine überlegene Effekte zur Förderung der Absorption von h-CT auf.
  • Experiment 5
  • Effekte zur Förderung einer Absorption von TSH
  • Es wurde eine Lösung hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA, ein die Absorption förderndes Mittel (eine Kombination aus 1,0 Gew./Vol.-% Weinsäure und 0,5 Gew./Vol.-% Saccharosestearat (S-1670)) und 500 μg/ml TSH enthielt. Als Referenzlösung wurde eine Lösung hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA und 500 μg/ml TSH enthielt.
  • In der gleichen Weise wie es in Experiment 1 beschrieben ist, wurde die Testlösung den Ratten in einer Menge von 100 μg TSH pro Ratte verabreicht und es wurde Blut in Intervallen entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurde die Blut-TSH-Konzentration durch RIA gemessen. Die Resultate sind in der beigefügten 5 dargestellt.
  • Wie aus 5 zu ersehen ist, zeigte die erfindungsgemäße Lösung eine weit höhere Zunahme der Blut-TSH-Konzentration als die Referenzlösung, die kein die Absorption förderndes Mittel enthielt.
  • Experiment 6
  • Effekte zur Förderung der Absorption von ACTH
  • Es wurde eine Lösung hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA, ein die Absorption förderndes Mittel (eine Kombination aus 1,0 Gew./Vol.-% Weinsäure und 0,5 Gew./Vol.- Saccharosepalmitat (P-1670)) und 500 μg/ml ACTH enthielt. Als Referenzlösung wurde eine Lösung hergestellt, die 0,3 Gew./Vol.-% BSA und 500 μg/ml ACTH enthielt.
  • In der gleichen Weise, wie es in Experiment 1 beschrieben wurde, wurde die Testlösung den Ratten in einer Menge von 100 μg ACTH pro Ratte verabreicht und es wurde Blut in Intervallen entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurde die Blut-ACTH-Konzentration durch RIA gemessen. Die Resultate sind in der beigefügten 6 dargestellt.
  • Wie in 6 gezeigt ist, zeigte die Lösung unter Verwendung eines die Absorption fördernden Mittels der Erfindung eine weit höhere Zunahme der Blut-ACTH-Konzentration als die Referenzlösung, die kein die Absorption förderndes Mittel enthielt.
  • Beispiel 1
  • Tabletten
  • Entsprechend der Tablettenformulierung, wie sie in Tabelle 2 angegeben ist, werden Lactose, Maisstärke, Weinsäure, ein Fettsäuresaccharoseester (Ryoto Sugar Ester L-1695, hergestellt von Mitsubishi Chemical, Japan), h-CT und BSA vermischt und es wird eine wässrige Hydroxypropylcellulose(HPC)-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird geknetet und zum Granulieren extrudiert, wodurch Granulat erhalten wird. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und das Gemisch wird mit einer Tablettiermaschine tablettiert, wobei Rohtabletten (Durchmesser jeweils 8 mm, Gewicht jeweils 250 mg) erhalten wurden. Tabelle 2
    Tablettenkomponenten Menge
    Lactose 22,8 g
    Maisstärke 21,0 g
    Fettsäuresaccharoseester 1,5 g
    Weinsäure 3,0 g
    Humanes Calcitonin (h-CT) 0,1 g
    Rinderserumalbumin (BSA) 0,3 g
    Hydroxypropylcellulose (HPC) 1,2 g
    Magnesiumstearat 0,1 g
  • Die auf diese Weise hergestellten Rohtabletten werden mit einer Beschichtungsflüssigkeit, die entsprechend der in Tabelle 3 angegebenen Beschichtungsformulierung hergestellt worden war, mit einer Beschichtungsapparatur unter Erhalt der gewünschten Tabletten überzogen. Tabelle 3
    Beschichtungsformulierung Menge
    Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat 10 g
    Triethylcitrat 2 g
    Ethanol 80 g
    Wasser 8 g
  • Beispiel 2
  • Kapseln
