DE69427977T2

DE69427977T2 - Ein physiologisch-aktives peptid enthaltendes vaginales präparat

Info

Publication number: DE69427977T2
Application number: DE69427977T
Authority: DE
Inventors: Shigeyuki Inamoto; Yukiko Inamoto; Masaaki Uchida
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1993-06-07
Filing date: 1994-06-02
Publication date: 2001-11-29
Anticipated expiration: 2014-06-03
Also published as: US5776886A; KR960702754A; EP0702958B1; DE69427977D1; JP3628713B2; EP0702958A1; JPH06345665A; CA2164193C; AU6856194A; ES2161247T3; EP0702958A4; CA2164193A1; WO1994028918A1; US6008189A; KR100419558B1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines intravaginalen Präparats, das ein physiologisch aktives Peptid enthält, für die Herstellung eines Medikaments für die intravaginale Verabreichung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung eines verbesserten intravaginalen Präparats, das ein physiologisch aktives Peptid und als Absorptionspromotor eine Kombination aus einem Saccharosefettsäureester und einer organischen Säure enthält, wodurch das aktive Peptid wirksam über die vaginale Schleimhautmembran mit Sicherheit für den menschlichen Körper absorbiert werden kann.
Die Untersuchung physiologisch aktiver Peptide wurde in jüngerer Zeit weiterentwickelt und hat von der derzeitigen signifikanten Entwicklung der Wissenschaft profitiert. Die Ergebnisse der Grunduntersuchungen umfassen die Herstellung von hochreinen Peptiden in großem Maßstab, die Klärung des Mechanismus der pharmakologischen Aktivitäten einschließlich der Klärung der Struktur des Arzneimittelrezeptors bei der Therapie mit Peptiden, die Erzeugung oder Verbesserung von Tieren, die als Modell für die Untersuchung der Krankheiten nützlich sind. Dabei wurden neue physiologische Aktivitäten gefunden, die auf die Entwicklung der Gentechnologieverfahren und Reinigungsverfahren zurückzuführen sind. Bedingt durch eine solche Entwicklung wird angenommen, dass physiologisch aktive Peptide als sehr wichtige Medikamente in der Therapie verschiedener Krankheiten zukünftig nützlich sind, und heute werden intensive Untersuchungen durchgeführt, um diese klinisch zu verwenden.
Beispielhafte Peptide, die bereits klinisch verwendet werden, sind Insulin und Calcitonin. Die Hauptkrankheiten, bei denen diese Peptide beteiligt sind, sind Diabetes und Osteoporose. Es wird angenommen, dass diese Krankheiten durch Anstieg der Bevölkerungszahl mit höherem Alter signifikant werden, und die auf unausgeglichene Ernährung, bedingt durch das derzeitige einfache und reichhaltige Ernährungsleben, zurückzuführen sind, und die Zahl der Patienten, die an diesen Krankheiten leiden, hat sich erhöht, was eines der sozialen Probleme ist.
Insulin nimmt an der Permeation durch die Membran von Saccharid, Aminosäuren und Kaliumionen in Muskeln und in der Leber, der Aktivierung des Glykogensyntheseenzyms, der Ribosome, der Begünstigung der Synthese von Proteinen und Fettsäuren, der Begünstigung der Ausnutzung von Sacchariden unter Inhibierung der Neubildung davon, der Begünstigung der Membranpermeabilität von Sacchariden in Fettgeweben und der Begünstigung der Synthese von Fettsäuren teil, und es wurde klinisch bei der Therapie der insulinabhängigen Diabetes und bei der Schocktherapie von Schizophrenie verwendet.
Es ist bekannt, dass Calcitonin der metabolischen Calcium- Homeostase, die für den Biokörper wichtig ist, teilnimmt, und es wurde klinisch bei der Therapie von Schmerzen der Osteoporose bei älteren Menschen, insbesondere bei Frauen, bei der Hypercalcämie und bei der Paget-Knochen-Krankheit verwendet. Es wurde weiterhin gefunden, dass Calcitonine bei lokomotorischer Krankheit, Krankheiten der Verdauungsorgane, bei endokrinischem Pathobolismus, Blutdyskrasie, kardiovaskulären Krankheiten und ähnlichen beteiligt ist, und es wurde die Möglichkeit untersucht, es als Arzneimittel in der Therapie verschiedener Krankheiten zu verwenden.
Jedoch sind diese Peptide wasserlösliche hochmolekulare Verbindungen, die leicht durch den Magensaft oder Proteasen, wie Pepsin und Trypsin, zersetzt werden, und wenn sie daher oral verabreicht werden, werden sie kaum absorbiert und können ihre Aktivitäten nicht entfalten. Damit sie ihre pharmakologischen Aktivitäten entfalten können, werden sie üblicherweise durch Injektion verabreicht. Gemäß dem Verabreichungsverfahren muss das Peptidpräparat regelmäßig und häufig bei der Therapie der chronischen Krankheiten verabreicht werden, was die Patienten nachteilig zwingt, die Krankenhäuser oft aufzusuchen. Weiterhin verursacht die Injektion Injektionsschmerzen und psychischen Schmerz. Außerdem kann die Injektion möglicherweise eine topische allergische Reaktion oder eine muskuläre Kontraktion bei den Patienten bewirken. Es besteht daher ein Bedarf, ein verbessertes Präparat zu finden, das von den Patienten selbst in einfacher Weise verabreicht werden kann.
Es wurde jetzt untersucht, die Peptide mittels anderer Maßnahmen als Injektion, beispielsweise durch intrarektale, intranasale, orale oder intravaginale Verabreichung zu verabreichen. Es wurde gefunden, dass, wenn die Peptide über Schleimhautmembranen verabreicht werden, sie üblicherweise nicht alleine absorbiert werden, sondern dass die Absorption davon durch die Verabreichung zusammen mit einer oberflächenaktiven Substanz oder einer ähnlichen Substanz aktiviert wird. Es gibt daher viele Berichte hinsichtlich von Absorptionspromotoren für Peptide.
Beispielsweise beschreiben Hirai et al., U. S. Patent 4 659 696 und Uda et al., U. S. Patent 4 670 419 intranasale, intravaginale oder intrarektale Präparate, die Cyclodextrin und ein hydrophiles Medikament enthalten, das kaum in den gastrischen und intestinalen Trakten absorbiert wird. Die Medikamente, die in den Präparaten der obigen Literaturstellen enthalten sind, umfassen Peptide, wie Insulin, LH-RH-Analoga, Oxytocin und TRH.
Morishita et al., U. S. Patent 4 609 640 beschreiben intrarektale oder intravaginale Präparate, die eine ausgezeichnete Absorptionsfähigkeit eines Medikaments zeigen, die ein wasserlösliches Medikament und ein spezifisches wasserlösliches Chelatbildungsmittel enthalten. Diese Medikamente, die in den Präparaten enthalten sind, umfassen Peptide mit Hormonaktivitäten, wie Insulin, Somatostatin und Calcitonin.
In der europäischen Patentpublikation Nr. 0 183 527 wird ein intranasales Calcitoninpräparat mit hoher Absorptionsfähigkeit des Medikaments beschrieben, das Calcitonin und mindestens einen Absorptionspromotor, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzilsäure oder ihren Salzen, Caprinsäure oder ihren Salzen, Polyethylenglykol 400, Pyridoxal oder seinen Salzen, Äpfelsäure oder ihren Salzen und Pyrophosphorsäure oder ihren Salzen, enthält. Darin wird beschrieben, dass die Absorption des Medikaments durch die Nasenschleimhautmembran unter Verwendung von einem der spezifischen Absorptionspromotoren verbessert wird.
In der britischen Patentpublikation Nr. 2 127 689 wird ein intranasales pharmazeutisches Präparat beschrieben, das Calcitonin, eingearbeitet in einen geeigneten flüssigen Träger oder ein Verdünnungsmittel für die Verabreichung durch die Nasenhöhlenschleimhautmembran, Benzalkoniumchlorid und/oder ein grenzflächenaktives Mittel, das für die intranasale Verabreichung geeignet ist, enthält. Wenn das pharmazeutische Präparat ein grenzflächenaktives Mittel enthält, ist das grenzflächenaktive Mittel bevorzugt ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel, am meisten bevorzugt ein Polyoxyalkylen-höherer Alkohol-Ether. Es wird darin erwähnt, dass das Calcitonin-enthaltende intranasale pharmazeutische Präparat eine verbesserte Bioverfügbarkeit und eine gute Stabilität aufweist.
