ES2929218T3 - Formas farmacéuticas orales sólidas - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral de un agente activo, como péptidos y moléculas pequeñas, y métodos para tratar sujetos que lo necesiten. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención mejoran la biodisponibilidad de los agentes terapéuticos activos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas farmacéuticas orales sólidas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para la administración por vía oral de agentes farmacológicamente activos, particularmente para la administración de un agente peptídico activo.
Antecedentes
La administración oral de principios farmacéuticos activos es generalmente la vía de administración escogida, ya que es cómoda, relativamente fácil y generalmente indolora, lo que da lugar a un mayor cumplimiento del paciente en comparación con otros modos de administración. Se ha informado sobre formas farmacéuticas sólidas para la administración oral ("Preformulation in Solid Dosage Form Development". 1.a edición CRC Press 2008), Ed: Adeyeye and Brittain; "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 2: "Rational Design and Formulation", 3.a edición (CRC Press 2008), Ed: Augsberger and Hoag).
El documento WO 02072075, p. ej., informa sobre comprimidos bicapa de péptidos.
Sin embargo, la administración oral eficaz de principios farmacéuticos activos, tales como los péptidos, puede representar un reto debido a la degradación presistémica del PA, la escasa permeabilidad a través del epitelio intestinal, la baja solubilidad y el pH variable en el tubo gastrointestinal, lo que conduce a una biodisponibilidad baja o errática. Existe la necesidad de formulaciones orales que sean capaces de proporcionar una biodisponibilidad adecuada de los péptidos y los agentes administrados.
Sumario
Los aspectos de la invención proporcionan composiciones orales sólidas de liberación modificada como se define en las reivindicaciones. En el presente documento, se divulgan formas farmacéuticas orales sólidas. En el presente documento, se divulgan formas farmacéuticas orales sólidas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio farmacéutico activo, tal como un péptido o una hormona. Dichas formas farmacéuticas orales están diseñadas para su liberación en una parte adecuada del tubo GI para lograr la máxima biodisponibilidad sistémica a fin de tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto que lo necesite.
En el presente documento, se divulgan composiciones orales sólidas de liberación modificada. En algunas divulgaciones, las composiciones farmacéuticas sólidas de liberación modificada comprenden (a) un núcleo que comprende (i) una cantidad eficaz de principio farmacéutico activo, (ii) un agente reductor del pH, (iii) un potenciador de la absorción, (iv) una carga que comprende un polímero formador de hidrogel y (v) menos del 10 % en peso de disgregante; y (b) un recubrimiento entérico que rodea el núcleo, proporcionando la composición un perfil farmacocinético para el agente activo con un Tretardo superior a 1,0 h e inferior a 16 h después de la administración y un Tmáximo superior a (Tretardo 0,5 h) e inferior a 20 h después de la administración.
En algunas divulgaciones, el perfil de liberación farmacocinético tiene como objetivo la liberación del principio farmacéutico activo en el yeyuno, el íleon o en el yeyuno y el íleon. En algunas divulgaciones, la composición está diseñada de manera que no se libera sustancialmente ningún principio farmacéutico activo en el estómago, el duodeno ni en el estómago y el duodeno después de la administración.
En algunas divulgaciones, la composición comprende además una barrera hidrosoluble por debajo del recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble está en una cantidad de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 15 % en peso. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble puede ser polivinilpirrolidona, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa o combinaciones de las mismas.
El potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 40 mM o de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 15 mM.
El polímero formador de hidrogel tiene una viscosidad de aproximadamente 3000 a aproximadamente 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C. El polímero formador de hidrogel comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la carga comprende, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas.
En algunas divulgaciones, el principio farmacéutico activo comprende un péptido. En algunas divulgaciones, el peso molecular del compuesto peptídico varía de aproximadamente 500 dalton (Da) a aproximadamente 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el péptido puede ser leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón, desmopresina y amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina o combinaciones de los mismos.
El potenciador de la absorción comprende un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo aniónico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo catiónico comprende una acilcamitina. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción comprende dodecilsulfato de sodio.
El agente reductor del pH comprende ácido cítrico, ácido tartárico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido recubiertas. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido están recubiertas con un recubrimiento hidrosoluble. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido cítrico recubiertas. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, el ácido cítrico está en forma de ácido cítrico recubierto.
La composición comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 de recubrimiento entérico.
En algunas divulgaciones, la composición oral sólida de liberación modificada comprende (a) un núcleo que comprende (i) una cantidad eficaz de principio farmacéutico activo, (ii) un agente reductor del pH, (iii) un potenciador de la absorción, (iv) una carga que comprende un polímero formador de hidrogel, en donde el núcleo está sustancialmente exento de disgregante; y (b) un recubrimiento entérico que rodea el núcleo, proporcionando la composición un perfil farmacocinético para el agente activo con un Tretardo superior a 1,0 h e inferior a 16 h después de la administración y un Tmáximo superior a (Tretardo 0,5 h) e inferior a 20 h después de la administración.
En algunas divulgaciones, el perfil de liberación farmacocinético tiene como objetivo la liberación del principio farmacéutico activo en el yeyuno, el íleon o en el yeyuno y el íleon. En algunas divulgaciones, la composición está diseñada de manera que no se libera sustancialmente ningún principio farmacéutico activo en el estómago, el duodeno ni en el estómago y el duodeno después de la administración.
En algunas divulgaciones, la composición comprende además una barrera hidrosoluble por debajo del recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble está en una cantidad de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 15 % en peso. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble puede ser polivinilpirrolidona, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y combinaciones de las mismas.
El potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 40 mM o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 15 mM.
El polímero formador de hidrogel tiene una viscosidad de aproximadamente 3000 a aproximadamente 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C. En algunas divulgaciones, el polímero formador de hidrogel comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas. En algunas divulgaciones, la carga comprende, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas.
El principio farmacéutico activo comprende un péptido de 500 Da a 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el péptido puede ser leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón, desmopresina y amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalaninalisina.
El potenciador de la absorción comprende un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo aniónico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo catiónico comprende una acilcamitina. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción comprende dodecilsulfato de sodio.
El agente reductor del pH comprende ácido cítrico, ácido tartárico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido recubiertas. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido están recubiertas con un recubrimiento hidrosoluble. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido cítrico recubiertas. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, el ácido cítrico está en forma de ácido cítrico recubierto.
La composición comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 de recubrimiento entérico.
Se divulga un método para aumentar la concentración plasmática de un principio farmacéutico activo, tal como un péptido o una hormona que incluye administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica de la presente divulgación.
Algunas divulgaciones se refieren a métodos para tratar a un paciente. En algunas divulgaciones, el método de tratamiento comprende (a) proporcionar una forma farmacéutica oral sólida que comprende (i) un núcleo que comprende una cantidad eficaz de principio farmacéutico activo, un agente reductor del pH, un potenciador de la absorción, una carga que comprende un polímero formador de hidrogel y menos del 10 % en peso de disgregante; y (ii) un recubrimiento entérico que rodea el núcleo; y (b) administrar por vía oral a un paciente, la forma farmacéutica oral sólida, en donde la forma farmacéutica oral sólida proporciona un perfil de liberación farmacocinético para el agente activo con un Tretardo superior a 1,0 h e inferior a 16 h después de la administración y un Tmáximo superior a (Tretardo 0,5 h) e inferior a 20 h después de la administración.
En algunas divulgaciones, el perfil de liberación farmacocinético tiene como objetivo la liberación del principio farmacéutico activo en el yeyuno, el íleon o en el yeyuno y el íleon.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida está sustancialmente exenta de disgregante. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además una barrera hidrosoluble debajo del recubrimiento entérico.
El potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 40 mM. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 15 mM.
El polímero formador de hidrogel tiene una viscosidad de aproximadamente 3000 a aproximadamente 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C. En algunas divulgaciones, la carga comprende celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, quitosano o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el polímero formador de hidrogel comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas.
El principio farmacéutico activo comprende un péptido de 500 Da hasta aproximadamente 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el péptido es uno de entre leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón, desmopresina, amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina y triptorrelina.
El potenciador de la absorción comprende un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo aniónico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo catiónico comprende una acilcarnitina. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción comprende dodecilsulfato de sodio.
El agente reductor del pH comprende ácido cítrico, ácido tartárico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido recubiertas. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido están recubiertas con un recubrimiento hidrosoluble. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido cítrico recubiertas. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, el ácido cítrico está en forma de ácido cítrico recubierto.
La composición comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 de recubrimiento entérico.
Estos y otros aspectos de la presente invención se harán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención se explicará en mayor detalle con referencia a los dibujos adjuntos.
La Figura 1 muestra una curva de linealidad (RP-HPLC [Reverse Phase-High Performance Liquid Chromatography, cromatografía líquida de gran rendimiento de fase inversa) para la leuprorrelina.
La Figura 2 muestra cromatogramas de RP-HPLC de agua, comprimido de placebo extraído y extracto de placebo enriquecido con leuprorrelina.
La Figura 3 muestra cromatogramas de RP-HPLC de agua, solución de cloruro de sodio al 0,9 % (vehículo s.c.) y vehículo s.c. enriquecido con leuprorrelina.
La Figura 4 muestra los perfiles de disolución promedio de diferentes comprimidos de leuprorrelina de la presente divulgación.
La Figura 5 muestra los perfiles de disolución promedio de diferentes comprimidos de leuprorrelina de la presente divulgación.
La Figura 6 muestra la estabilidad de diferentes comprimidos de leuprorrelina de la presente divulgación.
La Figura 7 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración subcutánea a perros beagle de 0,1 mg/kg de leuprorrelina.
La Figura 8 muestra una curva semilogarítmica de tiempo-concentración después de la administración subcutánea a perros beagle de 0,1 mg/kg de leuprorrelina.
La Figura 9 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo A" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo A incluían 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 10 muestra una curva semilogarítmica de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo A" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo A incluían 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 11 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo B" de la presente divulgación que contienen 1,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo B incluían 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 12 muestra una curva semilogarítmica de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo B" de la presente divulgación que contienen 1,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo B incluían 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 13 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo C" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo C incluían 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 14 muestra una curva semilogarítmica de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo C" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo C incluían 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 15 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de una composición sin formular que contiene 3,0 mg de leuprorrelina.
La Figura 16 muestra una curva semilogarítmica de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de una composición sin formular que contiene 3,0 mg de leuprorrelina.
La Figura 17 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo E" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo E incluían 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 18 muestra una curva semilogarítmica de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo E" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo E incluían 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 19 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo G" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo G incluían 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 20 muestra una curva semilogarítmica de tiempo-concentración después de la administración oral a perros beagle de comprimidos del "Prototipo G" de la presente divulgación que contienen 3,0 mg de leuprorrelina. Las comprimidos del Prototipo G incluían 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC, y tenían recubrimiento entérico. La Figura 21 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral de diferentes comprimidos de leuprorrelina de la presente divulgación a perros beagle.
La Figura 22 muestra los valores de la Cmáxima frente al Tmáximo para los prototipos de comprimidos de leuprorrelina. La Figura 23 muestra una representación del gráfico de burbujas de los datos de la leuprorrelina, que muestra el Tmáximo frente al Tretardo. El tamaño de la burbuja corresponde a la biodisponibilidad absoluta (también marcada en los puntos de datos).
La Figura 24 muestra las curvas farmacocinéticas promedio para las dosis intravenosa (i.v.) y subcutánea (s.c.). Las Figuras 25A y 25B muestran las curvas promedio para las dosis por v.o., corregidas para el Tmáximo, para JSV-003-178: 250 CA/50 LLC/NLM, 6 % de CE (pH 2,3), JSV-003-180: 250 CA/50 LLC, 10 % de CE (pH 2,3), JSV-003-182: 0 CA/0 LLC, 10 % de CE (pH 2,3), ULB-231-201: 250 CA/50 LLC/quitosano, 6 % de CE (pH 5,2), ULB-231-204: 250 CA/50 LLC/NLM, 6 % de CE (pH 5,2), ULB-231-254: 250 CA/50 LLC/quitosano, 6 % de CE (pH 5,3), ULB-231-254: 250 CA/50 LLC/quitosano, 6 % de CE (pH 5,3), ULB-231-256: 250 CA/50 LLC/NLM, 6 % de CE (pH 5,3) y ELB-020-014: 250 CA/50 SDS, 6 % de CE (pH 5,3).
La Figura 26 muestra la biodisponibilidad sistémica frente al T máximo. "Convencional" indica un núcleo que contiene disgregante, Los núcleos "NLM" contienen HPC o HPMC (sin disgregante), los núcleos de "quitosano" contienen quitosano de peso medio (sin disgregante). Los potenciadores de la penetración eran LLC (lauroil-L-carnitina) o SDS (dodecilsulfato de sodio).
La Figura 27 es una representación del gráfico de burbujas de los datos de la triptorrelina, que muestra el Tmáximo frente al Tretardo. El tamaño de la burbuja corresponde a la biodisponibilidad absoluta (también marcada en los puntos de datos).
Descripción detallada
Se ha de entender que la presente invención no se limita a composiciones, métodos y condiciones experimentales descritos en particular, ya que dichas composiciones, métodos y condiciones pueden variar. También ha de comprenderse que la terminología que se usa en el presente documento tiene solamente el fin de describir realizaciones particulares, y no tiene por objeto ser limitante, puesto que el alcance de la presente invención estará limitado solo en las reivindicaciones adjuntas.
Como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, las referencias a "el método" incluyen uno o más métodos, y/o etapas del tipo que se describe en el presente documento que serán evidentes para los expertos en la materia tras leer la presente divulgación y así sucesivamente.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la cual pertenece la presente invención. Aunque puede usarse en la puesta en práctica o el ensayo de la invención cualquier método y material similar o equivalente a los que se describen en el presente documento, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.
Composiciones farmacéuticas
Como se usan en el presente documento, los términos "formulación" y "composición" se utilizan indistintamente y se refieren a una mezcla de dos o más compuestos, elementos o moléculas. En algunas divulgaciones, los términos "formulación" y "composición" se pueden utilizar para referirse a una mezcla de uno o más agentes activos con un agente reductor del pH, un potenciador de la absorción u otros excipientes. Todas las referencias a los tiempos de residencia en el tubo gastrointestinal (TGI) se suponen en ayunas. Todas las referencias a la biodisponibilidad (% de F) indican biodisponibilidad absoluta (con respecto a la inyección intravenosa), salvo que se especifique lo contrario.
Los términos "PA", "agente activo" y "fármaco" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a un compuesto terapéutica y/o profilácticamente activo que tiene efecto fisiológico, farmacéutico, farmacológico o terapéutico. El término pretende incluir el PA en cualquier forma adecuada, tal como, p. ej., una sal, un complejo, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo de o, si procede, en cualquier forma de estereoisómero, incluida cualquier forma enantiomérica o racémica, o una combinación de cualquiera de las anteriores. Los ejemplos de PA incluyen, pero sin limitación, una hormona, un péptido o un profármaco del mismo.
Como se usan en el presente documento, las expresiones "forma farmacéutica" y "composición farmacéutica" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a unidades diferenciadas físicamente adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de agente terapéutico calculada para producir el inicio, la tolerancia y/o los efectos terapéuticos deseados, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Los métodos para preparar dichas formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes para los expertos en la materia. Las formas farmacéuticas de la presente invención pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas o similares. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica es un comprimido. En otras divulgaciones, la forma farmacéutica es una cápsula.
Como se usan en el presente documento, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un PA se refiere a una cantidad no tóxica, pero suficiente del PA, para conseguir resultados terapéuticos en el tratamiento de una afección para la que se sabe que el PA es eficaz. Se entiende que distintos factores biológicos pueden afectar a la capacidad de una sustancia para realizar su tarea prevista.
Numerosas hormonas humanas, neurotransmisores y otros compuestos biológicos importantes tienen péptidos como parte sustancial de sus estructuras moleculares. Muchas enfermedades responden positivamente al aumento del nivel de estos compuestos peptídicos en los pacientes.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de dichos agentes terapéuticamente activos biológicamente relevantes pueden administrarse a pacientes por diversas vías, por ejemplo, por vía oral.
La administración de péptidos terapéuticamente activos por vía oral ha representado un reto y ha sido un objetivo durante muchas décadas. Algunos de los retos incluyen, pero sin limitación, las enzimas digestivas y el ambiente enormemente ácido del estómago, las enzimas digestivas intestinales, los componentes de los jugos pancreáticos y las secreciones del sistema biliar, y las composición y el espesor de las capas mucosas interiores y exteriores del intestino. Además, las composiciones y concentraciones de los componentes intestinales no son uniformes, sino que varían dentro de los segmentos del intestino (duodeno, yeyuno, íleon, colon). Todos estos factores, y más, son obstáculos químicos y físicos para la administración oral de péptidos y en la circulación sistémica. Como ejemplos, las enzimas proteolíticas tanto del estómago como de los intestinos pueden degradar los péptidos, volviéndolos inactivos antes de que puedan ser absorbidos por el torrente sanguíneo. Cualquier cantidad de péptido que sobreviva a la degradación proteolítica por las proteasas del estómago (normalmente con un pH óptimo ácido) se enfrenta más tarde con las proteasas del intestino delgado y las enzimas secretadas por el páncreas (normalmente con un pH óptimo de neutro a básico).
El problema de la administración oral de péptidos farmacéuticamente activos se confunde aún más por el hecho de que diferentes péptidos pueden tener diferentes propiedades fisicoquímicas, tales como: la carga neta, la solubilidad, la hidrofobicidad, el peso molecular, y para los péptidos, la sensibilidad a la proteasa, y otros. Por tanto, existe la necesidad de controlar aspectos clave de la forma farmacéutica para permitir la administración oral de agentes activos, con máxima biodisponibilidad.
Un experto en la materia reconocerá que, para aumentar la eficiencia y la biodisponibilidad sistémica, la forma farmacéutica debe administrar el agente activo (p. ej., el péptido y cualquier agente potenciador de la absorción) en la parte del tubo gastrointestinal más adecuada química y físicamente para la absorción de ese agente activo en particular.
Se divulgan composiciones farmacéuticas (p. ej., formas farmacéuticas orales) que permiten la ubicación y la velocidad de liberación del agente activo y potencian los excipientes de las composiciones farmacéuticas en el tubo gastrointestinal (GI). En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende un núcleo (que comprende el PA) y una cubierta entérica, en donde el núcleo, la cubierta o el núcleo y la cubierta están diseñados para su liberación en una parte adecuada del tubo GI para lograr la máxima biodisponibilidad sistémica a fin de tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto que lo necesite.