  • Entsprechend der Kapselformulierung, wie sie in Tabelle 4 gezeigt ist, werden Äpfelsäure, ein Fettsäuresaccharoseester (Ryoto Sugar Ester L-1695, hergestellt von Mitsubishi Chemical, Japan), Lachscalcitonin und BSA vermischt und das Gemisch (je 100 mg) wird in eine Kapsel #4 gemäß der japanischen Pharmakopöe gefüllt, wodurch Kapseln erhalten werden. Tabelle 4
    Kapselkomponenten Menge
    Äpfelsäure 12,4 g
    Fettsäuresaccharoseester 6,0 g
    Lachscalcitonin 0,4 g
    Rinderserumalbumin (BSA) 1,2 g
  • Die so hergestellten Kapseln werden mit einer Beschichtungsflüssigkeit, die entsprechend der in Tabelle 5 angegebenen Beschichtungsformulierung hergestellt wurde, in einem Wirbelbettgranulator überzogen um die gewünschten Kapseln zu erhalten. Tabelle 5
    Beschichtungsformulierung Menge
    Methacrylcopolymer-S 20 g
    Castoröl 3 g
    Ethanol 377 g
  • Beispiel 3
  • Granulat
  • Entsprechend der in Tabelle 6 angegebenen Granulatformulierung werden Lactose, Maisstärke, humanes Calcitonin, BSA, Citronensäure und ein Fettsäuresaccharoseester vermischt; dann wird eine wässrige HPC-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird geknetet und unter Granulierung extrudiert, wodurch ein Granulat erhalten wird. Tabelle 6
    Granulatkomponenten Menge
    Lactose 7,2 g
    Maisstärke 12,3 g
    Humanes Calcitonin 0,2 g
    Rinderserumalbumin (BSA) 0,6 g
    Citronensäure 6,2 g
    Fettsäuresaccharoseester 3,0 g
    Hydroxypropylcellulose (HPC) 0,5 g
  • Das auf diese Weise hergestellte Granulat wird mit einer Beschichtungsflüssigkeit, die entsprechend der in Tabelle 7 angegebenen Beschichtungsformulierung hergestellt wurde, in einem Wirbelbettgranulator filmbeschichtet, wodurch das gewünschte Granulat erhalten wird. Tabelle 7
    Beschichtungsformulierung Menge
    Methacrylcopolymer-S 30 g
    Castoröl 1,5 g
    Talk 15 g
    Ethanol 498 g
    Gereinigtes Wasser 55,5 g
  • Beispiel 4
  • Sublinguale Tabletten
  • Entsprechend der Formulierung, wie sie in Tabelle 8 angegeben ist, werden Lactose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Saccharosestearat, Weinsäure und humanes Calcitonin gemischt; dann wird das Gemisch mit einer Tablettiermaschine unter Erhalt der gewünschten sublingualen Tabletten tablettiert. Tabelle 8
    Komponenten der sublingualen Tabletten Menge
    Lactose 75,6 g
    Maisstärke 13 g
    Hydroxypropylcellulose 1 g
    Saccharosestearat 3 g
    Weinsäure 7 g
    Humanes Calcitonin (h-CT) 0,4 g
  • Beispiel 5
  • Sublinguale Tabletten
  • Entsprechend der in Tabelle 9 angegebenen Formulierung werden die gewünschten sublingualen Tabletten in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 9
    Komponenten der sublingualen Tabletten Menge
    Lactose 58,8 g
    Kristalline Cellulose 24 g
    Polyvinylpyrrolidon 3 g
    Saccharosepalmitat 4 g
    Äpfelsäure 10 g
    Humanes Calcitonin (h-CT) 0,2 g
  • Beispiel 6
  • Sublinguale Tabletten
  • Entsprechend der in Tabelle 10 angegebenen Formulierung werden die gewünschten sublingualen Tabletten in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 10
    Komponenten sublingualer Tabletten Menge
    Lactose 67 g
    Sorbit 4 g
    Mannit 8,4 g
    Natrium-Carboxymethylcellulose 2,6 g
    Saccharoseoleat 5 g
    Citronensäure 12 g
    Lachs-Calcitonin 1 g
  • Experiment 7
  • Effekte zur Förderung der Absorption von Calcitonin in sublingualen Tabletten
  • Die sublingualen Tabletten, die wie in den Beispielen 4 und 5 hergestellt worden waren, wurden als Testmaterial verwendet (Gehalt an Calcitonin: 1 mg oder 0,5 mg pro Tablette, 250 mg).
