ES2596435T3

ES2596435T3 - Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nicturia

Info

Publication number: ES2596435T3
Application number: ES13181216.6T
Authority: ES
Inventors: Bjarke Mirner Klein; Jens Peter Norgaard; Brad Shumel
Original assignee: Ferring BV
Current assignee: Ferring BV
Priority date: 2008-05-21
Filing date: 2009-05-21
Publication date: 2017-01-09
Anticipated expiration: 2029-05-21
Also published as: PL3085381T3; EP3225250A1; ES2756706T3; PT3225250T; EP2296686A1; PL2296686T5; EP3225249B1; HUE041370T2; HRP20180774T1; LUC00015I1; LUC00015I2; DK3225250T3; ES2710454T3; NO3085381T3; JP2016196514A; JP6001121B2; NO2019021I1; HUE039013T4; HUE039013T2; DK2296686T3

Abstract

Una composición que comprende desmopresina para uso en el tratamiento de nicturia o poliuria nocturna para reducir el número de evacuaciones nocturnas en una paciente femenina en necesidad de ello, la composición comprende una dosis bucodispersable de desmopresina de 25 μg para administración antes de la hora de acostarse, en donde la dosis se mide como la base libre de desmopresina.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

5

15

25

35

45

55

Uso de diuréticos del asa (furosemida, torsemida, ácido etacrínico). Otras clases de diuréticos (tiacidas, triamtereno, clortalidona, amilorida, indapamida) se permitió, bien como monoterapia o terapia de combinación. A los sujetos que usaban un diurético se les debía alentar que lo tomaran por la mañana, si era medicamente posible.

Uso de cualquier otro fármaco de investigación a los 30 días del cribado.

Criterios de abandono

Cualquier sujeto con un valor de sodio en suero de 125 mmol/l o menor en cualquier punto durante el estudio se tenía que retirar inmediatamente y evaluar adicionalmente y tratar según fuera necesario.

Los sujetos tenían el derecho de retirarse del estudio en cualquier momento por cualquier razón sin proporcionar justificación. Sin embargo, el investigador debía tomar los pasos adecuados para asegurar que la retirada se lograba de una manera eficaz. Un sujeto también podría ser suspendido a la discreción del investigador o patrocinador debido a razones de seguridad o si se juzgaba que no cumplía con los procedimientos del estudio a un nivel que podría afectar los resultados del estudio. El investigador y el patrocinador debían estar de acuerdo sobre la suspensión del sujeto antes de la retirada, y se debía evitar la retirada innecesaria de sujetos.

Para los sujetos suspendidos del estudio se tenía que programar una evaluación del final del estudio (EoS) tan pronto como fuera posible después de haberse tomado la decisión de retirar al sujeto. Para cualquier abandono, el investigador debía obtener todos los datos requeridos y documentar la fecha de la retirada prematura y la razón principal en el formulario de registro clínico electrónico (eFRC). Si la razón para la retirada era un suceso adverso (AE), el suceso específico o anomalía de laboratorio se debía registrar en el eFRC. El investigador tenía que hacer un esfuerzo minucioso para documentar el desenlace. Los sujetos suspendidos no se sustituyeron.

Tratamientos administrados

El fármaco de estudio se administró como un comprimido disgregante por vía oral de desmopresina (desmopresina disuelta) o placebo.

Los sujetos se asignaron aleatoriamente a 1 de 5 grupos de tratamiento de dosis fija en la parte I: placebo o desmopresina disuelta 10 µg, 25 µg, 50 µg o 100 µg. Todos los tratamientos se administraron por vía oral una vez por noche aproximadamente 1 hora antes de la hora de acostarse. Se instruyó a los sujetos que colocaran el comprimido debajo de la lengua, sin agua. A los sujetos se les proporcionó suficiente fármaco de estudio para la duración de la parte I.

Criterios de valoración del estudio

Los criterios de valoración principales para la evaluación de la eficacia fueron: (1) cambio en el número medio de evacuaciones nocturnas desde la evaluación basal a la visita final (día 28); y (2) proporción de sujetos con reducción >33% en el número medio de evacuaciones nocturnas desde el basal a la visita final (día 28). No se proporciona una descripción adicional ni datos correspondientes dirigidos al segundo criterio de valoración principal (es decir, la parte de sujetos con reducción >33% en el número medio de evacuaciones nocturnas) en el presente documento.