Se divulga una forma farmacéutica de administración oral que puede dirigir con precisión un agente terapéuticamente activo más allá del duodeno sin administrar prematuramente fármacos al tubo GI superior. Las composiciones de acuerdo con la invención tienen formas de liberación retardada controladas por un recubrimiento entérico y, en algunas divulgaciones, la velocidad de disolución del núcleo del comprimido, y pueden llegar más allá de la parte distal del duodeno, tal como al yeyuno y/o al íleon y/o al colon. Dichas formas farmacéuticas orales pueden ser ventajosas de varias formas. En algunas divulgaciones, dichas formas farmacéuticas se pueden utilizar para minimizar la degradación y la absorción a través del tubo GI superior y maximizar la cantidad de agente terapéuticamente activo suministrada más allá del duodeno, por ejemplo, en el yeyuno, íleon o colon. Para los fármacos peptídicos, dichas formas farmacéuticas orales se pueden utilizar para maximizar la absorción sistémica global de estos agentes activos. Como apreciará un experto en la materia, al evitar la exposición de los agentes activos proteicos o peptídicos al tubo GI superior, se puede minimizar en gran medida la degradación intraluminal y la descomposición de los agentes peptídicos activos.
Uno de los principios de formulación convencionales era la fabricación de un comprimido que se disolviera lo más rápido posible tras pasar por el estómago. Ese principio procedía, en parte, de la expectativa de que una liberación concentrada muy rápida del fármaco y los potenciadores en forma de un bolo concentrado en el duodeno produciría la absorción más alta, y que la variabilidad se reduciría como consecuencia de esas biodisponibilidades globales más altas. Los datos experimentales descritos en el presente documento, sin embargo, mostraron una tendencia inesperada y sorprendente en el sentido de que la forma farmacéutica oral sólida (p. ej., el comprimido) que se abrió y se disolvió más lentamente mostró la mayor absorción del agente activo con las absorciones individuales más precisas. Si bien la formulación de disolución rápida puede tener una mayor absorción individual, los valores promedio y de la mediana del % de F pueden ser inferiores y menos precisos, en comparación con la forma farmacéutica de disolución lenta. Sin quedar ligados a la teoría, los datos experimentales sugieren que un mayor tiempo de retardo antes de la disolución podría moderar los valores de absorción extremos altos y bajos comúnmente observados con comprimidos convencionales y de disolución más rápida.
En algunas divulgaciones, el espesor de la cubierta resistente a los ácidos, la capacidad amortiguadora de la cubierta, la composición del núcleo, o una combinación de los mismos, se pueden utilizar para maximizar la biodisponibilidad sistémica del agente activo controlando los atributos clave de la forma farmacéutica, específicamente:
1. Tretardo - el tiempo de retardo entre la administración de la dosis oral y la primera concentración medible del agente activo en la circulación sistémica
2. Tmáximo - el tiempo en el que la concentración máxima de PA (Cmáxima) está en la circulación sistémica
3. La naturaleza química del potenciador de la penetración empleado, específicamente, la concentración crítica de micelas (CCM). La CCM es la concentración por debajo de la cual la tensión superficial de la fase acuosa permanece linealmente dependiente de la concentración de tensioactivo, y en la que el equilibrio de la solución de tensioactivo favorece a los monómeros de tensioactivo frente a las micelas. Por tanto, el tensioactivo libre está disponible en solución para interactuar con el PA y/o el TGI.
En algunas divulgaciones, las formas farmacéuticas están diseñadas para garantizar que los principios activos (p. ej., PA, potenciador(es) de la absorción) se liberen antes de entrar en el colon, según los intervalos típicos de tiempos de tránsito en el TGI de los seres humanos. La absorción en el colon es muy limitada, el contenido de agua es bajo (lo que puede retardar la disolución del comprimido) y la forma farmacéutica puede quedar atrapada en la materia fecal y, por lo tanto, es físicamente imposible administrarse el PA y los potenciadores.
En algunas divulgaciones, el Tretardo es superior (p. ej., al menos aproximadamente 0,5 h superior) al de las formas farmacéuticas que tienen un núcleo convencional y/o un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, el Tmáximo es superior a (Tretardo 0,5 h). En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es de aproximadamente 1,0 h, o superior a aproximadamente 1,0 h, e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior al Tretardo 0,5 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, el Tretardo de la dosis oral sólida es superior a 1,5 h e inferior a aproximadamente 16 h. En algunas divulgaciones, el Tretardo de la dosis oral sólida es superior a 2,0 h e inferior a aproximadamente 16 h. En algunas divulgaciones, el Tmáximo es superior al Tretardo 1,0 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, el Tmáximo es superior al Tretardo 1,5 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, el Tmáximo es superior al Tretardo 2,0 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 1,0 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 1,5 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 1,0 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 2 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 1,0 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 3 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 1,5 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 2 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 1,5 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 2,5 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 1,5 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 3 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 2,0 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 2,5 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 2,0 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 3,0 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 2,0 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 3,5 h e inferior a 20 h después de la administración. En algunas divulgaciones, (a) el Tretardo de la forma farmacéutica oral sólida es superior a aproximadamente 2,0 h e inferior a aproximadamente 16 h después de la administración; y (b) el Tmáximo es superior a 4,0 h e inferior a 20 h después de la administración.
Sin ceñirse a la teoría, se pueden requerir las anchuras de estos intervalos para permitir la liberación del PA y los potenciadores de la absorción en el segmento apropiado del intestino más adecuado para absorber un PA en particular (que puede depender de la naturaleza física y química del propio PA).
Cubierta entérica
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica sólida puede comprender una cubierta entérica que rodee el núcleo de la forma farmacéutica. En algunas divulgaciones, la cubierta entérica puede comprender polímeros que tengan propiedades de liberación dependientes del pH y propiedades de tiempo de retardo (liberación retardada). En algunas divulgaciones, los perfiles de disolución de la forma farmacéutica oral sólida (p. ej., los comprimidos) pueden tener un espesor de capa de película de la cubierta entérica adecuado que dé lugar a una biodisponibilidad sistémica promedio alta con una precisión mejorada. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a 25 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 10 mg/cm2 a 25 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 15 mg/ cm2 a 25 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 20 mg/cm2 a 25 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 5 mg/ cm2 a 20 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 15 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a 10 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida puede tener aproximadamente 15 mg/cm2 de cubierta entérica o una cubierta entérica correspondiente a un aumento del peso de aproximadamente el 10 %. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 10 mg/cm2 a 15 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 10 mg/cm2 a 20 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende de aproximadamente 15 mg/cm2 a 20 mg/cm2 de un recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende un recubrimiento entérico correspondiente a un aumento de peso de aproximadamente el 7 %. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende un recubrimiento entérico correspondiente a un aumento de peso de aproximadamente el 10 %. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende un recubrimiento entérico correspondiente a un aumento de peso de aproximadamente el 15 %. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende un recubrimiento entérico correspondiente a un aumento de peso de aproximadamente el 20 %. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende un recubrimiento entérico correspondiente a un aumento de peso de aproximadamente el 5 %. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende aproximadamente 15 mg/ cm2 de cubierta entérica o una cubierta entérica correspondiente a un aumento de peso de aproximadamente el 10 %.
En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre aproximadamente el 1 -20 % con CV en aproximadamente el 50-60 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre aproximadamente el 0,1-60 % con CV en aproximadamente el 10-160 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 10-20 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 10-30 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 10-40 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 10-50 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 10-60 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 1 -20 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 1-30 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 1-40 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 1-50 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 1­ 60 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 20-30 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 20-40 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 20-50 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 20-60 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 30-40 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 30-50 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 30-60 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 40-50 %. En algunas divulgaciones, se pueden lograr biodisponibilidades de entre el 40-60 %.
Sin quedar ligados a la teoría, se cree que el espesor del material de recubrimiento y, por tanto, un mayor tiempo de retardo antes de la disolución, puede moderar los valores de absorción extremadamente altos y bajos que se observan comúnmente con los comprimidos de recubrimiento más ligero y, por lo tanto, que se disuelven más rápidamente.
En algunas divulgaciones, las formas farmacéuticas se pueden recubrir con un recubrimiento entérico resistente a los ácidos, que difiere en espesor y/o capacidad amortiguadora. Como se usa en el presente documento, el término "capacidad amortiguadora" significa el número de equivalentes de base necesarios para iniciar la disolución de la cubierta entérica. Cuanto menor sea el pH del recubrimiento entérico, mayor es la capacidad amortiguadora y viceversa. Se espera que las formas farmacéuticas con cubiertas entéricas gruesas (p. ej., de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 20 % p/p) y/o una capacidad amortiguadora potenciada (p. ej., pH de aproximadamente 2,3 a aproximadamente 4,7) se abran más tarde en el tubo gastrointestinal y, por lo tanto, tengan un mayor valor de Tretardo con respecto a los comprimidos recubiertos con una cubierta entérica más fina y/o una capacidad amortiguadora reducida (p. ej., pH de aproximadamente 4,8 a aproximadamente 5,4). En algunas divulgaciones, se espera que las formas farmacéuticas con aproximadamente el 10 % p/p de recubrimiento entérico y/o una capacidad amortiguadora potenciada (p. ej., aproximadamente pH 2,3) se abrirán más tarde en el tubo gastrointestinal y que, por lo tanto, tendrán un mayor valor de Tretardo con respecto a los comprimidos recubiertos con una cubierta entérica más fina (p. ej., aproximadamente el 6 % p/p) y/o capacidad amortiguadora reducida (pH de aproximadamente 5,2-5,3).
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende una mezcla de una cubierta entérica que se disuelve a un pH de aproximadamente 5,5 y superior y de una cubierta entérica que se disuelve a un pH de aproximadamente 7,4 y superior. En algunas divulgaciones, la cubierta entérica puede comprender copolímeros de acrilato o mezclas de los mismos. En algunas divulgaciones, dichas mezclas pueden retardar el inicio de la disolución más abajo en el intestino delgado. En algunas divulgaciones, la cubierta entérica comprende una mezcla de Eudragit® FS 30 D y Eudragit® L 30 D-55. EUDRAGIT® FS 30 D es un copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico que es soluble a pH superior a 7,0. Eudragit® L 30 D-55 es un copolímero de poli(ácido metacrílico-coacrilato de etilo) que es soluble a un pH superior a 5,5. Por ejemplo, la cubierta entérica puede comprender una mezcla de Eudragit® FS 30 D: Eudragit® L 30 D-55 a una proporción de aproximadamente 75:25 a 95:5. En algunas divulgaciones, la cubierta entérica puede comprender una mezcla de Eudragit® FS 30 D: Eudragit® L 30 D-55 a una proporción de aproximadamente 75:25. En algunas divulgaciones, la cubierta entérica puede comprender una mezcla de Eudragit® FS 30 D: Eudragit® L 30 D-55 a una proporción de aproximadamente 80:20. En algunas divulgaciones, la cubierta entérica puede comprender una mezcla de Eudragit® FS 30 D: Eudragit® L 30 D-55 a una proporción de aproximadamente 90:10.
Núcleo
Se divulga una forma farmacéutica que contiene un núcleo que comprende un agente farmacéutico activo, al menos un agente reductor del pH, al menos un potenciador de la penetración, estando el núcleo envuelto por una cubierta protectora resistente a los ácidos y una capa de barrera hidrosoluble. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica puede comprender una o más cargas, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, etc. adecuados para la fabricación de la forma farmacéutica final.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica comprende un agente activo, un agente reductor del pH y un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, los núcleos de la forma farmacéutica pueden incluir un carga/un aglutinante y pueden incluir o estar exentos de un disgregante, para variar la velocidad de liberación del péptido y de los agentes potenciadores.
Para lograr la disolución retardada y el perfil de liberación deseado, la forma farmacéutica oral sólida puede incluir uno o más de los siguientes: (1) un núcleo que tenga un carga que contenga un polímero formador de hidrogel (p. ej., HPC o HPMC), donde una solución al 2 % del polímero en condiciones convencionales tenga una viscosidad de entre 3000 y 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C; (2) un núcleo sustancialmente exento de disgregante; (3) un espesor de película de cubierta entérica adecuado como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente" cuando se usa con una connotación negativa se refiere a la falta total o casi total de ingrediente, característica de la estructura, propiedad, estado o resultado. Por ejemplo, una composición que está "sustancialmente exenta de" disgregante carecería por completo de disgregante, o carecería casi por completo de disgregante de modo que el efecto sería el mismo que si careciera completamente de disgregante.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida puede incluir una cantidad reducida de disgregante. En algunas divulgaciones, la dosis oral sólida comprende menos del 10 % en peso, menos del 9 % en peso, menos del 8 % en peso, menos del 7 % en peso, menos del 6 % en peso, menos del 5 % en peso, menos del 4 % en peso, menos del 3,5 % en peso, menos del 3 % en peso, menos del 2,5 % en peso, menos del 2 % en peso, menos del 1,5 % en peso, menos del 1 % en peso, menos del 0,5 % en peso, menos del 0,01 % en peso, menos del 0,001 % en peso de disgregante. En algunas divulgaciones, la dosis oral sólida no incluye un disgregante de comprimidos.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida puede incluir un carga de hidroxipropilcelulosa (HPC), un carga de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y/u otro aditivo viscoso, para retardar la disgregación del núcleo del comprimido una vez disueltas las capas de la película de recubrimiento.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida puede incluir uno o más de los siguientes (1) un espesor de cubierta de película de cubierta entérica (aproximadamente 15 mg/cm2 o aproximadamente el 10 % de aumento de peso) y (2) una cantidad reducida de disgregante o estar sustancialmente exento de disgregante y (3) un aditivo viscoso (p. ej., pero sin limitación, un carga de HPC o HPMC).
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida puede incluir (1) una mezcla de Eudragit® L 30 D-55 y Eudragit® FS 30 D; (2) una cantidad reducida de disgregante de comprimidos o estar sustancialmente exenta de disgregante, (3) y un aditivo viscoso (p. ej., pero sin limitación, un carga de HPC o HPMC).
En algunas divulgaciones, la carga/el aglutinante puede incluir uno o más de celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y quitosano. Como entenderá el experto en la materia, el quitosano es un polímero con efecto mucoadhesivo. En algunas divulgaciones, el quitosano está presente hasta aproximadamente el 10 % en peso, hasta aproximadamente el 15 % en peso, hasta aproximadamente el 20 % en peso, hasta aproximadamente el 25 % en peso, hasta aproximadamente el 30 % en peso, hasta aproximadamente el 35 % en peso, hasta aproximadamente el 40 % en peso, para que la formulación se vuelva mucoadhesiva. En algunas divulgaciones, la carga/el aglutinante puede incluir una carga que no modifique la viscosidad, pero que modifique la liberación del PA mediante otras interacciones físicas y/o químicas (p. ej., solubilidad lenta). En algunas divulgaciones, la carga/el aglutinante puede incluir una cera farmacéuticamente aceptable (p. ej., cera de carnauba), goma (p. ej., acacia, guar), ácido algínico o sal del mismo (p. ej., alginato de sodio) o ácido hialurónico. Se espera que una velocidad de liberación más lenta de la forma farmacéutica provoque un retardo en el Tmáximo.
En algunas divulgaciones, la carga/el aglutinante puede incluir uno o más de celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, quitosano, una cera farmacéuticamente aceptable (p. ej., cera de carnauba), goma (p. ej., acacia, guar), ácido algínico o sal del mismo (p. ej., alginato de sodio) y ácido hialurónico.
En algunas divulgaciones, las formas farmacéuticas pueden contener un potenciador de la penetración que tenga una alta concentración crítica de micelas (CCM) que dé lugar a propiedades de tensioactivo más potentes. Por ejemplo, las formas farmacéuticas pueden contener un potenciador de la penetración que tenga una concentración crítica de micelas (CCM) de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 40 mM. En algunas divulgaciones, las formas farmacéuticas contienen un potenciador de la penetración que tiene una concentración crítica de micelas (CCM) de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 15 mM. En algunas divulgaciones, el potenciador de la penetración es dodecilsulfato de sodio SDS o un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tenga una CCM similar.
En algunas divulgaciones, las formas farmacéuticas se pueden recubrir con un recubrimiento entérico resistente a los ácidos, con diferente espesor y capacidad amortiguadora. Se espera que las formas farmacéuticas con cubiertas entéricas gruesas (p. ej., de aproximadamente el 10 % p/p a aproximadamente el 20 % p/p) y/o una capacidad amortiguadora potenciada (p. ej., pH de aproximadamente 2,3 a aproximadamente 4,7) se abran más tarde en el tubo gastrointestinal y que, por lo tanto, tengan un valor mayor de Tretardo con respecto a los comprimidos recubiertos con una cubierta entérica más fina (p. ej., del 6 % p/p o inferior) y/o una capacidad amortiguadora reducida (pH de aproximadamente 4,8-5,4).
En algunas divulgaciones, la biodisponibilidad sistémica del agente activo puede modularse controlando el Tretardo y Tmáximo de la forma farmacéutica. En algunas divulgaciones, se puede lograr un Tretardo más prolongado aumentando el espesor o la capacidad amortiguadora de la cubierta entérica. En algunas divulgaciones, se puede lograr un Tretardo más prolongado aumentando la viscosidad del núcleo del comprimido mediante el uso de cargas viscosas (HPC, HPMC, quitosano) en ausencia de un disgregante. En algunas divulgaciones, se incluye una cantidad suficiente de agente activo en la forma farmacéutica de la invención para lograr un nivel terapéuticamente apropiado.
En algunas divulgaciones, la biodisponibilidad sistémica del agente activo se puede aumentar mediante uno o una combinación de los siguientes (1) aumento del Tretardo (el tiempo de retardo entre la administración de la dosis oral y la primera concentración medióle del agente activo en la circulación sistémica), (2) aumento del Tmáximo y/o (3) aumento de la concentración de tensioactivo del potenciador de la penetración.
En algunas divulgaciones, el Tretardo se puede aumentar mediante el aumento y/o la capacidad amortiguadora de la cubierta entérica. En algunas divulgaciones, el Tmáximo se puede aumentar mediante el aumento de la viscosidad del núcleo de la forma farmacéutica. En algunas divulgaciones, el tensioactivo puede comprender un tensioactivo que tenga una CCM de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 40 mM.