  • Das Testmaterial (jeweils eine Tablette) wurde auf sublingualem Weg einem männlichen Beagle-Hund verabreicht, der über Nacht gefastet hatte. Nach der Verabreichung wurde in Intervallen (nach 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 und 120 Minuten) Blut entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurde die Konzentration an humanem Calcitonin in Blut durch RIA gemessen. Die Resultate sind in der beigefügten 7 dargestellt.
  • Beispiel 7
  • Schnell lösliches Präparat
  • Entsprechend der in Tabelle 11 angegebenen Formulierung werden 10 mg Lachscalcitonin, 2 g Weinsäure und 1 g Saccharosestearat in 10 ml einer wässrigen Gelatinelösung (1 Gew./Vol.-%) gelöst. Die Lösung (jeweils 1 ml) wird in ein Gefäß gegeben, worauf eine Lyophilisierung unter Erhalt des gewünschen schnell löslichen Präparats (sublinguale Tabletten) folgt. Tabelle 11
    Komponenten eines schnell löslichen Präparats Menge
    Wässrige Gelatinelösung (1 Gew./Vol.-%) 10 ml
    Weinsäure 2 g
    Saccharosestearat 1 g
    Lachs-Calcitonin 10 mg
  • Beispiel 8
  • Schnell lösliches Präparat
  • Entsprechend der in Tabelle 12 angegebenen Formulierung wird das gewünschte schnell lösliche Präparat (sublinguale Tabletten) in der gleichen Weise wie in es in Beispiel 7 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 12
    Komponenten eines schnell löslichen Präparats Menge
    Wässrige Gelatinelösung (1 Gew./Vol.-%) 10 ml
    Citronensäure 1 g
    Saccharoseoleat 0,2 g
    Humanes Calcitonin 10 mg
  • Experiment 8
  • Effekte zur Förderung der Absorption von Calcitonin durch Verwendung einer Kombination aus verschiedenen organischen Säuren und einem Fettsäuresaccharoseester in einer schnell löslichen Zusammensetzung
  • Testmaterialien wurden hergestellt, indem 3 mg Lachs-Calcitonin, 20 Gew./Vol.-% einer organischen Säure und 10 Gew./Vol.-% Saccharosestearat (S-970) in einer 1 Gew./Vol.-% wässrigen Gelatinelösung, 3 ml, gelöst wurden, die Lösung (jeweils 1 ml) in ein Gefäß gegeben wurde, worauf eine Lyophilisierung folgte.
  • Jeweils eins der Testmaterialien wurde auf sublingualem Weg einem männlichen Beagle-Hund verabreicht, der über Nacht gefastet hatte. In Intervallen wurde Blut entnommen (nach 10, 20, 30, 45 und 60 Minuten). Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurde die Calciumkonzentration in Serum mit einem Calcium-C-Kit (hergestellt von Wako Junyaku K. K., Japan) (n = 3) gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 13 angegeben.
  • Wie in Tabelle 13 gezeigt ist, wurde bei jedem Material unter Verwendung einer organischen Säure eine Senkung der Blutcalciumkonzentration beobachtet, während keine Senkung der Blutcalciumkonzentration bei dem Material, in dem keine organische Säure verwendet wurde, beobachtet wurde.
  • Tabelle 13 [Rate der Senkung von Serumcalcium (%)]
    Figure 00140001
  • Experiment 9
  • Effekte zur Förderung der Absorption eines Wirkstoffs durch Verwendung von Fettsäuresaccharoseestern mit unterschiedlichen HLB-Werten in einer schnell löslichen Zusammensetzung
  • Testmaterialien wurden hergestellt, indem 3 mg Lachs-Calcitonin, 20 Gew./Vol.-% Weinsäure und jeweils 10 Gew./Vol.-% Fettsäuresaccharoseester in 3 ml einer wässrigen 1 Gew./Vol.-% Gelatinelösung gelöst wurden, die Lösung (je 1 ml) in einen Behälter gegeben wurde, worauf eine Lyophilisierung folgte.