Los criterios de valoración de eficacia secundarios fueron: (1) durabilidad del efecto alcanzado en la parte I; (2) cambio en el periodo inicial de sueño ininterrumpido, definido como el tiempo transcurrido en minutos desde irse a la cama con la intención de dormir hasta el momento de despertarse para la primera evacuación nocturna; y (3) cambio en la duración de tiempo total de sueño. Se recogieron criterios de valoración secundarios adicionales, por ejemplo, cambio en calidad de vida especifica de nicturia evaluada por puntuaciones en el Cuestionario Modular de Consulta Internacional sobre Incontinencia – Nicturia y el Cuestionario de Calidad de Vida con Nicturia, cambio en la calidad del sueño evaluado por la puntuación global del Índice de la Calidad del Sueño de Pittsburg, y cambio en la calidad de vida global evaluado por el formulario abreviado 12v2. En el presente documento no se proporciona una descripción de los criterios de valoración de eficacia secundarios adicionales y sus datos acompañantes.

Los cambios en el volumen de orina del basal al final del día 28 también se evaluaron y se incluyen en el presente documento.

Diagrama de flujo

Se presenta un diagrama de flujo del estudio, que muestra las evaluaciones y procedimientos del estudio realizadas en cada visita de estudio, en la tabla 1 para la parte I.

Tabla 1 – Diagrama de flujo del estudio para la parte I

Visita: (cribado) 1 (aleatorización) 2 3 4 5 6 7 (EoS)ª

Semana: ≤21 días de 1 2 3 4

Procedimiento: la visita 2 1 4 8 15±3 22±3 28±3

Consentimiento informado: Xb

Criterios de inclusión/exclusión: X

Entrada en WebEZ para número ID del sujeto: X

Antecedentes demográficos/médicos: X

Peso corporal: X X

Altura: X

Exploración física: X X

Signos vitales (PS, pulso): X X X X X X X

Medicaciones concomitantes: X X X X X X X

Laboratorio: química (incluyendo sodio en suero), hematología, análisis de orina: X X

Osmolalidad de orinac (exploratoria): X

Prueba de embarazo en orina: X X

Uroflujometría (solo hombres)d: X

Evaluación de volumen residual tras la evacuaciónd: X

Dispensar diario de sueño/micción (3 días)e: X X

Actigrafíaf: X X

Sucesos adversos: X X X X X X

Revisión de diario de micción y/o sueño: X X X X X

Cuestionarios de nicturia: ICIQ-N, PSQI, NQoL, SF-12v2: X X

Aleatorización a través de WebEZ: X

Dispensar diario de micción (3 días)e: X X X

Sodio en suero: X X X X

Responsabilidad del fármaco de estudio: X X X X X

Dispensar fármaco de estudio para la parte II (número de kit asignado a través de WebEZ): X

EoS = Final del estudio; WebEZ = sistema de aleatorización de pacientes centralizado basado en web; PS = presión sanguínea; ICICQ-N = Cuestionario Modular de Consulta Internacional sobre Incontinencia-Nicturia; PSQI = Índice de la Calidad del Sueño de Pittsburg; NQoL = Calidad de vida con Nicturia; SF-12v12 = Formulario abreviado-12, versión 2

5 Los sujetos suspendidos tenían que completar la visita de final del estudio tan pronto como fuera posible después del abandono del estudio. El consentimiento informado por escrito se tenía que obtener antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Recogida de la primera evacuación de orina nocturna antes de la visita de aleatorización. La uroflujometría se recogió en hombres solo si había sospecha de obstrucción; el volumen orina de residual

10 posterior se midió usando ultrasonido solo si había sospecha clínica de retención urinaria. Se completaron diarios de micción para 3 ciclos consecutivos de 24 horas; los diarios para las semanas 1, 2, y 3 solo requerían la “hora de despertarse” de la evacuación nocturna. Se usó actigrafía en un subconjunto de sujetos (en 6 sitios de estudio).

15 Destino de los sujetos

Se cribaron un total de 1412 pacientes para la parte I del estudio; 613 sujetos no pasaron el cribado y 799 sujetos se aleatorizaron para el tratamiento. Las razones registradas más comunes para no pasar el cribado fueron insuficiencia renal (15%) y no tener de media ≥2 evacuaciones nocturnas durante el periodo de cribado de 3 días

20 (10%). Un total de 710 sujetos (89%) completó la parte I del estudio y 89 (11%) sujetos abandonaron prematuramente. A través de grupos de tratamiento, del 6% al 16% de los pacientes abandonaron prematuramente. Las razones más comunes para el abandono global fueron la retirada de consentimiento (4%), suceso adverso (2%) y pérdida para el seguimiento (2%).

