CN107427469B - 固体口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供适合于口服递送活性剂如肽和小分子的药物组合物，和用于治疗需要其的受试者的方法。本发明的药物组合物提高治疗活性剂的生物利用度。

Description

固体口服剂型
相关申请的交叉引用
本申请要求在2015年1月12日提交的美国临时申请No.62/102,263的优先权和权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于口服递送药理学活性剂的组合物，特别是用于递送肽或小分子活性剂的组合物。
背景技术
活性药物成分的口服递送通常是优选的递送途径，因为其方便，相对容易且通常是无痛的，其带来相对于其它递送模式更高的患者依从性。然而，由于API的系统前降解(pre-systemic degradation)、肠上皮的不良透过性、低溶解度和胃肠道中的不同的pH，从而导致低的或不确定的生物利用度，因此活性药物成分(如肽或小分子)的有效口服递送可以是挑战性的。需要能够提供施用的肽和小分子试剂的合适生物利用度的口服制剂。
发明内容
本文公开了固体口服剂型。根据一些方面，本文公开了固体口服剂型，其包含治疗有效量的活性药物成分，如肽、激素或小分子。这样的口服剂型被设计以在胃肠道的合适的部分释放，以获得最大的全身生物利用度，以治疗或预防需要其的受试者的疾病。
根据一些方面，本文公开了改进释放的固体口服组合物(modified releasesolidoral composition)。在一些实施方案中，改进释放的固体剂型组合物包含(a)核心和(b)围绕核心的肠溶包衣，所述核心包含(i)有效量的活性药物成分，(ii)pH降低剂，(iii)吸收促进剂，(iv)包含水凝胶形成聚合物的填充剂，和(v)以重量计小于10％的崩解剂；所述组合物为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学特性。
在一些实施方案中，所述药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。在一些实施方案中，设计组合物使得施用后基本上没有活性药物成分被释放到胃、十二指肠或胃和十二指肠中。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。在一些实施方案中，所述水溶性屏障的量为以重量计约6％至约15％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障可以为聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或其组合。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0mM至约40mM或约1.0mM至约15mM的临界胶束浓度。
在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物在20℃具有约3,000至约120,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。在一些实施方案中，所述填充剂包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含肽和/或肽模拟物。在一些实施方案中，所述肽可以为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、去氨加压素、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、或其类似物、或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含小分子。在一些实施方案中，所述小分子被分类为BCS II类、BCS III类或BCS IV类。在一些实施方案中，所述小分子可以为替加环素、扎那米韦、卡那霉素、妥布霉素、非诺贝特或其组合。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。在一些实施方案中，所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。在一些实施方案中，所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述pH降低剂包含柠檬酸、酒石酸或其组合。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的酸颗粒的形式。在一些实施方案中，用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含约50mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约250mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述柠檬酸呈涂布的柠檬酸的形式。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg/cm2至约25mg/cm2的肠溶包衣。
在一些方面，所述改进释放的固体口服组合物包含(a)核心和(b)围绕核心的肠溶包衣，所述核心包含(i)有效量的活性药物成分，(ii)pH降低剂，(iii)吸收促进剂，(iv)包含水凝胶形成聚合物的填充剂，其中所述核心基本上不含崩解剂；所述组合物为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学特性。
在一些实施方案中，所述药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。在一些实施方案中，设计组合物使得施用后基本上没有活性药物成分被释放到胃、十二指肠或胃和十二指肠中。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。在一些实施方案中，所述水溶性屏障的量为以重量计约6％至约15％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障可以为聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及其组合。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0mM至约40mM或约1.0mM至约15mM的临界胶束浓度。
在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物在20℃具有约3,000至约120,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。在一些实施方案中，所述填充剂包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含肽和/或肽模拟物。在一些实施方案中，所述肽可以为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、去氨加压素、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、或其类似物或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含小分子。在一些实施方案中，所述小分子被分类为BCS II类、BCS III类或BCS IV类。在一些实施方案中，所述小分子可以为替加环素、扎那米韦、卡那霉素、妥布霉素、非诺贝特或其组合。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。在一些实施方案中，所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。在一些实施方案中，所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述pH降低剂包含柠檬酸、酒石酸或其组合。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的酸颗粒的形式。在一些实施方案中，用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含约50mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约250mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述柠檬酸呈涂布的柠檬酸的形式。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg/cm2至约25mg/cm2的肠溶包衣。
根据本文所阐明的方面，公开了一种增加活性药物成分(如肽、激素或小分子)的血浆浓度的方法，其包括向需要其的受试者口服施用本公开的药物组合物。
公开了涉及治疗患者的方法的一些方面。在一些实施方案中，治疗方法包括(a)提供固体口服剂型和(b)将固体口服剂型口服施用至患者；所述固体口服剂型包含(i)核心和(ii)围绕核心的肠溶包衣，所述核心包含有效量的活性药物成分、pH降低剂、吸收促进剂、包含水凝胶形成聚合物的填充剂和以重量计小于10％的崩解剂；其中所述固体口服剂型为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学释放特性。
在一些实施方案中，所述药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型基本上不含崩解剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0至约40mM的临界胶束浓度。在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0至约15mM的临界胶束浓度。
在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物在20℃具有约3,000至约120,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述填充剂包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖或其组合。在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含肽或肽模拟物。在一些实施方案中，所述肽可以为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、去氨加压素、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、及其类似物之一。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含小分子。在一些实施方案中，所述小分子被分类为BCS II类、BCS III类或BCS IV类。在一些实施方案中，所述小分子为替加环素、扎那米韦、卡那霉素、妥布霉素和非诺贝特之一。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。在一些实施方案中，所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。在一些实施方案中，所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述pH降低剂包含柠檬酸、酒石酸或其组合。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的酸颗粒的形式。在一些实施方案中，用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含约50mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约250mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述柠檬酸呈涂布的柠檬酸的形式。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg/cm2至约25mg/cm2的肠溶包衣。
在参考下面的详细描述后，本发明的这些方面和其它方面将变得显而易见。
附图说明
将参考附图进一步解释本发明。
图1显示亮丙瑞林的线性曲线(RP-HPLC)。
图2显示水、提取的安慰剂片剂和亮丙瑞林加标的(leuprolide-spiked)安慰剂提取物的RP-HPLC色谱图。
图3显示水、0.9％氯化钠溶液(SC载体)和亮丙瑞林加标的SC载体的RP-HPLC色谱图。
图4显示本公开的不同的亮丙瑞林片剂的平均溶出曲线。
图5显示本公开的不同的亮丙瑞林片剂的平均溶出曲线。
图6显示本公开的不同的亮丙瑞林片剂的稳定性。
图7显示在向比格犬皮下施用0.1mg/kg亮丙瑞林后的线性时间-浓度曲线。
图8显示在向比格犬皮下施用0.1mg/kg亮丙瑞林后的半对数时间-浓度曲线。
图9显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型A”片剂后的线性时间-浓度曲线。原型A片剂包含500mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图10显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型A”片剂后的半对数时间-浓度曲线。原型A片剂包含500mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图11显示在向比格犬口服施用含有1.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型B”片剂后的线性时间-浓度曲线。原型B片剂包含500mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图12显示在向比格犬口服施用含有1.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型B”片剂后的半对数时间-浓度曲线。原型B片剂包含500mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图13显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型C”片剂后的线性时间-浓度曲线。原型C片剂包含250mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图14显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型C”片剂后的半对数时间-浓度曲线。原型C片剂包含250mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图15显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的未配制物后的线性时间-浓度曲线。
图16显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的未配制物后的半对数时间-浓度曲线。
图17显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型E”片剂后的线性时间-浓度曲线。原型E片剂包含250mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图18显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型E”片剂后的半对数时间-浓度曲线。原型E片剂包含250mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图19显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型G”片剂后的线性时间-浓度曲线。原型G片剂包含250mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图20显示在向比格犬口服施用含有3.0mg亮丙瑞林的本公开的“原型G”片剂后的半对数时间-浓度曲线。原型G片剂包含250mg柠檬酸和50mg LLC，并且被肠溶包衣。
图21显示在向比格犬口服施用本公开的不同的亮丙瑞林片剂后的线性时间-浓度曲线。
图22显示亮丙瑞林片剂原型的Cmax相对Tmax的值。
图23显示亮丙瑞林数据的气泡图，显示Tmax相对Tlag。气泡的尺寸对应于绝对生物利用度(也在数据点上标记)。
图24显示静脉内(IV)和皮下(SC)剂量的平均PK曲线。
图25A和25B显示针对Tmax校正的PO剂量的平均曲线，对于JSV-003-178：250CA/50LLC/MR，6％EC(pH 2.3)，JSV-003-180：250CA/50LLC，10％EC(pH2.3)，JSV-003-182：0CA/0LLC，10％EC(pH 2.3)，ULB-231-201：250CA/50LLC/壳聚糖，6％EC(pH 5.2)，ULB-231-204：250CA/50LLC/MR，6％EC(pH 5.2)，ULB-231-254：250CA/50LLC/壳聚糖，6％EC(pH 5.3)，ULB-231-254：250CA/50LLC/壳聚糖，6％EC(pH 5.3)，ULB-231-256：250CA/50LLC/MR，6％EC(pH 5.3)和ELB-020-014：250CA/50SDS，6％EC(pH 5.3)。
图26显示全身生物利用度相对Tmax。“常规”表示含有崩解剂的核心，“MR”核心含有HPC或HPMC(无崩解剂)，“壳聚糖”核心含有中等重量的壳聚糖(无崩解剂)。促渗剂为LLC(月桂酰-L-肉碱)或SDS(十二烷基硫酸钠)。
图27是曲普瑞林数据的气泡图，显示了Tmax相对Tlag。气泡的尺寸对应于绝对生物利用度(也在数据点上标记)。
虽然上述确定的附图阐述了当前公开的实施方案，但如讨论中所指出，也考虑其它实施方案。本公开以代表性而非限制性的方式来呈现说明性的实施方案。本领域技术人员可以设计出落入目前公开的本发明的原理的范围和精神内的许多其它修改和实施方案。
具体实施方式
应理解，本发明不限于所描述的特定组合物、方法和实验条件，因为这些组合物、方法和条件可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在为限制性的，因为本发明的范围将仅被所附的权利要求所限制。
如本说明书和所附的权利要求中所使用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数参考，除非文本另有明确规定。因此，例如，对“方法”的引述包括一种或多种方法，和/或本文所描述的类型的步骤，在阅读了本公开等之后，所述方法和/或步骤对本领域技术人员将变得显而易见。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所描述的那些类似或等同的任何方法和材料都可以在本发明的实践或测试中使用，现在描述优选的方法和材料。
药物组合物
如本文所使用，术语“制剂”和“组合物”可互换使用，并且是指两种或多种化合物、元件或分子的混合物。在一些方面，术语“制剂”和“组合物”可以用于指一种或多种活性剂与pH降低剂、吸收促进剂或其他赋形剂的混合物。所有对胃肠道(GIT)中停留时间的引述均假定为禁食状态。所有对生物利用度(％F)的引述均表示绝对生物利用度(相对于静脉注射)，除非另有说明。
术语“API”、“活性剂”和“药物”在本文中可互换使用，以指具有生理学、药学、药理学或治疗作用的治疗性和/或预防性活性化合物。该术语旨在包含任何合适形式的API(例如其药学上可接受的盐、复合物、溶剂化物或前药)，或者如相关，任何立体异构体形式的API(包括任何对映异构体或外消旋形式)，或上面的任何一种的组合。API的示例包括但不限于激素、肽、小分子或其前药。
如本文所使用，术语“剂型”和“药物组合物”在本文中可互换使用，以指适合作为单位剂量用于人受试者和其他哺乳动物的物理上不连续的单元，每个单元含有预定量的治疗剂，以及一种或多种合适的药物赋形剂，所述预定量的治疗剂经计算以产生所期望的起效、耐受和治疗作用。用于制备这种剂型的方法是已知的，或者对本领域技术人员来说是显而易见的。本发明的剂型可以为片剂、丸剂、胶囊等形式。在一些实施方案中，所述剂型是片剂。在一些实施方案中，所述剂型是胶囊。
如本文所使用，API的“有效量”或“治疗有效量”是指达到治疗API已知有效的病症的治疗结果的API的无毒但足够的量。应理解，不同的生物学因素可以影响物质发挥其预期作用的能力。
