DE3875025T2 - Calcitonin enthaltende zusammensetzung fuer die nasale verabreichung. - Google Patents

Calcitonin enthaltende zusammensetzung fuer die nasale verabreichung.

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DE3875025T2 DE8888401904T DE3875025T DE3875025T2 DE 3875025 T2 DE3875025 T2 DE 3875025T2 DE 8888401904 T DE8888401904 T DE 8888401904T DE 3875025 T DE3875025 T DE 3875025T DE 3875025 T2 DE3875025 T2 DE 3875025T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine Pulverzusammensetzung zur nasalen Verabreichung, die ein physiologisch aktives Peptid als einen Wirkstoff enthält und die im Hinblick auf ihre Absorption durch die Nasenschleimhäute verbessert ist.
  • Calcitonin, das gegenwärtig als klinisches Arzneimittel verwendet wird, ist empfindlich gegenüber einer Hydrolyse durch Enzyme im gastrointestinalen Trakt und an der Wand des gastrointestinalen Trakts und wird nur sehr schwer absorbiert durch den gastrointestinalen Trakt. Deshalb wurde es bisher ausschließlich durch Injektionen verabreicht.
  • Injektionen verursachen jedoch häufig Schmerzen und sind nicht bevorzugt, und es wurden daher andere Verabreichungsverfahren ausprobiert. So wurde eine rektale Verabreichung in Form eines Suppositoriums vorgeschlagen [J.Pharm. Pharmacol, 33,334 (1981) und FR-A-2456522], eine endotrachiale Verabreichung [Diabetes, 20,552 (1971)] und eine Verabreichung als Augentropfen [Zusammenfassung des J. of the Diabetic Society, 237 (1974)]. Keine davon wurde jedoch bisher in praktische Verwendung genommen, und zwar aufgrund einer niedrigeren Absorptionsrate als bei Injektionen sowie aufgrund großer Absorptionsunterschiede.
  • Es wurden schon verschiedene Versuche einer nasalen Verabreichung unternommen, und es ist beispielsweise ein Verfahren bekannt, bei dem ein oberflächenaktives Mittel als Absorptionspromotor verwendet wird [z.B. japanische Patent Kokai Nr. 59-89619 und 59-130820 sowie Diabetes, 27,296 (1977)]. Das Arzneimittel ist jedoch flüssig und läuft nach der Verabreichung leicht aus. Ferner existieren weitere Probleme, weil die Sicherheit und die Stabilität des Arzneimittels aufgrund einer Zugabe der oberflächenaktiven Mittel und einer Aufnahme von Mikroorganismen beeinträchtigt werden.
  • Andererseits wurden auch schon pulverförmige Zubereitungen zur nasalen Verabreichung vorgeschlagen (EP-A-0183527). Eine pulverförmige Zubereitung für die nasale Verabreichung wurde bereits für Intal (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., FISONS plc. England) 1975 in praktische Verwendung genommen. Außerdem wurde eine pulverförmige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung, die eine wasserabsorbierende Base enthält, als Peptidzusammensetzung vorgeschlagen (japanische Patent Kokai No. 59-163313). Diese Zubereitung wies in der Praxis jedoch nicht die erforderlichen hervorragenden Eigenschaften auf, da die Wirkstoffkomponente nicht ausreichend aus der Nasenhöhle absorbiert wird.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Pulverzusammensetzung für die nasale Verabreichung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zur Verfügung zu stellen, die im Hinblick auf ihre Sicherheit und Stabilität überlegen ist und aus der heraus der Wirkstoff vollständig durch die Nasenhöhle absorbiert werden kann. Die Unteransprüche definieren bevorzugte Merkmale.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die Veränderungen der Calciumkonzentration im Plasma von Kaninchen darstellt, wenn Präparationen 1 und 2 aus Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung sowie Präparation 4, die keine wasserlösliche organische Säure zur Kontrolle enthält, an Kaninchen verabreicht wurden.
  • Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die die Veränderungen der Calciumkonzentration im Plasma von Kaninchen zeigt, wenn die in Beispiel 7 der vorliegenden Erfindung erhaltene Zubereitung nach dem Verfahren des Versuchsbeispiels 2 an Kaninchen verabreicht wurde.
  • Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die Veränderungen der Calciumkonzentration im Plasma von Kaninchen zeigt, wenn die in Beispiel 7 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Präparationen 6 und 7 nach dem Verfahren des Versuchsbeispiels 3 an Kaninchen verabreicht wurden.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfinder erhielten bereits eine Pulverzubereitung, die Calcitonin als Wirkstoff enthält und die im Hinblick auf ihre Absorption überlegen ist und zusätzlich eine wasserlösliche organische Säure als Absorptionspromotor und darüber hinaus ein Verdünnungsmittel enthält. Im Ergebnis weiterer Untersuchungen haben sie pulverförmige Zubereitungen für die nasale Verabreichung gefunden, die eine hervorragende Absorbierbarkeit auch für andere Peptidhormone aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Ergebnissen.
  • D.h. die vorliegende Erfindung betrifft eine Pulverzubereitung für die nasale Verabreichung, die Calcitonin als Wirkstoff enthält, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie Bernsteinsäure, Weinsäure oder Glucuronsäure als Absorptionspromotor sowie gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel enthält.
  • Die Calcitonine können Peptide sein, die eine hypokalzämische Wirksamkeit aufweisen und verschiedene natürliche Calcitonine und pharmazeutisch aktive Derivate davon einschließen. Beispiele für die natürlichen Calcitonine sind Aal-Calcitonin, menschliches Calcitonin, Lachs-Calcitonin, Schweine-Calcitonin und Hühner-Calcitonin. Beispiele für pharmazeutisch wirksame Derivate davon sind [ASU1,7] Aal-Calcitonin (Freinahme: Elcatonin), [ASU1,7] Lachs-Calcitonin, [ASU1,7] menschliches Calcitonin und [ASU1,7] Hühner-Calcitonin. Besonders bevorzugt ist Elcatonin.
  • Diese Substanzen können nach den Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise im britischen Patent Nr. 1 516 947 und der vorläufigen Manuskriptsammlung der Lesung II, Seite 947 des 50. Frühlingstreffens der japanischen chemischen Gesellschaft 1985 beschrieben sind. Außerdem können auch andere calcitoninartige Peptide, die hypokalzämische Wirksamkeit aufweisen, in dieser Erfindung verwendet werden. Das Calcitonin ist an Störungen von Knochen sowie endocrinen und Verdauungsorganen beteiligt und wird zur Behandlung von Hyperkalzämie, Schmerzen bei Osteoporose und des Paget Syndroms verwendet.
  • Die Konzentration des Calcitonins in der erfindungsgemäpen Zusammensetzung beträgt normalerweise 0,1 U/mg bis 100 U/mg, vorzugsweise 1 U/mg bis 50 U/mg. Die Dosierung beträgt vorzugsweise 10 bis 50 mg/Verabreichung, und die Zahl der Verabreichungen beträgt geeigneterweise 1 bis 3 Mal täglich. Als Absorptionsverstärker werden in dieser Erfindung Bernsteinsäure, Weinsäure und Glucuronsäure verwendet.
  • Erforderlichenfalls werden bei der vorliegenden Erfindung auch Verdünnungsmittel verwendet. Die in dieser Erfindung verwendeten Verdünnungsmittel sind wasserlöslich oder schwach löslich, und Beispiele davon sind Saccharide, Polysaccharide, Dextrine, Cellulosen, synthetische oder halbsynthetische Polymere, Aminosäuren, Polyaminosäuren, Proteine und Phospholipide.
  • Die Saccharide (Monosaccaride, Oligosaccharide) schließen beispielsweise ein D-Mannit, Glucose, Lactose, Fructose, Inosit, Saccharose und Chitosan. Die Polysaccharide schließen beispielsweise ein Dextran, Pullulan, Alginsäure, Hyaluronsäure, Pektinsäure, Phytinsäure, Phytin und Chitin. Die Dextrine schließen beispielsweise ein α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, Dextrin, Hydroxypropylstärke und Hydroxyethylstärke.
  • Die Cellulosen schließen beispielsweise ein Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.
  • Die synthetischen und halbsynthetischen Polymeren schließen beispielsweise ein Polyvinylalkohol, Carboxyvinylpolymere, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Natriumpolyacrylat und Polymilchsäure.
  • Die Aminosäuren schliefen beispielsweise ein Glycin. Die Polyaminosäuren schließen beispielsweise ein Polyglutamsäure, Polyasparaginsäure, Polyglycin und Polyleucin.
  • Die Proteine schliefen beispielsweise Gelatine ein.