25 Conjuntos de datos analizados

De los 799 sujetos aleatorizados en la parte I, 757 sujetos que recibieron al menos 1 dosis del fármaco de estudio y tenían datos de seguimiento se incluyeron en el conjunto de datos de intención de tratar (ITT). En conjunto, el 10% de los sujetos ITT tenían una violación principal del protocolo y se excluyeron del conjunto de datos de análisis por

30 protocolo (PP). De los 682 sujetos PP, el 10% no tenían datos de visita de cribado ni final sobre el número de evacuaciones nocturnas y se excluyeron del conjunto de datos de casos observados (OC). Todos los 799 sujetos

aleatorizados recibieron al menos 1 dosis de fármaco de estudio (desmopresina o placebo) y tuvieron al menos 1 evaluación de seguridad y, por tanto, se incluyeron en el conjunto de datos de seguridad.

Criterio de valoración primario

5 Número de evacuaciones nocturnas

El número medio de evacuaciones nocturnas disminuyó del basal al día 28 en todos los grupos de tratamiento, con mayores disminuciones observadas con dosis crecientes de desmopresina. La reducción en el número medio de

10 evacuaciones nocturnas, comparado con el placebo, era estadísticamente significativa para los grupos de 100 µg (p<0,0001) y 50 µg (p=0,0207).

La tendencia de mayores disminuciones en el número medio de evacuaciones nocturnas con dosis crecientes de desmopresina era evidente en sujetos estratificados por edad (<65 años, ≥65 años) y en sujetos con poliuria

15 nocturna. Demasiado pocos sujetos (de 13 a 18 sujetos por grupo de tratamiento) no tuvieron poliuria nocturna para hacer comparaciones significativas. La reducción en el número medio de evacuaciones nocturnas, comparado con el placebo, era estadísticamente significativa para el grupo de 100 µg para los 4 factores de estratificación y para el grupo de 50 µg para sujetos con poliuria nocturna.

20 Se presenta un resumen de los cambios del basal a la visita final en el número de evacuaciones nocturnas para todos los grupos (población ITT) en la tabla 2.

Tabla 2 – Cambio del basal a la visita final (día 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de análisis ITT en la parte I) para todos los grupos

Dosis: n media dev est. error est. min mediana max

Placebo: 156 -0,86 1,05 0,08 -4,00 -0,83 1,67

10 µg: 155 -0,83 1,07 0,09 -4,33 -0,67 2,33

25 µg: 152 -1,00 1,13 0,09 -3,67 -1,00 2,33

50 µg: 148 -1,18 1,19 0,10 -5,00 -1,00 2,00

100 µg: 146 -1,43 1,22 0,10 -5,00 -1,33 4,33

Total: 757 -1,05 1,15 0,04 -5,00 -1,00 4,33

25 n – tamaño de población; dev. est. – desviación estándar, error est. – error estándar; min – mínimo; max – máximo

Los descensos medios en el número de evacuaciones nocturnas se observaron el día 8, con una tendencia para mayores descensos con dosis crecientes de desmopresina; estos descubrimientos siguieron el día 15 y el día 22. Notablemente, comparado con el placebo, se observaron diferencias estadísticamente significativas para las dosis

30 de 25 µg, 50 µg y 100 µg el día 8 y el día 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las 2 dosis mayores también el día 22 y el día 28. El cambio semanal del basal en el número medio de evacuaciones nocturnas, junto con los valores p para cada dosis disuelta de desmopresina comprado con el placebo, se muestra en la figura 1.

Entre las mujeres, la reducción en el número medio de evacuaciones nocturnas, comparado con el placebo, era

35 estadísticamente significativa para los grupos de 100 µg (p<0,001), 50 µg (p=0,0091) y 25 µg (p=0,0200). Por tanto, entre las mujeres, se demostró eficacia para el criterio de valoración principal de evacuaciones nocturnas para todas excepto la menor dosis de desmopresina.

Se presenta un resumen de los cambios del basal a la visita final en el número de evacuaciones nocturnas para

40 todas las mujeres, mujeres de más de 50 años de edad y mujeres de más de 65 años de edad (población ITT) en las tablas 3, 4 y 5.

Tabla 3 – Cambio del basal a la visita final (día 28) de evacuaciones nocturnas (conjunto de datos de análisis ITT en la parte I) para todas las mujeres

Dosis: n media dev est. error est. min mediana max

Placebo: 66 -0,88 1,01 0,12 -3,33 -0,67 1,00

10 µg: 73 -1,15 1,07 0,13 -4,33 -1,00 1,00

25 µg: 65 -1,22 1,06 0,13 -3,33 -1,33 1,00

50 µg: 71 -1,23 1,06 0,13 -4,00 -1,00 2,00

100 µg: 66 -1,51 1,14 0,14 -5,00 -1,33 1,00

Total: 341 -1,20 1,08 0,06 -5,00 -1,00 2,00

45 n – tamaño de población; dev. est. – desviación estándar, error est. – error estándar; min – mínimo; max – máximo