许多人类激素、神经递质和其它重要的生物学化合物具有肽作为它们分子结构的重要部分。许多疾病对提高患者中的这些肽化合物的水平有积极的响应。积极地追求其他治疗活性剂，如小分子活性剂，以补充用基于肽的药物带来的治疗进展。可以以不同的方式，例如通过口服途径，将治疗有效量的这种生物相关的治疗活性剂施用至患者。
通过口服途径递送治疗活性肽和小分子是数十年来的挑战和目标。一些挑战包括但不限于，胃的消化酶和强酸性环境、肠消化酶、胰液的组分和胆汁系统的分泌物，以及肠内外粘液层的组成和厚度。此外，肠组分的组成和浓度不是均匀的，而是在肠段(十二指肠、空肠、回肠、结肠)内变化。所有这些和更多的因素，是将肽和小分子口服递送到全身循环中的化学和物理障碍。例如，胃和肠的蛋白水解酶可以降解肽，在它们可以被吸收到血液中之前使它们失去活性。幸免于胃蛋白酶的蛋白水解降解(通常具有酸性pH最适条件)的任何量的肽然后面临着小肠的蛋白酶和胰腺分泌的酶(通常具有中性至碱性pH最适条件)。
药物活性肽和小分子的口服递送的问题进一步被以下事实所搞乱，即，不同的肽和小分子可以具有不同的物理-化学特性，如：净电荷、溶解度、疏水性、分子量，和对于肽来讲蛋白酶敏感性等。因此，需要控制剂型的关键方面，以使得能够以最大的生物利用度口服递送活性剂。
本领域技术人员将理解，为了提高功效和全身生物利用度，剂型应当将活性剂(例如肽或小分子)和任何吸收促进剂递送至在化学和物理上最适合于吸收该特定活性剂的胃肠道部分。
本发明的方面提供药物组合物(例如口服剂型)，所述药物组合物确保活性剂的释放位置和速率，并增强胃肠(GI)道中的药物组合物的赋形剂。在一些实施方案中，所述剂型包含核心(包含API)和肠溶包衣，其中核心、包衣或核心和包衣被设计以在胃肠道的合适部分中释放，以获得最大的全身生物利用度，以治疗或预防需要其的受试者中的疾病。
本发明的方面涉及一种口服递送剂型，其可以将治疗活性剂精确地靶向至十二指肠之后，而不过早地将药物递送至上胃肠道。根据本发明的组合物具有由肠溶包衣控制(并且在一些实施方案中，由片剂核心溶出速率控制)的延迟释放形式，并且其可以到达十二指肠的远端部分之后，例如空肠和/或回肠和/或结肠。这种口服剂型在多种方式中可以是有利的。在一些实施方案中，可以使用这种剂型，以使经过上胃肠道的降解和吸收最小化，并使递送至十二指肠之后(例如在空肠、回肠或结肠中)的治疗活性剂的量最大化。对于肽和小分子药物，可以使用这种口服剂型，以使这些活性剂的总体全身吸收最大化。如本领域技术人员将理解，通过避免蛋白质或肽活性剂在上胃肠道中的暴露，可以在很大程度上使肽活性剂的腔内降解和分解最小化。
常规的制剂原则之一是制备在通过胃后尽可能快地溶出的片剂。该原则部分地来源于以下期望，即，作为十二指肠中的浓缩药丸(bolus)的药物和促进剂的非常快速、集中的释放将导致最高的吸收，并且由于那些较高的总体生物利用度，变异性将降低。然而，本文所描述的实验数据显示出意想不到且令人惊讶的趋势，其中打开并溶出最慢的固体口服剂型(例如片剂)显示了具有最精确的个体吸收的最大的活性剂吸收。虽然快速溶出制剂可以具有最高的个体吸收，但与慢速溶出剂型相比，平均和中位％F值可以是更低且更不精确的。不受理论的约束，实验数据提示，溶出前的较长的时滞可以缓和用常规和更快速溶出片剂通常观察到的极高和低的吸收值。
在一些实施方案中，可以使用抗酸包衣厚度、包衣的缓冲能力、核心的组成、或其组合，以通过控制剂型的关键属性，使活性剂的全身生物利用度最大化，具体地：
1.Tlag-口服剂量施用与全身循环中活性剂的第一次可测量浓度之间的时间延迟
2.Tmax-在全身循环中API达到最大浓度(Cmax)的时间
3.使用的促渗剂的化学性质，具体地，临界胶束浓度(CMC)。CMC为一种浓度，当低于该浓度时，水相的表面张力与表面活性剂的浓度保持线性，当在该浓度时，表面活性剂溶液平衡有利于表面活性剂单体相对于胶束。因此，游离的表面活性剂在溶液中可用于与API和/或GIT相互作用。
在一些实施方案中，基于人类中GIT转运时间的典型范围，剂型被设计以确保在进入结肠前释放活性成分(例如API、吸收促进剂)。结肠中的吸收非常有限，水含量是低的(这可以阻碍片剂的溶出)，并且剂型可以陷入粪便中，因此在物理上不能递送API和促进剂。
在一些方面，Tlag比具有常规核心和/或肠溶包衣的剂型更高(例如至少高约0.5h)。在一些方面，Tmax大于(Tlag+0.5h)。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag为约1.0h，或大于约1.0h，且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于Tlag+0.5h，且小于20h。在一些实施方案中，固体口服剂型的Tlag大于1.5h且小于约16h。在一些实施方案中，固体口服剂型的Tlag大于2.0h且小于约16h。在一些实施方案中，施用后Tmax大于Tlag+1.0h且小于20h。在一些实施方案中，施用后Tmax大于Tlag+1.5h且小于20h。在一些实施方案中，施用后Tmax大于Tlag+2.0h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约1.0h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于1.5h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约1.0h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于2h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约1.0h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于3h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约1.5h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于2h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约1.5h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于2.5h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约1.5h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于3h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约2.0h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于2.5h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约2.0h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于3.0h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约2.0h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于3.5h且小于20h。在一些实施方案中，(a)施用后固体口服剂型的Tlag大于约2.0h且小于约16h；并且(b)施用后Tmax大于4.0h且小于20h。
不受理论的约束，这些范围的宽度可以是必要的，以允许将API和吸收促进剂释放到最适合于吸收特定API(其可以取决于API本身的物理和化学性质)的肠的合适部分。
肠溶包衣
在一些实施方案中，固体剂型可以包含围绕剂型的核心的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述肠溶包衣可以包含具有pH依赖性释放性质和时滞性质(延迟释放)的聚合物。在一些实施方案中，固体口服剂型(例如片剂)的溶出特性可以具有合适的肠溶包衣膜层厚度，其产生具有改善的精度的高的平均全身生物利用度。在一些实施方案中，所述剂型包含约5mg/cm2至25mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约10mg/cm2至25mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约15mg/cm2至25mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约20mg/cm2至25mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约5mg/cm2至20mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约5mg/cm2至约15mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约5mg/cm2至10mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述固体口服剂型可以具有约15mg/cm2的肠溶包衣，或具有对应于约10％的重量增加的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约10mg/cm2至15mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约10mg/cm2至20mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约15mg/cm2至20mg/cm2的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含对应于约7％的重量增加的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含对应于约10％的重量增加的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含对应于约15％的重量增加的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含对应于约20％的重量增加的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含对应于约5％的重量增加的肠溶包衣。在一些实施方案中，所述剂型包含约15mg/cm2的肠溶包衣，或包含对应于约10％的重量增加的肠溶包衣。
在一些实施方案中，可以实现约1-20％的生物利用度与约50-60％s的CV。在一些实施方案中，可以实现约0.1-60％的生物利用度与约10-160％s的CV。在一些实施方案中，可以实现10-20％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现10-30％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现10-40％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现10-50％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现10-60％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现1-20％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现1-30％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现1-40％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现1-50％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现1-60％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现20-30％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现20-40％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现20-50％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现20-60％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现30-40％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现30-50％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现30-60％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现40-50％的生物利用度。在一些实施方案中，可以实现40-60％的生物利用度。
不受理论的约束，相信包衣材料的厚度，和因此在溶出前更长的时滞，可以缓和用较薄地涂布且因此更快速溶出的片剂通常观察到的极高和低的吸收值。
在一些实施方案中，可以用抗酸肠溶包衣涂布剂型，所述包衣的厚度和/或缓冲能力是不同的。如本文所使用，术语“缓冲能力”是指引起肠溶包衣溶解所需要的碱的当量数。肠溶包衣的pH越低，则缓冲能力越高，反之亦然。预期具有厚的(例如约7至约20％w/w)肠溶包衣和/或增强的缓冲能力(例如pH约2.3至约4.7)的剂型在胃肠道中更迟地打开，因此其相对于涂布有较薄的肠溶包衣和/或降低的缓冲能力(例如pH约4.8至约5.4)的片剂具有较大的Tlag值。在一些实施方案中，预期具有约10％w/w的肠溶包衣和/或增强的缓冲能力(例如pH约2.3)的剂型在胃肠道中更迟地打开，因此其相对于涂布有较薄的(例如约6％w/w)肠溶包衣和/或降低的缓冲能力(pH约5.2-5.3)的片剂具有较大的Tlag值。
在一些实施方案中，所述剂型包含在约pH 5.5及以上溶解的肠溶包衣和在约pH7.4及以上溶解的肠溶包衣的混合物。在一些实施方案中，所述肠溶包衣可以包含丙烯酸酯共聚物或其混合物。在一些实施方案中，这种混合物可以将溶出的开始进一步延迟到小肠。在一些实施方案中，所述肠溶包衣可以包含
Figure BDA0001391976530000111
FS30D和
Figure BDA0001391976530000112
L 30D-55的混合物。
Figure BDA0001391976530000113
FS 30D是一种丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物，其在pH高于7.0时可溶。
Figure BDA0001391976530000114
L 30D-55是一种聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)共聚物，其在pH高于5.5时可溶。例如，所述肠溶包衣可以包含约75:25至95:5比例的
Figure BDA0001391976530000115
FS 30D:
Figure BDA0001391976530000116
L30D-55的混合物。在一些实施方案中，所述肠溶包衣可以包含约75:25比例的
Figure BDA0001391976530000117
FS 30D:
Figure BDA0001391976530000118
L 30D-55的混合物。在一些实施方案中，肠溶包衣可以包含约80:20比例的
Figure BDA0001391976530000119
FS 30D:
Figure BDA00013919765300001110
L 30D-55的混合物。在一些实施方案中，肠溶包衣可以包含约90:10比例的
Figure BDA00013919765300001111
FS 30D:
Figure BDA00013919765300001112
L30D-55的混合物。
核心
本发明的方面涉及一种含有核心的剂型，所述核心包含活性药物试剂、至少一种pH降低剂、至少一种促渗剂，所述核心被抗酸保护性包衣和水溶性屏障层包裹。在一些实施方案中，所述剂型可以包含适合于制备最终剂型的一种或多种填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等。
在一些实施方案中，所述剂型包含活性剂、pH降低剂和吸收促进剂。在一些实施方案中，剂型的核心可以包含填充剂/粘合剂，并且可以包含或不含崩解剂，以改变肽和促进剂的释放速率。在其它实施方案中，所述剂型包含小分子、pH降低剂和吸收促进剂。在一些实施方案中，剂型的核心可以包含填充剂/粘合剂，并且可以用或不用崩解剂制备，以改变小分子和促进剂的释放速率。
为了实现延迟溶出和期望的释放特性，固体口服剂型可以包含以下一种或多种：(1)具有填充剂的核心，其含有水凝胶形成聚合物(例如HPC或HPMC)，其中在标准条件下，2％的聚合物溶液在20℃具有3,000至120,000cP的粘度；(2)基本上不含崩解剂的核心；(3)如本文所描述的充分的肠溶包衣膜厚度。
如本文所使用，当以负面含义使用时，术语“基本上”是指完全或接近完全没有成分、结构特征、性质、状态或结果。例如，“基本上不含”崩解剂的组合物将完全没有崩解剂，或者几乎完全没有崩解剂，其效果将与完全没有崩解剂时相同。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型可以包含减小量的崩解剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型包含小于10％wt，小于9％wt，小于8％wt，小于7％wt，小于6％wt，小于5％wt，小于4％wt，小于3.5％wt，小于3％wt，小于2.5％wt，小于2％wt，小于1.5％wt，小于1％wt，小于0.5％wt，小于0.01％wt，小于0.001％wt的崩解剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型不包含片剂崩解剂。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型可以包含羟丙基纤维素(HPC)填充剂、羟丙基甲基纤维素(HPMC)填充剂和/或其他粘性添加剂，以减慢在包衣膜层溶解后片剂核心的崩解。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型可以包含以下一种或多种：(1)肠溶包衣膜层厚度(约15mg/cm2，或约10％的重量增加)和(2)减小量的崩解剂或基本上不含崩解剂，和(3)粘性添加剂(例如但不限于HPC或HPMC填充剂)。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型可以包含：(1)
Figure BDA0001391976530000121
L 30D-55和
Figure BDA0001391976530000122
FS 30 D的混合物；(2)减小量的片剂崩解剂或基本上不含崩解剂，(3)和粘性添加剂(例如但不限于HPC或HPMC填充剂)。
在一些实施方案中，所述填充剂/粘合剂可以包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖中的一种或多种。如本领域技术人员将理解，壳聚糖是一种具有粘膜粘附作用的聚合物。在一些实施方案中，存在高达以重量计约10％，高达以重量计约15％，高达以重量计约20％，高达以重量计约25％，高达以重量计约30％，高达以重量计约35％，高达以重量计约40％的壳聚糖，以至于制剂变成粘膜粘附的。在一些实施方案中，所述填充剂/粘合剂可以包含填充剂，其不改变粘度，但其通过其它物理和/或化学相互作用(例如缓慢溶解)改变API的释放。在一些实施方案中，所述填充剂/粘合剂可以包含药学上可接受的蜡(例如巴西棕榈蜡)、树胶(例如阿拉伯胶、瓜尔胶)、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)、或透明质酸。预期剂型的较慢的释放速率导致Tmax的延迟。
在一些实施方案中，所述填充剂/粘合剂可以包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、药学上可接受的蜡(例如巴西棕榈蜡)、树胶(例如阿拉伯胶、瓜尔胶)、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)和透明质酸中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述剂型可以含有促渗剂，所述促渗剂具有高的临界胶束浓度(CMC)，导致更强的表面活性剂性质。例如，所述剂型可以含有促渗剂，所述促渗剂具有约1.0至约40mM的临界胶束浓度(CMC)。在一些实施方案中，所述剂型可以含有促渗剂，所述促渗剂具有约1.0至约15mM的临界胶束浓度(CMC)。在一些实施方案中，所述促渗剂为十二烷基硫酸钠SDS，或具有类似CMC的药学上可接受的表面活性剂。