  • Von diesen Verdünnungsmitteln sind besonders bevorzugt α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, Dextrin, D-Mannit, Inosit, Lactose, Dextran, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol und Pullulan.
  • Der Anteil der Komponenten in der Pulverzusammensetzung der vorliegenden Erfindung variiert in Abhängigkeit von der Art der Komponente, normalerweise betragen jedoch die Mengen des physiologisch aktiven Peptids etwa 0,005 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, der wasserlöslichen organischen Säure etwa 0,05 bis 99,995 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 99,99 Gew.-% und des Verdünnungsmittels etwa 0,05 bis 99,5 Gew.-%, wenn dessen Zugabe erforderlich ist. Die wasserlösliche organische Säure liegt wenigstens in einer solchen Menge vor, daß die wässrige Lösung der Pulverzusammensetzung sauer reagiert und kann gegebenenfalls in Abhängigkeit von klinischen Anwendungen festgelegt werden. Bevorzugt ist es, dar die wasserlösliche organische Säure so zugesetzt wird, bis der pH nicht mehr als etwa 4 beträgt, wenn die Zusammensetzung (10 mg) in Wasser (1 ml) aufgelöst wird.
  • Zusätzlich können für die Formulierung der Pulverzubereitung erforderliche Zusätze zugegeben werden, wenn das nötig ist.
  • Die Pulverzusammensetzung für die nasale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise werden die wasserlösliche organische Säure sowie, wenn nötig, das Verdünnungsmittel dem Calcitonin zugesetzt, woran sich ein Vermischen anschließt. Alternativ dazu kann eine Mischung aus Peptid, wasserlöslicher organischer Säure sowie erforderlichenfalls Verdünnungsmittel einmal in destilliertem Wasser aufgelöst und dann lyophilisiert werden. Danach wurde die Mischung vermahlen, um eine Pulverzusammensetzung für die nasale Verabreichung zu erhalten. Alternativ dazu werden Calcitonin und die wasserlösliche organische Säure gleichzeitig in destilliertem Wasser aufgelöst und lyophilisiert und dann unter Bildung eines Pulvers vermahlen, dem man erforderlichenfalls das Verdünnungsmittel oder eine Mischung aus dem Verdünnungsmittel und wasserlöslicher organischer Säure zugibt. Oder Calcitonin und Verdünnungsmittel werden gleichzeitig in destilliertem Wasser aufgelöst, lyophilisiert und dann zu einem Pulver vermahlen. Zu dem erhaltenen lyophilisiertem Pulver wird die wasserlösliche organische Säure zugesetzt, oder es werden wasserlösliche organische Säure und Verdünnungsmittel zugesetzt, und diese Bestandteile werden zur Gewinnung einer homogenen Zusammensetzung vermischt.
  • Die erhaltene Pulverzusammensetzung weist eine überlegene Löslichkeit auf, weshalb die Teilchengröße der Komponenten nicht kritisch ist, wobei jedoch vorzugsweise 80 % oder mehr der Zusammensetzung Teilchengrößen von 300 um oder weniger aufweisen.
  • Insbesondere kann dann, wenn 80 % oder mehr eine Dispersität im Bereich von 5 bis 200 um aufweisen, die Haltbarkeit etwas verbessert werden.
  • Die Pulverzusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird beispielsweise auf die folgende Art und Weise verwendet. Dazu wird die Zusammensetzung in eine Kapsel gefüllt. Diese Kapsel wird in einem Sprühbehälter für die nasale Verabreichung fixiert, und bei der Verwendung werden durch eine Nadel in beide Enden der Kapsel kleine Löcher gestochen. Anschließend wird Luft eingeblasen, um die Pulverzusammensetzung in die Nasenhöhle auszublasen. Das Verabreichungsverfahren ist jedoch nicht kritisch.
  • Die Pulverzusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung ist gegenüber herkömmlichen flüssigen Zubereitungen für die nasale Verabreichung von Calcitonin im Hinblick auf die Stabilität des Wirkstoffs überlegen. Außerdem werden in den herkömmlichen flüssigen Zubereitungen zur nasalen Verabreichung von Calcitonin oberflächenaktive Mittel als Absorptionspromotoren verwendet, die die Nasenschleimhaut stark reizen, und außerdem werden Konservierungsstoffe zur Verhinderung einer Kontamination mit Mikroorganismen verwendet, die ebenfalls schädliche Effekte bewirken. Andererseits leiden die Zubereitungen, die die Pulverzusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, nicht an derartigen Problemen. Zusätzlich ist die Pulverzusammensetzung für die nasale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung herkömmlichen Pulverzubereitungen für die nasale Verabreichung im Hinblick auf die Absorbierbarkeit durch die Nasenschleimhaut deutlich überlegen.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele und Versuchsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung in näheren Einzelheiten.