  • In der gleichen Weise, wie es in Experiment 8 beschrieben ist, wurde das Testmaterial dem Hund verabreicht, Blut wurde in Intervallen entnommen und die Blutcalciumkonzentration wurde gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 14 angegeben.
  • Wie in Tabelle 14 gezeigt ist, wurde bei jedem Material, das Fettsäuresaccharoseester mit verschiedenen HLB-Werten verwendete, eine Senkung der Blutcalciumkonzentration beobachtet.
  • Tabelle 14 [Rate der Senkung von Serumcalcium (%)]
    Figure 00150001
  • Experiment 10
  • Effekte der Konzentration einer organischen Säure und eines Fettsäuresaccharoseesters auf die Absorption des Wirkstoffs in einer schnell löslichen Zusammensetzung
  • Testmaterialien wurden hergestellt, indem 3 mg humanes Calcitonin, Citronensäure und Saccharosestearat (S-970) in der Konzentration, wie sie in Tabelle 15 angegeben ist, in 3 ml einer wässrigen 1 Gew./Vol.-% Gelatinelösung gelöst wurden, die Lösung (jeweils 1 ml) in einen Behälter gegeben wurde, worauf eine Lyophilisierung folgte.
  • In der gleichen Weise wie in Experiment 8 wurde das Testmaterial dem Hund verabreicht und in Intervallen wurde Blut entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurde die Konzentration an humanem Calcitonin in Serum mittels RIA gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 15 angegeben.
  • Wie in Tabelle 15 gezeigt ist, wurde bei Testmaterialien aller Konzentrationen der organischen Säure und des Fettsäuresaccharoseesters die Absorption von humanem Calcitonin beobachtet, allerdings wurde der die Absorption fördernde Effekt mit Verringerung der Konzentration des die Absorption fördernden Mittels schwächer.
  • Tabelle 15
    Figure 00150002
  • Experiment 11
  • Effekte der Förderung der Absorption von Calcitonin durch Verwendung einer Kombination aus einer organischen Säure und einem Fettsäuresaccharoseester in einer schnell löslichen Zusammensetzung
  • Testmaterialien wurden hergestellt, indem 3 mg humanes Calcitonin (h-CT), 10 Gew./Vol.-% Weinsäure und 2 Gew./Vol.-% Saccharosestearat (S-570) in 3 ml einer wässrigen 1 Gew./Vol.-% Gelatinelösung gelöst wurden, die Lösung (jeweils 1 ml) in einen Behälter gegeben wurde, worauf eine Lyophilisierung folgte.
  • In der gleichen Weise, wie es in Experiment 8 beschrieben ist, wurde das Testmaterial dem Hund verabreicht und in Intervallen wurde Blut entnommen. Nachdem das Serum abgetrennt worden war, wurde die Blutcalciumkonzentration mit einem Calcium C-Kit (hergestellt von Wako Junyaku K. K., Japan) gemessen, die Blutphosphorkonzentration wurde mit einem Phosphor-C-Test (hergestellt von Wako Junyaku K. K., Japan) gemessen und die Konzentration an humanem Calcitonin in Blut wurde durch den RIA gemessen. Die Resultate sind in der beigefügten 8 dargestellt.
  • Wie in 8 gezeigt ist, wurde mit Erhöhung des humanen Calcitonins in Blut die Konzentration an Calcium und Phosphor im Blut gesenkt.