Morimoto et al. (J. Pharm. Pharmacol., 1985, 37, 759-760) beschreiben die Wirkungen eines nichtionischen grenzflächenaktiven Mittels, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Polyoxyethylen-9-laurylether bei der intrarektalen Absorption eines semisynthetischen Analogen von Aal-Calcitonin und ebenfalls die Absorptions-aktivierenden Wirkungen eines Polyacrylsäuregel-Grundstoffs. Es wurde gefunden, dass der Polyacrylsäuregel-Grundstoff die Absorption von Insulin durch die rektalen, vaginalen und nasalen Schleimhautmembranen und die Absorption von Calcitonin durch die rektalen und nasalen Schleimhautmembranen verbessert.
Gemäß einer ersten Untersuchung wurden als Absorptionspromotoren amphotere und kationische grenzflächenaktive Mittel und insbesondere ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel, Polyoxyethylenlaurylether, verwendet, aber das bevorzugteste grenzflächenaktive Mittel des Ethertyps zerstört die Nasenschleimhautmembran, und dadurch wird die Absorption des Medikaments verbessert. Gemäß einem ersten Bericht wird erwähnt, dass wenn ein Medikament mit geringer Absorptionsfähigkeit zusammen mit einem Enamin, einer Carbonsäure und einem grenzflächenaktiven Mittel verabreicht wird, die Absorption des Medikaments verstärkt wird.
Andererseits beschreiben Nakata et al., Erste Japanische Patentpublikation (Kokai) Nr. 10020/1987 pharmazeutische Präparate, wie Lutschbonbons, bukkale Präparate, sublinguale Tabletten, kaubare Tabletten, Tropfzubereitungen, wasserlösliche Gelpräparate, und haftende Mittel, die auf die orale Schleimhautmembran aufgebracht werden und die Calcitonin und einen Saccharosefettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 11 bis 16 enthalten.
In der EP 0 517 211 wird eine pharmazeutische Zubereitung beschrieben, die eine wirksame Menge eines physiologisch aktiven Polypeptids und ein absorptionsaktivierendes Mittel, zusammengesetzt aus einer Kombination aus einer organischen Säure und einem Fettsäuresaccharoseester, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Jedoch sind selbst die Präparate der oben erwähnten Untersuchungen noch nicht zufriedenstellend im Hinblick auf ihre geringere Absorption und die topische Reizung. Es besteht daher immer noch ein Bedarf nach verbesserten Präparaten mit hoher Sicherheit und hoher Absorptionsfähigkeit des aktiven Bestandteils, wobei die physiologischen und histologischen Unterschiede hinsichtlich des Alters, Geschlechts usw. der Patienten in Betracht gezogen werden müssen.
Die genannten Erfinder haben bereits in der Ersten Japanischen Patentpublikation (Kokai) Nrn. 294632/1989 und 99021/1991 intravaginale Präparate beschrieben, die als Absorptionspromotor eine oder mehrere Substanzen, ausgewählt aus N-Acylaminosäuren, Cholinsäuren, Pectinsäure, Taurin, Saccharin, Glycyrrhizinsäure, Aspartam und ihren Salzen, Alkylphenylethern, anionischen grenzflächenaktiven Mitteln, nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln, aliphatischen Carbonsäuren mit mittlerer Kette oder ihren Salzen enthalten.
Es ist gut bekannt, dass sich die Sekretion von Hormonen bei post-menopausalen weiblichen Personen ändern und dass ihre Vaginas hinsichtlich des physiologischen und histologischen Zustands und Struktur, wie dem pH-Wert und der Dicke der Schleimhautmembran innerhalb der Vagina unterschiedlich sind. Wenn daher ein intravaginales Präparat bei post-menopausalen weiblichen Personen verwendet wird, ist es erforderlich, die obigen verschiedenen Zustände zu beachten. Die oben erwähnten Präparate der genannten Erfinder wurden unter Beachtung dieser verschiedenen Faktoren hergestellt, aber es ist noch erforderlich, sie weiter zu verbessern, um sie bei post-menopausalen weiblichen Personen anwenden zu können.
Unter Beachtung der oben erwähnten verschiedenen Faktoren haben die genannten Erfinder weiter intensive Untersuchungen durchgeführt, um ein verbessertes Präparat zu finden und um die oben erwähnten Schwierigkeiten zu lösen. Sie haben jetzt gefunden, dass während der Entwicklung eines Präparats, das für die Verabreichung eines physiologisch aktiven Peptids auf anderem Weg als durch Injektion geeignet ist, die Verwendung eines intravaginalen Präparats, das eine organische Säure allein enthält, oder eines intravaginalen Präparats, das einen Saccharosefettsäureester allein enthält, eine verbesserte Absorption des aktiven Bestandteils zeigt. Wenn jedoch beide in das intravaginale Präparat eingearbeitet werden, zeigt dieses eine wesentlich bessere Absorptionsfähigkeit des aktiven Bestandteils, und so wurde die vorliegende Erfindung gemacht. Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines ein physiologisch aktives Peptid enthaltenden Präparats, das ein physiologisch aktives Peptid, einen Saccharosefettsäureester und eine organische Säure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem bekannten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält, für die Herstellung eines Medikaments für die intravaginale Verabreichung.
Das physiologisch aktive Peptid, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst Peptide mit einem Molekulargewicht von weniger als 15.000. Geeignete Beispiele von Peptiden sind Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon), Somatostatin, Calcitonin, Glucagon, Oxytocin, Gastrine, Somatomedine, Sekretin, h-ANP (humanes atriales natriuretisches Polypeptid), ACTH (adrenocorticotropisches Hormon), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon), β-Endorphin, Muramyl-Dipeptid, Enkephalin, Neurotensin, Bombesin, VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid), CCK-8 (Cholecystokinin-8), PTH (Parathyroid-Hormon), CGRP (Calcitoningen-verwandtes Polypeptid), TRH (Thyrotropin-freisetzendes Hormon), TSH (Thyroid-stimulierendes Hormon), Endothelin, TSH (Thyroid-stimulierendes Hormon) und ihre Derivate.
Die verschiedenen Peptide, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen nicht nur die natürlich vorkommenden Peptide, sondern ebenfalls physiologisch und pharmazeutisch aktive synthetische und semisynthetische Derivate oder Analoge davon. Beispielsweise umfasst Calcitonin, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, nicht nur natürliche Calcitonine, wie Lachs-Calcitonin, humanes Calcitonin, Schweine-Calcitonin, Aal-Calcitonin, Geflügel-Calcitonin, sondern ebenfalls Analoge, wie (Asu1.7)-Aal-Calcitonin, d. h. Elcatonin. Das am meisten bevorzugte Peptid, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Calcitonin und PTH.
Die Menge an physiologisch aktivem Peptid, die in dem intravaginalen Präparat enthalten ist, das erfindungsgemäß verwendet wird, variiert entsprechend der Art des verwendeten Peptids, aber es sollte eine wirksame Menge sein, damit es seine gewünschte pharmakologische Aktivität zeigt. Wenn beispielsweise Calcitonin verwendet wird, sollte es in einer wirksamen Menge für die Therapie von morbiden Krankheitsbildern, wie der Paget-Krankheit, Hypercalcämie und Osteoporose, enthalten sein. Wenn PHT, CGRP, Somatomedin oder ein Analoges davon verwendet wird, sollte es in einer wirksamen Menge für die Therapie von metabolischen Knochenstörungen vorhanden sein. Wenn Insulin verwendet wird, sollte es in einer wirksamen Menge zur Regulierung des Glucosegehalts im Blut und zur Behandlung von Diabetes verwendet werden. Die wirksame Menge der anderen physiologisch aktiven Peptide, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird auf ähnliche Weise bestimmt.