    • Beispiel 1
  • (a) 50 ml destilliertes Wasser wurden zu 10000 Einheiten Elcatonin und 2,0 g D-Glucuronsäure zugegeben, um diese aufzulösen. Anschließend wurde die Lösung lyophilisiert, um ein gleichförmiges lyophilisiertes Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde in einen Mörser gegeben und vermahlen, um eine Pulverzubereitung zu erhalten. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 5 U/mg Elcatonin. Diese Pulverzubereitung wird als Pulverzubereitung für die nasale Verabreichung verwendet.
  • (b) 50 ml destilliertes Wasser wurden zu 10000 Einheiten Elcatonin und 2,0 g Bernsteinsäure zugegeben, um diese aufzulösen. Dann wurde die Lösung lyophilisiert, um ein gleichförmiges lyophilisiertes Produkt zu erhalten. Das Produkt wurde dann in einen Mörser gegeben und gemahlen, um eine Pulverzubereitung zu erhalten. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 5 U/mg Elcatonin. Diese Pulverzubereitung wird als Zubereitung für die nasale Verabreichung verwendet.
    • Beispiel 2
  • (a) 50000 Einheiten Elcatonin (6000 U/mg) und 491,4 mg D-Mannit wurden in einen Becher gegeben, und es wurden 25 ml destilliertes Wasser zugesetzt, um sie aufzulösen. Die Lösung wurde lyophilisiert und in einem Mörser vermahlen, um ein gleichförmiges lyophilisiertes Pulver zu erhalten, das 100 U/mg Elcatonin enthielt.
    • Zubereitung 1
  • Anschließend wurden 20 mg des erhaltenen lyophilisierten Pulvers (das D-Mannit enthielt) mit 100 U/mg Elcatonin und 100 mg D-Glucuronsäure in einen Mörser gegeben und gut vermischt, und zu der Mischung wurden allmählich 880 mg Dextran zugegeben (hergestellt von der Sigma Co. mit einem Durchschnitts-molekulargewicht von 40200), wobei vermischt wurde, so dap eine gleichförmige Pulverzubereitung erhalten wurde. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin. Diese wird als Zubereitung für die nasale Verabreichung verwendet, wie nachfolgend beschrieben wird.
    • Zubereitung 2
  • 20 mg des lyophilisierten Pulvers (das D-Mannit enthielt), das oben unter (a) erhalten wurde und 100 U/mg Elcatonin enthielt, sowie 200 mg D-Glucuronsäure wurden in einen Mörser gegeben und gut vermischt und dazu wurden allmählich 780 mg Dextran zugegeben (hergestellt von der Sigma Co. und mit einem mittleren Molekulargewicht von 40200), wobei vermischt wurde, um eine gleichförmige Pulverzubereitung zu erhalten. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin und wurde als eine Pulverzubereitung für die nasale Verabreichung verwendet.
    • Zubereitung 3
  • 20 mg des lyophilisierten Pulvers (das D-Mannit enthielt), das oben unter (a) erhalten wurde und 100 U/mg Elcatonin enthielt, und 500 mg D-Glucuronsäure wurden in einen Mörser gegeben und gut vermischt, und dazu wurden allmählich 480 mg Dextran zugegeben (hergestellt von der Sigma Co. mit einem mittleren Molekulargewicht von 40200), wobei vermischt wurde, um eine gleichförmige Pulverzubereitung zu erhalten. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin und wurde als Pulverzubereitung für die nasale Verabreichung verwendet.
    • Zubereitung 4
  • 20 mg des lyophilisierten Pulvers, das oben unter (a) erhalten wurde und 100 U/mg Elcatonin enthielt, wurden in einen Mörser gegeben, und dazu wurden allmählich 980 mg Dextran zugegeben (hergestellt von der Sigma Co. mit einem mittleren Molekulargewicht von 40200), wobei gemischt wurde, um eine gleichförmige Pulverzubereitung zu erhalten, die eine Kontrollprobe ohne organische Säure zum Vergleich mit der erfindungsgemäßen Zubereitung darstellte. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin.