在一些实施方案中，可以用不同厚度和缓冲能力的抗酸肠溶包衣来涂布剂型。预期具有厚的(例如约10％w/w至约20％w/w)肠溶包衣和/或增强的缓冲能力(例如pH约2.3至约4.7)的剂型在胃肠道中更迟地打开，因此其相对于涂布有较薄的(例如6％w/w或更低)肠溶包衣和/或降低的缓冲能力(pH约4.8-5.4)的片剂具有较大的Tlag值。
在一些实施方案中，可以通过控制剂型的Tlag和Tmax调节活性剂的全身生物利用度。在一些实施方案中，可以通过增加肠溶包衣的厚度或缓冲能力实现更长的Tlag。在一些实施方案中，可以在不存在崩解剂的情况下，通过使用粘性填充剂(HPC、HPMC、壳聚糖)增加片剂核心的粘度，来实现更长的Tmax。在一些实施方案中，在本发明的剂型中包含足够量的活性剂，以达到治疗相关水平。
在一些实施方案中，可以通过以下的一种或以下的组合来增加活性剂的全身生物利用度(1)增加Tlag(口服剂量施用与全身循环中的活性剂的第一次可测量浓度之间的时间延迟)，(2)增加Tmax，和/或(3)增加促渗剂的表面活性剂强度。
在一些实施方案中，可以通过增加肠溶包衣的厚度和/或缓冲能力来增加Tlag。在一些实施方案中，可以通过增加剂型的核心的粘度来增加Tmax。在一些实施方案中，表面活性剂可以包含具有约1.0mM至约40mM的CMC的表面活性剂。
肽
在一些实施方案中，肽化合物是在其分子结构中包含多个氨基酸和至少一个肽键的化合物。在一些实施方案中，肽化合物的分子量范围为约500道尔顿至约10,000道尔顿。在一些实施方案中，所述肽化合物为肽激素或其类似物。在一些实施方案中，激素或其类似物选自促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，包括但不限于曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林。在一些实施方案中，激素类似物为亮丙瑞林。
可以受益于根据本公开的口服递送的肽化合物包括任何治疗剂，所述治疗剂是生理学活性的，并且具有多个氨基酸和至少一个肽键作为其分子结构的一部分。术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，以指氨基酸残基的聚合物。该术语适用于天然存在的氨基酸聚合物，以及其中一个或多个氨基酸残基为非天然氨基酸的氨基酸聚合物。此外，这种“多肽”、“肽”和“蛋白质”包含任何长度的氨基酸链，包括全长蛋白质，其中氨基酸残基通过共价肽键相连接。在一些实施方案中，肽可以为环肽。在一些实施方案中，API为拟肽。如本文所使用，术语“拟肽”是指小的蛋白样链，其被设计以模拟肽。
“非天然氨基酸”是指不是20种常见氨基酸(即丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸)，或吡咯赖氨酸(pyrolysine)或硒代半胱氨酸之一的氨基酸。可以与术语“非天然氨基酸”同义使用的其它术语为“非天然编码氨基酸”、“非天然氨基酸(unnatural amino acid)”、“非天然存在的氨基酸”。术语“非天然氨基酸”包括但不限于通过天然编码氨基酸的修饰(包括但不限于20种常见氨基酸或吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸)而天然存在，但并非通过翻译复合体将它们本身合并入生长中的多肽链中的氨基酸。不是天然编码的天然存在的氨基酸的示例包括但不限于N-乙酰葡糖胺基-L-丝氨酸、N-乙酰葡糖胺基-L-苏氨酸和O-磷酸酪氨酸。此外，术语“非天然氨基酸”包括但不限于不是天然存在的，并且可以通过合成获得的，或者可以通过修饰非天然氨基酸获得的氨基酸。非天然氨基酸可以包括含有D-异构体构型的氨基酸，因为大多数蛋白质主要由或完全由L-异构体构型的氨基酸组成。由于降低的蛋白质水解，含有非天然氨基酸(如D-氨基酸)的肽和包含取代的侧链的那些可以显示出改善的胃肠道稳定性。
在一些实施方案中，可以基于尺寸将肽与蛋白质区分开，并且作为任意的基准(arbitrary benchmark)，肽可以被理解为含有约90个或更少的氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含少于10个氨基酸，如9个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含约10个氨基酸至约90个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含约15个氨基酸至约85个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含约20个氨基酸至约80个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含约25个氨基酸至约75个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含约30个氨基酸至约70个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含约35个氨基酸至约65个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽包含约40个氨基酸至约60个氨基酸。在一些实施方案中，肽化合物的分子量范围为约1000道尔顿至约10,000道尔顿。在本公开的一些实施方案中，通过多种机制抑制活性成分通过蛋白酶的降解，否则所述降解将倾向于切割活性成分的一个或多个肽键。除了天然氨基酸以外，氨基酸可以为D-氨基酸或非天然氨基酸，其一些示例在下文中讨论。分子结构可以进一步包含其他取代基或修饰。例如，如果肽活性成分为鲑鱼降钙素，则所述鲑鱼降钙素可以在其C-末端被酰胺化。一些肽可以在天然情况下不被酰胺化的位置被酰胺化，或者可以在其他方面被修饰。
本公开的肽活性成分包括但不限于亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)或其类似物、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、各种白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或其类似物、去氨加压素(DDAVP)、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺(DMT-DALDA)和肽模拟物。
在一些实施方案中，本公开的固体口服剂型包括选自以下肽家族之一的肽活性成分：速激肽、血管活性肠肽、胰岛素肽、胰多肽相关肽、阿片肽和降钙素肽。作为速激肽家族的一部分的肽的非限制性示例包括物质P、卡辛素(kassinin)、神经激肽A、章鱼唾腺精(eledoisin)和神经激肽B。作为血管活性肠肽家族的一部分的肽的非限制性示例包括血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、肽组氨酸异亮氨酸27(Peptide PHI27)、生长激素释放激素(GHRH)和胰高血糖素。作为胰岛素肽家族的一部分的肽的非限制性示例包括胰岛素、胰岛素样生长因子和松弛素家族肽。作为胰多肽相关肽家族的一部分的肽的非限制性示例包括神经肽Y(NPY)、肽YY(PYY)、禽胰腺多肽(APP)和胰多肽(PPY)。作为阿片肽家族的一部分的肽的非限制性示例包括阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)肽、脑啡肽五肽和强啡肽原肽(prodynorphinpeptide)。作为降钙素肽家族的一部分的肽的非限制性示例包括降钙素和胰淀素(amylin)。
在一些实施方案中，激素或其类似物选自促性腺激素释放激素(GnRH)类似物(包括但不限于曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林)。如本文所使用，术语“亮丙瑞林”是指亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林。醋酸亮丙瑞林是一种合成的促黄体激素释放因子的非肽激动剂类似物。当使用亮丙瑞林时，优选包含相对于整体固体口服剂型的总重量(不包括任何抗酸保护包衣)以重量计约0.01％(w/w)至约20.0％(w/w)的亮丙瑞林。在一些实施方案中，在固体口服剂型中(不包括任何抗酸保护包衣)存在约0.1％(w/w)至约15.0％(w/w)的亮丙瑞林。在一些实施方案中，在固体口服剂型中存在约1.0％(w/w)至约10.0％(w/w)的亮丙瑞林(不包括任何抗酸保护包衣)。醋酸亮丙瑞林是市售可得的(例如，来自BACHEM，托伦斯，加利福尼亚州)。
小分子
本发明的方面提供一种适合于口服递送的剂型，其包含至少一种被分类为BCS II类、BCS III类或BCS IV类的化合物。
最初由G.Amidon开发的生物药物分类系统(BCS)根据水溶性和穿过肠细胞层的渗透性将用于口服施用的药物分为四类。根据BCS，药物物质分类如下：I类-高渗透性，高溶解度；II类-高渗透性，低溶解度；III类-低渗透性，高溶解度；和IV类-低渗透性，低溶解度。
在BCS中，根据以下参数将药物分类：1.溶解度；2.渗透性；和3.溶出度。溶解度的等级范围是基于立即释放产品的最高剂量强度。当最高剂量强度在1至7.5的pH范围内可溶于250毫升(ml)或更少的水性介质时，药物被认为是高度可溶的。渗透性的等级范围间接地基于药物物质在人体内的吸收程度，并直接地基于跨越人肠膜的传质(mass transfer)速率的测量。可以使用能够预测人体中药物吸收的替代的非人类系统(如体外培养方法)。基于质量平衡测定或与静脉内剂量相比，当人体中吸收程度被确定为施用剂量的90％或更多时，则药物物质被认为是高度可渗透的。被认为是快速溶出的立即释放产品的溶出度的等级范围是，当在0.1N HCl或模拟胃液或pH 4.5缓冲液和pH 6.8缓冲液或模拟肠液的介质中，在900ml或更少的体积中，使用USP溶出装置1以100RPM或装置2以50RPM，不少于85％的标记量的药物物质在30分钟内溶出。
如本文所使用，当最高剂量强度在1至7.5的pH范围内可溶于<250ml水中时，则化合物被认为是高度可溶的。如本文所使用，基于质量平衡测定或与静脉内参比剂量相比，当人体内吸收的程度被确定为大于施用的剂量的90％时，则化合物被认为是高度可渗透的。如本文所使用，当使用USP装置I或II在<900ml体积的缓冲溶液中，>85％的标记量的药物物质在30分钟内溶出时，则化合物被认为是快速溶出的。
在一些实施方案中，所述活性剂可包括小分子。如本文所使用，如本文所使用的术语小分子是指低分子量的有机、无机或有机金属化合物，其在其分子结构中不包含肽键。小分子可以具有小于约2000道尔顿，小于约1500道尔顿，小于约1000道尔顿，或小于约500道尔顿的分子量。小分子可以具有约50至约500道尔顿，约50至约1000道尔顿，约50至约1500道尔顿，或约50至约2000道尔顿的分子量。
在一些实施方案中，所述活性剂可以为靶向细菌的功能或生长过程的化合物，例如抗生素。在一些实施方案中，所述抗生素可以为含有中心四环碳环骨架的抗生素。在一些实施方案中，所述抗生素可以为四环素或甘氨酰环素抗生素。在一些实施方案中，所述抗生素为替加环素。所述活性剂可以能够结合细菌的核糖体亚基。在一些实施方案中，所述活性剂可以为抗病毒剂或化合物，并且可以靶向病毒或病毒颗粒。
所述活性剂可以被分类为BCS II类药物、BCS III类药物或BCS IV类药物。BCS II类药物的非限制性示例为：格列本脲、比卡鲁胺、依折麦布、非诺贝特、格列吡嗪、阿托伐醌、卡马西平、达那唑、灰黄霉素、酮康唑、曲格列酮、布洛芬、硝苯地平、呋喃妥因、苯妥英、磺胺甲噁唑、甲氧苄氨嘧啶、丙戊酸、吡喹酮、棕榈酸视黄醇酯和柳氮磺胺吡啶。BCS III类药物的非限制性示例为：西咪替丁、阿昔洛韦、阿替洛尔、雷尼替丁、阿巴卡韦、卡托普利、氯霉素、可待因、秋水仙碱、氨苯砜、麦角胺、卡那霉素、妥布霉素、替加环素、扎那米韦、肼屈嗪、氢氯噻嗪、左甲状腺素、甲基多巴、对乙酰氨基酚、丙基硫尿嘧啶、吡斯的明、氯沙西林钠、硫胺素、苯达唑(benzidazole)、地达诺新、乙胺丁醇、乙琥胺、叶酸、烟酰胺、硝呋莫司和硫酸沙丁胺醇。BCS IV类药物的非限制性示例为：氢氯噻嗪、呋塞米、环孢菌素A、伊曲康唑、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、呋喃妥因、阿苯哒唑、乙酰唑胺、阿奇霉素。
在本发明的一些方面，所述活性剂为替加环素。替加环素是新一类基于甘氨酰环素的四环素抗生素中的第一个获得批准的成员。替加环素展现出对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体的活性，所述病原体中的许多对现有的抗生素耐受-作为非限制性示例，包括对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus，MRSA)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)(报道的MIC值为2mcg/mL)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的多药耐药菌株的活性。替加环素被许可用于治疗皮肤和软组织感染以及腹内感染，并且主要由于其固有的低固有渗透性，其在以前已被作为冻干粉末使用，用于重构以在医院环境中用于IV输注。替加环素的水溶解度约为300mg/mL，其渗透性缺点使口服施用成为挑战。已知的制剂展现出小于5％的最大口服生物利用度％(％F)。与其高水溶性和不良的膜渗透相应，替加环素不被广泛代谢。药物主要通过胆道途径，大部分作为未改变的药物清除。在一些实施方案中，本发明的药物组合物为替加环素的改善的口服剂型。在一个方面，本发明的药物组合物为替加环素的口服剂型，用于在患者的临床症状稳定(表明了感染的控制)后治疗的口服转化。在一个方面，使用本发明的替加环素的口服剂型，以控制在没有肝损伤或有最小限度的肝损伤的患者中的复发性感染。
在本发明的一些方面，所述活性剂为妥布霉素。在一些实施方案中，本发明的药物组合物为妥布霉素的改善的口服剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约50mg至约400mg妥布霉素。
在使用了吸收促进剂的实施方案中，促进剂(其可以为溶解促进剂和/或转运促进剂(如在下面更详细地描述))有助于将肽试剂从肠转运至血液，并且可以促进该过程，以至于其在降低的肠pH和降低的肠蛋白水解活性期间更好地发生。许多表面活性剂可以充当溶解促进剂和转运(摄取)促进剂。再次不旨在受理论的约束，据信增强的溶解性有利地提供API在沿着肠壁的粘液层中和转运通过肠壁的粘液层时的更好的溶解度。当API到达肠壁时，摄取促进剂提供由肠的刷状缘膜至血液的更好的转运，其经由细胞间转运或细胞旁转运。如在下面更详细地讨论，许多优选的化合物可以提供这两种功能。在那些情况下，利用了这两种功能的优选的实施方案可以通过向药物组合物中加入仅一种另外的化合物来实现。在其它实施方案中，分开的吸收促进剂可以分别提供两种功能。
在下面的分开的部分中讨论本公开的固体口服剂型的组分(包括任选的组分)。可以单独使用或与其它物质组合使用对每种组分建议的物质。例如，可以使用多种pH降低剂或(其中使用吸收促进剂)多种促进剂的组合，以及仅使用单个pH降低剂和/或单个促进剂。下面还讨论了一些优选的组合。可以包含一种或多种任选的组分以及其它任选的组分。
pH降低剂(酸)
胃和肠的蛋白水解酶可以降解肽，在它们可以被吸收到血液中之前使它们失去活性。幸免于被胃蛋白酶的蛋白水解降解(通常具有酸性pH最适条件)的任何量的肽然后面临着小肠的蛋白酶和胰腺分泌的酶(通常具有中性至碱性pH最适条件)。肽的蛋白水解降解可以有助于肽的有限的全身生物利用度。
酸被认为将局部的肠pH(活性剂已释放于其中)降低至低于许多肠蛋白酶的最佳范围的水平。据信，这种pH的下降降低了肠蛋白酶的蛋白水解活性，从而对肽提供保护以免受潜在的降解。这些蛋白酶的活性被本发明提供的临时的酸性环境所减弱。
与肽活性成分的每次施用一起施用的pH降低剂的总量应当优选为一定量，当所述量的pH降低剂被释放到肠中时，其足以将局部的肠pH基本上降低至在该处发现的蛋白酶的pH最适条件以下。所需的量将必然地随着多种因素而变化，所述因素包括所使用的pH降低剂的类型(在“pH降低剂”一节中讨论)和由给定的pH降低剂提供的质子的当量。实际上，预期提供良好的生物利用度的pH降低剂的量为一定量，即，如果将本发明的药物组合物加入到10毫升0.1M的碳酸氢钠溶液中，则所述量的pH降低剂将使碳酸氢钠溶液的pH降低至不高于5.5，优选不高于4.7，最优选不高于3.5。前述的用于足够酸度的测试在本文其它地方被称为“碳酸氢钠测试”，并且假定具有足够的时间推移，以使药物组合物基本上完全溶解并与碳酸氢钠溶液混合。
在本发明的一些方面，所述酸可以与非肽活性剂(如小分子)一起使用。
所述酸可以例如促进中和及胃肠道粘液层的瓦解，从而促进吸收。在一些实施方案中，由于环境的pH，酸试剂在肠腔中基本上没有螯合活性。本领域技术人员将理解，酸(如柠檬酸(CA))的螯合性质强烈依赖于pH。例如，对于从pH 3.0至pH 6.0的每个pH单位，柠檬酸螯合钙的能力增加约10倍。为了能够形成螯合络合物，柠檬酸的羧酸基团必须去质子化，以形成柠檬酸根阴离子。完全去质子化的柠檬酸根阴离子是钙的有效螯合剂，而单质子化、二质子化和完全质子化的柠檬酸盐是以指数方式有效性较差的螯合剂。为了去质子化，pH必须高于酸基团的pKa。在柠檬酸的示例中，报道的CA的pKa为3.1、4.7和6.4。因此，在高pH时，存在更多的柠檬酸根阴离子，而在低pH时则存在更多完全质子化的柠檬酸。换言之，预期柠檬酸螯合钙的能力在高pH时比在低pH时更高。
已知四环素类似物(如替加环素)与钙离子相互作用，导致了钙-替加环素螯合络合物。由于钙-替加环素络合物的不溶性，替加环素与钙的螯合是导致其不良渗透性的已知的促成因素。已知柠檬酸(CA)是一种有效的钙螯合剂。预期小分子(如替加环素)的全身生物利用度将随着pH的增加(即加入碱)而增加，相反地，将随着pH的降低(即加入酸)而降低。已经显示，相对于pH 6.0，在pH为3.5时替加环素的体内生物利用度是增加的。