  • Effekte der Erfindung
  • Wenn Polypeptidhormone oral verabreicht werden, werden sie üblicherweise durch eine Protease zersetzt und daher unzureichend absorbiert und können ihre ausreichenden physiologischen Aktivitäten nicht zeigen. Unter diesem Gesichtspunkt werden die Polypeptidhormone üblicherweise durch Injektion verabreicht. Erfindungsgemäß können dagegen die Polypeptidhormone infolge der Verwendung eines die Absorption fördernden Mittels durch den Darmtrakt und die Membran in der Mundhöhle in hohem Maße absorbiert werden und dadurch können die Hormone ihre physiologischen Aktivitäten selbst bei oraler Verabreichung oder Verabreichung in die Mundhöhle zeigen.

Claims (8)

  1. Verwendung eines die Absorption fördernden Mittels, das aus einer organischen Säure und einem Fettsäuresaccharoseester besteht, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung in die Mundhöhle, die ein physiologisch aktives Polypeptid als Wirkstoff umfasst.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die organische Säure ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Buttersäure, Fumarsäure, Malonsäure, Phthalsäure, Propionsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Valeriansäure, Capronsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Benzoesäure, ist und der Fettsäuresaccharoseester ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saccharosestearat, Saccharosepalmitat, Saccharoseoleat, Saccharoselaureat, Saccharosebehenat und Saccharoseerucat, ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptid ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (Luteinisierungshormon freisetzendes Hormon), Somatostatin, Calcitonin, Glucagon, Oxytocin, Gastrinen, Somatomedinen, Secretin, h-ANP (humanes natriuretisches Atriumpeptid oder humaner natriuretischer Atriumfaktor), ACTH (adreno-kortikotropes Hormon), MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon), β-Endorphin, Muramyldipeptid, Enkephalinen, Neurotensin, Bombesin, VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid), CCK-8 (Cholecystokin-8), PTH (Parathormon), CGRP (calcitonin gene related peptide), TRH (Thyreotropin-releasing-Hormon), Endothelin, TSH (Thyreotropin) und deren Derivaten, ist.
  4. Verwendung eines die Absorption fördernden Mittels, das aus einer organischen Säure und einem Fettsäuresaccharoseester besteht, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung in die Mundhöhle, die eine wirksame Menge eines physiologisch aktiven Polypeptids im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst, wobei das physiologisch aktive Peptid ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (Luteinisierungshormon freisetzendes Hormon), Somatostatin, Calcitonin, Glucagon, Oxytocin, Gastrinen, Somatomedinen, Secretin, h-ANP (humanes natriuretisches Atriumpeptid oder humaner natriuretischer Atriumfaktor), ACTH (adreno-korticotropes Hormon), MSH (Melanocyten-stimulierendes Hormon), β-Endorphin, Muramyldipeptid, Enkephalinen, Neurotensin, Bombesin, VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid), CCK-8 (Cholecystokin-8), PTH (Parathormon), CGRP (calcitonin gene related peptide), TRH (Thyreotropin-releasing-Hormon), Endothelin, TSH (Thyreotropin) und deren Derivaten, ist; wobei die organische Säure ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Buttersäure, Fumarsäure, Malonsäure, Phthalsäure, Propionsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Valeriansäure, Capronsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Benzoesäure und einer Kombination aus einem oder mehreren davon, ist; wobei der Fettsäuresaccharoseester ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saccharosestearat, Saccharosepalmitat, Saccharoseoleat, Saccharoselaureat, Saccharosebehenat und Saccharoseerucat und einer Kombination aus einem oder mehreren davon, ist und wobei die organische Säure in einer Menge von 0,1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, vor handen ist und der Fettsäuresaccharoseester in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, vorhanden ist, wenn die Zusammensetzung in einer Form zur oralen Verabreichung ist, oder die organische Säure in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, vorliegt und der Fettsäuresaccharoseester in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, vorliegt, wenn die Zusammensetzung in Form einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung in die Mundhöhle vorliegt, oder die organische Säure in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung vorliegt, und der Fettsäuresaccharoseester in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung vorliegt, wenn die Zusammensetzung in Form einer schnell löslichen Zusammensetzung zur Verabreichung in die Mundhöhle vorliegt.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Calcitonin [ASU1,7]-eel-Calcitonin ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung eine Zusammensetzung zur sublingualen Verabreichung ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung eine schnell lösliche Zusammensetzung ist.
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