    • Versuchsbeispiel 1
  • (a) Versuch zur Absorption einer Elcatonin-Zubereitung für die nasale Verabreichung durch die Nasenschleimhaut von Kaninchen
  • An männliche Kaninchen der Rasse "Weiße Japaner" (Körpergewicht: etwa 3 kg, eine Gruppe bestand aus fünf Kaninchen), die über Nacht gefastet hatten und anästhesiert waren, wurden nasal die Zubereitungen 1 und 2 (5 U/mg) verabreicht, die im Beispiel 2 hergestellt worden waren. Den Kaninchen wurde auf ähnliche Weise die Zubereitung 4 (Kontrolle ohne D-Glucuronsäure), die in Beispiel 2 hergestellt worden war, zu Vergleichszwecken verabreicht.
  • 2 ml Blut wurden vor der Verabreichung sowie 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung einer Ohrenvene entnommen. Diese Blutproben wurden bei 3000 U/min 10 Minuten zentrifugiert, um ein Plasma zu erhalten. Die Calciumkonzentration im Plasma wurde mit einem Atomabsorptionsspektrometer bestimmt.
    • (b) Ergebnisse
  • Nach der Verabreichung der Elcatonin-Zubereitung für die nasale Verabreichung wurde die Calciumkonzentration im Plasma gemessen, um die Absorption von Elcatonin durch die Nasenschleimhaut zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt. Die Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung lieferten eine ausgeprägte Verminderung der Calciumkonzentration im Plasma nach der Verabreichung im Vergleich mit der Kontrollzubereitung ohne D-Glucuronsäure. Die Ergebnisse zeigen, dar die Absorption der Zubereitungen der vorliegenden Erfindung durch die Nasenschleimhaut durch die Zugabe von D-Glucuronsäure als Absorptionspromotor stark verbessert ist.
    • Beispiel 3
  • 5000 Einheiten Elcatonin und 50 mg D-Mannit wurden in 5 ml destilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert, um D-Mannit (lyophilisiertes Pulver) mit einem Gehalt von 100 U/mg Elcatonin zu erhalten.
  • 10 mg des erhaltenen D-Mannits (lyophilisiertes Pulver) mit einem Gehalt von 100 U/mg Elcatonin sowie 100 mg einer vorher fein gemahlenen Weinsäure wurden in einen Mörser gegeben und gut vermischt, und anschließend gab man 390 mg eines fein gemahlenen Pullulans zu (PI-20, hergestellt durch Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyusho), wobei gemischt wurde, um eine gleichförmige Pulverzubereitung zu erhalten.
  • Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin.
    • Beispiel 4
  • 5 ml destilliertes Wasser werden zu 50 mg D-Mannit (Chemikalie von Sonderqualität, hergestellt durch Wako Junyaku Co.) und 5000 Einheiten (6000 U/mg) Elcatonin zugegeben, um diese aufzulösen. Danach wurde die Lösung lyophilisiert, um ein gleichmäßiges Pulver zu erhalten, das 100 U/mg Elcatonin enthielt.
  • Getrennt davon wurden 50 ml destilliertes Wasser zu jeweils 550 mg Bernsteinsäure (Chemikalie von Sonderqualität, hergestellt durch Wako Junyaku Co.) und zu 500 mg D-Mannit zugegeben. Jede der erhaltenen Lösungen wurde lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wurde in einem Mörser gemahlen, um ein lyophilisiertes Pulver von Bernsteinsäure und ein lyophilisiertes Pulver von D-Mannit zu erhalten.
  • Die nachfolgende Zubereitung 5 wurde aus diesen lyophilisierten Pulvern hergestellt.
    • Herstellung der Zubereitung 5
  • 10 mg des D-Mannits (lyophilisiertes Pulver) mit einem Gehalt von 100 U/mg Elcatonin, wie es oben erhalten wurde, und 50 mg Bernsteinsäure (lyophilisiertes Pulver), die oben erhalten wurde, wurden in einen Mörser gegeben und gut vermischt, und anschließend wurden allmählich 440 mg Hydroxypropylcellulose unter Mischen zugegeben (HPC-L, hergestellt durch Nippon Soda Co., Ltd.). Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin.