Der Saccharosefettsäureester, der bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst einen Ester von Saccharose mit einer oder mehreren Fettsäuren, beispielsweise Ester einschließlich Monoester, die aus einem Molekül Saccharose und einem Molekül Fettsäure zusammengesetzt sind, bis zu Octaester, die aus einem Molekül Saccharose und acht Molekülen Fettsäure zusammengesetzt sind, und die Ester werden üblicherweise in Form eines Gemisches dieser Ester verwendet. Der Saccharosefettsäureester wird im Allgemeinen als Zuckerester bezeichnet, und er wird vielfach als extrem sicherer Zusatzstoff bei Nahrungsmitteln, Kosmetika und Arzneimitteln verwendet. Die Fettsäure des Saccharosefettsäureesters umfasst Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, Ölsäure und ähnliche. Geeignete Beispiele für den Saccharosefettsäureester sind Saccharosestearinsäureester, Saccharosepalmitinsäureester, Saccharoseölsäureester, Saccharoselaurinsäureester, Saccharosebehensäureester und Saccharoseerucasäureester, und unter diesen sind Saccharosestearinsäureester, Saccharosepalmitinsäureester, Saccharoseölsäureester und Saccharoselaurinsäureester am meisten bevorzugt. Einer oder mehrere dieser Ester werden erfindungsgemäß verwendet. Der Saccharosefettsäureester ist in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats, vorhanden.
Die organische Säure, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer aromatischen Carbonsäure, Ascorbinsäuren und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Die gesättigte aliphatische Carbonsäure umfasst eine monobasische Säure, eine Hydroxycarbonsäure und eine Polycarbonsäure. Geeignete Beispiele von monobasischen Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valerinsäure, Caprinsäure usw. Geeignete Beispiele von Hydroxycarbonsäuren sind Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure usw. Geeignete Beispiele von Polycarbonsäuren sind Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Adipinsäure usw. Geeignete Beispiele von ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren sind Fumarsäure, Maleinsäure usw. Geeignete Beispiele von aromatischen Carbonsäuren sind Benzoesäure, Phthalsäure usw. Die Ascorbinsäuren sind Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure usw. Unter diesen organischen Säuren sind Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure und Benzoesäure am meisten bevorzugt. Bei der vorliegenden Erfindung kann eine oder mehrere dieser organischen Säuren verwendet werden. Die organische Säure wird in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats, verwendet.
Diese organischen Säuren, wie Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, werden in natürlichen Pflanzen und Tieren gefunden und sind weit in den natürlichen Ressoutcen verbreitet, und sie werden routinemäßig als Nahrungsmittel und als Getränke verwendet. Die Sicherheit dieser organischen Säuren wurde als tatsächlicher Beweis vor langer Zeit festgestellt. Außerdem wurden diese organischen Säuren ebenfalls als Additive in den pharmazeutischen Zubereitungen verwendet.
Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen intravaginalen Präparate als pharmazeutische Präparate mit extrem hoher Sicherheit angesehen werden, da die Sicherheit der Saccharosefettsäureester und der organischen Säuren, die erfindungsgemäß verwendet werden, unzweifelhaft sichergestellt ist.
Das erfindungsgemäß verwendete intravaginale Präparat kann gegebenenfalls ein Tierprotein und/oder ein Pflanzenprotein enthalten, das bzw. die keine wesentliche Komponente des erfindungsgemäßen Präparats ist bzw. sind, um zu verhindern, dass das aktive Präparat enzymatisch zersetzt wird, was während des Absorptionsverfahrens des Peptids nach der Verabreichung des Präparats und/oder in dem Fall, dass ein instabiles aktives Präparat oder Derivat davon als aktiver Bestandteil verwendet wird, oder in dem Fall, dass ein aktives Peptid an der Wand des Gefäßes, das während des Mischverfahrens der Komponenten verwendet wird, absorbiert wird, auftreten kann. Ein solches Tierprotein und ein solches Pflanzenprotein sind bevorzugt solche, die üblicherweise in Nahrungsmitteln, Kosmetika oder pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Das Tierprotein umfasst Albumin (z. B. Rinderserumalbumin, humanes Serumalbumin usw.), Lecithin, Casein, Gelatine usw. Das Pflanzenprotein umfasst Gluten, Zein, Sojabohnenprotein, Lecithin usw. Das Tierprotein und das Pflanzenprotein können alleine verwendet werden, oder sie können zusammen in Form einer Kombination davon in geeignetem Verhältnis verwendet werden.
Die Menge an Tierprotein und/oder Pflanzenprotein in dem intravaginalen Präparat, das erfindungsgemäß verwendet wird, variiert entsprechend der Art des zu stabilisierenden Peptids, aber sie liegt im Bereich von 0,001 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Die Präparatform des intravaginalen Präparats, das erfindungsgemäß verwendet wird, kann ein flüssiges Präparat sein, ein Gelpräparat (ein Gelpräparat mit hoher Viskosität ist bevorzugter), Suppositorien, Filme, Tabletten, weiche Kapseln, Tampons, Cremes usw., die alle ein physiologisch aktives Peptid, eine organische Säure, einen Saccharosefettsäureester und, sofern erforderlich, ein Tierprotein und/oder ein Pflanzenprotein enthalten.
Das intravaginale Präparat, das erfindungsgemäß verwendet wird, kann durch direktes Vermischen eines physiologisch aktiven Peptids, einer organischen Säure und eines Saccharosefettsäureesters und, sofern erforderlich, eines Tier- oder Pflanzenproteins oder durch Auflösen oder Mischen von diesem in gereinigtem Wasser oder physiologischer Salzlösung und dann gefolgt von dem Vermischen der entstehenden Lösung oder des Gemisches mit einem üblichen Grundstoff für ein intravaginales Präparat in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Der pH-Wert des intravaginalen Präparats, das erfindungsgemäß verwendet wird, ist bevorzugt ein pH-Wert, der nahe dem der Vagina liegt. Nach dem Auflösen der organischen Säure in einem Verdünnungsmittel, wobei das Verdünnungsmittel in einer Menge, die so gering wie möglich, aber erforderlich zum Auflösen der organischen Säure ist, verwendet wird, wird der pH-Wert der organischen Säurelösung auf 3 bis 7, bevorzugt 3 bis 5, durch Zugabe einer basischen Verbindung zu der Lösung der organischen Säure eingestellt. Die basische Verbindung, die zur Einstellung des pH-Werts verwendet wird, kann eine übliche sein, aber die entstehende Endlösung sollte für Menschen nicht-toxisch und nicht-reizend sein. Geeignete Beispiele von basischen Verbindungen sind Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid usw. Danach werden das physiologisch aktive Peptid, ein Saccharosefettsäureester und, sofern erforderlich, ein Tierprotein und/oder ein Pflanzenprotein zu der Lösung der organischen Säure zugegeben und darin aufgelöst oder damit vermischt.
Das Gelpräparat mit hoher Viskosität kann durch Zugabe eines üblichen Verdickungsmittels zu der obigen Lösung, sofern erforderlich, hergestellt werden, und geeignete Beispiele von Verdickungsmitteln sind Cellulose-niedriger Alkohol-Ether, PVA (Polyvinylalkohol), PVP (Polyvinylpyrrolidon), Polyoxyethylenoxy-Propylenglykol-Blockcopolymer (PluronicTM) usw.
Das intravaginale Präparat, das erfindungsgemäß verwendet wird, kann einen oder mehrere Zusatzstoffe, wie Vehikel, isotone Mittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien und Farbstoffe, enthalten. Beispielsweise können Vehikel (beispielsweise Stärke, Dextrin, D-Mannit, Cyclodextrin, Traganth usw.); isotone Mittel (beispielsweise Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumcarbonat usw.); Benzoesäure und p-Hydroxybenzoesäureester (beispielsweise Methyl-p- hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat usw.); Konservierungsmittel (beispielsweise Benzylalkohol, Sorbinsäure usw.); Antioxidantien (beispielsweise Butylhydroxyanisol, Natriumhydrogensulfit usw.); Farbstoffe (beispielsweise β- Carotin, Lebensmittelrot Nr. 2, Lebensmittelblau Nr. 1 usw.) verwendet werden.
Die folgenden Experimente und Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Experiment 1 Begünstigungseffekte einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und einer organischen Säure auf die Absorption von Calcitonin; Vergleich mit der Verwendung von Saccharosefettsäureester allein und der Verwendung einer organischen Säure allein:

Humanes Calcitonin (2 mg) wird genau abgemessen, und dazu werden Citronensäure (50 mg) und ein Saccharosefettsäureester (Ryoto-Sugar Ester S-970) (100 mg) gegeben, und das Gemisch wird gut vermischt. Zu dem Gemisch wird eine im Handel erhältliche Base für intravaginale Präparate, Witepsol S-55 (hergestellt aus Witepsol E-85, damit ein intravaginales Endsuppositorium mit einem Schmelzpunkt von 36,5ºC erhalten wird, hergestellt von Hils Co., Ltd., früher Diamit Novel Co., Ltd.), gegeben, das durch Vorerwärmung, homogenisiert worden war, und dann wird es eingerührt, so dass ein intravaginales Suppositorium mit einem Endgewicht von 5,0 g erhalten wird. Das Gemisch wird bei etwa 40ºC unter Verwendung einer Homogenisierungsvorrichtung unter Bildung eines homogenen Gemisches für intravaginale Suppositorien gut vermischt und verteilt. Das Gemisch wird in ein Rohr (Innendurchmesser: etwa 3 mm), hergestellt aus Teflon, bei etwa 40ºC gegeben, zur Verfestigung abgekühlt und aus dem Rohr entnommen. Das verfestigte Gemisch wird in Stücke (Gewicht: 50 mg) geschnitten, wobei intravaginale Suppositorien für Ratten, enthaltend humanes Calcitonin (je 20 ug) erhalten werden. Es werden weiterhin zwei Arten intravaginaler Suppositorien hergestellt, durch Zugabe von Citronensäure (50 mg) alleine und durch Zugabe von Saccharosefettsäureester (100 mg) allein. Es werden weiterhin intravaginale Suppositorien hergestellt, die nur humanes Calcitonin ohne Citronensäure und ohne Saccharosefettsäureester enthalten und die als Vergleich verwendet werden.
Weibliche Ratten (Gewicht: etwa 200 bis 250 g), denen der Eierstock entfernt war, und die über Nacht gefastet hatten, wurden mit Ether anästhesiert, und die erforderliche Menge an Blut wurde ihnen durch die rechte externe Jugular-Vene vor der Verabreichung des Testpräparats entnommen.
Ein intravaginales Suppositorium wurde in die Vagina der Ratten gegeben, und Blut wurde periodisch gesammelt (2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung des Testpräparats).
Das Serum wurde abgetrennt, und der Calciumgehalt im Serum wurde unter Verwendung eines Kits zur Bestimmung von Calcium (Calcium-C-Test Wako; hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (n = 3) bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben.
Aus Tabelle 1 folgt, dass durch Bewertung auf Grundlage der Reduktionsrate des Calciumgehalts im Serum die Calcitonin-Absorption-begünstigenden Effekte im Falle der Verabreichung einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und Citronensäure wesentlich besser waren, verglichen mit der Verabreichung von nur Saccharosefettsäureester oder nur Citronensäure. Tabelle 1 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum

Experiment 2 Wirkungen verschiedener Grundstoffe auf die Begünstigungseffekte einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und einer organischen Säure auf die Absorption von Calcitonin:

Humanes Calcitonin (2 mg) wurde genau abgemessen und dazu wurden Citronensäure (50 mg) und Ryoto-Sugar Ester S-970 (100 mg) gegeben, und das Gemisch wurde gut vermischt. Zu dem Gemisch wurde jeder der folgenden Grundstoffe, die auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt wurden, um den Schmelzpunkt der entstehenden Suppositorien einzustellen, so zugegeben, dass ein intravaginales Suppositorium mit einem Gesamtgewicht von 5,00 g erhalten wurde. Das Gemisch wurde bei etwa 40ºC unter Verwendung einer Homogenisierungsvorrichtung unter Verwendung eines homogenen Gemisches für ein intravaginales Suppositorium gut vermischt und homogenisiert. Das entstehende Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt, wobei fünf Arten intravaginaler Suppositorien für Ratten mit einem Gewicht von 50 mg pro Einheit, die humanes Calcitonin (20 ug) enthielten, erhalten wurden.
Auf gleiche Weise wie in Experiment 1 wurde jedes intravaginale Suppositorium in die Rattenvagina verabreicht, und Blut periodisch (2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung der intravaginalen Suppositorien) gesammelt, und die Calciumgehalte im Serum davon wurden bestimmt (n = 4).

Grundstoffe:

1. Witepsol H-15
2. Witepsol W-35
3. Witepsol S-55
4. Pharmasol B-105
5. Kakaobutter
(Bemerkung: Pharmasol; hergestellt von Nippon Fat and Oil Co., Ltd.)
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Aus der Tabelle 2 ist erkennbar, dass eine Kombination aus Saccharosefettsäureester und Citronensäure einen extrem ausgezeichneten Begünstigungseffekt auf die Absorption von Calcitonin zeigte, unabhängig von der verwendeten Base, und es ist offensichtlich, dass die Wirkung davon nicht durch irgendeine Base, die mit verwendet wird, beeinflusst wird. Tabelle 2 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum

Experiment 3 Wirkungen der verschiedenen Saccharosefettsäureester auf die Begünstigungseffekte einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und einer organischen Säure auf die Absorption von Calcitonin:

Humanes Calcitonin (2 mg) wurde genau abgemessen, und dazu wurden Citronensäure (50 mg) und einer der folgenden Saccharosefettsäureester (100 mg) mit unterschiedlichem HLB- Wert (Tabelle A) zugegeben, und das Gemisch wurde gut vermischt. Das entstehende Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt, wobei sechs Arten intravaginaler Suppositorien für Ratten mit einem Gewicht von 50 mg pro Einheit, die humanes Calcitonin (je 20 ug) enthielten, erhalten wurden. Auf gleiche Weise wurden verschiedene Saccharosefettsäureester mit dem gleichen HLB-Wert, aber kombiniert mit einer unterschiedlichen Fettsäure (Tabelle B) hergestellt, und vier Arten von intravaginalen Suppositorien für Ratten wurden unter Verwendung von je 100 mg Saccharosefettsäureester hergestellt.
Auf gleiche Weise wie in Experiment 1 wurde jedes intravaginale Suppositorium in die Rattenvagina gegeben, und Blut wurde periodisch (2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung des intravaginalen Suppositoriums) entnommen, und der Calciumgehalt davon in dem Serum wurde bestimmt (n = 4). Tabelle A Tabelle B
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben.
Aus den Tabellen 3 und 4 ist erkennbar, dass die ausgezeichneten Begünstigungseffekte einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und Citronensäure auf die Absorption des Calcitonins weder durch den HLB-Wert des Saccharosefettsäureesters, der verwendet wird, noch der Art der Fettsäuren, die damit kombiniert werden, beeinflusst wird. Tabelle 3 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum Tabelle 4 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum

Experiment 4 Wirkungen der Konzentration an Saccharosefettsäureester auf die Begünstigungseffekte bei der Absorption von Calcitonin:

Humanes Calcitonin (2 mg) wurde genau abgemessen, und dazu wurden Citronensäure (100 mg) und Ryoto-Sugar Ester S-970 (50 mg, 100 mg oder 400 mg) gegeben, und das Gemisch wurde gut vermischt. Das entstehende Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt, wobei drei Arten intravaginale Suppositorien für Ratten mit einem Gewicht von 50 mg pro Einheit, die humanes Calcitonin (je 20 ug) enthielten, erhalten wurden.
Auf gleiche Weise wie bei Experiment 1 wurde jedes intravaginale Suppositorium in die Rattenvagina gegeben, und Blut wurde periodisch (2 und 4 Stunden nach der Verabreichung des intravaginalen Suppositoriums) entnommen, und die Calciumgehalte im Serum davon wurden bestimmt (n = 3).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Aus Tabelle 5 folgt, dass durch die Begünstigungseffekte einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und Citronensäure der Calciumgehalt im Blut bei jeder Konzentration des verwendeten Saccharosefettsäureesters verringert wurde. Tabelle 5 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum

Experiment 5 Begünstigungseffekte einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und verschiedenen organischen Säuren auf die Absorption von Calcitonin:

Humanes Calcitonin (2 mg) wurde genau abgemessen und in einer wässrigen Lösung der folgenden organischen Säure (50 mg) gelöst, wobei der pH-Wert auf 4 eingestellt wurde. Dazu wurde Ryoto-Sugar Ester R-970 (100 mg) gegeben, und das Gemisch wurde gut vermischt. Das entstehende Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt, wobei vier Arten intravaginaler Suppositorien für Ratten mit einem Gewicht von 50 mg pro Einheit, die humanes Calcitonin (je 20 ug) enthielten, erhalten wurden.
Auf gleiche Weise wie in Experiment 1 wurde jedes intravaginale Suppositorium in die Rattenvagina gegeben, und Blut wurde periodisch (2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung des intravaginalen Suppositoriums) entnommen, und die Calciumgehalte davon im Serum wurden bestimmt (n = 5).

Organische Säuren:

1. Citronensäure
2. Weinsäure
3. Milchsäure
4. Äpfelsäure
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Aus Tabelle 6 folgt, dass die Calciumgehalte signifikant reduziert wurden, unabhängig von der verwendeten organischen Säure. Tabelle 6 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum

Experiment 6 Wirkungen der Konzentration der organischen Säure auf die Begünstigungseffekte bei der Absorption von Calcitonin.