据信，柠檬酸根阴离子对管腔内的钙的螯合不是如预期的增加小分子(如替加环素)的生物利用度的主要因素，并且低pH条件与吸收促进剂协同作用，以增加小分子(如替加环素)的全身生物利用度(参见同样处于审查中的美国专利申请No.2014/0255479，其全部内容通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约150毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约200毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约250毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约300毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约350毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约400毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约450毫克至约500毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约150毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约200毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约250毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约300毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约350毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约400毫克至约450毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约400毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约400毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约150毫克至约400毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约200毫克至约400毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约250毫克至约400毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约300毫克至约400毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约350毫克至约400毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约350毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约350毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约150毫克至约350毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约200毫克至约350毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约250毫克至约350毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约300毫克至约350毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约300毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约300毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约150毫克至约300毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约200毫克至约300毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约250毫克至约300毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约250毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约250毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约150毫克至约250毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约200毫克至约250毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约200毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约200毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约150毫克至约200毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约50毫克至约150毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约150毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量从约100毫克至约100毫克变动。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约50毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约75毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约100毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约125毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约150毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约175毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约200毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约225毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约250毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约300毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约325毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约350毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约375毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约400毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约425毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约450毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约475毫克。在一些实施方案中，在本公开的固体口服剂型中使用的pH降低剂的量为约500毫克或更高。前述的偏好涉及所有pH降低剂的总的组合重量，其中组合使用两种或多种这样的试剂。
本发明的pH降低剂可以为任何药学上可接受的化合物，所述化合物在胃肠道中无毒性，且能够递送氢离子(传统的酸)，或能够从局部环境中诱导较高的氢离子含量。其还可以为这些化合物的任何组合。在一些实施方案中，至少一种pH降低剂具有不高于4.2，或不高于3.0的pKa。在一些实施方案中，在室温时，pH降低剂具有至少30克每100毫升水的水中溶解度。在一些实施方案中，使用有机酸。
诱导较高的氢离子含量的化合物的示例包括氯化铝和氯化锌。药学上可接受的传统的酸包括但不限于氨基酸的酸式盐(例如氨基酸盐酸盐)或其衍生物。这些的示例为乙酰谷氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甜菜碱、肉毒碱、肌肽、瓜氨酸、肌酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、亚牛磺酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲基组氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸的酸式盐。
有用的pH降低化合物的其它示例包括羧酸，如乙酰水杨酸、乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、戊二酸、甘油酸、甘氨酸(glycocolic acid)、乙醛酸、异柠檬酸、异戊酸、乳酸、马来酸、草酰乙酸、草酰琥珀酸(oxalosuccinic)、丙酸、丙酮酸、琥珀酸、酒石酸、戊酸等。
其它有用的pH降低剂为磷酸酯(例如果糖1,6-二磷酸酯、葡萄糖1,6-二磷酸酯、磷酸甘油酸和二磷酸甘油酸)，这种pH降低剂在本领域中通常可能不被称为“酸”，但是其根据本发明是有用的。
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(商标BF Goodrich)和聚合物(如聚卡波非)也可以用于降低pH。
可以使用在上面讨论的碳酸氢钠测试中达到所要求的不高于5.5的pH水平的pH降低剂的任何组合。一些实施方案利用选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐的酸，作为药物组合物的pH降低剂中的至少一种。
在一些实施方案中，不管选择何种酸，所述酸都是呈在下面的单独部分中讨论的用保护性涂层涂布的酸颗粒的形式。
在一些实施方案中，pH降低剂与API的重量比例可以为0.1:1至10,000:1。在一些实施方案中，pH降低剂与API的重量比例可以超过20:1、200:1或800:1或2000:1。
水溶性屏障层
水溶性屏障层可以由在酸性和碱性环境中均为水溶性的化合物组成。可用于该目的的化合物的示例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。优选地，在室温时的水溶解度为每100毫升至少1克，更优选至少11克。在一些实施方案中优选聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，在pH 6.0和pH 8.0时，在室温时的水溶解度均超过每100毫升水12克。在酸性和碱性pH中的良好的溶解度有助于在肠区域中的期望的快速溶出，在肠区域中pH通常为碱性的，但是在肠区域中药物组合物释放大量的酸可以至少暂时性地阻止在水性酸性环境中不易溶解的材料的溶出。在一些实施方案中，水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。在一些实施方案中，水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约6.0％至约15.0％。在一些实施方案中，水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约13.0％至约15.0％。在一些实施方案中，水溶性屏障层的重量为约12至约19mg/cm2。
涂布的酸颗粒
在一些实施方案中，至少部分地通过用保护性涂层涂布的酸颗粒提供酸，以减少与制剂的其它组分(如肽活性剂)和在制剂中使用的外面的肠溶包衣的不期望的酸相互作用。在一些实施方案中，涂层为亲水性涂层。在一些实施方案中，涂层为水溶性涂层。
当使用涂布的酸颗粒时，用药学上可接受的保护性涂层涂布所述颗粒，所述涂层为非酸性的，并且优选具有在室温时每100毫升水至少1克，优选至少10克的水中溶解度。由于涂层的目的在于减少与药物组合物的其它组分的酸相互作用，重要的是涂层本身不是酸性的，否则其本身的酸性可以不期望地导致一些酸相互作用，而阻止所述酸相互作用正是所述涂层的目的。
合适的涂层材料包括但不限于单糖(例如葡萄糖和果糖)、多糖(例如麦芽糖糊精)和酸式盐(例如柠檬酸钠)。当使用酸式盐时，它们优选但非必需为被涂布的酸的盐(例如用柠檬酸钠涂布的柠檬酸颗粒)。在一些实施方案中，在本公开的固体剂型中使用的涂布的柠檬酸颗粒为可从Jungbunzlauer购得的Citro DC。CitroDC是一种用麦芽糖糊精薄层涂布的直接可压缩型柠檬酸。在一些实施方案中，在本公开的固体剂型中使用的涂布的柠檬酸颗粒为可从Jungbunzlauer购得的
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N。当作为酸使用时，可以通过在流化床干燥器中，将含有例如葡萄糖或柠檬酸钠的涂布溶液喷雾到有机酸颗粒上，来涂布柠檬酸或其它有机酸。可以在本文讨论的其它酸的颗粒上使用本文讨论的涂层。
酸涂布的颗粒的优选平均尺寸为30目至140目。
吸收/渗透促进剂
在一些实施方案中，固体口服剂型中包含吸收促进剂(本文中也被称作渗透促进剂)。吸收促进剂的量可以为构成相对于固体口服剂型的整体重量(不包括任何肠溶包衣)以重量计0.1至20.0％。在一些实施方案中，吸收促进剂可以为表面活性剂，其既充当溶解促进剂又充当摄取促进剂。一般来说，“溶解促进剂”改善了本公开的组分溶解于它们最初释放的含水环境的能力，或溶解于填满肠壁的粘液层的亲脂性环境的能力，或这两种能力。“转运(摄取)促进剂”(其通常为被用作溶解促进剂的相同的表面活性剂)为使API容易穿过肠壁的那些。
在本公开的范围内，一种或多种吸收促进剂可以仅发挥一种功能(例如溶解性)，或者一种或多种吸收促进剂可以仅发挥另一种功能(例如摄取)。还可能具有多种化合物的混合物，其中一些提供改善的溶解性，其中一些提供改进的摄取和/或其中一些发挥这两种功能。不旨在受理论的约束，据信摄取促进剂可以通过以下发挥作用：(1)增加肠细胞外膜的疏水区域的无序，允许增加的跨细胞转运；或(2)滤除(leach)膜蛋白，导致增加的跨细胞转运；或(3)扩大细胞间的孔半径，以增加细胞旁转运。
表面活性剂被认为既可用作溶解促进剂，也可用作摄取促进剂。例如，洗涤剂可用于(1)将所有活性组分快速溶解于它们最初被释放的水性环境中；(2)提高本公开的组分，尤其是API的亲脂性，帮助其进入并通过肠粘液；(3)提高正常极性的API穿过刷状缘膜的上皮屏障的能力；和(4)如上面所描述增加跨细胞和/或细胞旁转运。
在一些实施方案中，当表面活性剂被用作吸收促进剂时，它们可以为自由流动粉末，以有助于制造过程期间的混合和装载。由于一些肽活性成分的固有特性(例如它们的等电点、分子量、氨基酸组成等)，某些表面活性剂与某些肽有最佳的相互作用。在一些实施方案中，所使用的表面活性剂为吸收促进剂，所述吸收促进剂选自(i)阴离子表面活性剂，(ii)阳离子表面活性剂，(iii)非离子表面活性剂和(iv)阴离子表面活性剂(尤其是具有直链烃区域的那些)与负电荷中和剂的混合物。负电荷中和剂包括但不限于酰基肉碱、氯化十六烷基吡啶鎓等。在一些实施方案中，阴离子表面活性剂为胆固醇衍生物(例如胆汁酸)、月桂基硫酸钠(SLS，也被称为十二烷基硫酸钠(SDS))之一或其组合。在一些实施方案中，阳离子表面活性剂为酰基肉碱等。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂在酸性pH，特别是3.0至5.0的范围内是可溶的。
在一些实施方案中，使用阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂(其为胆固醇衍生物)的混合物，两者在酸性pH均为可溶的。
在一些实施方案中，将酸可溶性胆汁酸与阳离子表面活性剂一起使用。在一些实施方案中，使用酰基肉碱和蔗糖酯。在一些实施方案中，当单独使用特定的吸收促进剂时，其为阳离子表面活性剂。酰基肉碱(例如月桂酰肉碱)、磷脂和胆汁酸是特别好的吸收促进剂，尤其是酰基肉碱。在一些实施方案中也使用阴离子表面活性剂，如胆固醇衍生物或SLS。月桂基硫酸钠是疏水性表面活性剂。在一些实施方案中，渗透促进剂为十二烷基硫酸钠(SDS)或具有合适的CMC的药学上可接受的表面活性剂。
这些偏好的目的是避免与干扰活性成分吸收入血液的AP I的相互作用。例如，API可能被捕获在表面活性剂的胶束中，从而在物理上不能够渗透穿过肠上皮。
为了减少副作用的可能性，当被用作本公开的吸收促进剂时，优选的洗涤剂是可生物降解的或可重吸收的(例如生物可再循环的化合物，如胆汁酸、磷脂和/或酰基肉碱)，优选可生物降解的。酰基肉碱被认为在促进细胞旁转运中特别有用。当将胆汁酸(或不含线性烃的其它阴离子洗涤剂)与阳离子洗涤剂组合使用时，一些肽(如鲑鱼降钙素)可以被更好地转运到肠壁并通过肠壁。在一些实施方案中，并且不旨在受理论的约束，包含阳离子交换剂(例如洗涤剂)，以通过另一种可能的机制提供溶解度增加。特别地，它们可以防止肽活性成分与粘液结合。优选的阳离子交换剂包括鱼精蛋白氯化物或任何其它的聚合阳离子。
优选的吸收促进剂包括以下一种或多种：(a)水杨酸盐，如水杨酸钠、3-甲氧基水杨酸盐、5-甲氧基水杨酸盐和高香兰酸盐(homovanilate)；(b)胆汁酸，如牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、去氧胆酸、胆酸、glycholic、石胆酸(lithocholate)、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、熊胆酸(ursocholic)、去氢胆酸(dehydrocholic)、夫西地酸等；(c)非离子表面活性剂，如聚氧乙烯醚(例如Brij 36T、Brij 52、Brij 56、Brij76、Brij 96、Texaphor A6、TexaphorA14、Taphy A60等)、对叔辛基苯酚聚氧乙烯(Triton X-45、Triton X-100、Triton X-114、Triton X-305等)、壬基苯氧基聚氧乙烯(如Igepal CO系列)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(如吐温-20、吐温80等)；(d)阴离子表面活性剂，如二辛基磺基琥珀酸钠；(e)溶血磷脂，如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺(lysophosphatidylethanolamine)等；(f)酰基肉碱、乙酰胆碱和酰基氨基酸，如月桂酰-L-肉碱、肉豆蔻酰肉碱(myristoylcarnitine)、棕榈酰肉碱、月桂酰胆碱、肉豆蔻酰胆碱、棕榈酰胆碱、十六烷基赖氨酸(hexadecyllysine)、N-酰基苯丙氨酸、N-酰基甘氨酸等；(g)水溶性磷脂，如二庚酰磷脂酰胆碱、二辛基磷脂酰胆碱等；(h)中链甘油酯，其为含有中等链长度的脂肪酸(辛酸、癸酸和月桂酸)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；(i)乙二胺四乙酸；(j)阳离子表面活性剂，如氯化十六烷基吡啶鎓；(k)聚乙二醇的脂肪酸衍生物，如Labrasol、Labrafac等；(l)烷基糖，如月桂酰麦芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖、棕榈酰蔗糖等；(m)十二烷基硫酸钠(SLS)，或具有类似的CMC的药学上可接受的表面活性剂，或前述的任何组合。
抗酸保护性载体
可以利用抗酸保护载体使肽化合物与胃蛋白酶分开。保护肽对抗胃蛋白酶，然后溶解使得本发明的其它成分可以释放到肠中的任何载体(carrier)或载体(vehicle)都是合适的。示例包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基乙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。在一些实施方案中，肽、吸收促进剂如溶解和/或摄取促进剂(当包括时)、胰凝乳蛋白酶抑制剂和pH降低剂被包含在足够粘的保护性糖浆中，以允许本发明的组分受保护地通过胃。
例如，当本发明的其余组分已经装载在胶囊中之后，可以将用于保护肽对抗胃蛋白酶的合适的肠溶包衣应用在胶囊中。在其它实施方案中，将肠溶包衣涂布在片剂的外部，或涂布在活性成分颗粒的外表面上，然后将所述活性成分颗粒压制成片剂形式，或装入胶囊中，其本身优选用肠溶包衣涂布。
期望本公开的所有组分都能尽可能同时地从载体(carrier)或载体(vehicle)中释放，并溶解在肠环境中。在一些实施方案中，载体(vehicle)或载体(carrier)可以将活性成分释放到小肠中，在小肠中，增加跨细胞或细胞外转运的摄取促进剂不太可能引起不期望的副作用，而如果相同的摄取促进剂稍后释放到结肠中，则更可能引起不期望的副作用。然而，需要强调，本公开被认为在结肠和小肠中都是有效的。在一些实施方案中，抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％(“剩余部分”为不包含肠溶包衣本身的固体口服剂型)。在一些实施方案中，抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，本公开的组合物为肠溶包衣胶囊，所述肠溶包衣胶囊足以在至少两小时内阻止本公开的固体口服剂型在0.1N HCl中崩解，其然后能够在pH升高至6.8或pH 6.8至7.5之后，允许固体口服剂型的所有内容物在三十分钟内完全释放到溶出浴中，在所述溶出浴中，所述组合物以大于每分钟时间100转的速度旋转。在使用了本公开的水溶性屏障层的实施方案中，可以需要较少的肠溶包衣，有时小于水溶性屏障层的量。
在一些实施方案中，本公开的组合物为肠溶包衣片剂，所述肠溶包衣片剂足以在至少两小时内阻止本公开的固体口服剂型在0.1N HCl中崩解，其然后能够在pH升高至6.8(例如pH 6.8至7.5)之后，允许固体口服剂型的所有内容物在三十至六十分钟内完全释放到装置2(桨叶)中，在所述装置2中，所述组合物以大于每分钟100转的速度旋转。
填充剂
在一些实施方案中，填充剂为纤维素衍生物填充剂，如羧甲基纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。为了实现期望的释放特性，可以使用高分子量(高粘度)羟丙基纤维素(HPC)。已知高分子量(高粘度)羟丙基纤维素有效地维持药物的释放。在一些实施方案中，填充剂在20℃具有约3,000至120,000cP的粘度。
在一些实施方案中，可以利用填充剂，如纤维素填充剂，如可从JRS Pharma购得的PROSOLVTM。在一些实施方案中，可以利用纤维素填充剂，如可从FMCBioPolymer购得的AvicelTMPH(微晶纤维素)。在一些实施方案中，可以利用纤维素填充剂，如可从FMCBioPolymer购得的AvicelTMHFE(微晶纤维素，与甘露醇共加工)。在一些实施方案中，可以利用填充剂，如可从Roquette Freres购得的PearlitolTM(甘露醇)。其它填充剂是本领域已知的。