Péptidos
En algunas divulgaciones, el compuesto peptídico es un compuesto que incluye una pluralidad de aminoácidos y al menos un enlace peptídico en su estructura molecular. En algunas divulgaciones, el peso molecular del compuesto peptídico varía de aproximadamente 500 dalton (Da) a aproximadamente 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el compuesto peptídico es una hormona peptídica o un análogo de la misma. En algunas divulgaciones, la hormona o análogo de la misma se selecciona entre triptorrelina, leuprorrelina y goserrelina. En algunas realizaciones, el análogo de la hormona es la leuprorrelina.
Los compuestos peptídicos que pueden beneficiarse de la administración oral de acuerdo con la presente divulgación incluyen cualquier agente terapéutico que sea fisiológicamente activo y que tenga, como parte de su estructura molecular, una pluralidad de aminoácidos y al menos un enlace peptídico. Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de restos de aminoácidos. Los términos se aplican a los polímeros de aminoácidos de origen natural, así como a los polímeros de aminoácidos en los que uno o más restos de aminoácidos son un aminoácido no natural. Adicionalmente, dichos "polipéptidos", "péptidos" y "proteínas" incluyen cadenas de aminoácidos de cualquier longitud, incluyendo proteínas de longitud completa, en donde los restos de aminoácidos se unen mediante enlaces peptídicos covalentes. En algunas divulgaciones, los péptidos pueden ser péptidos cíclicos.
Un "aminoácido no natural" se refiere a un aminoácido que no es uno de los 20 aminoácidos comunes, en concreto, alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, lisina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano y tirosina o pirrolisina o selenocisteína. Otros términos que pueden usarse como sinónimo de la expresión "aminoácido no natural" son "aminoácido no codificado naturalmente". "aminoácido no natural", "aminoácido de origen no natural". La expresión "aminoácido no natural" incluye, pero sin limitación, los aminoácidos que se producen de forma natural mediante la modificación de un aminoácido codificado de forma natural (incluidos, pero sin limitación, los 20 aminoácidos comunes o la pirrolisina y la selenocisteína), pero que no son incorporados a una cadena polipeptídica en crecimiento por el complejo de traducción. Los ejemplos de aminoácidos naturales que no están codificados de forma natural incluyen, pero sin limitación, N-acetilglucosaminil-L-serina, N-acetilglucosaminil-L-treonina y O-fosfotirosina. Adicionalmente, la expresión "aminoácido no natural" incluye, pero sin limitación, aminoácidos que no se encuentran de forma natural y que pueden obtenerse sintéticamente o pueden obtenerse mediante modificación de aminoácidos no naturales. Los aminoácidos no naturales pueden incluir aminoácidos que contengan la configuración de isómero D, ya que la mayoría de las proteínas comprenden principalmente o en su totalidad aminoácidos en la configuración de isómero L. Los péptidos que contienen aminoácidos no naturales, tales como D-aminoácidos y aquellos que incluyen cadenas laterales sustituidas pueden presentar una estabilidad mejorada en el tubo gastrointestinal como resultado de una proteólisis reducida.
En algunas divulgaciones, los péptidos se pueden distinguir de las proteínas basándose en el tamaño y, como punto de referencia arbitrario, se puede entender que contienen aproximadamente 90 o menos aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye menos de 10 aminoácidos, tal como 9 aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye entre aproximadamente 10 aminoácidos y aproximadamente 90 aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye entre aproximadamente 15 aminoácidos y aproximadamente 85 aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye entre aproximadamente 20 aminoácidos y aproximadamente 80 aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye entre aproximadamente 25 aminoácidos y aproximadamente 75 aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye entre aproximadamente 30 aminoácidos y aproximadamente 70 aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye entre aproximadamente 35 aminoácidos y aproximadamente 65 aminoácidos. En algunas divulgaciones, un péptido de la presente divulgación incluye entre aproximadamente 40 aminoácidos y aproximadamente 60 aminoácidos. En algunas divulgaciones, el peso molecular del compuesto peptídico varía de aproximadamente 1000 dalton (Da) a aproximadamente 10.000 Da. En algunas divulgaciones de la presente divulgación, la degradación de los principios activos por la proteasa es suprimida por diferentes mecanismos que, de lo contrario, tenderían a escindir uno o más de los enlaces peptídicos del principio activo. Además de los aminoácidos naturales, los aminoácidos pueden ser D-aminoácidos o aminoácidos no naturales, algunos ejemplos de los cuales se analizan más abajo. La estructura molecular puede incluir además otros sustituyentes o modificaciones. Por ejemplo, si el principio activo del péptido es calcitonina de salmón, la calcitonina de salmón puede estar amidada en su extremo C-terminal. Algunos péptidos pueden estar amidados en ubicaciones que no están amidadas por naturaleza, o pueden modificarse de otro modo.
Los principios activos peptídicos de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina (DMT-DALDA) y triptorrelina.
En algunas divulgaciones, una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación incluye un principio activo peptídico seleccionado entre insulina y calcitonina.
En algunas divulgaciones, la hormona o el análogo de la misma se selecciona entre una triptorrelina, leuprorrelina y goserrelina. Como se usa en el presente documento, el término "leuprorrelina" se refiere a leuprorrelina o acetato de leuprorrelina. El acetato de leuprorrelina es un análogo agonista nonapeptídico sintético del factor liberador de hormona luteinizante. Cuando se utiliza la leuprorrelina, comprende preferentemente de aproximadamente el 0,01 % (p/p) a aproximadamente el 20,0 % (p/p) en peso con respecto al peso total de la forma farmacéutica oral sólida global (excluyendo cualquier recubrimiento protector resistente a los ácidos). En algunas realizaciones, hay de aproximadamente el 0,1 % (p/p) a aproximadamente el 15,0 % (p/p) de leuprorrelina en la forma farmacéutica oral sólida (excluyendo cualquier recubrimiento protector resistente a los ácidos). En algunas realizaciones, hay de aproximadamente el 1,0 % (p/p) a aproximadamente el 10,0 % (p/p) de leuprorrelina en la forma farmacéutica oral sólida (excluyendo cualquier recubrimiento protector resistente a los ácidos). El acetato de leuprorrelina está disponible en el mercado (por ejemplo, en BACHEM, Torrence, Calif.).
Agente reductor del pH (ácido)
Las enzimas proteolíticas tanto del estómago como de los intestinos pueden degradar los péptidos, volviéndolos inactivos antes de que puedan ser absorbidos por el torrente sanguíneo. Cualquier cantidad de péptido que sobreviva a la degradación proteolítica por las proteasas del estómago (normalmente con un pH óptimo ácido) se enfrenta más tarde con las proteasas del intestino delgado y las enzimas secretadas por el páncreas (normalmente con un pH óptimo de neutro a básico). La degradación proteolítica de los péptidos puede contribuir a una biodisponibilidad sistémica limitada del péptido.
Se cree que el ácido reduce el pH intestinal local (donde se ha liberado el agente activo) hasta niveles por debajo del intervalo óptimo para muchas proteasas intestinales. Se cree que esta disminución del pH reduce la actividad proteolítica de las proteasas intestinales, proporcionando así protección al péptido frente a una posible degradación. La actividad de estas proteasas se ve disminuida por el entorno temporalmente ácido proporcionado por la invención.
La cantidad total del agente reductor del pH que se va a administrar con cada administración del principio activo peptídico debe ser preferentemente una cantidad que, cuando se libere en el intestino, sea suficiente para reducir el pH intestinal local sustancialmente por debajo del pH óptimo para las proteasas que se encuentran allí. La cantidad requerida variará necesariamente con diferentes factores, incluido el tipo de agente reductor del pH utilizado (analizado en el apartado "Agente reductor del pH") y los equivalentes de protones proporcionados por un agente reductor del pH dado. En la práctica, la cantidad de agente reductor del pH que se espera que proporcione una buena biodisponibilidad es una cantidad que, si se añadiera la composición farmacéutica de la invención a una solución de 10 mililitros de bicarbonato de sodio 0,1 M, bajaría el pH de esa solución de bicarbonato de sodio hasta no más de 5,5, y preferentemente no más de 4,7, lo más preferentemente no más de 3,5. La prueba anterior de acidez suficiente se denomina en otra parte del presente documento "prueba de bicarbonato de sodio" y supone un paso de tiempo suficiente para la disolución sustancialmente completa de la composición farmacéutica y su mezcla con la solución de bicarbonato de sodio.
En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 200 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 250 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 350 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 400 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 450 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 200 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 250 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 350 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 400 miligramos a aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 200 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 250 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 350 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 200 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 250 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 300 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 300 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 200 miligramos a aproximadamente 300 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 250 miligramos a aproximadamente 300 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 250 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 250 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 250 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 200 miligramos a aproximadamente 250 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 150 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 150 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación varía de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 100 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 50 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 75 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 100 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 125 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 150 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 175 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 200 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 225 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 250 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 300 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 325 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 350 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 375 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 400 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 425 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 450 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 475 miligramos. En algunas divulgaciones, la cantidad de agente reductor del pH utilizada en una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación es de aproximadamente 500 miligramos o superior. Las preferencias anteriores se refieren al peso combinado total de todos los agentes reductores del pH cuando se utilizan dos o más de dichos agentes combinados.
El agente reductor del pH de la invención puede ser cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácido cítrico, ácido tartárico y una combinación de los mismos que no sea tóxico en el tubo gastrointestinal y que sea capaz de liberar iones de hidrógeno (un ácido tradicional) o de inducir un mayor contenido de iones de hidrógeno del entorno local. También puede ser cualquier combinación de dichos compuestos. En algunas divulgaciones, el al menos un agente reductor del pH tiene una pKa no superior a 4,2, o no superior a 3,0. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH tiene una hidrosolubilidad de al menos 30 gramos por 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. En algunas divulgaciones, se utilizan ácidos orgánicos.
Se puede utilizar cualquier combinación de agentes reductores del pH que logre el nivel de pH requerido no superior a 5,5 en la prueba de bicarbonato de sodio analizada anteriormente. Algunas divulgaciones utilizan, como al menos uno de los agentes reductores del pH de la composición farmacéutica, un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico y una sal ácida de un aminoácido.
En algunas divulgaciones, independientemente del ácido escogido, el ácido está en forma de partículas de ácido recubiertas con un recubrimiento protector analizado en un apartado separado, más adelante.
En algunas divulgaciones, la proporción en peso del agente reductor del pH con respecto al PA puede ser de 0,1:1 a 10.000:1. En algunas divulgaciones, la proporción en peso del agente reductor del pH con respecto al PA puede ser superior a 20:1, 200:1, u 800:1 o 2000:1.
Capa de barrera hidrosoluble
La capa de barrera hidrosoluble puede comprender un compuesto que sea hidrosoluble tanto en entornos ácidos como básicos. Los ejemplos de compuestos útiles para este fin incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Preferentemente, la hidrosolubilidad es de al menos un gramo, más preferentemente de al menos 11 gramos, por 100 mililitros a temperatura ambiente. En algunas divulgaciones, se prefiere la polivinilpirrolidona. En algunas divulgaciones, la hidrosolubilidad, tanto a pH 6,0 como a pH 8,0, supera los 12 gramos por 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. La buena solubilidad tanto a pH ácido como básico ayuda a una disolución rápida deseable en la región intestinal donde el pH es generalmente básico, pero donde la liberación de cantidades significativas de ácido por parte de la composición farmacéutica podría impedir, al menos temporalmente, la disolución de un material que tampoco fuera fácilmente soluble en un entorno ácido acuoso. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 6,0 % a aproximadamente el 15,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 13,0 % a aproximadamente el 15,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente 12 a aproximadamente 19 mg/cm2.
Partículas de ácido recubiertas
En algunas divulgaciones, el ácido se proporciona, al menos en parte, por partículas de ácido recubiertas con un recubrimiento protector para reducir la interacción no deseada del ácido con otros componentes de la formulación, tales como el agente activo peptídico y el recubrimiento entérico exterior. En algunas divulgaciones, el recubrimiento es un recubrimiento hidrófilo. En algunas divulgaciones, el recubrimiento es un recubrimiento hidrosoluble.
Cuando se utilizan partículas de ácido recubiertas, las partículas están recubiertas con un recubrimiento protector farmacéuticamente aceptable que no es ácido y que preferentemente tiene una hidrosolubilidad de al menos un gramo, y preferentemente de al menos 10 gramos, por 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. Como el recubrimiento tiene el fin de reducir la interacción del ácido con otros componentes de la composición farmacéutica, es importante que el propio recubrimiento no sea ácido, de modo que su propia acidez pudiera provocar de forma no deseada algunas de las interacciones con ácido que el recubrimiento está destinado a evitar.
Los materiales de recubrimiento apropiados incluyen, pero sin limitación, monosacáridos (p. ej., glucosa y fructosa), polisacáridos (p. ej., maltodextrina) y sales de ácidos (p. ej., citrato de sodio). Cuando se utilizan sales de ácidos, se prefiere, pero no se requiere, que sean sales del ácido con el que se recubre (p. ej., partículas de ácido cítrico recubiertas con citrato de sodio). En algunas divulgaciones, las partículas de ácido cítrico recubiertas utilizadas en una forma farmacéutica sólida de la presente divulgación son Citro DC disponible en Jungbunzlauer. Citro DC es un tipo de ácido cítrico comprimible directamente recubierto con una fina capa de maltodextrina. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido cítrico recubiertas utilizadas en una forma farmacéutica sólida de la presente divulgación son CITROCOAT® N disponible en Jungbunzlauer. Cuando se utiliza como ácido, el ácido cítrico u otros ácidos orgánicos se pueden recubrir mediante la pulverización de una solución de recubrimiento que contenga, por ejemplo, glucosa o citrato de sodio sobre gránulos de un ácido orgánico en una secadora de lecho fluido. Los recubrimientos analizados en el presente documento se pueden utilizar en partículas de otros ácidos analizados en el presente documento.
El tamaño medio preferido de las partículas recubiertas con ácido es de malla 30 a malla 140.
Potenciador de la absorción/penetración
En la forma farmacéutica oral sólida, se incluye un potenciador de la absorción (también denominado en el presente documento potenciador de la penetración). Los potenciadores de la absorción pueden estar presentes en una cantidad que constituye del 0,1 al 20,0 por ciento en peso, con respecto al peso total de la forma farmacéutica oral sólida (excluyendo cualquier recubrimiento entérico). En algunas divulgaciones, los potenciadores de la absorción pueden ser agentes tensioactivos que actúen tanto como potenciadores de la solubilidad como potenciadores de la captación. En líneas generales, los "potenciadores de la solubilidad" mejoran la capacidad de los componentes de la divulgación para solubilizarse bien en el entorno acuoso en el que se liberan originalmente o en el entorno lipófilo de la capa mucosa que reviste las paredes intestinales, o en ambos. Los "potenciadores del transporte (captación)" (que, frecuentemente, son los mismos agentes tensioactivos utilizados como potenciadores de la solubilidad) son aquellos que aumentan la facilidad con la que el PA atraviesa la pared intestinal.
Uno o más potenciadores de la absorción pueden realizar solo una función (p. ej., solubilidad), o uno o más potenciadores de la absorción pueden realizar solo la otra función (p. ej., captación), dentro del alcance de la divulgación. También es posible tener una mezcla de diferentes compuestos, algunos de los cuales proporcionan una solubilidad mejorada, algunos de los cuales proporcionan una captación mejorada y/o algunos de los cuales realizan ambas funciones. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que los potenciadores de la captación pueden actuar (1) aumentando el trastorno de la región hidrófoba de la membrana exterior de las células intestinales, permitiendo un mayor transporte transcelular; o (2) lixiviando las proteínas de la membrana, dando lugar a un mayor transporte transcelular; o (3) ampliando el radio de los poros entre las células para aumentar el transporte paracelular.
Se cree que los agentes tensioactivos son útiles tanto como potenciadores de la solubilidad como potenciadores de la captación. Por ejemplo, los detergentes son útiles para (1) solubilizar rápidamente todos los componentes activos en el ambiente acuoso donde se liberan originalmente, (2) potenciar la lipofilia de los componentes de la divulgación, especialmente el PA, ayudando a su paso hacia y a través de la mucosidad intestinal, (3) potenciar la capacidad del PA normalmente polar para atravesar la barrera epitelial de la membrana del borde en cepillo; y (4) aumentar el transporte transcelular y/o paracelular como se ha descrito anteriormente.
Los agentes tensioactivos utilizados como potenciadores de la absorción pueden ser polvos que fluyen libremente para facilitar la mezcla y la carga durante el proceso de fabricación. Debido a las características inherentes de algunos principios activos peptídicos (p. ej., su punto isoeléctrico, el peso molecular, composición de aminoácidos, etc.) determinados agentes tensioactivos interactúan mejor con determinados péptidos. El agente tensioactivo utilizado como potenciador de la absorción se puede seleccionar del grupo que consiste en (i) agentes tensioactivos aniónicos, (ii) agentes tensioactivos catiónicos, (iii) mezclas de agentes tensioactivos aniónicos (especialmente aquellos que tienen regiones hidrocarbonadas lineales) junto con neutralizadores de carga negativa. Los neutralizadores de carga negativa incluyen, pero sin limitación, acil-carnitinas, cloruro de cetilpiridinio y similares. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo aniónico es uno de entre un derivado del colesterol (p. ej., ácidos biliares), laurilsulfato de sodio (SLS, también conocido como dodecilsulfato de sodio (SDS)) o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo catiónico es una acilcamitina o similar.
En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es soluble a pH ácido, particularmente en el intervalo de 3,0 a 5,0.
En algunas divulgaciones, se utiliza una mezcla de agentes tensioactivos catiónicos y agentes tensioactivos aniónicos que son derivados del colesterol, ambos de los cuales son solubles a pH ácido.
En algunas divulgaciones, se utiliza un ácido biliar soluble en ácido junto con un agente tensioactivo catiónico. En algunas divulgaciones, se utiliza una acil-carnitina y un éster de sacarosa. En algunas divulgaciones, cuando solo se utiliza un potenciador de absorción en particular, es un agente tensioactivo catiónico. Las acil-carnitinas (p. ej., lauroilcarnitina), los fosfolípidos y los ácidos biliares son particularmente buenos potenciadores de la absorción, especialmente la acil-carnitina. En algunas divulgaciones, también se utilizan los tensioactivos aniónicos tales como los derivados del colesterol o SLS. El laurilsulfato de sodio es un tensioactivo hidrófobo. En algunas divulgaciones, el potenciador de la penetración es dodecilsulfato de sodio (SDS) o un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tenga una CCM adecuada.