Humanes Calcitonin (2 mg) wurde genau abgemessen und in einer wässrigen Lösung (700 mg), die Citronensäure (50 mg) enthielt, einer wässrigen Lösung (750 mg), die Citronensäure (100 mg) enthielt, einer wässrigen Lösung (900 mg), die Citronensäure (250 mg) enthielt, oder einer wässrigen Lösung (1150 mg), die Citronensäure (500 mg) enthielt, gelöst, wobei der pH-Wert auf 3,5 eingestellt wurde; und dazu wurde Ryoto-Sugar Ester S-970 (100 mg) gegeben, und das Gemisch wurde gut vermischt und homogenisiert. Jedes entstehende Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt, wobei vier Arten intravaginale Suppositorien für Ratten mit einem Gewicht von 50 mg pro Einheit, die humanes Calcitonin (je 20 ug) enthielten, erhalten wurden.
Auf gleiche Weise wie in Experiment 1 wurde jedes intravaginale Suppositorium in die Rattenvagina gegeben, und das Blut wurde periodisch (2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung des intravaginalen Suppositoriums) entnommen, und die Calciumgehalte im Serum davon wurden bestimmt (n = 3).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.
Aus Tabelle 7 folgt, dass durch die Begünstigungseffekte einer Kombination aus Saccharosefettsäureester und Citronensäure der Calciumgehalt im Blut bei jeder Konzentration der verwendeten Citronensäure verringert wurde. Tabelle 7 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum

Experiment 7 Wirkungen des pH-Werts der Lösung in einem intravaginalen Signal auf dem Begünstigungseffekt bei der Absorption von Calcitonin:

Humanes Calcitonin (2 mg) wurde genau gemessen und in wässriger Lösung, die Citronensäure (100 mg) enthielt, aufgelöst, wobei der pH-Wert auf pH 3,0, pH 3,5, pH 4,0, pH 4,5, pH 5,0 oder pH 5,5 eingestellt wurde, und dazu wurde Ryoto-Sugar Ester S-970 (100 mg) gegeben, und das Gemisch wurde gut vermischt und homogenisiert. Jedes resultierende Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt, wobei sechs Arten intravaginaler Suppositorien für Ratten mit einem Gewicht von 50 mg pro Einheit, die humanes Calcitonin (je 20 ug) enthielten, erhalten wurden.
Auf gleiche Weise wie in Experiment 1 wurde jedes intravaginale Suppositorium in die Rattenvagina verabreicht, und das Blut wurde periodisch gesammelt (2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung des intravaginalen Suppositoriums) und der Calciumgehalt im Serum davon wurde bestimmt (n = 3).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, wurde der Begünstigungseffekt einer Kombination aus einem Saccharosefettsäureester und Citronensäure in den Fällen von pH 3,0 bis 5,5 beobachtet, und die Wirkungen davon waren nicht signifikant verschieden von den Fällen mit pH 3,0 bis 4,5. Tabelle 8 Reduktionsrate (%) des Calciumgehalts im Serum

Experiment 8 Verabreichungstest von intravaginalem Calcitonin-Suppositorium bei Beagles; Crossover-Test

Elcatonin (4 mg) wurde genau abgewogen und in einer wässrigen Lösung (2,5 g), die Citronensäure (0,5 g) enthielt, gelöst, wobei der pH-Wert auf 3,2 eingestellt wurde. Zu dem Gemisch wurde Ryoto-Sugar Ester S-970 (1,0 g) gegeben, und das Gemisch wurde gut vermischt.
Zu dem Gemisch wurde Witepsol S-55 gegeben, welches vorab durch Erwärmen und Rühren homogenisiert wurde (der Schmelzpunkt davon wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 eingestellt), so dass das Gesamtgewicht der entstehenden intravaginalen Suppositorien 50,0 g betrug. Das Gemisch wurde bei etwa 40ºC unter Verwendung einer Homogenisierungsvorrichtung gut homogenisiert, wobei ein homogenes Gemisch intravaginaler Suppositorien erhalten wurde. Das Gemisch wurde in einen im Handel erhältlichen Kunststoffbehälter für Suppositorien (0,9 ml, hergestellt von KANAE, Ltd.) zugegeben, wobei Suppositorien (etwa je 0,5 g) erhalten wurden. Nach dem Abkühlen zur Verfestigung wurden intravaginale Suppositorien für Beagles, die Elcatonin (40 ug pro Einheit) enthielten, erhalten.
Weibliche Beagles, denen der Eierstock entfernt worden war (Gewicht: etwa 10 bis 12 kg), die über Nacht gefastet hatten, wurden verwendet. Die erforderliche Menge an Blut wurde durch die antebrachiale Vene vor der Verabreichung des Testpräparats entnommen.
Die oben erwähnten Beagles, deren Eierstöcke entfernt waren, wurden in zwei Gruppen (drei Tiere/Gruppe) geteilt. Die obigen intravaginalen Suppositorien wurden in die Vagina der Tiere in einer Gruppe eingeführt, und den Tieren der anderen Gruppe wurde eine Injektion, die Elcatonin (8 ug/ml) (Elcitonin, hergestellt von Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) enthielt, intramuskulär verabreicht, und Blut wurde periodisch (10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 und 240 Minuten nach der Verabreichung) entnommen. Nachdem das Plasma abgetrennt wurde, wurde der Elcatoningehalt in dem Plasma gemäß dem RIA-Verfahren (Radioimmunoassay: durch kompetitives Verfahren unter Verwendung von ¹²&sup5;I- Elcatonin) bestimmt.
Anschließend wurden die Verabreichungswege der beiden Gruppen ausgetauscht, d. h. es erfolgte eine intramuskuläre Verabreichung bei der ersten Gruppe und eine intravaginale Verabreichung bei der zweiten Gruppe, und der Elcatonin- Gehalt in dem Plasma jeder Gruppe wurde auf ähnliche Weise bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 angegeben.
Aus Tabelle 9 folgt, dass sich bei einem Vergleich der Elcatonin-Gehalte im Plasma der Elcatonin-Gehalt im Plasma bei der Verabreichung eines intravaginalen Suppositoriums, welches eine Kombination aus Saccharosefettsäureester und Citronensäure enthält, in gleiche Muster änderte, wie bei der intramuskulären Verabreichung. Bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen intravaginalen Präparats wurde dieselbe pharmakologische Wirkung wie die bei der intramuskulären Verabreichung bei einer Dosis, die um das 5-fache höher war als die der intramuskulären Verabreichung, erhalten, was eine extreme Verbesserung anzeigt. Tabelle 9 Elcatonin-Gehalt im Plasma (pg/ml)