任选的药物粘合剂
在一些实施方案中，所述固体口服剂型为片剂形式，并且药物粘合剂可以被包含在固体口服剂型中。优选的粘合剂包括但不限于KOLLIDON VA64、KOLLIDON VA64fine、KOLLIDON 30、AVICEL PH-101、HPC、PHARMACOAT606和MALDEX。
任选的药物崩解剂
在一些实施方案中，药物片剂被用作优选的单一口服剂型。在一些实施方案中，包含药学上可接受的崩解剂。可以使用发挥提高溶出速度的功能的任何崩解剂。在一些实施方案中，所述崩解剂包括但不限于分别可从International Specialty Products、JRSPharma和FMC Biopolymer购得的KOLLIDON CL、POLYPLASDONE、EXPLOTAB和AC-DI-SOL。在一些实施方案中，所述崩解剂的量为相对于总片剂重量(不包含任何水溶性屏障层和任何抗酸保护性载体)以重量计1至15％(％wt，当使用片剂时)。在一些实施方案中，所述固体口服剂型可以包含减小量的崩解剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型包含小于4％wt，小于3.5％wt，小于3％wt，小于2.5％wt，小于2％wt，小于1.5％wt，小于1％wt，小于0.5％wt，小于0.01％wt，小于0.001％wt的崩解剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型不包含片剂崩解剂。
任选的药物助流剂
在一些实施方案中，包含药学上可接受的助流剂。可以使用发挥增强粉末流动的功能的任何助流剂。优选的助流剂包括但不限于滑石、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅。优选地，所述助流剂的量为相对于药物组合物的重量(不包含任何水溶性屏障层和任何抗酸保护性载体)以重量计0.1至2.0％。
任选的药物润滑剂
在一些实施方案中，包含药学上可接受的润滑剂。可以使用发挥防止粉末粘附在工具上的功能的任何润滑剂。优选的润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁和1型氢化植物油。在一些实施方案中，所述润滑剂的量为相对于固体口服剂型的重量(不包含任何水溶性屏障层和任何抗酸保护性载体)以重量计0.2至5.0％。
任选的抗氧化剂
在一些实施方案中，包含药学上可接受的抗氧化剂。可以使用发挥防止肽中不稳定氨基酸(如甲硫氨酸或色氨酸)氧化的功能的任何抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括但不限于丙酮酸钠、丙酮酸钠的衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。在一些实施方案中，所述抗氧化剂以每片0.5至5mg的量存在。
各种各样的其它任选成分
在一些实施方案中，可以包含另一种肽(如白蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、其它动物或植物蛋白等)，以减少非特异性吸附(例如，肽与肠粘液屏障的结合)，从而降低昂贵的肽活性成分的必要浓度。当加入时，在一些实施方案中，肽为相对于整体的固体口服剂型的重量(不包含任何水溶性屏障层和任何抗酸保护性载体)以重量计1.0至10.0％。优选地，这种额外的肽不是生理学活性的，并且其最优选为食用肽如大豆肽等。不旨在受理论的约束，通过充当蛋白酶清除剂，这种额外的非生理学活性的肽也可以提高生物利用度，所述蛋白酶清除剂有利地与肽活性成分竞争蛋白酶相互作用。第二种肽还可以帮助活性化合物通过肝脏。
本公开的所有固体口服剂型还可以任选地包括常见的药物载体、稀释剂或填充剂。固体口服剂型可以包括通常已知的尺寸和量的明胶胶囊、防腐剂、着色剂等。
本文讨论的任选的成分不是排他性的。还可以包含其它药学上可接受的试剂。可以将所有任选的组分组合成任何组合。因为本文所述的大多数偏好通过不同的机制提供益处，所以这些组合应当是有益的。
活性剂的蛋白水解降解的抑制剂
当活性剂为蛋白质或肽时，可以加入蛋白酶抑制剂，其阻止或减少在胃肠道的环境条件下可能发生的活性剂的蛋白水解降解。优选地，阻止或减少活性剂的蛋白水解降解的蛋白酶抑制剂应当对于动物或人中的某些应用是药学上可接受的。
在一些实施方案中，可以加入胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶的抑制剂。
其它任选的偏好
当以片剂形式制备时，优选在脆性测试期间的最大重量损失不大于1％。如本文所使用，脆性测试是指在“Tablet Friability”，第1216章，USP 28第2745页中描述的技术。
当使用吸收促进剂时，优选pH降低剂(不包括在所使用的任何涂布的酸颗粒上的涂层)与吸收促进剂的重量比例为5:2至20:1、4:1至12:1或5:1至10:1。在给定的固体口服剂型中，所有pH降低剂的总重量和所有吸收促进剂的总重量都包括在上述优选的比例中。例如，如果固体口服剂型包括两种pH降低剂和三种吸收促进剂，则将根据两种pH降低剂的总组合重量和所有三种吸收促进剂的总组合重量来计算上述比例。
在一些实施方案中，当使用时，pH降低剂、API、吸收促进剂(无论在每个类别中是单种化合物还是多种化合物)被均匀地分散在固体口服剂型中。在一些实施方案中，所述固体口服剂型包括颗粒，所述颗粒包含药物粘合剂，所述药物粘合剂具有均匀地分散在所述粘合剂中的API、pH降低剂和吸收促进剂。在一些实施方案中，颗粒可以由酸核心组成，其被均匀的有机酸层、促进剂层和API层围绕，然后被有机酸外层围绕。可以由含水混合物制备颗粒，所述含水混合物由本公开的药物粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素，以及pH降低剂、任选的吸收促进剂和API组成。
在一些实施方案中，将API、酸(优选涂布的酸)、吸收促进剂、药物粘合剂(如果需要)、崩解剂(当使用时)、助流剂、稳定剂(如果需要)和润滑剂充分混合，压制成片剂形式，用水溶性屏障层涂布(优选使片剂的重量增加至少约3％(例如约3-6％))，其然后用肠溶包衣涂布，所述肠溶包衣使片剂的重量另外增加约4-15％(例如4-7％)。在一些实施方案中，水溶性层比肠溶包衣加入得多(例如分别为6％和4％)。
在一些实施方案中，在每次施用时使用单个片剂，因为单个片剂最好地提供API、pH降低剂和吸收促进剂的同时释放。这是可取的，因为当酸在接近于释放肽的时间被释放时，其最能够减少不期望的对肽的蛋白水解攻击。通过将本发明的所有组分作为单一片剂施用，最佳地实现接近同时的释放。然而，本发明也包括，例如，将所需量的酸和促进剂分成可以一起施用的两个或多个片剂，使得它们一起提供必需量的所有成分。如本文所使用的“药物组合物”和“固体口服剂型”包括完全剂量，所述完全剂量适合于对人类患者的特定施用，而不管其如何被细分，只要其用于基本上同时的施用。
在一些实施方案中，用于API的口服递送的单一剂型包含约250mg至约500mg的柠檬酸；约11mg/cm2至约19mg/cm2的水溶性底涂层；和约5mg/cm2至约15mg/cm2的肠溶包衣；其中API和柠檬酸位于剂型的同一层中。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型包含与涂布的酸颗粒混合的API，抗酸保护性载体，和水溶性屏障层；所述涂布的酸颗粒包含用药学上可接受的保护性涂层涂布的酸，以将固体口服剂型中的酸与API分开，所述水溶性屏障层将pH降低剂与抗酸保护性载体分开，其中所述抗酸保护性载体以约7％至约10％的重量存在，并且其中所述水溶性屏障层以约3.0％至约12.0％的重量存在。
在一些实施方案中，涂布的酸颗粒可以以约250mg至约500mg的范围存在。在一些实施方案中，所述酸包括羧酸，如乙酰水杨酸、乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、戊二酸、甘油酸、甘氨酸(glycocolic)、乙醛酸、异柠檬酸、异戊酸、乳酸、马来酸、草酰乙酸、草酰琥珀酸、丙酸、丙酮酸、琥珀酸、酒石酸、戊酸等。在一些实施方案中，所述酸选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐。
在一些实施方案中，吸收促进剂包含酰基肉碱或SDS。
在一些实施方案中，本公开的固体口服剂型包括酸保护性载体，例如肠溶包衣的外层。这种载体对于提高生物利用度是有利的，但是可以减慢API向血流中的摄取。在一些实施方案中，可以通过在溶解期间使固体口服剂型的酸远离载体，来促进酸保护性载体在肠中的均匀溶解。这可以根据本发明以以下一种或多种方式来实现。首先，通过允许在固体口服剂型的酸(pH降低剂)释放之前或与酸保护性载体接触之前，使大部分酸保护性载体溶解在肠中，在固体口服剂型的酸保护性载体与酸(pH降低剂)之间的保护性水溶性屏障层的使用可以增加所有固体口服剂型在肠中的更均匀的释放。否则，酸(pH降低剂)可以不利地影响酸保护性载体的溶解(其在酸性环境中是不溶的)。不管提供的酸(pH降低剂)的形式，甚至当不存在(在本发明的其它实施方案中使用的)涂布的酸颗粒时，期望该水溶性屏障层提供这种好处。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层使固体口服剂型的重量(不包括任何酸保护性载体)增加至少3％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层使固体口服剂型的重量(不包括任何酸保护性载体)增加约3％至约12％。
其次，可以以涂布的酸颗粒的形式提供组合物的酸(pH降低剂)。这些颗粒上的涂层是药学上可接受的保护性涂层，其是非酸性的，并且在室温具有至少1克每100毫升水的水中溶解度。除了有利地将药学上的酸(pH降低剂)与肽化合物分开以外，这种酸颗粒上的涂层可以帮助保护固体口服剂型的抗酸保护性载体免受酸可以具有的对外包衣在肠中的快速均匀溶解的不期望的影响。即使在不包括保护性水溶性屏障层的本公开的实施方案中也是如此。在本公开的一些但不是全部的实施方案中，存在(1)保护性水溶性屏障层，并且至少部分地以涂布的酸颗粒的形式提供(2)酸(pH降低剂)。
同样地，以前述的涂布的酸颗粒的形式向固体口服剂型提供酸(pH降低剂)提供了许多优势，所述优势独立于对肠溶包衣的任何作用，并且独立于是否使用保护性水溶性屏障层。因此，甚至可以在既不包含酸保护性载体的外包衣，也不包含保护性屏障层的本公开的实施方案中有利地使用这种涂布的酸颗粒。特别地，可以将涂布的颗粒形式的酸(pH降低剂)有利地与肽化合物充分混合，同时使不期望的酸-肽相互作用最小化。不旨在受理论的约束，认为这种充分的混合有助于每种组分一起均匀释放，以使得通过减少具有中性或碱性pH最适条件的局部蛋白酶的活性的肽降解，使酸(pH降低剂)可以在肠环境中更好地保护肽化合物。
在一些但不是全部的实施方案中，在固体口服剂型中包含吸收促进剂，以进一步提高生物利用度。在一些实施方案中，涂布的酸颗粒、API、吸收促进剂、酸保护性载体和保护性水溶性屏障层全部存在。除了减少与本文所讨论的其它组分的不期望的酸相互作用以外，涂布的酸颗粒的使用有利地减少与吸收促进剂(当使用时)或与表面活性剂(当使用时)的酸相互作用。
在一些实施方案中，将涂布的酸、API和任选地一种或多种本文所讨论的任选的组分(例如吸收促进剂)完全混合。然后，用保护性水溶性屏障层和外部酸保护性载体涂布混合物。在一些实施方案中，水溶性屏障层位于酸保护性载体层的里面，并将载体层与混合的其余内容物分开。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约6.0％至约15.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。
酸保护性载体优选构成围绕着固体口服剂型的其余部分的最外面的保护层。载体在酸性胃环境中不溶解，从而保护肽化合物对抗胃蛋白酶。不旨在受理论的约束，据信，稍后在肠的碱性pH环境中，载体快速溶解，而不受药学上的酸的干扰，通过屏障层或酸颗粒上的涂层或这两者，载体与所述药学上的酸分开。据信，一旦保护性载体溶解，则水溶性屏障层和围绕酸颗粒的包衣释放组合物的其余组分。
所述酸(在本文中也被称为pH降低剂)被认为将局部的肠pH(活性剂已释放于其中)降低至低于许多肠蛋白酶的最佳范围的水平。据信，这种pH的下降降低了肠蛋白酶的蛋白水解活性，从而对肽化合物提供了免受潜在的降解的保护。这些蛋白酶的活性被本公开的固体口服剂型提供的临时的酸性环境所减弱。在一些实施方案中，提供足够的酸，使得局部肠pH临时降低至5.5或更低。在一些实施方案中，提供足够的酸，使得局部肠pH临时降低至4.7或更低。在一些实施方案中，提供足够的酸，使得局部肠pH临时降低至3.5或更低。在标题为“pH降低剂”的部分中描述的碳酸氢钠测试表明了所需的酸量。优选地，降低的肠pH的条件持续一段时间，所述一段时间足以保护API(例如肽、激素或其类似物)免受蛋白水解降解，直到至少一些肽化合物已经有机会穿过肠壁进入血流。任选地，吸收促进剂(当使用时)可以协同地促进肽吸收到血液中，同时降低的蛋白水解活性的条件占优势。在单独的部分中更详细地讨论优选的吸收促进剂及它们的使用。
酸和API(例如肽化合物)和吸收促进剂(当存在时)应当尽可能被一起释放。然后，直到肽化合物穿过肠壁进入血流，酸通过降低通过中性或碱性作用蛋白酶的作用的肽化合物的降解，能够更好地保护例如肽化合物。吸收促进剂(当使用时)的同时释放可以进一步促进穿过肠壁。在本公开的片剂中，在本文的单独部分中讨论的额外的任选的材料有助于形成合适硬度的片剂，所述片剂耐施用前的破碎，并且在施用后的适当时间经历一致且完全的溶出。
在一些实施方案中，API包含肽化合物。在一些实施方案中，API为肽化合物，所述肽化合物在其分子结构中包含多个氨基酸和至少一个肽键。在一些实施方案中，肽化合物的分子量范围为约500道尔顿至约10,000道尔顿。在一些实施方案中，肽化合物为肽激素或其类似物。在一些实施方案中，激素或其类似物选自促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，包括但不限于曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林。在一些实施方案中，激素类似物为亮丙瑞林。在一些实施方案中，单一口服剂型为单一片剂或胶囊。在一些实施方案中，涂布的酸颗粒的平均颗粒尺寸为30目至140目。
用于肽化合物的口服递送的单一剂型包含约1mg至约3mg的促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；约250mg至约500mg的柠檬酸；约11mg/cm2至约19mg/cm2的水溶性底涂层；和约5mg/cm2至约15mg/cm2的肠溶包衣；其中，促性腺激素释放激素(GnRH)类似物和柠檬酸位于剂型的同一层中。在一些实施方案中，吸收促进剂为酰基肉碱。在一些实施方案中，吸收促进剂为月桂酰-L-肉碱。在一些实施方案中，促性腺激素释放激素(GnRH)类似物选自曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林。在一些实施方案中，促性腺激素释放激素类似物为亮丙瑞林。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型包含与涂布的酸颗粒混合的肽化合物、抗酸保护性载体、和水溶性屏障层，所述涂布的酸颗粒包含用药学上可接受的保护性涂层涂布的柠檬酸，以将固体口服剂型中的酸与肽化合物分开，涂布的酸颗粒以约250mg至约500mg的范围存在；所述水溶性屏障层将pH降低剂与抗酸保护性载体分开，其中抗酸保护性载体以约7％至约10％的重量存在，并且其中水溶性屏障层以约3.0％至约12.0％的重量存在。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含纤维素填充剂。在一些实施方案中，所述纤维素填充剂为高粘度纤维素填充剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含药学粘合剂。在一些实施方案中，当摄食所述固体口服剂型时，抗酸保护性载体在十二指肠、空肠、回肠或结肠的远端部分的肠中破裂，柠檬酸从涂布的酸颗粒中释放。在一些实施方案中，柠檬酸可以降低肠蛋白酶的活性。
具有适当厚度的肠溶包衣，和尽可能均匀地一起释放的药物组合物的活性组分有助于机制之一，本公开被认为通过所述机制之一实现提高生物利用度的目标。抗酸保护性载体通常应当使固体口服剂型的剩余部分(即，组合物中不包括抗酸保护性载体的其它组分)的重量增加小于约30％。当除了抗酸保护性载体以外还使用水溶性屏障层时，可以需要较少的抗酸保护性载体。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。
根据本文所阐明的方面，公开了一种固体口服剂型，其包含治疗有效量的至少一种激素或其类似物；至少一种药学上可接受的pH降低剂；抗酸保护性载体；和水溶性屏障层，其将pH降低剂与抗酸保护性载体分开。在一些实施方案中，所述pH降低剂以一定量存在于固体口服剂型中，如果将固体口服剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂是可吸收的或可生物降解的。在一些实施方案中，所述表面活性剂选自酰基肉碱、磷脂和胆酸。在一些实施方案中，所述表面活性剂为酰基肉碱。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含药物粘合剂。在一些实施方案中，所述激素或其类似物选自促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，包括但不限于曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林。在一些实施方案中，所述激素类似物为亮丙瑞林。在一些实施方案中，所述酸选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐。在一些实施方案中，单一口服剂型为单一片剂或胶囊。在一些实施方案中，涂布的酸颗粒的平均颗粒尺寸为30目至140目。
根据本文所阐明的方面，公开了一种亮丙瑞林的固体口服剂型，其导致约5％至约10％的绝对口服生物利用度。在一些实施方案中，在本发明的剂型中包含足够量的活性剂，以达到约45,000至约131,000(pg/mL)(mg/kg)的活性剂的血清水平(Cmax)。
在一些实施方案中，包含约500mg柠檬酸和50mg LLC的固体口服剂型相对于在1mg至3mg的范围内的亮丙瑞林的剂量是线性的。
根据本文所阐明的方面，公开了一种用于肽活性成分的口服递送的固体口服剂型，其包含治疗有效量的至少一种肽活性成分；至少一种药学上可接受的pH降低剂；抗酸保护性载体；和水溶性屏障层，其将pH降低剂与抗酸保护性载体分开。在一些实施方案中，pH降低剂以一定量存在于固体口服剂型中，如果将固体口服剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂是可吸收的或可生物降解的。在一些实施方案中，所述表面活性剂选自酰基肉碱、磷脂和胆酸。在一些实施方案中，所述表面活性剂为酰基肉碱。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含药物粘合剂。在一些实施方案中，所述肽活性成分为人降钙素。在一些实施方案中，所述肽活性成分为鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述肽活性成分为鳗降钙素。在一些实施方案中，所述pH降低剂选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐。在一些实施方案中，单一口服剂型为单一片剂或胶囊。
根据本文所阐明的方面，公开了一种固体口服剂型，其包含与涂布的酸颗粒混合的治疗有效量的至少一种激素或其类似物，抗酸保护性载体，和水溶性屏障层；所述涂布的酸颗粒包含至少一种用药学上可接受的保护性涂层涂布的药学上可接受的酸，以将固体口服剂型中的酸与激素或其类似物分开；所述水溶性屏障层将pH降低剂与抗酸保护性载体分开，其中激素或其类似物和涂布的酸颗粒位于固体口服剂型的同一层中，其中固体口服剂型中的总酸为一定量，如果将所述固体口服剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则所述量足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含纤维素填充剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为酰基肉碱。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为月桂酰-L-肉碱。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含药物粘合剂。在一些实施方案中，当摄食固体口服剂型时，抗酸保护性载体在肠中破裂，酸从涂布的酸颗粒中释放，并且所述酸降低肠蛋白酶的活性。在一些实施方案中，激素或其类似物选自促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，包括但不限于曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林。在一些实施方案中，激素类似物为亮丙瑞林。在一些实施方案中，所述酸选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐。在一些实施方案中，单一口服剂型为单一片剂或胶囊。在一些实施方案中，涂布的酸颗粒的平均颗粒尺寸为30目至140目。