La intención de estas preferencias es evitar interacciones con el PA que interfieran con la absorción del principio activo en la sangre. Por ejemplo, el PA puede quedar atrapado en las micelas del tensioactivo y, por lo tanto, no estar físicamente disponible para la penetración a través del epitelio intestinal.
Para reducir la probabilidad de efectos secundarios, los detergentes preferidos, cuando se utilizan como potenciadores de la absorción de la divulgación, son biodegradables o reabsorbibles (p. ej., compuestos biológicamente reciclables tales como ácidos biliares, fosfolípidos y/o acil-carnitinas), preferentemente biodegradables. Se cree que las acilcarnitinas son particularmente útiles para potenciar el transporte paracelular. Cuando se utiliza un ácido biliar (u otro detergente aniónico que carece de hidrocarburos lineales) junto con un detergente catiónico, algunos péptidos, tales como la calcitonina de salmón, pueden transportarse mejor hacia y a través de la pared intestinal. En algunas divulgaciones, y sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se incluyen agentes de intercambio de iones catiónicos (p. ej., detergentes) para proporcionar una potenciación de la solubilidad mediante otro mecanismo posible. En concreto, pueden impedir la unión del principio activo peptídico con la mucosidad. Los agentes de intercambio de iones catiónicos preferidos incluyen cloruro de protamina o cualquier otro policatión.
Los potenciadores de la absorción preferidos incluyen uno o más de: (a) salicilatos tales como salicilato de sodio, 3-metoxisalicilato, 5-metoxisalicilato y homovanilato; (b) ácidos biliares tales como ácido taurocólico, tauorodesoxicólico, desoxicólico, cólico, glicólico, litocolato, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico, ursocólico, dehidrocólico, fusídico, etc.; (c) tensioactivos no iónicos, tales como éteres de polioxietileno (p. ej., Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 76, Brij 96, Texaphor A6, Texaphor A14, Texaphor A60 etc.), polioxietilenos de p-t-octilfenol (Triton X-45, Triton X-100, Triton X-114, Triton X-305, etc.) nonilfenoxipoloxietilenos (p. ej., serie Igepal CO), ésteres de polioxietilensorbitano (p. ej., Tween-20, Tween-80 etc.); (d) tensioactivos aniónicos tales como sulfosuccinato de dioctilo y sodio; (e) lisofosfolípidos tales como lisolecitina y lisofosfatidiletanolamina; (f) acil-carnitinas, acil-colinas y acil-aminoácidos tales como lauroil-L-carnitina, miristoilcarnitina, palmitoilcamitina, lauroilcolina, miristoilcolina, palmitoilcolina, hexadecillisina, N-acilfenilalanina, N-acilglicina, etc.; (g) fosfolípidos hidrosolubles tales como diheptanoilfosfatidilcolina, dioctilfosfatidilcolina, etc.; (h) glicéridos de cadena media que son mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos que contienen ácidos grasos de longitud de cadena media (ácidos caprílico, cáprico y láurico); (i) ácido etilendiaminotetraacético; (j) tensioactivos catiónicos tales como cloruro de cetilpiridinio; (k) derivados de ácidos grasos de polietilenglicol tales como Labrasol, Labrafac, etc.; (1) alquilsacáridos tales como lauril-maltósido, lauroil-sacarosa, miristoil-sacarosa, palmitoil-sacarosa, etc., (m) laurilsulfato de sodio (SLS) o un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tenga una CCM similar, o cualquier combinación de los anteriores.
Vehículo protector resistente a los ácidos
Se puede utilizar un vehículo protector resistente a los ácidos para separar el compuesto peptídico de las proteasas estomacales. Es adecuado cualquier portador o vehículo que proteja al péptido de las proteasas estomacales y luego se disuelva para que los otros ingredientes de la invención puedan liberarse en el intestino. Los ejemplos incluyen ftalato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboxilmetiletilcelulosa y copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo. En algunas divulgaciones, el péptido, los potenciadores de la absorción tales como potenciador(es) de la solubilidad y/o la captación (cuando se incluyen), el inhibidor de la quimotripsina y el (los) agente(s) reductor(es) del pH, se incluyen en un jarabe protector suficientemente viscoso para permitir el paso protegido de los componentes de la invención a través del estómago.
Se pueden aplicar recubrimientos entéricos adecuados para proteger el péptido de las proteasas estomacales, por ejemplo, a las cápsulas después de que el resto de componentes de la invención se haya cargado dentro de la cápsula. En otras divulgaciones, el recubrimiento entérico se utiliza para recubrir el exterior de un comprimido o para recubrir la superficie exterior de partículas de componentes activos que luego se presionan en forma de comprimido o se cargan en una cápsula, que, a su vez, se recubre preferentemente con un recubrimiento entérico.
Es deseable que todos los componentes de la divulgación se liberen del portador o vehículo y se solubilicen en el entorno intestinal de la forma más simultánea posible. En algunas divulgaciones, el vehículo o portador puede liberar los componentes activos en el intestino delgado, donde es menos probable que los potenciadores de la captación que aumentan el transporte transcelular o paracelular provoquen efectos secundarios no deseados que si se liberaran posteriormente los mismos potenciadores de la captación en el colon. Cabe señalar, sin embargo, que se cree que la presente divulgación es eficaz tanto en el colon como en el intestino delgado. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida (siendo el "resto" la forma farmacéutica oral sólida excluyendo el propio recubrimiento entérico). En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, una composición de la presente divulgación es una cápsula con recubrimiento entérico que es suficiente para evitar la descomposición de la forma farmacéutica oral sólida de la divulgación en HCl 0,1 N durante al menos dos horas, siendo luego capaz de permitir la liberación completa de todo el contenido de la forma farmacéutica oral sólida en los treinta minutos posteriores al aumento del pH a 6,8 o pH 6,8 a 7,5 en un baño de disolución en el que dicha composición gira a más de 100 revoluciones por minuto horas. En las divulgaciones en las que se utiliza la capa de barrera hidrosoluble de la divulgación, puede ser necesario menos recubrimiento entérico, a veces menos que la cantidad de capa de barrera hidrosoluble.
En algunas divulgaciones, una composición de la presente divulgación es un comprimido con recubrimiento entérico que es suficiente para evitar la descomposición de la forma farmacéutica oral sólida de la divulgación en HCl 0,1 N durante al menos dos horas, siendo luego capaz de permitir la liberación completa de todo el contenido de la forma farmacéutica oral sólida en los treinta y sesenta minutos después de que el pH se aumente a 6,8 (p. ej., pH 6,8-7,5) en un aparato 2 (paleta) en el que dicha composición gira a más de 100 revoluciones por minuto.
Carga
La carga es una hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Para lograr el perfil de liberación deseado, se puede utilizar una hidroxipropilcelulosa (HPC) de alto peso molecular (alta viscosidad). Se sabe que la hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular (alta viscosidad) sostiene eficazmente la liberación de fármacos. En algunas realizaciones, la carga tiene una viscosidad de aproximadamente 3000 a 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C.
Aglutinante farmacéutico opcional
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida está en forma de comprimido y se puede incluir un aglutinante farmacéutico en la forma farmacéutica oral sólida. Los aglutinantes preferidos incluyen, pero sin limitación, KOLLIDON VA64, KOLLIDON VA64 fino, KOLLIDON 30, AVICEL PH-101, HPC, PHARMACOAT 606 y MALDEX.
Disgregante farmacéutico opcional
En algunas divulgaciones, se utiliza un comprimido farmacéutico como forma farmacéutica oral única preferida. En algunas divulgaciones, se incluye un disgregante farmacéuticamente aceptable. Se puede utilizar cualquier disgregante que realice la función de potenciar la velocidad de disolución. En algunas divulgaciones, los disgregantes incluyen, pero sin limitación, KOLLIDON CL, POLYPLASDONE, EXPLOTAB y AC-DI-SOL, disponibles en International Specialty Products, JRS Pharma y FMC Biopolymer, respectivamente. En algunas divulgaciones, el disgregante está presente en una cantidad entre el 1 y el 15 por ciento en peso con respecto al peso total del comprimido (% en peso, cuando se utilizan comprimidos), excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida puede incluir una cantidad reducida de disgregante. En algunas divulgaciones, la dosis oral sólida comprende menos del 4 % en peso, menos del 3,5 % en peso, menos del 3 % en peso, menos del 2,5 % en peso, menos del 2 % en peso, menos del 1,5 % en peso, menos del 1 % en peso, menos del 0,5 % en peso, menos del 0,01 % en peso, menos del 0,001 % en peso de disgregante. En algunas divulgaciones, la dosis oral sólida no incluye un disgregante de comprimidos.
Deslizante farmacéutico opcional
En algunas divulgaciones, se incluye un deslizante farmacéuticamente aceptable. Se puede utilizar cualquier deslizante que realice la función de potenciar el flujo de polvo. Los deslizantes preferidos incluyen, pero sin limitación, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio. Preferentemente, el deslizante está presente en una cantidad entre el 0,1 y 2,0 por ciento en peso con respecto al peso de la composición farmacéutica, excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos.
Lubricante farmacéutico opcional
En algunas divulgaciones, se incluye un lubricante farmacéuticamente aceptable. Se puede utilizar cualquier lubricante que cumpla la función de evitar que el polvo se adhiera al utillaje. Los lubricantes preferidos incluyen, pero sin limitación, ácido esteárico, estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenado de tipo 1. En algunas divulgaciones, el lubricante está presente en una cantidad entre el 0,2 y 5,0 por ciento en peso con respecto al peso de la forma farmacéutica oral sólida, excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos.
Antioxidante opcional
En algunas divulgaciones, se incluye un antioxidante farmacéuticamente aceptable. Se puede utilizar cualquier antioxidante que realice la función de prevenir la oxidación de aminoácidos lábiles en péptidos, tal como metionina o triptófano. Los antioxidantes preferidos incluyen, pero sin limitación, piruvato de sodio, derivados del piruvato de sodio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio. En algunas divulgaciones, el antioxidante está presente en una cantidad de entre 0,5 y 5 mg por comprimido.
Otros diversos ingredientes opcionales
En algunas divulgaciones, otro péptido (tal como albúmina, caseína, proteína de soja, otras proteínas animales o vegetales y similares) pueden incluirse para reducir la adsorción inespecífica (p. ej., la unión del péptido a la barrera mucosa intestinal) reduciendo así la concentración necesaria del costoso principio activo peptídico. Cuando se añade, el péptido es, en algunas divulgaciones, del 1,0 al 10,0 por ciento en peso con respecto al peso de la forma farmacéutica oral sólida total (excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos). Preferentemente, este péptido adicional no es fisiológicamente activo y lo más preferentemente es un péptido alimentario como el péptido de soja o similar. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, este péptido adicional no fisiológicamente activo, también puede aumentar la biodisponibilidad al actuar como un neutralizador de proteasas que compite deseablemente con el principio activo peptídico por la interacción con las proteasas. El segundo péptido también puede facilitar el paso del compuesto activo a través del hígado.
Todas las formas farmacéuticas orales sólidas de la presente divulgación también pueden incluir opcionalmente portadores, diluyentes o cargas farmacéuticos comunes. Las formas farmacéuticas orales sólidas pueden incluir cápsulas de gelatina, conservantes, colorantes y similares en sus tamaños y cantidades conocidos habituales.
Los ingredientes opcionales analizados en el presente documento no son exclusivos. También se pueden incluir otros agentes farmacéuticamente aceptables. Todos los componentes opcionales se pueden combinar en cualquier combinación. Debido a que la mayoría de las preferencias establecidas en el presente documento brindan beneficios a través de diferentes mecanismos, dichas combinaciones deberían ser beneficiosas.
Inhibidor de la degradación proteolítica del agente activo
Cuando el agente activo es una proteína o un péptido, se puede añadir un inhibidor de la proteasa que prevenga o reduzca la degradación proteolítica del agente activo que puede ocurrir en las condiciones ambientales del tubo gastrointestinal. Preferentemente, el inhibidor de proteasa que previene o reduce la degradación proteolítica del agente activo debe ser farmacéuticamente aceptable en relación con la aplicación determinada en animales o en seres humanos. En algunas divulgaciones, se pueden añadir inhibidores de tripsina o quimotripsina.
Otras preferencias opcionales
Cuando se prepara en forma de comprimidos, se prefiere que la pérdida máxima de peso durante la prueba de friabilidad no supere el 1 %. Como se usa en el presente documento, la prueba de friabilidad se refiere a la técnica descrita en "Tablet Friability", Capítulo 1216, USP 28 página 2745.
Cuando se utilizan potenciadores de la absorción, se prefiere que la proporción en peso del (de los) agente(s) reductor(es) del pH (excluyendo el recubrimiento sobre cualquier partícula de ácido recubierta que se utilice) y el (los) potenciador(es) de la absorción esté entre 5:2 y 20:1, 4:1-12:1, o entre 5:1-10:1. El peso total de todos los agentes reductores del pH y el peso total de todos los potenciadores de la absorción en una forma farmacéutica oral sólida dada se incluye en las proporciones preferidas anteriores. Por ejemplo, si una forma farmacéutica oral sólida incluye dos agentes reductores del pH y tres potenciadores de la absorción, las proporciones anteriores se calcularán sobre el peso combinado total de ambos agentes reductores del pH y el peso combinado total de los tres potenciadores de la absorción.
En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH, el PA, el potenciador de la absorción, cuando se utilizan, (ya sean compuestos individuales o una pluralidad de compuestos de cada categoría) se dispersan uniformemente en las formas farmacéuticas orales sólidas. En algunas divulgaciones, las formas farmacéuticas orales sólidas comprenden gránulos que incluyen un aglutinante farmacéutico que tiene el PA, el agente reductor del pH y el potenciador de la absorción dispersados uniformemente dentro de dicho aglutinante. En algunas divulgaciones, los gránulos pueden consistir en un núcleo ácido, rodeado por una capa uniforme de ácido orgánico, una capa de potenciador y una capa del PA que está rodeada por una capa exterior de ácido orgánico. Los gránulos se pueden preparar a partir de una mezcla acuosa que consista en aglutinantes farmacéuticos tales como polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa, junto con los agentes reductores del pH, potenciadores de la absorción opcionales y el PA de la divulgación.
En algunas divulgaciones, el PA, el ácido (preferentemente ácido recubierto), el potenciador de la absorción, un aglutinante farmacéutico (cuando sea necesario), un disgregante (cuando se utilice), un deslizante, un estabilizante (cuando sea necesario) y un lubricante se entremezclan completamente, se comprimen en forma de comprimido, se recubren con una capa de barrera hidrosoluble (preferentemente mediante la adición de al menos el 3 % al peso del comprimido (p. ej., aproximadamente el 3-6 %), lo que, a su vez, se recubre con un recubrimiento entérico que añade otro 4-15 % al peso del comprimido (p. ej., 4-7 %). En algunas divulgaciones, la capa hidrosoluble añade más que el recubrimiento entérico (p. ej., el 6 % y 4 %, respectivamente).
En algunas divulgaciones, se utiliza un solo comprimido en cada administración, porque un solo comprimido proporciona mejor la liberación simultánea del PA, el agente reductor del pH y los potenciadores de la absorción. Esto es deseable porque el ácido es más capaz de reducir el ataque proteolítico no deseado sobre el péptido cuando se libera muy cerca de la liberación del péptido. La liberación casi simultánea se logra mejor administrando todos los componentes de la invención en forma de un solo comprimido. Sin embargo, la invención también incluye, por ejemplo, dividir la cantidad requerida de ácido y potenciadores entre dos o más comprimidos que pueden administrarse juntos de manera que proporcionen conjuntamente la cantidad necesaria de todos los ingredientes. "Composición farmacéutica" y "forma farmacéutica oral sólida", tal como se usan en el presente documento, incluyen una dosificación completa apropiada para una administración en particular a un paciente humano, independientemente de cómo se subdivida, siempre que sea para una administración esencialmente simultánea.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica única para la administración oral de un PA comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico; de aproximadamente 11 mg/cm2 a aproximadamente 19 mg/cm2 de una capa base hidrosoluble; y de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 15 mg/cm2 de un recubrimiento entérico; en donde el PA y el ácido cítrico están en la misma capa de la forma farmacéutica.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende un PA entremezclado con partículas de ácido recubiertas, comprendiendo las partículas de ácido recubiertas un ácido que está recubierto con un recubrimiento protector farmacéuticamente aceptable para separar el ácido del PA en la forma farmacéutica oral sólida; un vehículo protector resistente a los ácidos; y una capa de barrera hidrosoluble que separa el agente reductor del pH del vehículo protector resistente a los ácidos, en donde el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7 % a aproximadamente el 10 %, y en donde la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 12,0 %.
En algunas divulgaciones, las partículas de ácido recubiertas pueden estar presentes en un intervalo de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg. En algunas divulgaciones, el ácido incluye ácidos carboxílicos tales como ácido acetilsalicílico, acético, ascórbico, cítrico, fumárico, glucurónico, glutárico, glicérico, glucocólico, glioxílico, isocítrico, isovalérico, láctico, maleico, oxaloacético, oxalosuccínico, propiónico, pirúvico, succínico, tartárico, valérico y similares. En algunas divulgaciones, el ácido se selecciona de ácido cítrico, ácido tartárico y una sal ácida de un aminoácido.
En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción comprende una acil-carnitina o SDS.
En algunas divulgaciones, una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación incluye un vehículo protector contra los ácidos tal como una capa exterior de recubrimiento entérico. Dichos vehículos son deseables para mejorar la biodisponibilidad, pero pueden retrasar la captación del PA en el torrente sanguíneo. En algunas divulgaciones, la disolución uniforme del vehículo protector contra los ácidos en los intestinos se puede facilitar manteniendo el ácido de la forma farmacéutica oral sólida lejos del vehículo durante su disolución. Esto se puede lograr de acuerdo con la invención de una o más de las siguientes formas. En primer lugar, el uso de una capa de barrera hidrosoluble protectora entre el vehículo protector contra los ácidos y el ácido (agente reductor del pH) de la forma farmacéutica oral sólida puede potenciar la liberación más uniforme de todas las formas farmacéuticas orales sólidas en los intestinos al permitir que la mayor parte del vehículo protector contra los ácidos se disuelva en los intestinos antes de que el ácido (agente reductor del pH) de la forma farmacéutica oral sólida se libere o entre en contacto con el vehículo protector contra los ácidos. De lo contrario, el ácido (agente reductor del pH) podría afectar negativamente a la disolución del vehículo protector contra los ácidos (que es insoluble en un entorno ácido). Se espera que esta capa de barrera hidrosoluble proporcione este beneficio independientemente de la forma en que se suministre el ácido (agente reductor del pH), e incluso cuando no haya partículas de ácido recubiertas (utilizadas en otras divulgaciones de la invención). En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble añade al menos el 3 % al peso de la forma farmacéutica oral sólida, excluyendo cualquier vehículo protector contra los ácidos. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble añade de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 12 % al peso de la forma farmacéutica oral sólida, excluyendo cualquier vehículo protector contra los ácidos.