Experiment 9 Verabreichungstest von intravaginalen Suppositorien, die (1-34)-Teriparatidacetat (PTH) enthalten, bei Ratten:

(1-34)-Teriparatidacetat (2 mg, hergestellt von Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) wurde genau abgemessen, und dazu wurde Citronensäure (50 mg) und Ryoto-Sugar Ester S-970 (100 mg) gegeben. Das Gemisch wurde gut vermischt und homogenisiert. Das entstehende Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Experiment 1 behandelt, wobei intravaginale Suppositorien für Ratten mit einem Gewicht von 50 mg pro Einheit, die Teriparatidacetat (je 4 ug) enthielten, erhalten wurden.
Weibliche Wistar-Ratten, deren Eierstöcke entfernt waren (Gewicht: etwa 200 bis 250 g), die über Nacht gefastet hatten, wurden mit Ether anästhesiert, und die erforderliche Menge an Blut wurde durch die rechte externe Jugular- Vene vor der Verabreichung des Testpräparats entnommen.
Die obigen Ratten, deren Eierstöcke entfernt waren, wurden in zwei Gruppen (drei Tiere/Gruppe) aufgeteilt. Das obige intravaginale Suppositorium wurde in die Vagina der Tiere in einer Gruppe gegeben, und den Tieren der anderen Gruppe wurde eine Injektion (0,2 ml), die PTH (3 ug/ml) enthielt, dass durch Auflösen von Teriparatidacetat in steriler physiologischer Salzlösung (1 ml) erhalten wurde, intramuskulär verabreicht. Das Blut wurde periodisch (30, 60, 120 und 240 Minuten nach der Verabreichung) entnommen, und der PTH-Gehalt im Plasma wurde unter Verwendung eines Kits zur Bestimmung von PTH (INS-PTH-Kit, hergestellt von Ecolsu Co., Ltd.) bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 angegeben.
Aus Tabelle 10 folgt bei einem Vergleich der Änderung der PTH-Gehalte im Plasma, dass sich der PTH-Gehalt im Plasma bei der Verabreichung eines intravaginalen Suppositoriums, das eine Kombination aus Saccharosefettsäureester und einer organischen Säure enthält, bei einer Dosis, die etwa 6-fach größer ist als die bei der intramuskulären Verabreichung, in gleichen Mustern änderte wie im Falle der intramuskulären Injektionsverabreichung, was dem Falle von Elcatonin von Experiment 8 entspricht. Tabelle 10 PTH-Gehalt im Plasma (pg/ml)

Beispiel 1 (Herstellung intravaginaler Suppositorien)

Ein üblicher Grundstoff für Suppositorien, wie Witepsol, Macrogol, Glyceringelatine, kann für die Herstellung der Suppositorien verwendet werden. Ein flüssiges oder pastenartiges Gemisch, das ein physiologisch aktives Peptid enthält, wird gut mit dem Grundstoff für Suppositorien bei geeigneter Temperatur (d. h. bei niedrigster Temperatur, die ausreicht, eine geeignete Fluidität des Grundstoffs für die Suppositorien zu ergeben) unter Verwendung einer mechanischen Mischvorrichtung (z. B. Homogenisierungsvorrichtung, Mischer usw.) unter Bildung eines homogenisierten Gemisches vermischt. Das Gemisch wird in eine Form für Suppositorien gegossen und abgekühlt.
Mit den folgenden Rezepturen wurden intravaginale Suppositorien entsprechend dem Verfahren von Experiment 5 hergestellt, wobei ein Kunststoffbehälter für Suppositorien (0,9 ml) als Form verwendet wurde. In jede der folgenden Rezepturen wird Ryoto-Sugar Ester S-970, ein Beispiel für einen Saccharosefettsäureester, als Saccharosefettsäureester verwendet, und Witepsol S-55 wird als Beispiel für Witepsol als Grundstoff für Suppositorien verwendet, aber andere Beispiele davon, wie oben erwähnt, können nicht nur bei diesem Beispiel, sondern auch bei allen anderen Beispielen verwendet werden.

Rezeptur 1

Elcatonin 0,004 g
Citronensäure 0,5 g
Natriumhydroxidlösung 2,0 g
Saccharosefettsäureester 1,0 g
Witepsol q.s.
Insgesamt 50,0 g (für 100 Suppositorien)

Rezeptur 2

Humanes Calcitonin 0002 g
Bernsteinsäure 0,05 g
Natriumhydroxidlösung 0,6 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
Rinderserumalbumin (BSA) 0,015 g
Butyl-p-hyroxybenzoat 0,001 g
Witepsol q.s.
Insgesamt 5,0 g (für 10 Suppositorien)
Die intravaginalen Suppositorien wurden gemäß den folgenden Rezepturen gemäß dem Verfahren von Experiment 1 hergestellt, wobei ein Kunststoffbehälter für Suppositorien (0,9 ml) als Form, wie in Beispiel 1, verwendet wurde.

Rezeptur 1

Humanes Calcitonin 0,002 g
Phthalsäure 0,05 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
Witepsol q.s.
Insgesamt 5,0 g (für 10 Suppositorien)

Rezeptur 2

Lachscalcitonin 0,002 g
Fumarsäure 0,5 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
Witepsol q.s.
Insgesamt 50,0 g (für 100 Suppositorien)

Rezeptur 3

Insulin 1000 I. E.
p-Hydroxybenzoesäure 0,05 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
Witepsol q.s.
Insgesamt 5,0 g (für 10 Suppositorien)

Beispiel 2 (Herstellung von intravaginalen Tabletten)

Zur Herstellung von Tabletten wurde ein flüssiges oder pastenartiges Gemisch, das ein physiologisch aktives Peptid enthielt, gut mit einem geeigneten Zusatzstoff, wie einem Füllstoff, einem Bindemittel, einem Zerfallsmittel usw., vermischt, und das Gemisch wurde getrocknet, und gegebenenfalls wurden dazu andere Zusatzstoffe, wie Gleitmittel, gegeben. Das Endgemisch wurde mit einem Pistill unter Bildung von Tabletten tablettiert.
Bei der Herstellung von nichtzerfallenden Tabletten ist es erforderlich, einen Grundstoff zu verwenden, der in der Vagina ein Hydrogel für das erfindungsgemäße intravaginale Präparat ergibt. Der Grundstoff umfasst beispielsweise Glucomannan, Alginsäure, ein Calciumsalz davon, Pectin, Hydroxypropylmethylcellulose, usw. Die pharmakologische Wirkung des aktiven Bestandteils zeigt sich schnell bei den zerfallenden Tabletten, dagegen zeigen die nichtzerfallenden Tabletten üblicherweise die Eigenschaften der verzögerten Freisetzung.
Aus den folgenden Rezepturen wurden intravaginale Tabletten nach an sich bekannter Weise hergestellt.