根据本文所阐明的方面，公开了一种固体口服剂型，其包含与涂布的酸颗粒混合的治疗有效量的至少一种肽活性成分，抗酸保护性载体，和水溶性屏障层；所述涂布的酸颗粒包含至少一种用药学上可接受的保护性包衣涂布的药学上可接受的酸，以将固体口服剂型中的酸与肽活性成分分开；所述水溶性屏障层将pH降低剂与抗酸保护性载体分开，其中肽活性成分和涂布的酸颗粒位于固体口服剂型的同一层中，其中固体口服剂型中的总酸为一定量，如果将所述固体口服剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则所述量足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。在一些实施方案中，涂布的酸颗粒的保护性涂层包含麦芽糖糊精。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含纤维素填充剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为酰基肉碱。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为月桂酰-L-肉碱。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含药物粘合剂。在一些实施方案中，当摄食固体口服剂型时，抗酸保护性载体在肠中破裂，酸从涂布的酸颗粒中释放，并且所述酸降低肠蛋白酶的活性。在一些实施方案中，所述肽活性成分为人降钙素。在一些实施方案中，所述肽活性成分为鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述肽活性成分为鳗降钙素。在一些实施方案中，所述酸选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐。在一些实施方案中，单一口服剂型为单一片剂或胶囊。在一些实施方案中，涂布的酸颗粒的平均颗粒尺寸为30目至140目。
根据本文所阐明的方面，公开了一种用于激素或其类似物的口服递送的单一剂型，其包含：(A)所述激素或其类似物；(B)至少一种药学上可接受的酸，其中所述酸以一定量存在于所述剂型中，如果将所述剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则所述量足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5；(C)抗酸保护性载体，其将所述剂型有效地转运通过患者的胃，同时阻止所述激素或其类似物与胃蛋白酶间的接触；和(D)水溶性屏障层，其将所述酸与所述保护性载体分开；其中所述激素或其类似物和所述酸位于所述剂型的同一层中。在一些实施方案中，固体口服剂型中的总酸为一定量，如果将所述固体口服剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则所述量足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含纤维素填充剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为酰基肉碱。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为月桂酰-L-肉碱。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含药物粘合剂。在一些实施方案中，当摄食固体口服剂型时，抗酸保护性载体在肠中破裂，酸从涂布的酸颗粒中释放，并且所述酸降低肠蛋白酶的活性。在一些实施方案中，激素或其类似物选自促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，包括但不限于曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林。在一些实施方案中，激素类似物为亮丙瑞林。
根据本文所阐明的方面，公开了一种用于肽活性成分的口服递送的单一剂型，其包含：(A)所述肽活性成分；(B)至少一种药学上可接受的酸，其中所述酸以一定量存在于所述剂型中，如果将所述剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则所述量足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5；(C)抗酸保护性载体，其将所述剂型有效地转运通过患者的胃，同时阻止所述肽活性成分与胃蛋白酶间的接触；和(D)水溶性屏障层，其将所述酸与所述保护性载体分开；其中所述肽活性成分和所述酸位于所述剂型的同一层中。在一些实施方案中，固体口服剂型中的总酸为一定量，如果将所述固体口服剂型加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则所述量足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.0％至约10.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约3.6％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述抗酸保护性载体的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约10.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％至约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约7.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的重量为固体口服剂型的剩余部分的重量的约12.0％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层的量超过酸保护性载体的量。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含纤维素填充剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为酰基肉碱。在一些实施方案中，所述吸收促进剂为月桂酰-L-肉碱。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含药物粘合剂。在一些实施方案中，当摄食固体口服剂型时，抗酸保护性载体在肠中破裂，酸从涂布的酸颗粒中释放，并且所述酸降低肠蛋白酶的活性。在一些实施方案中，所述肽活性成分为人降钙素。在一些实施方案中，所述肽活性成分为鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述肽活性成分为鳗降钙素。在一些实施方案中，所述酸选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐。在一些实施方案中，单一口服剂型为单一片剂或胶囊。在一些实施方案中，涂布的酸颗粒的平均颗粒尺寸为30目至140目。
根据本文所阐明的方面，公开了一种用于生理学活性肽剂的口服递送的药物片剂，其包含：(A)活性肽剂；(B)L-月桂酰肉碱；(C)与活性肽剂混合的涂布的柠檬酸颗粒，其中涂层将组合物中的柠檬酸与活性肽剂分开，其中总柠檬酸(不包括涂层)超过100毫克每片；(D)至少一种胰凝乳蛋白酶抑制剂；(E)纤维素填充剂；(F)药物粘合剂；(G)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止活性肽剂与胃蛋白酶间的接触；和(H)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸分开，该屏障层包含选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的化合物，并且其量高于相对于药物的总重量(不包括外层和屏障层)以重量计3％，其中所述片剂已经被压制成片剂形式，使得在脆性测试期间的最大重量损失不大于1％，并且其中所述片剂在溶出于小肠中后通过降低肠的pH来减弱在中性至碱性起作用的蛋白酶的活性。
根据本文所阐明的方面，公开了一种用于激素或其类似物的口服递送的药物片剂，其包含：(A)激素或其类似物；(B)L-月桂酰肉碱；(C)与激素或其类似物混合的涂布的柠檬酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与激素或其类似物分开，其中总柠檬酸(不包括涂层)超过100毫克每片；(D)纤维素填充剂；(E)药物粘合剂；(F)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止激素或其类似物与胃蛋白酶间的接触；和(G)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸分开，该屏障层包含选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的化合物，并且其量高于相对于药物片剂的总重量(不包括外层和屏障层)以重量计3％，其中所述片剂已经被压制成片剂形式，使得在脆性测试期间的最大重量损失不大于1％，并且其中所述片剂在溶出于小肠中后通过降低肠的pH来减弱在中性至碱性起作用的蛋白酶的活性。
根据本文所阐明的方面，公开了一种用于肽活性成分的口服递送的药物片剂，其包含：(A)肽活性成分；(B)L-月桂酰肉碱；(C)与肽活性成分混合的涂布的柠檬酸颗粒，其中涂层将柠檬酸与片剂中的肽活性成分分开，其中总柠檬酸(不包括涂层)超过100毫克每片；(D)纤维素填充剂；(E)药物粘合剂；(F)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止肽活性成分与胃蛋白酶间的接触；和(G)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸分开，该屏障层包含选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的化合物，并且其量高于相对于药物片剂的总重量(不包括外层和屏障层)以重量计3％，其中所述片剂已经被压制成片剂形式，使得在脆性测试期间的最大重量损失不大于1％，并且其中所述片剂在溶出于小肠中后通过降低肠的pH来减弱在中性至碱性起作用的蛋白酶的活性。
根据本文所阐明的方面，公开了一种治疗前列腺癌的方法，其包括向需要其的受试者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。
根据本文所阐明的方面，公开了一种治疗子宫内膜异位的方法，其包括向需要其的受试者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。
根据本文所阐明的方面，公开了一种治疗子宫肌瘤的方法，其包括向需要其的受试者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。
根据本文所阐明的方面，公开了一种治疗乳腺癌的方法，其包括向需要其的受试者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将柠檬酸与片剂中的GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。
根据本文所阐明的方面，公开了一种治疗性早熟的方法，其包括向需要其的受试者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将柠檬酸与片剂中的GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。
根据一些方面，本文公开了改进释放的固体口服组合物。在一些实施方案中，所述改进释放的固体剂型组合物包含(a)核心和(b)围绕核心的肠溶包衣，所述核心包含(i)有效量的活性药物成分，(ii)pH降低剂，(iii)吸收促进剂，(iv)包含水凝胶形成聚合物的填充剂，和(v)以重量计小于10％的崩解剂；所述组合物为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学特性。
在一些实施方案中，药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。在一些实施方案中，设计组合物使得施用后基本上没有活性药物成分被释放到胃、十二指肠或胃和十二指肠中。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。在一些实施方案中，所述水溶性屏障的量为以重量计约6％至约15％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障为聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素之一及其组合。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0至约40mM的临界胶束浓度。在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0至约15mM的临界胶束浓度。
在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物在20℃具有约3,000至约120,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述填充剂包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖或其组合。在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含肽或肽模拟物。在一些实施方案中，所述肽为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、去氨加压素、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、及其类似物之一。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含小分子。在一些实施方案中，所述小分子被分类为BCS II类、BCS III类或BCS IV类。在一些实施方案中，所述小分子为替加环素、扎那米韦、卡那霉素、妥布霉素和非诺贝特之一。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。在一些实施方案中，所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。在一些实施方案中，所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述pH降低剂包含柠檬酸、酒石酸或其组合。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的酸颗粒的形式。在一些实施方案中，用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含约50mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约250mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述柠檬酸呈涂布的柠檬酸的形式。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg/cm2至约25mg/cm2的肠溶包衣。
在一些方面，改进释放的固体口服组合物包含(a)核心和(b)围绕核心的肠溶包衣，所述核心包含(i)有效量的活性药物成分，(ii)pH降低剂，(iii)吸收促进剂，(iv)包含水凝胶形成聚合物的填充剂，其中所述核心基本上不含崩解剂；其中所述组合物为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学特性。
在一些实施方案中，药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。在一些实施方案中，设计组合物使得施用后基本上没有活性药物成分被释放到胃、十二指肠或胃和十二指肠中。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。在一些实施方案中，所述水溶性屏障的量为以重量计约6％至约15％。在一些实施方案中，所述水溶性屏障为聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素之一及其组合。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0mM至约40mM或约1.0mM至约15mM的临界胶束浓度。
在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物在20℃具有约3,000至约120,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述填充剂包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖或其组合。在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含肽或肽模拟物。在一些实施方案中，所述肽为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、去氨加压素、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、及其类似物之一。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含小分子。在一些实施方案中，所述小分子被分类为BCS II类、BCS III类或BCS IV类。在一些实施方案中，所述小分子为替加环素、扎那米韦、卡那霉素、妥布霉素和非诺贝特之一。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。在一些实施方案中，所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。在一些实施方案中，所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述pH降低剂包含柠檬酸、酒石酸或其组合。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的酸颗粒的形式。在一些实施方案中，用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含约50mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约250mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述柠檬酸呈涂布的柠檬酸的形式。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg/cm2至约25mg/cm2的肠溶包衣。
治疗的方法
公开了涉及治疗患者的方法的一些方面。在一些实施方案中，治疗的方法包括(a)提供固体口服剂型和(b)将固体口服剂型口服施用至患者；所述固体口服剂型包含(i)核心和(ii)围绕核心的肠溶包衣，所述核心包含有效量的活性药物成分、pH降低剂、吸收促进剂、包含水凝胶形成聚合物的填充剂和以重量计小于10％的崩解剂；其中所述固体口服剂型为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学释放特性。
在一些实施方案中，药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型基本上不含崩解剂。在一些实施方案中，所述固体口服剂型进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0至约40mM的临界胶束浓度。在一些实施方案中，所述吸收促进剂具有约1.0至约15mM的临界胶束浓度。