En segundo lugar, el ácido (agente reductor del pH) de la composición se puede proporcionar en forma de partículas de ácido recubiertas. El recubrimiento de estas partículas es un recubrimiento protector farmacéuticamente aceptable que no es ácido y que tiene una hidrosolubilidad de al menos un gramo por 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. Además de separar deseablemente el ácido farmacéutico (agente reductor del pH) del compuesto peptídico, este recubrimiento sobre las partículas de ácido puede ayudar a proteger el vehículo protector resistente a los ácidos de la forma farmacéutica oral sólida de los efectos no deseados que el ácido puede tener sobre la disolución rápida y uniforme del recubrimiento exterior en los intestinos. Esto es cierto incluso en las divulgaciones de la presente divulgación que no incluyen la capa de barrera protectora hidrosoluble. En algunas, aunque no todas, las divulgaciones de la presente divulgación, tanto (1) la capa de barrera protectora hidrosoluble está presente como (2) se suministra el ácido (agente para reducir el pH), al menos en parte, en forma de partículas de ácido recubiertas.
Asimismo, el proporcionar ácido (agente reductor del pH) a la forma farmacéutica oral sólida en forma de las partículas de ácido recubiertas anteriores proporciona numerosas ventajas que son independientes de cualquier efecto sobre el recubrimiento entérico, e independientes de si se utiliza o no una capa de barrera protectora hidrosoluble. Por lo tanto, dichas partículas de ácido recubiertas se pueden utilizar ventajosamente incluso en las divulgaciones de la presente divulgación que no incluyen un recubrimiento exterior de vehículo protector contra los ácidos, ni capa de barrera protectora. En concreto, el ácido (agente reductor del pH) en forma de partículas recubiertas puede estar convenientemente entremezclado por completo con el compuesto peptídico, mientras que se minimiza la interacción ácido-péptido no deseada. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que esta mezcla completa facilita la liberación uniforme de cada componente para que el ácido (agente reductor del pH) pueda proteger mejor el compuesto peptídico en el medio intestinal, reduciendo la degradación de los péptidos por la actividad de las proteasas locales que tienen un pH óptimo neutro o básico.
En algunas, pero no en todas las divulgaciones, se incluye un potenciador de la absorción en una forma farmacéutica oral sólida para potenciar aún más la biodisponibilidad. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido recubiertas, el PA, el potenciador de la absorción, el vehículo protector contra los ácidos y la capa de barrera protectora hidrosoluble están todos presentes. El uso de partículas de ácido recubiertas, además de reducir las interacciones no deseadas de los ácidos con otros componentes analizados en el presente documento, reduce deseablemente la interacción de los ácidos con el potenciador de la absorción (cuando se utiliza) o con el tensioactivo (cuando se utiliza).
En algunas divulgaciones, el ácido recubierto, el PA y, opcionalmente, uno o más de los componentes opcionales analizados en el presente documento, p.ej., un potenciador de la absorción, están completamente entremezclados. A continuación, la mezcla se recubre tanto con una capa de barrera hidrosoluble protectora como con un vehículo exterior protector contra los ácidos. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble se encuentra justo dentro de una capa de vehículo protector contra los ácidos y separa la capa de vehículo de los contenidos restantes entremezclados. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 6,0 % a aproximadamente el 15,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida.
El vehículo protector contra los ácidos constituye preferentemente una capa protectora más exterior que rodea el resto de la forma farmacéutica oral sólida. El vehículo no se disuelve en el ambiente ácido del estómago, protegiendo así el compuesto peptídico de las proteasas estomacales. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que, más adelante, en el entorno de pH básico de los intestinos, el vehículo se disuelve rápidamente sin interferencia del ácido farmacéutico del que se separa el vehículo por la capa de barrera o el recubrimiento de las partículas de ácido, o ambos. Se cree que, una vez que el vehículo protector se disuelve, la capa de barrera hidrosoluble y el recubrimiento que rodea las partículas de ácido liberan el resto de componentes de la composición.
Se cree que el ácido (también denominado en el presente documento agente reductor del pH) reduce el pH intestinal local (donde se ha liberado el agente activo) a niveles por debajo del intervalo óptimo para muchas proteasas intestinales. Se cree que esta disminución del pH reduce la actividad proteolítica de las proteasas intestinales, proporcionando así protección al compuesto peptídico frente a una posible degradación. La actividad de estas proteasas se ve disminuida por el entorno temporalmente ácido proporcionado por una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación. En algunas divulgaciones, se proporciona suficiente ácido para que el pH intestinal local se reduzca temporalmente a 5,5 o menos. En algunas divulgaciones, se proporciona suficiente ácido para que el pH intestinal local se reduzca temporalmente a 4,7 o menos. En algunas divulgaciones, se proporciona suficiente ácido para que el pH intestinal local se reduzca temporalmente a 3,5 o menos. La prueba del bicarbonato de sodio, descrita en el apartado titulado "Agente reductor del pH", es indicativa de la cantidad de ácido necesaria. Preferentemente, las condiciones de pH intestinal reducido persisten durante un período de tiempo suficiente para proteger al PA (p. ej., péptido, hormona o análogo de la misma) de la degradación proteolítica hasta que al menos parte del compuesto peptídico haya tenido la oportunidad de atravesar la pared intestinal hacia el torrente sanguíneo. Opcionalmente, los potenciadores de la absorción, cuando se utilizan, pueden promover sinérgicamente la absorción de péptidos en la sangre mientras prevalecen condiciones de actividad proteolítica reducida. Los potenciadores de la absorción preferidos y su uso se analizan con más detalle en un apartado separado.
El ácido y el PA (es decir, compuesto peptídico) y, el potenciador de la absorción, deben liberarse juntos en la medida de lo posible. El ácido es entonces más capaz de proteger, por ejemplo, el compuesto peptídico reduciendo la degradación del compuesto peptídico por la acción de las proteasas de acción neutra o básica hasta que el compuesto peptídico atraviesa la pared intestinal hacia el torrente sanguíneo. Una liberación concomitante del potenciador de la absorción (cuando se utiliza) puede potenciar aún más ese cruce de la pared intestinal. En un comprimido de la presente divulgación, los materiales opcionales adicionales, analizados en apartados separados del presente documento, ayudan en la formación de comprimidos de dureza adecuada que resisten la rotura antes de la administración, y se disuelven uniforme y completamente en el momento apropiado después de la administración.
El PA comprende un compuesto peptídico.
El PA es un compuesto peptídico que incluye una pluralidad de aminoácidos y al menos un enlace peptídico en su estructura molecular. El peso molecular del compuesto peptídico varía de 500 Da y 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el compuesto peptídico es una hormona peptídica o un análogo de la misma. En algunas divulgaciones, la hormona o análogo de la misma es un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que incluye, pero sin limitación, triptorrelina, leuprorrelina y goserrelina. En algunas divulgaciones, el análogo de la hormona es la leuprorrelina. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral única es un solo comprimido o una cápsula. En algunas divulgaciones, un tamaño de partícula promedio de las partículas de ácido recubiertas está entre malla 30 y malla 140.
Una forma farmacéutica única para la administración oral de un compuesto peptídico incluye de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico; de aproximadamente 11 mg/cm2 a aproximadamente 19 mg/cm2 de una capa base hidrosoluble; y de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 15 mg/cm2 de un recubrimiento entérico; en donde el análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y el ácido cítrico están en la misma capa de la forma farmacéutica. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es una acil-carnitina. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es lauroil-L-carnitina. En algunas divulgaciones, el análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se selecciona del grupo que consiste en triptorrelina, leuprorrelina y goserrelina. En algunas divulgaciones, el análogo de la hormona liberadora de gonadotropina es leuprorrelina.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende un compuesto peptídico entremezclado con partículas de ácido recubiertas, comprendiendo las partículas de ácido recubiertas ácido cítrico que está recubierto con un recubrimiento protector farmacéuticamente aceptable para separar el ácido del compuesto peptídico en la forma farmacéutica oral sólida, estando las partículas de ácido recubiertas presentes en un intervalo de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg; un vehículo protector resistente a los ácidos; y una capa de barrera hidrosoluble que separa el agente reductor del pH del vehículo protector resistente a los ácidos, en donde el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7 % a aproximadamente el 10 %, y en donde la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 12,0 %. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un carga de celulosa. En algunas divulgaciones, la carga de celulosa es una carga de celulosa de alta viscosidad. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un aglutinante farmacéutico. En algunas divulgaciones, cuando se ingiere la forma farmacéutica oral sólida, el vehículo protector resistente a los ácidos se rompe en el intestino, en la parte distal del duodeno, el yeyuno, el íleon o el colon, el ácido cítrico se libera de las partículas de ácido recubiertas. En algunas divulgaciones, el ácido cítrico puede reducir la actividad de las proteasas intestinales.
Uno de los mecanismos mediante los que se cree que la presente divulgación logra el objetivo de una biodisponibilidad potenciada se ve favorecido por tener un recubrimiento entérico que tenga un espesor adecuado y los componentes activos de la composición farmacéutica liberados juntos de la manera más uniforme posible. El vehículo protector resistente a los ácidos normalmente debe añadir menos de aproximadamente el 30 % al peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida (es decir, el resto de componentes de la composición excluyendo el vehículo protector resistente a los ácidos). Cuando se utiliza una capa de barrera hidrosoluble además del vehículo protector resistente a los ácidos, puede ser necesario un vehículo protector menos resistente a los ácidos. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida.
De acuerdo con las divulgaciones ilustradas en el presente documento, se divulga una forma farmacéutica oral sólida que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una hormona o análogo de la misma; al menos un agente reductor del pH farmacéuticamente aceptable; un vehículo protector resistente a los ácidos; y una capa de barrera hidrosoluble que separa el agente reductor del pH del vehículo protector resistente a los ácidos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está presente en la forma farmacéutica oral sólida en una cantidad que, si la forma farmacéutica oral sólida se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de dicha solución a no más de 5,5. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida incluye además un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es un agente tensioactivo. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo es absorbible o biodegradable. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en acilcarnitinas, fosfolípidos y ácidos biliares. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo es una acil-carnitina. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un aglutinante farmacéutico. En algunas divulgaciones, la hormona, o un análogo de la misma, se selecciona de un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que incluye, pero sin limitación, triptorrelina, leuprorrelina y goserrelina. En algunas realizaciones, el análogo de la hormona es la leuprorrelina. El ácido se selecciona entre ácido cítrico y ácido tartárico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral única es un solo comprimido o una cápsula. En algunas divulgaciones, un tamaño de partícula promedio de las partículas de ácido recubiertas está entre malla 30 y malla 140.
En el presente documento, se divulga una forma farmacéutica oral sólida de leuprorrelina que produce una biodisponibilidad oral absoluta de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 %. En algunas divulgaciones, se incluye una cantidad suficiente de agente activo en la forma farmacéutica de la invención para lograr un nivel en suero (Cmáxima) del agente activo de aproximadamente 45.000 a aproximadamente 131.000 (pg/ml) (mg/kg).
En algunas divulgaciones, una forma farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC es lineal con respecto a la dosis en el intervalo de 1 mg a 3 mg de leuprorrelina.
En el presente documento, se divulga una forma farmacéutica oral sólida para la administración oral de un principio activo peptídico que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un principio activo peptídico; al menos un agente reductor del pH farmacéuticamente aceptable; un vehículo protector resistente a los ácidos; y una capa de barrera hidrosoluble que separa el agente reductor del pH del vehículo protector resistente a los ácidos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está presente en la forma farmacéutica oral sólida en una cantidad que, si la forma farmacéutica oral sólida se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de dicha solución a no más de 5,5. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida incluye además un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es un agente tensioactivo. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo es absorbible o biodegradable. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en acilcarnitinas, fosfolípidos y ácidos biliares. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo es una acil-carnitina. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un aglutinante farmacéutico. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina humana. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina de salmón. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina de anguila. El agente reductor del pH se selecciona entre ácido cítrico y ácido tartárico. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral única es un solo comprimido o una cápsula.
En el presente documento, se divulga una forma farmacéutica oral sólida que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una hormona o un análogo de la misma entremezclada con partículas de ácido recubiertas, comprendiendo las partículas de ácido recubiertas al menos un ácido farmacéuticamente aceptable que está recubierto con un recubrimiento protector farmacéuticamente aceptable para separar el ácido de la hormona o análogo de la misma en la forma farmacéutica oral sólida; un vehículo protector resistente a los ácidos; y una capa de barrera hidrosoluble que separa el agente reductor del pH del vehículo protector resistente a los ácidos, en donde la hormona o el análogo de la misma y las partículas de ácido recubiertas están en la misma capa de la forma farmacéutica oral sólida, en donde el ácido total de la forma farmacéutica oral sólida está en una cantidad que, si se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de la solución a no más de 5,5. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un carga de celulosa. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es una acil-carnitina. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es lauroil-L-carnitina. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un aglutinante farmacéutico. En algunas divulgaciones, cuando se ingiere la forma farmacéutica oral sólida, el vehículo protector resistente a los ácidos se rompe en el intestino, el ácido se libera de las partículas de ácido recubiertas y el ácido reduce la actividad de las proteasas intestinales. En algunas divulgaciones, la hormona o el análogo de la misma se selecciona entre un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que incluye, pero sin limitación, triptorrelina, leuprorrelina y goserrelina. En algunas realizaciones, el análogo de la hormona es la leuprorrelina. En algunas divulgaciones, el ácido se selecciona de ácido cítrico, ácido tartárico y una sal ácida de un aminoácido. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral única es un solo comprimido o una cápsula. En algunas divulgaciones, un tamaño de partícula promedio de las partículas de ácido recubiertas está entre malla 30 y malla 140.
En el presente documento, se divulga una forma farmacéutica oral sólida que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un principio activo peptídico entremezclado con partículas de ácido recubiertas, comprendiendo las partículas de ácido recubiertas al menos un ácido farmacéuticamente aceptable que está recubierto con un recubrimiento protector farmacéuticamente aceptable para separar el ácido del principio activo peptídico en la forma farmacéutica oral sólida; un vehículo protector resistente a los ácidos; y una capa de barrera hidrosoluble que separa el agente reductor del pH del vehículo protector resistente a los ácidos, en donde el principio activo peptídico y las partículas de ácido recubiertas están en la misma capa de la forma farmacéutica oral sólida, en donde el ácido total de la forma farmacéutica oral sólida está en una cantidad que, si se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de la solución a no más de 5,5. En algunas divulgaciones, el recubrimiento protector de las partículas de ácido recubiertas comprende maltodextrina. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un carga de celulosa. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es una acil-carnitina. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es lauroil-L-carnitina. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un aglutinante farmacéutico. En algunas divulgaciones, cuando se ingiere la forma farmacéutica oral sólida, el vehículo protector resistente a los ácidos se rompe en el intestino, el ácido se libera de las partículas de ácido recubiertas y el ácido reduce la actividad de las proteasas intestinales. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina humana. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina de salmón. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina de anguila. En algunas divulgaciones, el ácido se selecciona de ácido cítrico, ácido tartárico y una sal ácida de un aminoácido. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral única es un solo comprimido o una cápsula. En algunas divulgaciones, un tamaño de partícula promedio de las partículas de ácido recubiertas está entre malla 30 y malla 140.
En el presente documento, se divulga una forma farmacéutica única para la administración oral de una hormona o un análogo de la misma que comprende: (A) dicha hormona o análogo de la misma; (B) al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, en donde el ácido está presente en dicha forma farmacéutica en una cantidad que, si se añade a 10 mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de dicha solución a no más de 5,5; (C) un vehículo protector resistente a los ácidos eficaz para transportar dicha forma farmacéutica a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre dicha hormona o análogo de la misma y las proteasas estomacales; y (D) una capa de barrera hidrosoluble que separa dicho ácido de dicho vehículo protector; en donde dicha hormona o análogo de la misma y dicho ácido están en la misma capa de dicha forma farmacéutica. En algunas divulgaciones, el ácido total de la forma farmacéutica oral sólida está en una cantidad que, si se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de la solución a no más de 5,5. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un carga de celulosa. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es una acil-carnitina. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es lauroil-L-carnitina. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un aglutinante farmacéutico. En algunas divulgaciones, cuando se ingiere la forma farmacéutica oral sólida, el vehículo protector resistente a los ácidos se rompe en el intestino, el ácido se libera de las partículas de ácido recubiertas y el ácido reduce la actividad de las proteasas intestinales. En algunas divulgaciones, la hormona o el análogo de la misma se selecciona entre un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que incluye, pero sin limitación, triptorrelina, leuprorrelina y goserrelina. En algunas divulgaciones, el análogo de la hormona es la leuprorrelina.
En el presente documento, se divulga una forma farmacéutica única para la administración oral de un principio activo peptídico que comprende: (A) dicho principio activo peptídico; (B) al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, en donde el ácido está presente en dicha forma farmacéutica en una cantidad que, si se añade a 10 mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de dicha solución a no más de 5,5; (C) un vehículo protector resistente a los ácidos eficaz para transportar dicha forma farmacéutica a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre dicho principio activo peptídico y las proteasas estomacales; y (D) una capa de barrera hidrosoluble que separa dicho ácido de dicho vehículo protector; en donde dicho principio activo peptídico y dicho ácido están en la misma capa de dicha forma farmacéutica. En algunas divulgaciones, el ácido total de la forma farmacéutica oral sólida está en una cantidad que, si se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato de sodio 0,1 M, sería suficiente para bajar el pH de la solución a no más de 5,5. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso que es de aproximadamente el 3,0 % a aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 3,6 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, el vehículo protector resistente a los ácidos está presente en un peso de aproximadamente el 10,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso que es de aproximadamente el 7,0 % a aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 7,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la capa de barrera hidrosoluble está presente en un peso de aproximadamente el 12,0 % del peso del resto de la forma farmacéutica oral sólida. En algunas divulgaciones, la cantidad de capa de barrera hidrosoluble supera la cantidad de vehículo protector contra los ácidos.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un carga de celulosa. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un potenciador de la absorción. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es una acil-carnitina. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción es lauroil-L-carnitina. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además un aglutinante farmacéutico. En algunas divulgaciones, cuando se ingiere la forma farmacéutica oral sólida, el vehículo protector resistente a los ácidos se rompe en el intestino, el ácido se libera de las partículas de ácido recubiertas y el ácido reduce la actividad de las proteasas intestinales. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina humana. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina de salmón. En algunas divulgaciones, el principio activo peptídico es calcitonina de anguila. En algunas divulgaciones, el ácido se selecciona de ácido cítrico, ácido tartárico y una sal ácida de un aminoácido. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral única es un solo comprimido o una cápsula. En algunas divulgaciones, un tamaño de partícula promedio de las partículas de ácido recubiertas está entre malla 30 y malla 140.