Rezeptur 1

Elcatonin 0004 g
Valeriansäure 0,5 g
Natriumhydroxidlösung 2,0 g
Saccharosefettsäureester 1,0 g
CMC · Na 1,0 g
Maisstärke 15,0 g
Lactose q.s.
Insgesamt 50,0 g (für 100 Tabletten)

Rezeptur 2

Humanes PTH 0,002 g
Ascorbinsäure 0,05 g
Natriumhydroxidlösung 0,2 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
CMC · Na 0,1 g
Maisstärke 1,5 g
Lactose q.s.
Insgesamt 5.0 g (für 10 Tabletten)

Beispiel 3 (Herstellung von intravaginalen Schaumtabletten)

Bei der Herstellung intravaginaler Tabletten in Beispiel 2 wurde ein Carbonat, wie Natriumhydrogencarbonat, als Zusatzstoff verwendet, und die Menge an organischer Säure wurde beachtlich erhöht, wobei intravaginale Schaumtabletten erhalten wurden.
Gemäß den folgenden Rezepturen wurden intravaginale Schaumtabletten in an sich bekannter Weise hergestellt.

Rezeptur 1

Humanes Calcitonin 0,004 g
Propionsäure 0,05 g
Natriumhydroxidlösung 0,2 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
Citronensäure 0,5 g
CMC · Na 0,1 g
Maisstärke 1,0 g
Natriumhydrogencarbonat 0,5 g
Magnesiumstearat 0,25 g
Lactose q.s.
Insgesamt 5,0 g (für 10 Tabletten)

Rezeptur 2

Insulin 1000 I. E.
Milchsäure 0,05 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
Citronensäure 0,5 g
CMC · Na 0,1 g
Maisstärke 1,0 g
Natriumhydrogencarbonat 0,5 g
Magnesiumstearat 0,25 g
Lactose q.s.
Insgesamt 5,0 g (für 10 Tabletten)

Beispiel 4 (Herstellung einer intravaginalen Creme)

Bei der Herstellung von Cremes können Öl-in-Wasser-Cremes als auch Wasser-in-Öl-Cremes gemäß der Rezeptur der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
Gemäß den folgenden Rezepturen wurde eine intravaginale Creme in an sich bekannter Weise hergestellt.

Rezeptur 1

Insulin 1000 I. E.
Fumarsäure 0,05 g
Natriumhydroxidlösung 0,2 g
Saccharosefettsäureester 0,1 g
Weißes Petrolatum 1,25 g
Stearylalkohol 1,0 g
PG 0,5 g
Glycerinmonostearat 0,25 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,005 g
Gereinigtes Wasser q.s.
Insgesamt 5,0 g (für 10 Einheiten)

Rezeptur 2

Elcatonin 0,004 g
Weinsäure 0,5 g
Natriumhydroxidlösung 2,0 g
Saccharosefettsäureester 1,0 g
Weißes Petrolatum 12,5 g
Stearylalkohol 10,0 g
PG 5.0 g
Glycerinmonostearat 2,5 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
BSA 0,15 g
Gereinigtes Wasser q.s.
Insgesamt 50,0 g (für 100 Einheiten)
Andere erfindungsgemäße intravaginale Präparate werden auf folgende Weise hergestellt.
Ein Filmpräparat wird durch Vermischen und Rühren des obigen flüssigen oder pastenartigen Gemisches mit einem Grundstoff für Filme, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Chitosan, Pullulan, Glucomannan, Polyacrylatester usw., unter Bildung eines homogenen Gemisches und weiter durch Gießen und Destillieren (Trocknen) hergestellt.
Eine weiche Kapsel wird durch Versiegeln eines öligen oder Polyethylenglykolgemisches, das das physiologisch aktive Peptid enthält, in weichen Kapseln hergestellt.
Tampongräparate können gemäß verschiedener Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein tamponförmiger Kern aus einem Siliciumharz, beschichtet mit einem polymeren Film, wie Chitosan, Polyacrylatmethacrylat-Copolymer, enthaltend ein physiologisch aktives Peptid, hergestellt werden.

Wirkungen der Erfindung

Wenn ein physiologisch aktives Peptid oral verabreicht wird, wird es durch eine Protease hydrolysiert und kann nicht ausreichend absorbiert werden. Als Ergebnis zeigt das physiologisch aktive Peptid nicht die gewünschte pharmakologische Aktivität davon. Diese Peptide werden daher üblicherweise durch Injektion verabreicht. Bei den erfindungsgemäßen intravaginalen Präparaten, die mindestens eine Kombination aus einer organischen Säure und einem Saccharosefettsäureester enthalten, wird ein schwer absorbierbares Peptid gut absorbiert, selbst in geringer Dosis, durch Zugabe einer kleinen Menge an Saccharosefettsäureester und einer organischen Säure. Wenn daher das erfindungsgemäße intravaginale Präparat verwendet wird, werden die gleichen pharmakologischen Wirkungen erhalten wie bei einem Injektionspräparat, jedoch mit weniger Schmerz. Insbesondere können bei der Behandlung chronischer Krankheiten, die eine häufige Verabreichung der Arzneimittel erfordern, die intravaginalen Präparate erfindungsgemäß verwendet werden und leicht von dem Patienten selbst verabreicht werden, wodurch die Patienten zu Hause behandelt werden können.
Wie oben erwähnt, sind die intravaginalen Präparate, die erfindungsgemäß verwendet werden, sehr wichtig, da die Nachteile der bekannten Injektionen beseitigt werden können.

Claims

1. Verwendung eines ein physiologisch aktives Peptid enthaltenden Präparats, das ein physiologisch aktives Peptid, einen Saccharosefettsäureester und eine organische Säure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem konventionellen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst, zur Herstellung eines Medikaments für die intravaginale Verabreichung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus monobasischen Säuren, Hydroxycarbonsäuren, Polycarbonsäuren, ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren, aromatischen Carbonsäuren und Ascorbinsäuren.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure und Benzoesäure.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Präparat einen pH-Wert von 3 bis 7 besitzt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 5, wobei der Saccharosefettsäureester ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Saccharosestearinsäureester, Saccharosepalmitinsäureester, Saccharoseölsäureester, Saccharoselaurinsäureester, Saccharosebehensäureester und Saccharoseerucasäureester.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 5, wobei das physiologisch aktive Peptid ein Peptid ist mit einem Molekulargewicht von weniger als 15.000, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH, Somatostatin, Calcitonin, Glucagon, Oxytosin, Gastrin, Somatomedin, Secretin, h-ANP, ACTH, MSH, b-Endorphin, Muramyl-Dipeptid, Enkephalin, Neurotensin, Bombesin, VIP, CCK-8, PTH, CGRP, TRH, TSH, Endothelin und ihren Derivaten einschließlich synthetischer und halbsynthetischer Verbindungen davon.