在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物在20℃具有约3,000至约120,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述填充剂包含微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖或其组合。在一些实施方案中，所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含肽或肽模拟物。在一些实施方案中，所述肽为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、去氨加压素、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、及其类似物之一。
在一些实施方案中，所述活性药物成分包含小分子。在一些实施方案中，所述小分子被分类为BCS II类、BCS III类或BCS IV类。在一些实施方案中，所述小分子为替加环素、扎那米韦、卡那霉素、妥布霉素和非诺贝特之一。
在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。在一些实施方案中，所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。在一些实施方案中，所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述pH降低剂包含柠檬酸、酒石酸或其组合。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的酸颗粒的形式。在一些实施方案中，用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。在一些实施方案中，所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物包含约50mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约250mg至约500mg的柠檬酸。在一些实施方案中，所述柠檬酸呈涂布的柠檬酸的形式。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg/cm2至约25mg/cm2的肠溶包衣。
可以以每天单次或多次(两次等)或每周单次或多次剂量的方案，在本文所描述的剂量范围内，以有效的量口服施用本发明的组合物。在一些实施方案中，可以以有效的量口服施用本发明的组合物持续合适的一段时间，以治疗需要其的受试者中的疾病。如本文所使用，术语“合适的一段时间”是指，始于当受试者开始使用本公开的方法治疗病症，贯穿治疗期间，直到当受试者由于与病症相关的症状减轻或由于实验室诊断表明病症受到控制而停止治疗时的一段时间。在一个实施方案中，合适的一段时间为一(1)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为一(1)周至两(2)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为两(2)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为两(2)周至三(3)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为三(3)周。在一个实施方案中，合适的一段时间为三(3)周至四(4)周。在一个实施方案中，合适的一段时间为四(4)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为四(4)周至五(5)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为五(5)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为五(5)周至六(6)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为六(6)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为六(6)周至七(7)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为七(7)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为七(7)周至八(8)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为八(8)周。在一些实施方案中，合适的一段时间为一个(1个)月至八个(8个)月。在一些实施方案中，合适的一段时间为两个(2个)月至六个(6个)月。在一些实施方案中，合适的一段时间为三个(3个)月至五个(5个)月。
根据本发明的方面，本发明的组合物提供了活性剂的可预测的递送，其在最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)方面具有令人惊讶地低的受试者间变化性。在一些实施方案中，治疗剂的递送优化了十二指肠后的吸收。
在一些实施方案中，可以使用根据本公开的固体口服剂型治疗患有病情的患者，所述病情包括但不限于细菌或病毒感染性疾病，代谢紊乱，心血管、神经系统、内分泌、肺部或肿瘤疾病。
在一些实施方案中，可以使用根据本公开的促性腺激素释放激素(GnRH)类似物的固体口服剂型来治疗患有激素响应性癌症的患者。可以使用本公开治疗例如前列腺癌或乳腺癌。在本公开的一个具体的实施方案中，可以使用根据本公开的GnRH类似物的固体口服剂型来治疗患有雌激素依赖性病症的患者。例如，可以使用本公开治疗子宫内膜异位或子宫肌瘤，治疗性早熟，并在体外受精中控制卵巢刺激。
根据本文所阐明的方面，可以使用本公开的固体口服剂型治疗具有前列腺癌的患者。在一个实施方案中，这种治疗包括向患者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。在示例性实施方案中，可以施用至待治疗前列腺癌的患者的亮丙瑞林的量可以调整(measure)为每天1-20mg，每天一次或两次，持续4、12、16或24周，并根据需要继续。
根据本文所阐明的方面，可以使用本公开的固体口服剂型治疗具有子宫内膜异位的患者。在一个实施方案中，这种治疗包括向患者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。在示例性实施方案中，可以施用至待治疗子宫内膜异位的患者的亮丙瑞林的量可以调整为每天0.5-20mg，每天一次或两次，持续长达6个月。
根据本文所阐明的方面，可以使用本公开的固体口服剂型治疗具有子宫肌瘤的患者。在一个实施方案中，这种治疗包括向患者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。在示例性实施方案中，可以施用至待治疗子宫肌瘤的患者的亮丙瑞林的量可以调整为每天0.5-20mg，每天一次或两次，持续长达3个月。
根据本文所阐明的方面，可以使用本公开的固体口服剂型治疗具有乳腺癌的患者。在一个实施方案中，这种治疗包括向患者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。在示例性实施方案中，可以施用至待治疗乳腺癌的患者的亮丙瑞林的量可以调整为每天0.5-20mg，每天一次或两次，持续长达24个月。
根据本文所阐明的方面，可以使用本公开的固体口服剂型治疗具有性早熟的患者。在一个实施方案中，这种治疗包括向患者口服施用药物片剂持续合适的一段时间，所述药物片剂包含(A)促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(B)吸收促进剂；(C)与GnRH类似物混合的涂布的酸颗粒，其中涂层将片剂中的柠檬酸与GnRH类似物分开；(D)抗酸肠溶包衣的外层，其将药物片剂有效地转运通过患者的胃，同时阻止GnRH类似物与胃蛋白酶间的接触；和(E)位于肠溶包衣的外层下方的水溶性屏障层，其将肠溶包衣与涂布的酸颗粒分开。在示例性实施方案中，可以施用至待治疗性早熟的患者的亮丙瑞林的量可以调整为每天1-40mg，每天一次或两次。治疗应当持续直至青春期开始的适当年龄，由医师自行决定。
制备的方法
可以使用任何合适的方法来混合包含API的制剂。在一些实施方案中，固体剂型为片剂等。在一些实施方案中，可以用不同量的活性剂、活性赋形剂(pH降低剂、渗透促进剂)、粘合剂/填充剂制备固体剂型的核心，其具有或不具有崩解剂。在一些实施方案中，可以将核心用立即释放的水溶性膜屏障层密封涂布，然后用肠溶包衣涂布。
在一些实施方案中，将API和活性赋形剂与惰性赋形剂(粘合剂、填充剂、任选的崩解剂)干混，最好加入润滑剂，然后使用手压机将其直接压制成片剂核心等。
在一些实施方案中，固体剂型为片剂，并且可以将片剂在流程测试(重量、硬度、脆性、崩解时间)中进行测试，然后用立即释放涂层涂布，再用肠溶包衣涂布。
通过以下非限制性实施例进一步阐明本发明。
实施例
实施例1：肠溶包衣膜层厚度
用不同量的功能性赋形剂柠檬酸制备片剂，其含有和不含有月桂酰-L-肉碱(LLC)。制备未增强的片剂原型D，其不含有功能性赋形剂。将核心用立即释放的水溶性膜屏障层密封涂布，然后用肠溶包衣涂布。简言之，将药物物质和活性赋形剂与惰性赋形剂(粘合剂、填充剂、崩解剂)干混，加入润滑剂(硬脂酸镁)，然后使用手压机将其直接压制成片剂核心。
配制原型E，以在转移到中性介质中后缓慢溶出，但在其它方面与原型C相同。配制原型G，以在转移到中性介质中后快速溶出，但在其它方面与原型C相同。原型C的结果用作中心点。
表1显示了片剂制剂活性赋形剂含量。根据重量/表面积描述包衣的量，主要是为了不同尺寸的片剂的衡量和比较，并且还根据整体重量增加描述包衣的量，基于每批次基础的目标重量/表面积值计算所述整体重量增加。
表1.片剂制剂活性赋形剂含量
Figure BDA0001391976530000451
制锭流程中的控制
按照以下的USP药典测试进行在制锭操作期间的流程中表征：
·USP<1216>片剂脆性(Distek DF3型自动脆性仪)
·USP<1217>片剂破碎力(Pharmatron 6D型或MT50片剂测试仪)
·USP<701>崩解，描述用于未包衣的片剂的方法(Distek 3100系列无浴(bathless)崩解系统)
通过RP-HPLC的片剂和SC溶液的分析
方法涉及使用C18柱和水/MeCN/IPA/TFA缓冲系统，在220nm处检测的亮丙瑞林的梯度洗脱，参见表2。
稀释剂：3.33mg/mL月桂酰-L-肉碱水溶液。
3mg片剂标准品：用稀释剂将参比标准品(1.0mg/mL)稀释至0.2mg/mL。
1mg片剂标准品：用稀释剂将参比标准品(1.0mg/mL)稀释至0.067mg/mL。
片剂提取：将单个片剂加入到配衡小瓶中，并称重。对于制剂中含有LLC的片剂，将片剂在同一个小瓶中粉碎，并加入15mL水。对于未配制的片剂(无LLC)，使用稀释剂代替水。将混合物置于搅拌板上，并混合30分钟。将约2mL的混合物转移到聚丙烯微型管中，并通过离心使其澄清。
片剂分析计算：相对于工作标准品中的响应测量每种测试物质的分析。在计算中考虑了片剂可溶物和提取溶液的密度。
SC溶液标准品：使用0.9％氯化钠溶液以1:10稀释参比标准品(1.0mg/mL)。
SC测试物质：均匀地注射(inject neat)。
表2.HPLC方法
Figure BDA0001391976530000461
利用水/乙腈/2-丙醇/TFA溶剂系统和C18固定相，开发了用于亮丙瑞林分析的快速RP-HPLC方法。该方法证明了在宽的柱负载范围内的线性关系，表明对不同浓度的测试物质的分析的适用性(参见图1)。相同的方法被用于SC溶液的确定分析和片剂分析和含量均匀性，仅对注射体积和标准制剂进行微小的改变。作为参比，SC和片剂测试物质的柱负载在1.33至1.5μg变动。在图2和图3中提供了代表性的色谱图。用空白注射覆盖的图证明，从片剂和载体基质中的任何潜在干扰峰中完全地分辨出亮丙瑞林。亮丙瑞林在约2.2分钟时被洗脱。
溶出方法
根据USP章节<711>，用于延迟释放剂型的装置2(桨叶)(USP chapter<711>,Apparatus 2(paddles)for Delayed Release Dosage Forms)进行溶出程序。在300mL0.1N盐酸中以50rpm的桨速进行酸阶段，持续120分钟。使用pH 6.8，500mL的50mM磷酸盐以50rpm的桨速进行缓冲液阶段，持续60分钟(加上无穷大时间点(infinity time point))。在酸阶段结束时，和在缓冲液阶段10、20、30、45和60分钟后，和在无穷大时间点后取样品。根据以上描述的快速RP-HPLC方法，并对标准制剂和注射体积进行改变以适应更稀的溶液，来分析样品。
在等渗氯化钠溶液中，将皮下(SC)比较物(comparator)配制成0.1mg/mL的终浓度。简言之，将醋酸亮丙瑞林溶解在0.9％氯化钠中至浓度为0.1mg/mL，并冷藏储存。将比较物在冰上运送到动物试验地点，并在向犬给药之前立即无菌过滤。在给药前一周期间测试制剂，并在剩余溶液返回后再次测试。分析测试结果的总结示于表3。
表3.皮下(SC)制剂和剂量
Figure BDA0001391976530000471
通过以下流程测试和最终产品测试表征片剂：
流程测试：脆性、破碎力、崩解时间
最终产品测试：含量均匀性、分析(由CU计算)、溶出。
在给药后确认了原型的稳定性(仅用于分析测试)。在施用前后验证了SQ溶液的浓度。
将少量来自于原型A(3mg量(strength)，500mg柠檬酸和50mg LLC)的片剂包装于具有干燥剂的HDPE瓶中，并在短暂的稳定性研究中测试(6个月，5℃和25℃，仅有分析和降解)。
分析片剂用于分析、含量均匀性和溶出(酸阶段和缓冲液阶段)。分析和含量均匀性结果总结在表4A和4B中，并且表明了良好的整体回收和优异的含量均匀性。
表4A.原型A-D中片剂的分析和含量均匀性
Figure BDA0001391976530000472
Figure BDA0001391976530000481
包衣的原型E片剂的分析和含量均匀性结果总结在表4B中，并且表明了良好的整体回收和优异的含量均匀性。由于原型G由与原型E相同的片剂核心制成，所以将分析和均匀性分配至(assign)两批。
表4B.原型E/G中片剂的分析和含量均匀性
Figure BDA0001391976530000482
每批的溶出结果总结在图4和5中。该结果确认了所有批次的抗酸性(在0分钟报道)，并且较大的片剂以较慢的速度溶出。将片剂冷藏储存，并在冰上运输至动物试验地点。如表5和图6中所总结，将额外的片剂送回用于剂量验证。数据表明，溶出特性和最终溶出的百分比(分析)并不显著受到时间或运输的影响。测试物质在研究期间是稳定的。
表5.原型片剂剂量验证/分析稳定性
Figure BDA0001391976530000483
体内研究
该研究评价了在单次皮下(SC)剂量(0.01mg/kg)和肠溶包衣片剂的单次口服剂量后，亮丙瑞林在犬中的药代动力学，所述肠溶包衣的片剂含有1mg或3mg的量的亮丙瑞林和不同量的赋形剂。所评价的活性赋形剂为月桂酰-L-肉碱(LLC)和柠檬酸。所检测的参数为柠檬酸与LLC的比例和柠檬酸的绝对量。包含作为对照的未配制的片剂(无柠檬酸，无LLC)。
材料和方法
药物物质
从PolyPeptide Group购买并收到GMP质量的2.0克醋酸亮丙瑞林。
参比标准品
使用约60mg醋酸亮丙瑞林建立1mg/mL的水性参比标准品。
分析开发
市售可得的ELISA试剂盒胜任于测量血浆样品中亮丙瑞林的浓度。开发了快速HPLC方法，来测量片剂原型测试物质的分析、含量均匀性和溶出(通过USP<711>)样品中的亮丙瑞林含量。
通过在比格犬中给予单个片剂来评价每种原型。向六只犬给予原型A、B、C、E和G，并向三只犬给予原型D。[外加3只犬用于SQ＝总计24只狗]。在24小时的时间内采集血浆样品，时间点为：给药前、0.5、1、1.33、1.66、2、2.33、2.66、3、3.33、3.66、4、6、8、12和24小时。[16个样品/犬×21只犬＝336个样品]。
动物
在研究中使用重量约为8至16kg的成年比格犬。在USDA Welfare Act(9CFR第1、2和3部分)中规定了基本围封物(primary enclosure)，并且如在实验动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(National Academy Press,Washington,S.C.,1996))中所描述。维持12小时明/12小时暗的光周期。室温被设定为维持在约20+5℃。监测相对湿度，但并不控制。根据测试设施(Sinclair)标准操作程序(SOP)进行动物房和围栏清洁。
以适合于动物的体型和年龄的量(～250g)每天一次提供
Figure BDA0001391976530000491
Dog Chow犬饮食。可以经由自动供水装置或水碗随意获得自来水。在药物施用前使动物禁食过夜，并在给药后六小时喂食。
施用的剂量和途径
以0.1mL/kg的剂量体积，将亮丙瑞林的皮下剂量推注(bolus injection)施用至比格犬。对于10kg的犬，这将导致0.1mg的剂量。通过将片剂施用至犬口的后部，然后施用1.0mL/kg的水，来实现片剂的口服给药。
研究设计和药代动力学样品收集
向每只成年比格犬给予片剂原型A、B、C、E或G。在随后的阶段期间，向三只犬给予SC制剂。
在研究之前，在施用测试物质前使犬禁食过夜，但允许自由饮水。在第二天，从每只动物中采集约2mL的给药前血液样品。随后，向每组动物给予单次SC注射或含有在特定的制剂中混合的亮丙瑞林的片剂。在给药后6小时向犬喂食。
在药物的SC施用(0.01mg/kg)后，在给药后0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时从肱静脉采集2mL血液样品。在口服施用后，在施用后0.5、1、1.33、1.67、2、2.33、2.67、3、3.33、3.67、4、6、8、12和24小时从肱静脉采集2mL血液样品。
药代动力学软件
使用血浆分析数据确定亮丙瑞林的药代动力学(PK)曲线。通过非隔室方法，使用实际抽血时间(draw time)，用梯形规则估计曲线下面积(AUC)，来分析单个受试者的血浆浓度-时间数据。使用
Figure BDA0001391976530000501
Excel 2010用于所有计算。第0节提供了由血浆浓度-时间数据确定的PK参数的列表。
药代动力学数据
使用标称血液采样时间，基于血浆浓度-时间过程数据的非隔室分析，来估计以下PK指标：
·Tlag-第一次可测量的血浆浓度值的时间；
·Tmax-达到最大血浆浓度的时间；
·T1/2-血浆中药物的浓度减少一半所需的时间。
·Cmax-观察到的最大血浆浓度(皮克(picogram)每毫升)。
·AUC(0-24hr)-在血浆浓度对时间曲线下从时间零点至最后可测量的血浆浓度的时间的面积。
Figure BDA0001391976530000502
然后，基于分析数据和受试者体重(mg/kg)给出的实际剂量校正计算的AUC。基于单个犬的分析和体重以实际剂量校正值；
·F％-使用归一化的AUC，由平均皮下响应计算绝对生物利用度(相对于静脉内施用吸收的分数)。通过皮下注射的亮丙瑞林的生物利用度与通过静脉内施用的生物利用度可相比。使用mg/kg校正的AUC计算生物利用度[(hr*pg/mL)/(mg/kg)]：
Figure BDA0001391976530000503
使用每种处理的描述性统计数字(平均值和变化的百分比系数[％CV])总结所有PK参数。来自所有单个犬的数据都被包含在分析中。
PK结果的总结在表6A和6B中提供。
表6A.药代动力学结果的总结
Figure BDA0001391976530000504
Figure BDA0001391976530000511
表6B.药代动力学结果的总结
Figure BDA0001391976530000512
亮丙瑞林的皮下(SC)施用
整个时间-浓度曲线以线性刻度在图7中提供，并使用半对数刻度在图8中重复提供。
具有500mg柠檬酸和50mgLLC的3mg亮丙瑞林片剂(原型A)
向六只犬给予增强的制剂原型A(3mg量，肠溶包衣，500mg柠檬酸和50mgLLC)的单个单位。以线性刻度提供整个时间-浓度曲线(图9)，并使用半对数刻度重复提供(图10)。数据表明，生物利用度相对于未增强的制剂(原型D)提高10倍。
具有500mg柠檬酸和50mgLLC的1mg亮丙瑞林片剂(原型B)
向六只犬给予增强的制剂原型B(1mg量，肠溶包衣，500mg柠檬酸和50mgLLC)的单个单位。整个时间-浓度曲线以线性刻度在(图11)中提供，并使用半对数刻度在(图12)中重复提供。除了量以外，原型B与配制原型A相同。数据表明，在1mg至3mg的范围内PK响应与剂量呈线性关系。
具有250mg柠檬酸和50mg LLC的3mg亮丙瑞林片剂(原型C)