En el presente documento, se divulga un comprimido farmacéutico para la administración oral de un agente peptídico fisiológicamente activo que comprende: (A) el agente peptídico activo; (B) L-lauroil-carnitina; (C) partículas de ácido cítrico recubiertas entremezcladas con el agente peptídico activo, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del agente peptídico activo en la composición, en donde el ácido cítrico total, excluyendo el recubrimiento, supera los 100 miligramos por comprimido; (D) al menos un inhibidor de quimotripsina; (E) una carga de celulosa; (F) un aglutinante farmacéutico; (G) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras evita el contacto entre el agente peptídico activo y las proteasas estomacales; y (H) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico del ácido recubierto, comprendiendo la capa de barrera un compuesto seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, y estando presente en una cantidad superior al tres por ciento en peso con respecto al peso total de la forma farmacéutica, excluyendo la capa exterior y la capa de barrera, en donde el comprimido se ha comprimido en forma de comprimido de modo que la pérdida de peso máxima durante la prueba de friabilidad no es superior al 1 %, y en donde el comprimido reduce la actividad de las proteasas de acción neutra a básica al disolverse en el intestino delgado mediante la reducción del pH intestinal.
En el presente documento, se divulga un comprimido farmacéutico para la administración oral de una hormona o un análogo de la misma que comprende: (A) la hormona o el análogo de la misma; (B) L-lauroil-carnitina; (C) partículas de ácido cítrico recubiertas entremezcladas con la hormona o el análogo de la misma, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico de la hormona o del análogo de la misma en el comprimido, en donde el ácido cítrico total, excluyendo el recubrimiento, supera los 100 miligramos por comprimido; (D) una carga de celulosa; (E) un aglutinante farmacéutico; (F) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente al mismo tiempo que evita el contacto entre la hormona o el análogo de la misma y las proteasas estomacales; y (G) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico del ácido recubierto, comprendiendo la capa de barrera un compuesto seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, y estando presente en una cantidad superior al tres por ciento en peso con respecto al peso total del comprimido farmacéutico, excluyendo la capa exterior y la capa de barrera, en donde el comprimido se ha comprimido en forma de comprimido de modo que la pérdida de peso máxima durante la prueba de friabilidad no es superior al 1 %, y en donde el comprimido reduce la actividad de las proteasas de acción neutra a básica al disolverse en el intestino delgado mediante la reducción del pH intestinal.
En el presente documento, se divulga un comprimido farmacéutico para la administración oral de un principio activo peptídico que comprende: (A) el principio activo peptídico; (B) L-lauroil-carnitina; (C) partículas de ácido cítrico recubiertas entremezcladas con el principio activo peptídico, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del principio activo peptídico en el comprimido, en donde el ácido cítrico total, excluyendo el recubrimiento, supera los 100 miligramos por comprimido; (D) una carga de celulosa; (E) un aglutinante farmacéutico; (F) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos, eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el principio activo peptídico y las proteasas estomacales; y (G) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico del ácido recubierto, comprendiendo la capa de barrera un compuesto seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, y estando presente en una cantidad superior al tres por ciento en peso con respecto al peso total del comprimido farmacéutico, excluyendo la capa exterior y la capa de barrera, en donde el comprimido se ha comprimido en forma de comprimido de modo que la pérdida de peso máxima durante la prueba de friabilidad no es superior al 1 %, y en donde el comprimido reduce la actividad de las proteasas de acción neutra a básica al disolverse en el intestino delgado mediante la reducción del pH intestinal.
En el presente documento, se divulga un método para tratar el cáncer de próstata que incluye administrar por vía oral a un sujeto que lo necesita, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre la triptorrelina y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas.
En el presente documento, se divulga un método para tratar la endometriosis que incluye administrar por vía oral a un sujeto que lo necesita, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas.
En el presente documento, se divulga un método para tratar los fibromas uterinos que incluye administrar por vía oral a un sujeto que lo necesita, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas.
En el presente documento, se divulga un método para tratar el cáncer de mama que incluye administrar por vía oral a un sujeto que lo necesita, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas.
En el presente documento, se divulga un método para tratar la pubertad precoz que incluye administrar por vía oral a un sujeto que lo necesita, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas.
En el presente documento, se divulgan composiciones orales sólidas de liberación modificada. En algunas divulgaciones, la composición farmacéutica sólida de liberación modificada comprende (a) un núcleo que comprende: (i) una cantidad eficaz de principio farmacéutico activo, (ii) un agente reductor del pH, (iii) un potenciador de la absorción, (iv) una carga que comprende un polímero formador de hidrogel y (v) menos del 10 % en peso de disgregante; y (b) un recubrimiento entérico que rodea el núcleo, proporcionando la composición un perfil farmacocinético para el agente activo con un Tretardo superior a 1,0 h e inferior a 16 h después de la administración y un Tmáximo superior a (Tretardo 0,5 h) e inferior a 20 h después de la administración.
En algunas divulgaciones, el perfil de liberación farmacocinético tiene como objetivo la liberación del principio farmacéutico activo en el yeyuno, el íleon o en el yeyuno y el íleon. En algunas divulgaciones, la composición está diseñada de manera que no se libera sustancialmente ningún principio farmacéutico activo en el estómago, el duodeno ni en el estómago y el duodeno después de la administración.
En algunas divulgaciones, la composición comprende además una barrera hidrosoluble por debajo del recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble está en una cantidad de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 15 % en peso. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble es una de entre polivinilpirrolidona, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y combinaciones de las mismas.
El potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de 1,0 mM a 40 mM. En alguna divulgación, el potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 15 mM.
El polímero formador de hidrogel tiene una viscosidad de 3000 a 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C. En algunas divulgaciones, la carga comprende celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, quitosano o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el polímero formador de hidrogel comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas.
El principio farmacéutico activo comprende un péptido de 500 Da a 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el péptido es uno de entre leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón, desmopresina, amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina y triptorrelina.
El potenciador de la absorción comprende un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo aniónico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo catiónico comprende una acilcarnitina. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción comprende dodecilsulfato de sodio.
El agente reductor del pH comprende ácido cítrico, ácido tartárico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido recubiertas. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido están recubiertas con un recubrimiento hidrosoluble. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido cítrico recubiertas. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, el ácido cítrico está en forma de ácido cítrico recubierto.
En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 de recubrimiento entérico.
En algunas divulgaciones, la composición oral sólida de liberación modificada comprende (a) un núcleo que comprende: (i) una cantidad eficaz de principio farmacéutico activo, (ii) un agente reductor del pH, (iii) un potenciador de la absorción, (iv) una carga que comprende un polímero formador de hidrogel, en donde el núcleo está sustancialmente exento de disgregante; y (b) un recubrimiento entérico que rodea el núcleo, en donde la composición proporciona un perfil farmacocinético para el agente activo con un Tretardo superior a 1,0 h e inferior a 16 h después de la administración y un Tmáximo superior a (Tretardo 0,5 h) e inferior a 20 h después de la administración.
En algunas divulgaciones, el perfil de liberación farmacocinético tiene como objetivo la liberación del principio farmacéutico activo en el yeyuno, el íleon o en el yeyuno y el íleon. En algunas divulgaciones, la composición está diseñada de manera que no se libera sustancialmente ningún principio farmacéutico activo en el estómago, el duodeno ni en el estómago y el duodeno después de la administración.
En algunas divulgaciones, la composición comprende además una barrera hidrosoluble por debajo del recubrimiento entérico. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble está en una cantidad de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 15 % en peso. En algunas divulgaciones, la barrera hidrosoluble es una de entre polivinilpirrolidona, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y combinaciones de las mismas.
El potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 40 mM o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 15 mM.
El polímero formador de hidrogel tiene una viscosidad de aproximadamente 3000 a aproximadamente 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C. En algunas divulgaciones, la carga comprende, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas. En algunas divulgaciones, el polímero formador de hidrogel comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas.
El principio farmacéutico activo comprende un péptido de 500 Da a 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el péptido es uno de entre leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón, desmopresina, amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina y triptorrelina.
El potenciador de la absorción comprende un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo aniónico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo catiónico comprende una acilcarnitina. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción comprende dodecilsulfato de sodio.
El agente reductor del pH comprende ácido cítrico, ácido tartárico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido recubiertas. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido están recubiertas con un recubrimiento hidrosoluble. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido cítrico recubiertas. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, el ácido cítrico está en forma de ácido cítrico recubierto.
En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 de recubrimiento entérico.
Métodos de tratamiento
Se divulgan métodos para tratar a un paciente. En algunas divulgaciones, el método de tratamiento comprende (a) proporcionar una forma farmacéutica oral sólida que comprende (i) un núcleo que comprende una cantidad eficaz de principio farmacéutico activo, un agente reductor del pH, un potenciador de la absorción, una carga que comprende un polímero formador de hidrogel y menos del 10 % en peso de disgregante; y (ii) un recubrimiento entérico que rodea el núcleo; y (b) administrar por vía oral a un paciente, la forma farmacéutica oral sólida, en donde la forma farmacéutica oral sólida proporciona un perfil de liberación farmacocinético para el agente activo con un Tretardo superior a 1,0 h e inferior a 16 h después de la administración y un Tmáximo superior a (Tretardo 0,5 h) e inferior a 20 h después de la administración.
En algunas divulgaciones, el perfil de liberación farmacocinético tiene como objetivo la liberación del principio farmacéutico activo en el yeyuno, el íleon o en el yeyuno y el íleon.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida está sustancialmente exenta de disgregante. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida comprende además una barrera hidrosoluble debajo del recubrimiento entérico.
En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 40 mM. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 15 mM.
El polímero formador de hidrogel tiene una viscosidad de aproximadamente 3000 a aproximadamente 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C. En algunas divulgaciones, la carga comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas. En algunas divulgaciones, el polímero formador de hidrogel comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de las mismas.
El principio farmacéutico activo comprende un péptido de 500 Da a 10.000 Da. En algunas divulgaciones, el péptido es uno de entre leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón, desmopresina, amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina y triptorrelina.
El potenciador de la absorción comprende un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo aniónico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo catiónico comprende una acilcarnitina. En algunas divulgaciones, el agente tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio. En algunas divulgaciones, el potenciador de la absorción comprende dodecilsulfato de sodio.
El agente reductor del pH comprende ácido cítrico, ácido tartárico o una combinación de los mismos. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido recubiertas. En algunas divulgaciones, las partículas de ácido están recubiertas con un recubrimiento hidrosoluble. En algunas divulgaciones, el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido cítrico recubiertas. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico. En algunas divulgaciones, el ácido cítrico está en forma de ácido cítrico recubierto.
En algunas divulgaciones, la composición comprende de aproximadamente 5 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 de recubrimiento entérico.
Las composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral en una cantidad eficaz dentro de los intervalos de dosificación descritos en el presente documento en una pauta de una o varias dosis (dos veces, etc.) al día o a la semana. En algunas divulgaciones, las composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral en una cantidad eficaz durante un período de tiempo adecuado para tratar una enfermedad en un sujeto que lo necesita. Como se usa en el presente documento, la expresión "un período de tiempo adecuado" se refiere al período de tiempo que comienza cuando un sujeto inicia el tratamiento de una afección mediante un método de la presente divulgación, a lo largo del tratamiento y hasta que el sujeto interrumpe el tratamiento debido a una reducción de los síntomas asociados con la afección o debido a un diagnóstico de laboratorio que indica que la afección está bajo control. En una divulgación, un período de tiempo adecuado es una (1) semana. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre una (1) semana y dos (2) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es dos (2) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre dos (2) semanas y tres (3) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es tres (3) semanas. En una divulgación, un período de tiempo adecuado es entre tres (3) semanas y cuatro (4) semanas. En una divulgación, un período de tiempo adecuado es cuatro (4) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre cuatro (4) semanas y cinco (5) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es cinco (5) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre cinco (5) semanas y seis (6) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es seis (6) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre seis (6) semanas y siete (7) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es siete (7) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre siete (7) semanas y ocho (8) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es ocho (8) semanas. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre un (1) mes y ocho (8) meses. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre dos (2) meses y seis (6) meses. En algunas divulgaciones, un período de tiempo adecuado es entre tres (3) meses y cinco (5) meses.
De acuerdo con los aspectos de la invención, las composiciones de la presente invención proporcionan la administración predecible de un agente activo con una variabilidad entre sujetos sorprendentemente baja en términos de concentración plasmática máxima (Cmáxima) y el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (T máximo). En algunas divulgaciones, la administración del agente terapéutico optimiza la absorción más allá del duodeno.
En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la presente divulgación se puede utilizar para tratar pacientes que padezcan enfermedades que incluyen, pero sin limitación, enfermedades infecciosas bacterianas o víricas, trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, neurológicas, endocrinas, pulmonares u oncológicas.
En algunas divulgaciones, se puede utilizar una forma farmacéutica oral sólida de un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de acuerdo con la presente divulgación para tratar pacientes que padezcan cánceres que respondan a hormonas. La presente divulgación se puede utilizar, por ejemplo, para tratar el cáncer de próstata o el cáncer de mama. En una divulgación específica de la presente divulgación, se puede utilizar una forma farmacéutica oral sólida de un análogo de GnRH de acuerdo con la presente divulgación para tratar pacientes que padezcan afecciones dependientes de estrógenos. La presente divulgación se puede utilizar, por ejemplo, para tratar la endometriosis o los fibromas uterinos, para tratar la pubertad precoz y para controlar la estimulación ovárica en la fertilización in vitro.
De acuerdo con las divulgaciones ilustradas en el presente documento, un paciente que tiene cáncer de próstata se puede tratar con una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación. En una divulgación, dicho tratamiento incluye administrar por vía oral al paciente, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas. En divulgaciones ilustrativas, las cantidades de leuprorrelina que se pueden administrar a un paciente que recibe tratamiento para el cáncer de próstata pueden variar entre 1 y 20 mg al día, una o dos veces al día, durante 4, 12, 16 o 24 semanas y continuar según sea necesario.
De acuerdo con las divulgaciones ilustradas en el presente documento, una paciente que tiene endometriosis se puede tratar con una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación. En una divulgación, dicho tratamiento incluye administrar por vía oral al paciente, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas. En divulgaciones ilustrativas, las cantidades de leuprorrelina que se pueden administrar a una paciente que recibe tratamiento para la endometriosis pueden medir entre 0,5 y 20 mg al día, una o dos veces al día, durante hasta 6 meses.
De acuerdo con las divulgaciones ilustradas en el presente documento, una paciente que tiene fibromas uterinos se puede tratar con una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación. En una divulgación, dicho tratamiento incluye administrar por vía oral al paciente, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas. En divulgaciones ilustrativas, las cantidades de leuprorrelina que se pueden administrar a una paciente que recibe tratamiento para los fibromas uterinos pueden medir entre 0,5 y 20 mg al día, una o dos veces al día, durante hasta 3 meses.
De acuerdo con las divulgaciones ilustradas en el presente documento, una paciente que tiene cáncer de mama se puede tratar con una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación. En una divulgación, dicho tratamiento incluye administrar por vía oral al paciente, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas. En divulgaciones ilustrativas, las cantidades de leuprorrelina que se pueden administrar a una paciente que recibe tratamiento para el cáncer de mama pueden variar entre 0,5 y 20 mg al día, una o dos veces al día, durante hasta 24 meses.
De acuerdo con las divulgaciones ilustradas en el presente documento, un paciente que tiene pubertad precoz se puede tratar con una forma farmacéutica oral sólida de la presente divulgación. En una divulgación, dicho tratamiento incluye administrar por vía oral al paciente, durante un período de tiempo adecuado, un comprimido farmacéutico que incluye (A) un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); (B) un potenciador de la absorción; (C) partículas de ácido recubiertas entremezcladas con el análogo de GnRH, en donde el recubrimiento separa el ácido cítrico del análogo de GnRH en el comprimido; (D) una capa exterior de un recubrimiento entérico resistente a los ácidos eficaz para transportar el comprimido farmacéutico a través del estómago de un paciente mientras se evita el contacto entre el análogo de GnRH y las proteasas estomacales; y (E) una capa de barrera hidrosoluble debajo de la capa exterior de recubrimiento entérico que separa el recubrimiento entérico de las partículas de ácido recubiertas. En divulgaciones ilustrativas, las cantidades de leuprorrelina que se pueden administrar a un paciente que recibe tratamiento para la pubertad precoz pueden variar entre 1 y 40 mg al día, una o dos veces al día. El tratamiento debe continuarse hasta la edad adecuada de inicio de la pubertad, a discreción del médico.
Métodos de fabricación
Se puede utilizar cualquier método adecuado para mezclar la formulación que comprende el PA. En algunas divulgaciones, la forma farmacéutica sólida es un comprimido o similar. En algunas divulgaciones, el núcleo de la forma farmacéutica sólida se puede fabricar con cantidades variables del agente activo, excipientes activos (agente reductor del pH, potenciador de la penetración), aglutinante/carga, y con o sin disgregante. En algunas divulgaciones, el núcleo puede recubrirse con una capa de barrera de película hidrosoluble de liberación inmediata y, a continuación, con un recubrimiento entérico.
En algunas divulgaciones, el PA y los excipientes activos se combinaron en seco con excipientes inertes (aglutinante, carga, opcionalmente disgregante), el lubricante se añadió de manera óptima y luego se comprimió directamente en núcleos de comprimidos o similares mediante una prensa manual.