  • In gleicher Weise wurde zur Kontrolle eine weitere Zubereitung hergestellt, wobei man 50 mg Mannit (lyophilisiertes Pulver), das oben erhalten wurde, anstelle der Bernsteinsäure (lyophilisiertes Pulver) verwendete.
    • Versuchsbeispiel 2
  • (a) Versuch zur nasalen Verabreichung einer Elcatonin-Zubereitung für die nasale Verabreichung an Kaninchen
  • An männliche Kaninchen der Rasse "Weiße Japaner" (Körpergewicht etwa 3 kg, eine Gruppe bestand aus 5 Kaninchen), die jeweils über Nacht gefastet hatten und anästhesiert waren, wurde nasal die Elcatonin-Pulverzu-bereitung für die nasale Verabreichung gemäß Zubereitung 5 aus Beispiel 4 (4 U/2 mg/kg) verabreicht.
  • In gleicher Weise wie im Falle der Zubereitung 5 wurde die Vergleichszubereitung aus Beispiel 4 zur Kontrolle verabreicht, die 2 U/mg Elcatonin enthielt, jedoch keine Bernsteinsäure.
  • 2 ml Blut wurden vor der Verabreichung und 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung aus einer Ohrenvene entnommen. Diese Blutproben wurden bei 3000 U/min 10 Minuten zentrifugiert, um ein Plasma zu erhalten.
  • Die Calciumkonzentration im Plasma wurde mit einem Atomabsorptionsspektrometer bestimmt.
  • Die Calciumkonzentration im Plasma 5 Minuten vor der Verabreichung wurde als Standardwert (100 %) genommen.
    • (b) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt, in der Veränderungen der Calciumkonzentration im Plasma nach der nasalen Verabreichung für die Vergleichszubereitung (4 U/2 mg/kg) (Symbol - -) und die Zubereitung 5 (4 U/2 mg/kg) (Symbol - -) gezeigt sind.
  • Es ist aus der Figur zu erkennen, dar die Calciumkonzentration im Plasma bei der Zugabe der wasserlöslichen organischen Säure im Vergleich mit den Ergebnissen, die unter Verwendung der Vergleichszubereitung erhalten wurden, signifikant vermindert war.
    • Beispiel 5
  • 5000 Einheiten Elcatonin und 250 mg Bernsteinsäure wurden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert, um eine Bernsteinsäure (lyophilisiertes Pulver) mit einem Gehalt von 20 U/mg Elcatonin zu erhalten.
  • 50 mg der erhaltenen Bernsteinsäure (lyophilisiertes Pulver) mit einem Gehalt von 20 U/mg Elcatonin wurden in einen Mörser gegeben und unter allmählicher Zugabe von 450 mg Hydroxyprogegeben und unter allmählicher Zugabe von 450 mg Hydroxypropylcellulose gut vermischt (HPC-L, hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.), um eine gleichförmige Pulverzubereitung zu erhalten.
  • Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin.
  • 10 bis 50 mg dieser Pulverzubereitung wurde in eine Kapsel gefüllt, um eine Zubereitung für die nasale Verabreichung an Menschen zu erhalten.
    • Beispiel 6
  • 5000 Einheiten Elcatonin und 50 mg D-Mannit wurden in 5 ml destilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert, um D-Mannit (lyophilisiertes Pulver) mit einem Gehalt von 100 U/mg Elcatonin zu erhalten. 10 mg des erhaltenen D-Mannits (lyophilisiertes Pulver) mit einem Gehalt von 100 U/mg Elcatonin und 50 mg einer vorher feingemahlenen Bernsteinsäure wurden in einen Mörser gegeben und gut vermischt. Anschließend wurde ein Mischen unter allmählicher Zugabe von 440 mg Hydroxypropylcellulose durchgeführt (HPC-L, hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.), um eine gleichförmige Pulverzubereitung zu erhalten.
  • Diese Pulverzubereitung enthielt 2 U/mg Elcatonin.
  • 10 bis 50 mg dieser Pulverzubereitung wurden in ein Kapsel gefüllt, um eine Zubereitung für die nasale Verabreichung an Menschen zu erhalten.
    • Beispiel 7 Herstellung der Zubereitung 6
  • TEXT FEHLT
  • schließend wurde die Lösung lyophilisiert, um ein gleichförmiges lyophilisiertes Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde in einen Mörser gegeben und gemahlen, um eine Pulverzubereitung zu erhalten. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2,5 U/mg Elcatonin.