向六只犬给予增强的3mg亮丙瑞林原型C片剂(3mg量，肠溶包衣，250mg柠檬酸和50mg LLC)的单个单位。整个时间-浓度曲线以线性刻度在(图13)中提供，并使用半对数刻度在(图14)中重复提供。原型C片剂与原型A的不同之处在于，含有一半量的柠檬酸(仅250mg)，并且片剂尺寸大体上更小。原型C的平均生物利用度为5.6％，CV为46％，其与原型A的结果一致。
3mg未增强的亮丙瑞林片剂(原型D)
向三只犬给予未增强的3mg亮丙瑞林片剂(肠溶包衣，但是没有柠檬酸或LLC)。整个时间-浓度曲线以线性刻度在(图15)中提供，并使用半对数刻度在(图16)中重复提供。
具有250mg柠檬酸和50mg LLC的较慢溶出片剂(原型E)
向六只犬给予增强的制剂原型E(3mg量，250mg CA和50mg LLC，19mg/cm2IR，15mg/cm2EC)的单个单位。整个时间-浓度曲线以线性刻度在(图17)中提供，并使用半对数刻度在(图18)中重复提供。
具有250mg柠檬酸和50mg LLC的较快溶出片剂(原型G)
向六只犬给予增强的制剂原型E(3mg量，250mg CA和50mg LLC，11mg/cm2IR，5mg/cm2EC)的单个单位。整个时间-浓度曲线以线性刻度在(图19)中提供，并在(图20)中重复提供。
由于许多原因，250mg柠檬酸制剂(原型C、E和G)可以优于500mg柠檬酸制剂(原型A和B)。然而，如在原型C的结果中所阐明，该配方确实显示出比其500mg柠檬酸对应物(原型A和B)稍微更高的变化性。较小尺寸的片剂(原型C)显示出与含有更多柠檬酸的较大片剂(原型A和B)相同或略小的中位吸收水平，但是通常具有一个或两个非常高的值，其反过来将平均曲解为(skew)高于其它测试的片剂。进行本研究，以阐明溶出曲线的刻意变化(deliberatevariation)对其它方面与原型C相同的片剂的吸收的作用(如果有的话)。
图21显示了在向比格犬口服施用本公开的不同的亮丙瑞林片剂后的线性时间-浓度曲线。在体外在中性介质中打开前显示出最短的时滞(Tlag)的片剂(原型G，参见表6A)也显示了在犬中第一次可测量响应和最大浓度的最早的平均时间。同样，在体外显示出最长的时滞(Tlag)的片剂(原型E，参见表6A)显示了在犬中第一次可测量响应和最大浓度的最长的平均时间。
在图22和图23中阐明了Tlag和Tmax对吸收的作用。在图22中，显示了Cmax相对于Tmax的响应。对于含有500mg CA/50mg LLC的制剂(原型A和B，“亮丙瑞林500/50”)和含有250mgCA/50mg LLC的制剂(原型C、E和G，“亮丙瑞林250/50”)，Cmax随着Tmax增加而增加。图23显示了Cmax对Tlag和Tmax两者的依赖关系。在这个气泡图中，气泡的尺寸对应于Cmax的大小(也标记在数据点上)。数据证明，对于每种制剂，Tlag、Tmax或Tlag和Tmax两者的增加导致了吸收增加。
本研究以前的制剂原则之一是，在通过胃后尽可能快地溶出，以达到API和吸收促进剂的高度局部化的推注浓度(bolus concentration)的剂型(例如片剂)。该原则部分地来源于文献，在其中期望药物在十二指肠中的溶出将导致最高的吸收，并且由于那些较高的总体生物利用度，变化性将降低。然而，本研究中的数据显示出意想不到且令人惊讶的趋势，其中打开并溶出最慢的片剂(原型E)显示了具有最精确的个体吸收的最大平均亮丙瑞林吸收。虽然快速溶出制剂(原型G)确实显示了亮丙瑞林的最高个体吸收(23.0％F)，但是当与原型E相比时，平均和中位％F值较低且较不精确。结果提示，加入的包衣材料和因此在溶出前更长的时滞，可以缓和较薄的包衣且因此更快速溶出的片剂通常观察到的极高和极低的吸收值。
结果表明，可以控制片剂的溶出特性，以显示出在犬中的药代动力学响应的可测量的差异。具体地，数据证明，当与具有相对较少的包衣的原型相比较时，最大的肠溶包衣膜层厚度(15mg/cm2，或约10％的重量增加)导致了更高的平均生物利用度和改善的精确性。可以实现9-11％的生物利用度和50-60％的CV。
据信，与上面讨论的至少一个示例(例如但不限于，原型E)相比，可从EvonikLaboratories购得的
Figure BDA0001391976530000531
L 30D-55(在pH 5.5及以上溶解的肠溶包衣)和可从Evonik Laboratories购得的
Figure BDA0001391976530000532
FS 30D(在pH 7.4及以上溶解的肠溶包衣)的混合物，例如
Figure BDA0001391976530000533
FS 30:
Figure BDA0001391976530000534
L 30D-55D的比例为至少75:25的混合物，可以将溶出的发生进一步延迟至小肠。所产生的延迟的溶出应当与涂布有超过15mg/cm2的
Figure BDA0001391976530000535
L30D-55层的片剂是可比的。
与例如但不限于本文描述的示例相比，本公开的片剂可以包含减少量(例如，减少约0.1％至约99％或减少约1％至约99％)的片剂崩解剂。可替代地，本公开的片剂可以不包含片剂崩解剂。
本公开的片剂可以包含HPC/HPMC填充剂和/或其它粘性或低溶解度添加剂，以导致在包衣膜层溶解后减慢片剂核心的崩解。
可替代地，本公开的片剂可以包含(1)
Figure BDA0001391976530000536
L 30D-55和
Figure BDA0001391976530000537
FS 30D的混合物，和(2)减少量的片剂崩解剂和/或粘性添加剂(例如但不限于HPMC填充剂)。
实施例2：改进的核心
材料和方法：
如表7所描述制备含有肽，曲普瑞林的片剂。曲普瑞林为一种十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，为促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的合成类似物。使用和不使用崩解剂(Kollidon CL)、使用或不使用羟丙基纤维素(HPC)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)或壳聚糖制备片剂。
制备含有作为模型肽API的曲普瑞林、pH降低剂和吸收促进剂的片剂的多种制剂。片剂核心在填充剂/粘合剂(微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或壳聚糖)的类型和量、使用或不使用超级崩解剂(Kollidon CL)的方面变化，以改变肽API和促进剂的释放速率。预期剂型的较慢的释放速率导致Tmax的延迟。此外，用抗酸肠溶包衣涂布片剂，所述包衣在厚度和缓冲能力方面变化。预期具有厚的(10％w/w)肠溶包衣或增强的缓冲能力(pH2.3)的片剂在胃肠道中更迟地打开，因此其相对于涂布有6％(w/w)肠溶包衣或降低的缓冲能力(pH 5.2-5.3)的片剂具有较大的Tlag值。还测试了不含促进赋形剂的片剂，和促渗剂LLC被SDS替代的片剂(具有较高的临界胶束浓度(CMC)，导致更强的表面活性剂性能的表面活性剂)。
表7
Figure BDA0001391976530000541
Figure BDA0001391976530000542
作为曲普瑞林游离碱
*在给药事件后，发现这些批次的肠溶包衣没有通过酸阶段溶出，并且当用水溶性染料突出时，肠溶包衣显示出明显的裂纹
结果：
PK数据总结示于表8A和8B中。
表8A
Figure BDA0001391976530000551
Figure BDA0001391976530000552
PBS，磷酸缓冲盐水；CA，柠檬酸；LLC，月桂酰-L-肉碱；EC，肠溶包衣；
MR，改进释放的核心(HPC/HPMC)
*在给药事件后，发现这些批次的肠溶包衣没有通过酸阶段溶出，并且当用水溶性染料突出时，肠溶包衣显示出明显的裂纹
表8B
Figure BDA0001391976530000553
Figure BDA0001391976530000561
静脉(IV)和皮下(SC)剂量的平均PK曲线示于图24中。
经Tmax校正的PO剂量的平均曲线示于图25A和25B中。
图26显示了生物利用度相对于Tmax。“常规”表示含有崩解剂的核心，“改进释放”或“MR”核心含有HPC或HPMC(并且不含有崩解剂)，“壳聚糖”核心含有中等重量的壳聚糖(并且无崩解剂)。促渗剂为LLC(月桂酰-L-肉碱)或SDS(十二烷基硫酸钠)。注意到，％F随着Tmax增加而增加-与具有更快、更立即释放的常规核心和/或肠溶包衣的剂型相反。
图27为数据的气泡图，显示了Tlag和Tmax对％F的影响。气泡的尺寸对应于％F的值(也在数据点上标记)。
具有LLC的常规片剂(JAV-003-180，参见美国专利No.8,377,863，其全部内容通过引用并入本文)是含有LLC的所有制剂的基线比较。该制剂含有超级崩解剂；因此，片剂核心在溶液中崩解。相比之下，MR核心(JSV-003-178、ULB-231-204和ULB-231-256)和壳聚糖核心(ULB-231-201和ULB-231-254)不含有超级崩解剂。这些核心不在溶液中崩解，而是形成缓慢销蚀的(erode)粘性水凝胶。
壳聚糖核心证明了延迟的Tmax的优势。批次ULB-231-254的数据显示出相对早的Tlag和Tmax(相对于JSV-003-180)，其导致不良的生物利用度。然而，尽管具有稍微更早的Tlag(相比于前面提及的批次)，批次ULB-231-201具有比ULB-231-254和JSV-003-180都更长的Tmax。这导致ULB-231-201相对于ULB-231-254在％F方面增加了8倍。
MR核心也显示较长的Tlag和Tmax导致％F增加。批次ULB-231-204具有比JSV-003-180更早的Tlag和Tmax，和更低的生物利用度。通过增加Tlag和Tmax，批次ULB-231-256相比于批次ULB-231-204在％F方面增加了3倍。在批次JSV-003-178中，Tlag和Tmax都再次增加，导致％F额外增加2倍(相对于ULB-231-256)，或者相对于ULB-231-204整体增加6倍，或者相对于常规制剂JSV-003-180整体增加2.3倍。
具有SDS的常规核心(批次ELB-020-014，其含有超级崩解剂)显示，为了相对早的Tlag和Tmax(相比于“常规/LLC”JSV-003-180)，可以使用远远比LLC更有效的表面活性剂(具有更高的CMC)来获得类似的％F。在这种情况下，SDS的CMC为约10mM，相比之下LLC的为约1.2mM。
在制剂内和不同的制剂间，数据显示，可以通过控制剂型的Tlag和Tmax来调节肽(例如曲普瑞林)的生物利用度。可以通过增加肠溶包衣的厚度或缓冲能力，来实现更长的Tlag。可以在不存在超级崩解剂的情况下，通过使用粘性填充剂(HPC、HPMC、壳聚糖)增加片剂核心的粘度，来获得更长的Tmax。一般来说，更长的Tlag和Tmax一起导致更大的全身生物利用度。
此外，数据显示，这些参数的微调可以进一步增加全身生物利用度。例如，对于“MR/LLC”制剂，通过增加肠溶包衣缓冲能力获得的Tlag的增加(JSV-003-178)提高了生物利用度，尽管Tmax仅略有增加(相比于“MR/LLC”制剂，ULB-231-256)。这些批次的表现都优于ULB-231-204，所述ULB-231-204具有三个中最短的Tlag和Tmax。
对于“常规”片剂核心ELB-020-014，其中Tlag和Tmax相比于常规核心JSV-003-180相对短，可以通过使用具有较大CMC的促渗剂来提高生物利用度。在这种情况下，尽管Tlag和Tmax的值较小，用SDS替代LLC能够获得相当的生物利用度。
可以通过减缓片剂核心的溶出提高Tmax，这可以通过核心制剂以多种方式完成。例如，不含崩解剂(“MR”)的由HPC或HPMC组成的核心可以需要比常规核心更长的时间以完全溶出。
基于这些数据，据信对于含有药学上活性成分(例如肽)、pH降低剂和促渗剂的片剂，可以通过以下的组合增加全身生物利用度：
1.增加Tlag(口服剂量施用与全身循环中的API的第一次可测量浓度之间的时间延迟)。
2.增加Tmax-API的最大浓度(Cmax)在全身循环中出现的时间。
3.增加促渗剂的表面活性剂强度。
其中，(1)可以通过增加肠溶包衣的厚度或缓冲能力来实现，(2)可以通过增加片剂核心的粘度来实现，并且(3)可以通过将促渗剂用具有更高CMC的另一种(例如约1.0至约40mM)代替来实现。
实施例3
本领域技术人员将合理地期望，当以如本文所公开的剂型施用时，本文所描述的另外的活性剂(即不同的肽或其前体药物(如酯或盐)和小分子)将实现靶向递送和增加的生物利用度。不受理论的约束，据信，Tlag和Tmax延迟得越长，则生物利用度增加得越高。这可以通过改变肠溶包衣的组分以包含下表9所列的聚合物的混合物来实现。
表9
Figure BDA0001391976530000581
由于混合物的可塑性和溶解pH的变化，这些聚合物的组合可以导致不同的溶出性质。肠的pH从十二指肠的～5.5增加到回肠的～7，空肠的值居中。因此，由于在包衣溶解之前较长的肠转运时间，可以通过使用在5.5至7的pH溶解的肠溶包衣来增加Tlag。
已知所选的
Figure BDA0001391976530000582
组合物在pH 5.5至pH 7范围内的不同pH值溶解。根据所选的
Figure BDA0001391976530000583
组合物，这样的包衣适合于避免胃和十二指肠的酸性环境，并使在pH>5.5的十二指肠和空肠液中的初始溶解最大化。
应当理解，本文所描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且根据其的不同的修饰将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。对于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请的全部内容通过引用并入本文。

Claims (41)

1.一种改进释放的固体口服组合物，其中所述组合物为片剂，其包含：
(a)核心，所述核心包含：(i)有效量的肽，(ii)pH降低剂，其为柠檬酸，(iii)吸收促进剂，其具有1.0mM至40mM的临界胶束浓度，(iv)包含水凝胶形成聚合物的填充剂，其中所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合，并且其中2％的水凝胶形成聚合物溶液在20℃具有3,000至120,000cP的粘度，和(v)以重量计小于0.01％的崩解剂；其中混合肽、pH降低剂、吸收促进剂、填充剂和小于0.01％的崩解剂；和
(b)5mg/cm2至25mg/cm2的围绕核心的肠溶包衣，
其中所述组合物为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学特性。
2.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述吸收促进剂具有1.0mM至15mM的临界胶束浓度。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。
10.根据权利要求1所述的组合物，其包含50mg至500mg的柠檬酸。
11.根据权利要求1所述的组合物，其包含250mg至500mg的柠檬酸。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、及其类似物之一。
13.根据权利要求2所述的组合物，其中所述水溶性屏障的量为以重量计6％至15％。
14.根据权利要求2所述的组合物，其中所述水溶性屏障为聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素之一及其组合。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中设计组合物使得施用后没有活性药物成分被释放到胃、十二指肠或胃和十二指肠中。
17.一种改进释放的固体口服组合物，其中所述组合物为片剂，其包含：
(a)核心，所述核心包含：(i)有效量的肽，(ii)pH降低剂，其为柠檬酸，(iii)吸收促进剂，其具有1.0mM至40mM的临界胶束浓度，(iv)包含水凝胶形成聚合物的填充剂，其中所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合，并且其中2％的水凝胶形成聚合物溶液在20℃具有3,000至120,000cP的粘度，其中所述核心不含崩解剂；其中混合肽、pH降低剂、吸收促进剂、和填充剂；和
(b)5mg/cm2至25mg/cm2的围绕核心的肠溶包衣，
其中所述组合物为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学特性。
18.根据权利要求17所述的组合物，其进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述吸收促进剂具有1.0mM至15mM的临界胶束浓度。
20.根据权利要求17所述的组合物，其中所述吸收促进剂包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或其组合。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述阳离子表面活性剂包含酰基肉碱。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。
23.根据权利要求17所述的组合物，其中所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
24.根据权利要求17所述的组合物，其中所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中用水溶性涂层涂布所述酸颗粒。
26.根据权利要求17所述的组合物，其包含50mg至500mg的柠檬酸。
27.根据权利要求17所述的组合物，其包含250mg至500mg的柠檬酸。
28.根据权利要求17所述的组合物，其中所述肽为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、及其类似物之一。
29.根据权利要求18所述的组合物，其中所述水溶性屏障的量为以重量计6％至15％。
30.根据权利要求18所述的组合物，其中所述水溶性屏障为聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素之一及其组合。
31.根据权利要求17所述的组合物，其中所述药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。
32.根据权利要求17所述的组合物，其中设计组合物使得施用后没有活性药物成分被释放到胃、十二指肠或胃和十二指肠中。
33.一种口服片剂在制备治疗患者的药物中的用途，所述片剂包含(i)核心和(ii)5mg/cm2至25mg/cm2的围绕核心的肠溶包衣，所述核心包含有效量的肽、pH降低剂、吸收促进剂、包含水凝胶形成聚合物的填充剂、和以重量计小于0.01％的崩解剂；其中所述pH降低剂为柠檬酸，其中所述吸收促进剂具有1.0mM至40mM的临界胶束浓度，其中所述水凝胶形成聚合物包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合，并且其中2％的水凝胶形成聚合物溶液在20℃具有3,000至120,000cP的粘度；其中混合肽、pH降低剂、吸收促进剂、填充剂和小于0.01％的崩解剂；
其中当将片剂口服施用至患者，所述片剂为活性剂提供施用后Tlag大于1.0h且小于16h并且施用后Tmax大于(Tlag+0.5h)且小于20h的药代动力学释放特性。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述药代动力学释放特性的目标是将药物活性成分释放到空肠、回肠或空肠和回肠中。
35.根据权利要求33所述的用途，其中所述片剂不含崩解剂。
36.根据权利要求33所述的用途，其中所述片剂进一步包含在肠溶包衣下面的水溶性屏障。
37.根据权利要求33所述的用途，其中所述吸收促进剂具有1.0mM至15mM的临界胶束浓度。
38.根据权利要求33所述的用途，其中所述吸收促进剂包含十二烷基硫酸钠。
39.根据权利要求33所述的用途，其中所述pH降低剂呈涂布的柠檬酸颗粒的形式。
40.根据权利要求33所述的用途，其中所述片剂包含50mg至500mg的柠檬酸。
41.根据权利要求33所述的用途，其中所述肽为亮丙瑞林、胰岛素、加压素、降钙素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺激素、去氨加压素、促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体激素释放因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活剂、人生长激素、促肾上腺皮质激素、白介素、脑啡肽、胰高血糖素样肽-1、2,6-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸酰胺、及其类似物之一。
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