En algunas divulgaciones, las formas farmacéuticas sólidas son comprimidos, y los comprimidos se pueden probar para pruebas en proceso (peso, dureza, friabilidad, tiempo de disgregación), y, a continuación, recubrirse con un recubrimiento de liberación inmediata seguido de un recubrimiento entérico.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo de referencia 1: Espesor de la capa de película de cubierta entérica
Los comprimidos se fabricaron con cantidades variables del excipiente funcional ácido cítrico, con y sin lauroil-L-carnitina (LLC). Un comprimido no potenciado, el Prototipo D, se fabricó sin excipientes funcionales. Los núcleos se recubrieron de forma sellada con una capa de barrera de película hidrosoluble de liberación inmediata y, a continuación, con un recubrimiento entérico. Brevemente, el principio activo y los excipientes activos se combinaron en seco con excipientes inertes (aglutinante, carga, disgregante), se añadió lubricante (estearato de magnesio) y, a continuación, se comprimió directamente en núcleos de comprimido mediante una prensa manual.
El Prototipo E se formuló para disolverse lentamente al pasar al medio neutro, pero por lo demás era similar al Prototipo C. El Prototipo G se formuló para disolverse rápidamente al pasar al medio neutro, pero por lo demás era similar al Prototipo C. Los resultados del Prototipo C sirvieron como punto central.
La Tabla 1 muestra el contenido de excipientes activos de las formulaciones de comprimidos. Las cantidades de recubrimiento se describen en términos de peso/área superficial, principalmente para aumentar a escala y comparar con comprimidos de diferentes tamaños, y también en términos de aumento del peso general, que se calcula en función del valor diana de peso/área superficial por lote.
Tabla 1. Contenido de excipientes activos de las formulaciones de comprimidos
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Controles en proceso de formación de comprimidos
Las caracterizaciones en proceso durante las operaciones de formación de comprimidos se realizaron de acuerdo con las siguientes pruebas farmacológicas de la USP (United States Pharmacopea, Farmacopea de los Estados Unidos):
• USP <1216> Friabilidad de comprimidos (Friabilizador Automatizado Distek modelo DF3)
• USP <1217> Fuerza de rotura de comprimidos (Probadores de comprimidos Pharmatron modelo 6D o MT50) • USP<701> Disgregación, método descrito para comprimidos sin recubrir (sistema de disgregación sin baño de la serie Distek 3100)
Ensayo de comprimidos y solución s.c. mediante RP-HPLC
El método implica una elución en gradiente de leuprorrelina utilizando una columna C18 y un sistema amortiguador de agua /MeCN/IPA/TFA con detección a 220 nm, véase la Tabla 2.
Diluyente: 3,33 mg/ml de lauroil-L-carnitina en agua.
Patrón de comprimidos de 3 mg: se diluye el patrón de referencia (1,0 mg/ml) hasta 0,2 mg/ml con Diluyente. Patrón de comprimidos de 1 mg: se diluye el patrón de referencia (1,0 mg/ml) hasta 0,067 mg/ml con Diluyente. Extracción de comprimidos: se añadió un comprimido individual a un vial tarado y se pesó. Para los comprimidos que contenían LLC en la formulación, se trituró el comprimido en el mismo vial y se añadieron 15 ml de agua. Para los comprimidos sin formulación (sin LLC), se utilizó Diluyente en lugar de agua. Las mezclas se colocaron en una placa de agitación y se mezclaron durante 30 minutos. Se transfirieron aproximadamente 2 ml de la mezcla a un microtubo de polipropileno y se clarificaron por centrifugación.
Cálculo del ensayo de comprimidos: el ensayo de cada artículo de prueba se midió con respecto a las respuestas en los patrones de trabajo. En los cálculos, se consideraron la materia soluble del comprimido y la densidad de la solución del extracto.
Patrón de solución s.c.: se diluyó el patrón de referencia (1,0 mg/ml) a 1:10 con una solución de cloruro de sodio al 0,9 %.
Artículo de prueba s.c.: se inyecta puro.
Tabla 2. Método de HPLC
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continuación
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Se desarrolló un método rápido de RP-HPLC para el ensayo de leuprorrelina utilizando un sistema de disolvente acuoso/acetonitrilo/2-propanol/TFA y una fase estacionaria C18. El método demostró linealidad en amplio intervalo de cargas de columna, lo que indica la idoneidad para el análisis de artículos de prueba a diferentes concentraciones (véase la FIG. 1). Se utilizó el mismo método para determinar el ensayo de la solución s.c. y el ensayo del comprimido, y la uniformidad del contenido con solo modificaciones menores en los volúmenes de inyección y las preparaciones de los patrones. Como referencia, las cargas de columna para los artículos de prueba s.c. y de comprimidos variaron de 1,33 a 1,5 pg. Los cromatogramas representativos se proporcionan en las FIG. 2 y FIG. 3. Superpuestas con inyecciones en blanco, las figuras demuestran que la leuprorrelina se resuelve por completo a partir de cualquier máximo que pueda interferir en las matrices de comprimido y de vehículo. La leuprorrelina se eluye en aproximadamente 2,2 minutos.
Método de disolución
El procedimiento de disolución se realizó de acuerdo con el Capítulo <711> de la USP, Aparato 2 (paletas) para formas farmacéuticas de liberación retardada. La fase ácida se realizó en 300 ml de ácido clorhídrico 0,1 N con una velocidad de paleta de 50 rpm durante 120 minutos. La fase de amortiguación se realizó utilizando 500 ml de fosfato 50 mM, pH 6,8, con una velocidad de la paleta de 50 rpm durante 60 minutos (más un punto de tiempo infinito). Las muestras se tomaron al final de la fase ácida y tras 10, 20, 30, 45 y 60 minutos en la fase de amortiguación y después del punto de tiempo infinito. Las muestras se analizaron de acuerdo con un método rápido de RP-HPLC descrito anteriormente con modificaciones en las preparaciones de los patrones y los volúmenes de inyección para adaptarse a las soluciones más diluidas.
El comparador subcutáneo (s.c.) se formuló a una concentración final de 0,1 mg/ml en una solución isotónica de cloruro de sodio. Brevemente, se disolvió acetato de leuprorrelina en cloruro de sodio al 0,9 % hasta una concentración de 0,1 mg/ml y se almacenó refrigerado. El comparador se envió en hielo al sitio de prueba con animales y se filtró en condiciones estériles inmediatamente antes de administrar la dosis a los perros. La formulación se probó durante la semana anterior a la dosificación y nuevamente al volver el resto de solución. En la Tabla 3 , se presenta un resumen de los resultados de las pruebas analíticas.
Tabla 3. Formulación dosis subcutánea s.c.
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Los comprimidos se caracterizaron mediante pruebas en proceso y de producto final de la siguiente manera:
Pruebas en proceso: friabilidad, fuerza de rotura, tiempo de disgregación
Pruebas de productos finales: uniformidad del contenido, ensayo (calculado a partir de CU), disolución.
La estabilidad de los prototipos se confirmó después de la dosificación (prueba para el ensayo solamente). La concentración de una solución SQ se verificó antes y después de la administración.
Se envasó una pequeña cantidad de comprimidos del Prototipo A (concentración de 3 mg, 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC) en frascos de HDPE con desecante y se sometieron a un breve estudio de estabilidad (6 meses, 5 °C y 25 °C, ensayo y degradación, solamente).
Los comprimidos se analizaron para el ensayo, la uniformidad del contenido y la disolución (fase ácida y fase de amortiguación). Los resultados del ensayo y la uniformidad del contenido se resumen en la Tabla 4A y 4B, e indican una buena recuperación global y una excelente uniformidad del contenido.
Tabla 4A. Ensayo y uniformidad del contenido de los comprimidos en los Prototipos A-D
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Los resultados del ensayo y de la uniformidad del contenido para los comprimidos del Prototipo E recubiertos se resumen en la Tabla 4B , e indican una buena recuperación global y una excelente uniformidad del contenido. Debido a que el Prototipo G se fabricó con los mismos núcleos de comprimido que el Prototipo E, el ensayo y la uniformidad se asignaron a ambos lotes.
Tabla 4B. Ensayo y uniformidad del contenido del comprimido en los Prototipos E/G Muestra mg/comprimido % de LC
Prototipo de leuprorrelina E - CU1 2,77 92,3 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU2 2,76 92,0 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU3 2,91 96,9 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU4 2,75 91,5 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU5 2,73 90,9 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU6 2,69 89,5 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU7 2,80 93,4 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU8 3,02 100,6 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU9 2,64 88,1 %
Prototipo de leuprorrelina E - CU10 2,80 93,4 %
Promedio: 2,79 92,9 %
DT: 0,11 3,6 %
Los resultados de disolución para cada lote se resumen en las FIGS. 4 y 5. Los resultados confirman la resistencia a los ácidos de todos los lotes (notificada a los 0 minutos) y que los comprimidos de mayor tamaño se disuelven a un ritmo más lento. Los comprimidos se almacenaron refrigerados y se enviaron en hielo al sitio de prueba con animales. Se devolvieron comprimidos adicionales para la verificación de dosis como se resume en Tabla 5 y en la FIG. 6. Los datos indican que los perfiles de disolución y el porcentaje final disuelto (ensayos) no se vieron afectados significativamente por el tiempo ni el envío. Los artículos de prueba se mantuvieron estables mientras duró el estudio.
T l . V rifi i n l i l m rimi r i ili l n
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Estudios in vivo
Este estudio evaluó la farmacocinética de la leuprorrelina en perros después de una dosis única subcutánea (s.c.) (0,01 mg/kg) y dosis únicas orales de comprimidos con cubierta entérica que contenían cantidades de 1 mg o 3 mg de leuprorrelina con diferentes cantidades de excipientes. Los excipientes activos evaluados fueron lauroil-L-carnitina (LLC) y ácido cítrico. Los parámetros examinados fueron las proporciones del ácido cítrico con respecto a la LLC y la cantidad absoluta de ácido cítrico. Se incluyó un comprimido sin formular (sin ácido cítrico, sin LLC) como control.
MATERIALES Y MÉTODOS
Fármaco
Se encargó y recibió una cantidad de 2,0 gramos de acetato de leuprorrelina, calidad PCF, de PolyPeptide Group.
Patrón de referencia
Se utilizaron aproximadamente 60 mg de acetato de leuprorrelina para establecer un patrón de referencia acuoso de 1 mg/ml.
Desarrollo analítico
Se calificó un kit de ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, enzimoinmunoanálisis de adsorción) disponible en el mercado para medir las concentraciones de leuprorrelina en muestras de plasma. Se desarrolló un método rápido de HPLC para medir el contenido de leuprorrelina en el ensayo, la uniformidad del contenido y muestras de disolución (según u Sp <711>) de los artículos de prueba de comprimidos prototipo.
Cada prototipo se evaluó dosificando un único comprimido a perros beagle. A seis perros se administraron los Prototipos A, B, C, E y G, y a tres perros se dosificó el Prototipo D. [más 3 perros para SQ = 24 perros en total] Las muestras de plasma se recogieron durante un período de 24 horas, con puntos de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,33, 1,66, 2, 2,33, 2,66, 3, 3,33, 3,66, 4, 6, 8, 12 y 24 horas. [16 muestras/perro x 21 perros = 336 muestras]
Animales
En el estudio, se utilizaron perros beagle adultos que pesaban aproximadamente entre 8 y 16 kg. Los recintos primarios se especificaron en la Ley de Bienestar del USDa (9 CFR Partes 1, 2 y 3), y como se describe en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (National Academy Press, Washington, S.C., 1996). Se mantuvo un fotoperíodo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. La temperatura ambiente se fijó para que se mantuviera a aproximadamente 20 5 °C. Se monitorizó la humedad relativa, pero no se controló. La limpieza de las salas y los corrales de los animales se realizó de acuerdo con los Procedimientos Operativos Normalizados (PON) del centro de pruebas (Sinclair).
Se proporcionó comida para perros Purina® una vez al día en cantidades (~250 g) apropiadas para el tamaño y la edad de los animales. Se proporcionó agua corriente a voluntad a través de un dispositivo de riego automático o cuencos de agua. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración del fármaco y se alimentaron seis horas después de la administración.
Dosis y vía de administración
Se administraron dosis subcutáneas de leuprorrelina en forma de inyección en bolo a perros beagle a un volumen de dosis de 0,1 ml/kg. Para un perro de 10 kg, esto daría lugar a una dosis de 0,1 mg. La dosificación oral de comprimidos se logró administrándolos en la parte posterior de la boca del perro, seguido de 1,0 ml/kg de agua.
Diseño del estudio y recogida de muestras farmacocinéticas
Cada perro beagle adulto recibió una dosis de comprimidos Prototipo A, B, C, E o G. Durante una fase posterior, a tres perros se les administró la formulación s.c.
Antes del estudio, los perros estuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de los artículos de prueba, pero se les permitió libre acceso al agua. Al día siguiente, se recogió una muestra de sangre previa a la dosis de aproximadamente 2 ml de cada animal. Posteriormente, se administró a cada grupo de animales una inyección s.c. única o un comprimido que contenía leuprorrelina combinado en la formulación especificada. Los perros fueron alimentados 6 horas después de la dosificación.
Después de la administración s.c. del fármaco (0,01 mg/kg), se recogieron muestras de sangre de 2 ml de la vena braquial a las 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. Después de la administración oral, se recogieron muestras de sangre de 2 ml de la vena braquial a las 0,5, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,33, 3,67, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración.
Software farmacocinético
El perfil farmacocinético (FC) de la leuprorrelina se determinó utilizando datos de análisis de plasma. Los datos de concentración plasmática-tiempo para sujetos individuales se analizaron mediante métodos no compartimentales utilizando los tiempos reales de extracción de sangre, estimando el área bajo la curva (AUC) con la regla trapezoidal. Se utilizó Microsoft® Excel 2010 para todos los cálculos. El apartado 0 proporciona una lista de los parámetros FC que se determinaron a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo.
Datos farmacocinéticos
Las siguientes métricas FC se estimaron basándose en un análisis no compartimental de los datos de la evolución de la concentración plasmática-tiempo utilizando tiempos nominales de muestreo de sangre:
Tretardo: el momento del primer valor de concentración plasmática medible;
T máximo: el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima;
Ty2: el tiempo necesario para que la concentración de fármaco en el plasma disminuya a la mitad.
Cmáxima: la concentración plasmática máxima observada (en picogramos por mililitro).
ABC(o-24h) - el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo desde el momento cero hasta f (Cp,#cpl3 x (t,. - t j ) el momento de la última concentración plasmática medible. AUC (pg/ml * h ) = V z / . A continuación, se corrigieron las AUC calculadas para la dosis real administrada según los datos del ensayo y el peso corporal del sujeto (mg/kg). Los valores se corrigieron para la dosis real según el ensayo y el peso corporal de cada perro;
% de F: se calculó la biodisponibilidad absoluta (fracción absorbida con respecto a la administración intravenosa) a partir de la respuesta subcutánea media, utilizando la AUC normalizada. La biodisponibilidad de la leuprorrelina por inyección subcutánea es comparable a la de la administración intravenosa. La biodisponibilidad se calculó A L 'CP0
utilizando las AUC corregidas en mg/kg [(h * pg/ml)/(mg/kg)j: % de F = A¡j’c n x 100 %
Todos los parámetros FC se resumieron mediante estadísticas descriptivas (promedio y porcentaje de coeficiente de variación [% de CV]) para cada tratamiento. Se incluyeron los datos de todos los perros individuales en los análisis. En la Tabla 6A y 6B, se proporciona un resumen de los resultados FC.
Tabla 6A. Resumen de resultados farmacocinéticos
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Tabla 6B. Resumen de resultados farmacocinéticos
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(continuación)
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Administración subcutánea (s.c.) de leuprorrelina
La gráfica de tiempo-concentración completa se proporciona en la FIG. 7 en una escala lineal y se duplica en la FIG.
8 mediante una escala semilogarítmica.
Comprimidos de 3 mg de leuprorrelina con 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC (Prototipo A)
Se administraron a seis perros unidades únicas del Prototipo A de formulación potenciada (concentración de 3 mg, con recubrimiento entérico, 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC). Se proporciona toda la gráfica de tiempoconcentración (FIG. 9) en una escala lineal y se duplica mediante una escala semilogarítmica (FIG. 10). Los datos indican un aumento de 10 veces en la biodisponibilidad con respecto a la formulación no potenciada (Prototipo D).
Comprimidos de leuprorrelina de 1 mg con ácido cítrico de 500 mg y LLC de 50 mg (Prototipo B)
Se administraron seis perros con unidades únicas del Prototipo B de formulación potenciada (concentración de 1 mg, con recubrimiento entérico, 500 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC). La gráfica de tiempo-concentración completa se proporciona en la (FIG. 11) en una escala lineal y se duplica mediante una escala semilogarítmica en la (FIG. 12). El Prototipo B era idéntico en formulación al Prototipo A a excepción de la concentración. Los datos indicaron que la respuesta FC fue lineal con respecto a la dosis en el intervalo de 1 mg a 3 mg.
Comprimidos de 3 mg de leuprorrelina con 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC (Prototipo C)
Se administraron a seis perros unidades únicas de los comprimidos Prototipo C potenciados de 3 mg de leuprorrelina (3 mg de concentración, con recubrimiento entérico, 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC). La gráfica de tiempoconcentración completa se proporciona en la (FIG. 13) en una escala lineal y se duplica en la FIG. 14 mediante una escala semilogarítmica. Los comprimidos Prototipo C difieren del Prototipo A en que contienen la mitad de la cantidad de ácido cítrico (solo 250 mg) y en que el tamaño del comprimido es sustancialmente más pequeño. La biodisponibilidad media del Prototipo C fue del 5,6 % con un CV del 46 %, lo que es coherente con los resultados del Prototipo A.
Comprimido de leuprorrelina no potenciado de 3 mg (Prototipo D)
Se administraron a tres perros comprimidos de 3 mg de leuprorrelina no potenciados (recubrimiento entérico, pero sin ácido cítrico ni LLC). La gráfica de tiempo-concentración completa se proporciona en la FIG. 15 en una escala lineal y se duplica en la (FIG. 16) mediante una escala semilogarítmica.
Comprimido de disolución más lenta con 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC (Prototipo E)
Se administraron a seis perros unidades únicas del Prototipo E de formulación potenciado (3 mg de concentración, 250 mg de CA y 50 mg de LLC, 19 mg/cm2 de IR, 15 mg/cm2 de CE). La gráfica de tiempo-concentración completa se proporciona en la FIG. 17 en una escala lineal y se duplica en la (FIG. 18) mediante una escala semilogarítmica.