  • Eine Kontrollzubereitung (Elcatonin 2,5 U/mg) wurde auf die gleiche Weise wie oben hergestellt, außer daß man anstelle von D-Glucuronsäure D-Mannit verwendete.
    • Herstellung der Zubereitung 7
  • 50 ml destilliertes Wasser wurden zu 5000 Einheiten Elcatonin und 2,0 g Bernsteinsäure zugegeben, um diese aufzulösen. Anschließend wurde die Lösung lyophilisiert, um ein gleichförmiges lyophilisiertes Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde in einen Mörser gegeben und gemahlen, um eine Pulverzubereitung zu erhalten. Die erhaltene Pulverzubereitung enthielt 2,5 U/mg Elcatonin.
    • Versuchsbeispiel 3
  • (a) Versuch zur nasalen Verabreichung einer Elcatonin-Präparation für die nasale Verabreichung an Kaninchen
  • Männlichen Kaninchen der Rasse "Weiße Japaner" (Körpergewicht etwa 3 kg, eine Gruppe bestand aus 5 Kaninchen), die über Nacht gefastet hatten und anästhesiert waren, wurden nasal die Zubereitungen 6 und 7 (5 U/mg/kg) verabreicht, die in Beispiel 7 hergestellt worden waren. Eine in Beispiel 7 hergestellte Kontrolle wurde den Kaninchen verabreicht (wobei Mannit anstelle der organischen Säure verwendet wurde).
  • 2 ml Blut wurden vor der Verabreichung und 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung einer Ohrenvene entnommen. Diese Blutproben wurden bei 3000 U/min 10 Minuten zentrifugiert, um ein Plasma zu erhalten. Die Calciumkonzentration im Plasma wurde mit einem Atomabsorptionsspektrometer bestimmt. Die Calciumkonzentration im Plasma 5 Minuten vor der Verabreichung wurde als Standardwert (100 %) für die Calciumkonzentration im Plasma genommen.
    • (b) Ergebnisse
  • Fig. 4(3) zeigt die Veränderungen der Calciumkonzentration im Plasma nach der Verabreichung der Kontrollzubereitung (5 U/2 mg/kg) (Symbol - Δ -) und der Zubereitung 6 (5 U/2 mg/kg) (Symbol - -) sowie der Zubereitung 7 (5 U/2 mg/kg) (Symbol - -).
  • Wie Fig. 4(3) klar zu entnehmen ist, war bei der Zugabe der wasserlöslichen organischen Säure die Calciumkonzentration im Plasma im Vergleich mit den Ergebnisse, die unter Verwendung der Kontrollzubereitung erhalten wurden, signifikant vermindert.
  • Wie oben erläutert wurde, kann die Pulverzubereitung zur nasalen Verabreichung von Calcitonin gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam durch die Nasenschleimhaut absorbiert werden, indem man die speziellen organischen Säuren als Absorptionspromotoren zusetzt. Außerdem ist die Zusammensetzung eine Pulverzubereitung und weist eine hohe Sicherheit und Stabilität auf.

Claims (5)

1. Eine Pulverzusammensetzung zur nasalen Verabreichung, die Calcitonin und eine wasserlösliche organische Säure als einen aktiven Absorptionspromotor enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Bernsteinsäure, Weinsäure oder Glucuronsäure ist.
2. Pulverzusarnrnensetzung zur nasalen Verabreichung nach Anspruch 1, die zusätzlich ein Verdünnungsmittel enthält.
3. Pulverzusammensetzung zur nasalen Verabreichung nach Anspruch 2, bei der das Verdünnungsmittel wenigstens ein Glied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sacchariden, Polysacchariden, Dextrinen, Cellulosen, synthetischen oder halbsynthetischen Polymeren, Aminosäuren, Polyaminosäuren, Proteinen und Phospholipiden besteht.
4. Pulverzusammensetzung zur nasalen Verabreichung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die wasserlösliche organische Säure D-Glucuronsäure oder Bernsteinsäure ist.