Comprimido de disolución más rápida con 250 mg de ácido cítrico y 50 mg de LLC (Prototipo G)
Se administraron a seis perros unidades únicas del Prototipo E de formulación potenciado (3 mg de concentración, 250 mg de CA y 50 mg de LLC, 11 mg/cm2 de IR, 5 mg/cm2 de CE). La gráfica de tiempo-concentración completa se proporciona en la (FIG. 19) en una escala lineal y se duplica en la (FIG. 20).
Se puede preferir una formulación de 250 mg de ácido cítrico (Prototipos C, E y G) a una formulación de 500 mg de ácido cítrico (Prototipos A y B) por varias razones. Sin embargo, como se ilustra en los resultados del Prototipo C, esa formulación mostró una variabilidad moderadamente superior a sus equivalentes de 500 mg de ácido cítrico (Prototipos A y B). El comprimido de tamaño más pequeño (Prototipo C) mostró niveles medios de absorción similares o ligeramente menores que los comprimidos más grandes (Prototipos A y B) que contenían más ácido cítrico, pero a menudo con uno o dos valores muy altos que, a su vez, distorsionan los promedios más altos en comparación con otros comprimidos probados. El presente estudio se llevó a cabo para dilucidar el efecto, en caso de haberlo, de las variaciones deliberadas del perfil de disolución sobre la absorción de los comprimidos que, por lo demás, son similares al Prototipo C.
La FIG. 21 muestra una curva lineal de tiempo-concentración después de la administración oral de diferentes comprimidos de leuprorrelina de la presente divulgación a perros beagle. Los comprimidos que mostraron el menor tiempo de retardo (Tretardo) antes de abrirse en el medio neutro, in vitro, (Prototipo G, véase la Tabla 6A) también mostraron los tiempos promedio más tempranos de la primera respuesta medible y la concentración máxima en los perros. Asimismo, los comprimidos que mostraron el mayor tiempo de retardo (Tretardo) in vitro (Prototipo E, véase la Tabla 6A), mostraron los tiempos promedio más largos de primera respuesta medible y concentración máxima en los perros.
Los efectos del Tretardo y Tmáximo sobre la absorción se ilustran en la FIG. 22 y la FIG. 23. En la FIG. 22, se muestra la respuesta de la Cmáxima frente al Tmáximo. Tanto para las formulaciones que contienen 500 mg de CA/50 mg de LLC (Prototipos A y B, "leuprorrelina 500/50") como para las que contienen 250 mg de CA/50 mg de LLC (Prototipos C, E y G, "leuprorrelina 250/50"), hay un aumento en la Cmáxima a medida que aumenta el Tmáximo. La FIG. 23 muestra la dependencia de la Cmáxima tanto en el Tretardo como en el Tmáximo. En este gráfico de burbujas, el tamaño de la burbuja corresponde a la magnitud de Cmáxima (también marcada en los puntos de datos). Los datos demuestran que, para cada formulación, un aumento en el Tretardo, Tmáximo, o tanto en el Tretardo como en el Tmáximo, produce una mayor absorción.
Uno de los principios de formulación previos a este estudio eran las formas farmacéuticas (p. ej., los comprimidos) que se disolvieran lo más rápido posible después de pasar por el estómago para lograr una concentración de PA en bolo altamente localizada y potenciadores de la absorción. Ese principio procedía, en parte, de la bibliografía, donde se espera que la disolución del fármaco en el duodeno produzca la absorción más alta y que la variabilidad se reduzca como consecuencia de esas biodisponibilidades globales más altas. Los datos del presente estudio, sin embargo, mostraron una tendencia inesperada y sorprendente en el sentido de que el comprimido que se abrió y se disolvió más lentamente (Prototipo E) mostró la mayor absorción promedio de leuprorrelina con las absorciones individuales más precisas. Si bien la formulación de disolución rápida (Prototipo G) mostró la mayor absorción individual de la leuprorrelina (% de F del 23,0 %), los valores promedio y de la mediana del % de F fueron más bajos y menos precisos, en comparación con el Prototipo E. Los resultados sugieren que el material de recubrimiento añadido y, por lo tanto, un retardo más prolongado antes de la disolución, podrían moderar los valores de absorción extremadamente altos y bajos que se observan comúnmente con los comprimidos con una capa más ligera y, por lo tanto, que se disuelven más rápidamente.
Los resultados indicaron que es posible manipular los perfiles de disolución de los comprimidos para mostrar diferencias medibles en las respuestas farmacocinéticas en perros. Específicamente, los datos demostraron que el mayor espesor de la capa de película de cubierta entérica (15 mg/cm2, o aproximadamente el 10 % de aumento de peso) produjo una biodisponibilidad promedio más alta con una precisión mejorada en comparación con los prototipos con relativamente menos recubrimiento. Se pueden lograr biodisponibilidades entre 9-11 % con CV en el 50-60 %.
Se cree que las mezclas de Eudragit® L 30 D-55 (una cubierta entérica que se disuelve a un pH de 5,5 y superior) disponible en Evonik Laboratories y Eudragit® FS 30 D (una cubierta entérica que se disuelve a un pH de 7,4 y superior) disponible en Evonik Laboratories, por ejemplo, en una proporción de mezcla de al menos 75:25 de Eudragit® FS 30: Eudragit® L 30 D-55 D, pueden retardar el inicio de la disolución más abajo en el intestino delgado en comparación con al menos un ejemplo analizado anteriormente (p. ej., pero sin limitación, el Prototipo E). La disolución retardada resultante debe ser comparable a la de un comprimido recubierto con más de una capa de 15 mg/cm2 de Eudragit® L 30 D-55.
Un comprimido de la presente divulgación puede incluir una cantidad reducida (p. ej., entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 99 % de reducción o entre aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 99 % de reducción) del disgregante de comprimidos en comparación con, p. ej., pero sin limitación, los ejemplos descritos en el presente documento. Como alternativa, un comprimido de la presente divulgación puede no incluir un disgregante de comprimidos.
Un comprimido de la presente divulgación puede incluir un carga de HPC/HPMC y/u otro aditivo viscoso o de baja solubilidad, para producir una ralentización de la disgregación del núcleo del comprimido una vez disueltas las capas de película de recubrimiento.
Como alternativa, un comprimido de la presente divulgación puede incluir (1) una mezcla de Eudragit® L 30 D-55 y Eudragit® FS 30 D y (2) una cantidad reducida de disgregante de comprimidos y/o un aditivo viscoso (p. ej., pero sin limitación, un carga de HPMC).
Materiales y métodos:
Se fabricaron comprimidos que contenían un péptido, triptorrelina, como se describe en la Tabla 7. La triptorrelina es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), análogo sintético del agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los comprimidos se fabricaron con y sin disgregante (Kollidon CL), con o sin hidroxipropilcelulosa (HPC), HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) o quitosano.
Se fabricaron varias formulaciones de un comprimido que contenía triptorrelina como PA de péptido modelo, un agente reductor del pH y un potenciador de la absorción. Los núcleos de los comprimidos variaron en el tipo y la cantidad de carga/aglutinante (celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o quitosano), con o sin superdesintegrante (Kellidon CL), para variar la velocidad de liberación del PA peptídico y los agentes potenciadores. Se espera que una velocidad de liberación más lenta de la forma farmacéutica provoque un retardo en el Tmáximo. Además, los comprimidos se recubrieron con una cubierta entérica resistente a los ácidos, que varió en espesor y capacidad amortiguadora. Se espera que los comprimidos con cubiertas entéricas gruesas (10 % p/p) o capacidad amortiguadora potenciada (pH 2,3) se abran más tarde en el tubo gastrointestinal y que, por lo tanto, tengan un valor mayor de Tretardo con respecto a los comprimidos recubiertos con el 6 % (p/p) de cubierta entérica o capacidad amortiguadora disminuida (pH 5,2-5,3). También se probaron comprimidos que no contenían excipientes potenciadores, y un comprimido en el que el potenciador de la penetración LLC se reemplazó por SDS (un tensioactivo con una concentración crítica de micelas (CCM) más alta, que produce propiedades tensioactivas más potentes).
Tabla 7
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Resultados:
El resumen de datos FC se muestra en las Tablas 8A y 8B.
Tabla 8A
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continuación
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Tabla 8B
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Las curvas FC promedio para las dosis intravenosa (i.v.) y subcutánea (s.c.) se muestran en la FIG. 24.
Las curvas promedio de las dosis v.o., corregidas para el Tmáximo se muestran en FIG. 25A y 25B.
La FIG. 26 muestra la biodisponibilidad frente al Tmáximo. "Convencional" indica un núcleo que contiene disgregante, los núcleos de "liberación modificada" o "NLM" contienen HPC o HPMC (y no contienen disgregante), los núcleos de "quitosano" contienen quitosano de peso medio (y no se desintegran). Los potenciadores de la penetración eran LLC (lauroil-L-carnitina) o SDS (dodecilsulfato de sodio). Cabe señalar que el % de F aumenta a medida que aumenta el Tmáximo - contrariamente a las formas farmacéuticas con un núcleo y/o recubrimiento entérico convencionales que tienen una liberación más rápida, más inmediata.
La FIG. 27 es una representación gráfica de burbujas de los datos, que muestra la influencia del Tretardo y Tmáximo en el % de F. El tamaño de la burbuja corresponde al valor del % de F (también marcado en los puntos de datos).
El comprimido convencional con LLC (JSV-003-180, véase la patente de EE. UU. n.° 8.377.863) es la comparación de referencia para todas las formulaciones que contienen LLC. Esta formulación contiene un superdisgregante; por lo tanto, el núcleo del comprimido se desintegra en la solución. Por el contrario, los núcleos NLM (JSV-003-178, ULB-231-204 y ULB-231-256) y los núcleos de quitosano (ULB-231-201 y ULB-231-254) no contienen superdesintegrantes. Estos núcleos no se desintegran en solución, sino que, en cambio, forman un hidrogel viscoso que se erosiona lentamente.
Los núcleos de quitosano demuestran la ventaja de un Tmáximo retardado. Los datos del lote ULB-231-254 muestran un Tretardo y un Tmáximo relativamente tempranos (frente a JSV-003-180), lo que produce una biodisponibilidad deficiente. Sin embargo, a pesar de tener un Tretardo más temprano (que los lotes mencionados anteriormente), el lote ULB-231-201 tiene un Tmáximo más prolongado en comparación tanto con ULB-231-254 como con JSV-003-180. Esto produce un aumento de 8 veces en el % de F para ULB-231-201 frente a ULB-231-254.
Los núcleos NLM también muestran que los Tretardo y Tmáximo más prologados producen un aumento del % de F. El lote ULB-231-204 tiene tanto un Tretardo como un Tmáximo más tempranos en comparación con JSV-003-180 y una menor biodisponibilidad. Al aumentar el Tretardo y Tmáximo, lote ULB-231-256, hay un aumento de 3 veces en el % de F frente al lote ULB-231-204. En el lote JSV-003-178, tanto el Tretardo como el Tmáximo vuelven a aumentar, lo que produce un aumento adicional de 2 veces en el % de F (frente a ULB-231-256), o un aumento global de 6 veces frente a ULB-231-204, o un aumento global de 2,3 veces con respecto a la formulación convencional JSV-003-180.
El núcleo convencional con SDS (lote ELB-020-014, que contiene un superdisgregante) muestra que, para Tretardo y Tmáximo relativamente tempranos (en comparación con JSV-003-180 "convencional/LLC"), se puede utilizar un tensioactivo mucho más potente (que tenga una CCM más alta) que LLC para lograr un % de F similar. En este caso, la CCM para SDS es de aproximadamente 10 mM, en comparación con aproximadamente 1,2 mM para LLC.
Los datos muestran, dentro de una formulación y entre diferentes formulaciones, que es posible modular la biodisponibilidad del péptido (p. ej., triptorrelina) controlando el Tretardo y el Tmáximo de la forma farmacéutica. Se puede lograr un Tretardo más prolongado aumentando el espesor o la capacidad amortiguadora de la cubierta entérica. Se puede lograr un Tretardo más prolongado aumentando la viscosidad del núcleo del comprimido mediante el uso de cargas viscosas (HPC, HPMC, quitosano) en ausencia de un superdisgregante. En conjunto, el Tretardo y el Tmáximo más prolongados producen una mayor biodisponibilidad sistémica, en general.
Adicionalmente, los datos muestran que el ajuste exacto de estos parámetros puede aumentar aún más la biodisponibilidad sistémica. Por ejemplo, en el caso de las formulaciones "NLM/LLC", un aumento en el T retardo logrado por una mayor capacidad amortiguadora de la cubierta entérica (JSV-003-178) aumentó la biodisponibilidad, a pesar de que solo se aumentó ligeramente el Tmáximo (en comparación con la formulación "NLM/LLC", ULB-231-256). Ambos lotes funcionan mejor que ULB-231-204, que tiene el Tretardo y el Tmáximo más cortos de los tres.
En el caso del núcleo de comprimido "convencional" ELB-020-014, donde el Tretardo y el Tmáximo eran relativamente cortos en comparación con el núcleo convencional JSV-003-180, la biodisponibilidad se puede mejorar mediante el uso de un potenciador de la penetración con una mayor CCM. En este caso, la sustitución de LLC por SDS pudo lograr una biodisponibilidad comparable, a pesar de los pequeños valores de Tretardo y Tmáximo.
El Tmáximo se puede aumentar ralentizando la disolución del núcleo del comprimido, lo que se puede hacer de varias maneras a través de la formulación del núcleo. Por ejemplo, un núcleo que comprende HPC o HPMC sin disgregante ("NLM") puede tardar más en disolverse por completo que un núcleo convencional.
Basándose en estos datos, se cree que en un comprimido que contenga un principio farmacéutico activo (p. ej., péptido), agente reductor del pH y potenciador de la penetración, se puede aumentar la biodisponibilidad sistémica a través de una combinación de:
1. Aumento del Tretardo (el tiempo de retardo entre la administración de la dosis oral y la primera concentración medible del PA en la circulación sistémica).
2. Aumento del Tmáximo: el momento en el que la concentración máxima de PA (Cmáxima) está en circulación sistémica.
3. Aumento de la concentración del tensioactivo del potenciador de penetración.
Cuando (1) se puede lograr aumentando el espesor o la capacidad amortiguadora de la cubierta entérica, (2) se puede lograr aumentando la viscosidad del núcleo del comprimido, y (3) se puede lograr sustituyendo un potenciador de la penetración por otro con una CCM más alta (p. ej., de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 40 mM).
Ejemplo 3
Es razonable pensar que un experto habitual en la materia espere que los agentes activos adicionales descritos en el presente documento (es decir, diferentes péptidos o sus profármacos, tales como ésteres o sales) logren una administración dirigida y una mayor biodisponibilidad cuando se administran en una forma farmacéutica como se desvela en el presente documento. Sin quedar ligados a la teoría, se cree que cuanto más se retarden el Tretardo y el Tmáximo, más aumentará la biodisponibilidad. Esto se puede lograr cambiando la composición de la cubierta entérica para incluir mezclas de los polímeros enumerados a continuación en la Tabla 9.
Tabla 9
Figure imgf000042_0001
Las combinaciones de estos polímeros pueden dar lugar a diferentes propiedades de disolución debido a los cambios en la plasticidad y en el pH de disolución de las mezclas. El pH del intestino aumenta de ~5,5 en el duodeno a ~7 en el íleon, con valores intermedios en el yeyuno. Por tanto, el Tretardo se puede aumentar utilizando una cubierta entérica que se disuelva a un pH entre 5,5 y 7, debido al mayor tiempo de tránsito intestinal antes de la disolución de la cubierta.
Se sabe que las composiciones Eudragit® seleccionadas se disuelven a diferentes valores de pH que varían de pH 5,5 a pH 7. Según las composiciones Eudragit® seleccionadas, dichos recubrimientos son adecuados para evitar el entorno ácido del estómago y del duodeno, y para maximizar la disolución inicial a un pH >5,5 del líquido duodenal y yeyunal.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición oral sólida de liberación modificada, en donde dicha composición es un comprimido, que comprende un núcleo y de 5 mg/cm2 a 25 mg/cm2 de un recubrimiento entérico, en donde:
(a) el núcleo comprende:
(i) una cantidad eficaz de principio farmacéutico activo, en donde el principio farmacéutico activo es un péptido de 500 Da a 10.000 Da,
(ii) un agente reductor del pH seleccionado entre ácido cítrico, ácido tartárico y una combinación de los mismos, (iii) un potenciador de la absorción que comprende un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo aniónico o una combinación de los mismos, en donde el potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de 1,0 mM a 40 mM,
(iv) una carga que comprende un polímero formador de hidrogel seleccionado entre hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o una combinación de las mismas, en donde una solución al 2 % del polímero formador de hidrogel tiene una viscosidad de entre 3000 y 120.000 mPa.s (cP) a 20 °C y, opcionalmente,
(v) un disgregante farmacéuticamente aceptable, presente en menos del 0,01 % en peso del comprimido; y
(b) el recubrimiento entérico rodea el núcleo,
en donde la composición proporciona un perfil farmacocinético para el agente activo con un Tretardo superior a 1,0 h e inferior a 16 h después de la administración y un Tmáximo superior a (Tretardo 0,5 h) e inferior a 20 h después de la administración en ayunas.
2. La composición de la reivindicación 1 que comprende además una barrera hidrosoluble debajo del recubrimiento entérico y, opcionalmente, en donde la barrera hidrosoluble está en una cantidad de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 15 % en peso.
3. La composición de la reivindicación 1, en donde el potenciador de la absorción tiene una concentración crítica de micelas de 1,0 mM a 15 mM.
4. La composición de la reivindicación 1, en donde el péptido es uno de entre leuprorrelina, insulina, vasopresina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hormona paratiroidea, desmopresina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), factor liberador de hormona luteinizante, adrenocorticototropina, encefalina, péptido 1 de tipo glucagón, amida de 1,2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina y triptorrelina.
5. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente tensioactivo catiónico comprende una acilcarnitina y/o en donde el agente tensioactivo aniónico comprende dodecilsulfato de sodio.
6. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente reductor del pH está en forma de partículas de ácido recubiertas.
7. La composición de la reivindicación 1 que comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de ácido cítrico.
8. La composición de la reivindicación 1, en donde el perfil de liberación farmacocinético tiene como objetivo la liberación del principio farmacéutico activo en el yeyuno, el íleon o en el yeyuno y el íleon.
9. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición está diseñada de modo que no se libera sustancialmente ningún principio farmacéutico activo en el estómago, el duodeno ni en el estómago y el duodeno después de la administración.
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