5. Pulverzusammnensetzung zur nasalen Verabreichung nach Anspruch 4, bei der das Verdünnungsmittel Mannit und/oder Dextran ist.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1336401C (en) * 1987-10-15 1995-07-25 Brian H. Vickery Intranasal administration of polypeptides in powdered form
EP0460064A4 (en) * 1989-02-23 1992-04-01 Rorer International (Holdings) Inc. Therapeutic aerosol formulations
US5384132A (en) * 1990-03-20 1995-01-24 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
US5270057A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
IE64738B1 (en) * 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
GB9012663D0 (en) * 1990-06-07 1990-08-01 Erba Carlo Spa Galenic formulations containing cyclodextrins
IT1248725B (it) * 1990-06-12 1995-01-26 Sclavo Spa Composizione farmaceutica in polvere per somministrazione per via nasale contenente essenzialmente calcitonina ed un eccipiente idrosolubile
NL9002008A (nl) 1990-09-12 1992-04-01 Stichting Centr Diergeneeskund Recombinant dna en rna en daarvan afgeleide produkten.
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3179538B2 (ja) * 1990-12-11 2001-06-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 安定なヒトカルシトニンの水性溶液
AU653026B2 (en) * 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
JP3090353B2 (ja) * 1991-09-17 2000-09-18 旭化成工業株式会社 パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤
US5571788A (en) * 1991-12-09 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Stable calcitonin pharmaceutical compositions
BR9307141A (pt) * 1992-09-29 1999-03-30 Inhale Therapeutic Syst Processo para a liberação sistência pulsátil de um fragmento ativo de hormônio de paratiróide (PTH) para um hospedeiro mamífero e para um paciente e composição farmacêutica
US5496801A (en) * 1993-12-23 1996-03-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Parathyroid hormone formulation
ATE264096T1 (de) * 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US5652216A (en) * 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
ATE238043T1 (de) * 1994-12-22 2003-05-15 Astrazeneca Ab Parathyroidhormon pth enthaltende therapeutische zubereitung zur inhalation
DE726075T1 (de) * 1995-02-08 1996-12-12 Therapicon Srl Nicht-inorganische pharmazeutische salzige Lösungen zur endonasale Verabreichung
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5879712A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sri International Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced
KR970032844A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 지속성 경비투여제제
KR20000070338A (ko) * 1997-01-20 2000-11-25 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 펩티드의 안정화 방법 및 당해 방법을 이용한 펩티드 함유 동결건조 의약조성물
SE9702401D0 (sv) 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
US6770623B1 (en) 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
ZA9811127B (en) * 1997-12-09 2000-07-11 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions.
US6485706B1 (en) 1999-06-04 2002-11-26 Delrx Pharmaceutical Corp. Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same
HU229310B1 (en) * 1999-10-29 2013-10-28 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
AU783952B2 (en) 2000-02-04 2006-01-05 Unigene Laboratories, Inc. Nasal calcitonin formulations
US20090281023A9 (en) * 2001-06-04 2009-11-12 Nobex Corporation Mixtures Of Calcitonin Drug-Oligomer Conjugates And Methods Of Use In Pain Treatment
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
WO2004084859A2 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol
EP1622448A2 (de) * 2003-05-01 2006-02-08 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Nasale verabreichung des lh-rh-analogs leuprolid
AR044852A1 (es) 2003-06-24 2005-10-05 Novartis Ag Una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un analogo de somatostatina
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
EA016274B1 (ru) * 2007-08-02 2012-03-30 Игорь Анатольевич Помыткин Применение янтарной кислоты для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний
KR20150116467A (ko) 2011-06-07 2015-10-15 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 고순도 ｐｔｈ 함유 동결 건조 제제 및 그의 제조 방법
MY175669A (en) 2015-02-17 2020-07-03 Lilly Co Eli Nasal powder formulation for treatment of hypoglycemia
AU2016308568A1 (en) * 2015-08-19 2018-02-22 Vivus Llc Pharmaceutical formulations
WO2019102310A1 (en) * 2017-11-24 2019-05-31 Alaval (Pty) Ltd Vip formulation for management of inflammatory conditions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55153712A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5885813A (ja) * 1981-11-17 1983-05-23 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
JPS57188526A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Takeda Chem Ind Ltd Peptide-containing pharmaceutical preparation
US4476116A (en) * 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
EP0187433B1 (de) * 1983-08-01 1990-12-27 Teijin Limited Pulverige pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung auf die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
JPS61194034A (ja) * 1985-02-25 1986-08-28 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US5059587A (en) 1991-10-22
EP0302772B1 (de) 1992-09-30
DE3875025D1 (de) 1992-11-05
EP0302772A1 (de) 1989-02-08
KR890003400A (ko) 1989-04-14

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