Aunque no estadísticamente significativo para el grupo de 10 µg, pero estadísticamente significativo para el grupo de 25 µg, hubo una disminución observada en el número mediana de evacuaciones nocturnas identificado en la tabla 3 para todas las mujeres. Por ejemplo, los grupos de 10 µg y 25 µg mostraron al menos 1,0 evacuaciones urinarias

50 nocturnas menos por noche con el tratamiento con desmopresina comparado con el basal antes del tratamiento. El placebo mostró solo 0,67 evacuaciones urinarias nocturnas menos por noche comparado con el basal.

imagen7

Las diferencias entre hombres y mujeres en el cambio en el número de evacuaciones nocturnas se ilustran en la figura 2. En la figura, el cambio medio observado (línea continua) y predicho (línea discontinua) en el número de evacuaciones por sexo y dosis demuestra que los grupos de 10 µg y 25 µg para mujeres muestran una mayor

5 disminución en las evacuaciones nocturnas comparado con los grupos de 10 µg y 25 µg para hombres. La comparación uno al lado de otro en la figura 2 subraya las diferencias por sexo y dosis sin el requisito de la significación estadística.

Basado en estas diferencias por sexo, la dosis eficaz mínima (DEM) para mujeres es 25 µg y la DEM para hombres 10 es 100 µg.

Criterios de valoración de eficacia secundarios

Las variables de eficacia secundarias eran cambios del basal en la duración del periodo inicial de sueño

15 ininterrumpido, duración del tiempo de sueño total, y cambios en el volumen de orina nocturna. Como se indica, los datos de variables de eficacia secundarias adicionales recogidos (es decir, puntuaciones globales (totales) de NQoL, PSQI y SF-12v2 y puntuaciones del ICIQ-N) no se presentan en el presente documento.

Duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido

20 El efecto más pernicioso de la nicturia no es la evacuación excesiva por sí, sino su impacto en la calidad del sueño y la posterior función diurna como consecuencia de la interrupción del sueño. La duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido aumentó del basal al día 28 en todos los grupos de tratamiento, con mayores aumentos observados con dosis crecientes de desmopresina. Los aumentos medios en la duración del sueño inicial fueron 83, 85 y 107

25 minutos en los grupos de 25 µg, 50 µg y 100 µg, respectivamente. Los sujetos tratados con 25 µg y 50 µg de desmopresina tuvieron un aumento mediana en su periodo inicial de sueño de aproximadamente 1 hora mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 µg tuvieron un aumento mediana en la duración del sueño inicial de aproximadamente 1½ horas. Los intervalos de confianza del 95% para la diferencia media de placebo en cambio del basal no incluyeron cero para los grupos de 25 µg, 50 µg y 100 µg, lo que indica diferencias de grupo de tratamiento

30 estadísticamente significativas.

Se presenta un resumen de los cambios del basal a la visita final en el periodo inicial de sueño ininterrumpido para todos los grupos (población ITT) en la tabla 8.

35 Tabla 8 – Cambio del basal a la visita final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido (conjunto de datos de análisis ITT en la parte I) para todos los grupos

Dosis: n media dev est. error est. min mediana max

Placebo: 126 39 89 8 -273 42 386

10 µg: 126 51 111 10 -317 51 457

25 µg: 121 83 106 10 -104 62 413

50 µg: 123 85 109 10 -233 63 453

100 µg: 121 107 116 11 -166 96 399

Total: 617 72 109 4 -317 60 457

n – tamaño de población; dev. est. – desviación estándar, error est. – error estándar; min – mínimo; max – máximo

Aunque no estadísticamente significativo, un aumento en el periodo inicial de sueño es evidente para el grupo de 10

40 µg comparado con el placebo basado en los valores mediana identificados en la tabla 8 para todos los grupos. Por ejemplo, el grupo de 10 µg mostró un aumento mediana de 51 minutos comparado con el basal antes del tratamiento. El placebo mostró solo un aumento mediana de 42 minutos comparado con el basal. Considerando un intervalo del 5% desde el aumento mediana para el grupo de 10 µg, los aumentos en el periodo inicial de sueño ininterrumpido varían de 48 minutos a 54 minutos comparado con el basal antes del tratamiento.

45 Se presenta un resumen de cambios del basal a la visita final en el periodo inicial de sueño ininterrumpido para todas las mujeres, mujeres de más de 50 años de edad y mujeres de más de 65 años de edad (población ITT) en las tablas 9, 10 y 11.

50 Tabla 9 – Cambio del basal a la visita final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido (conjunto de datos de análisis ITT en la parte I) para todas las mujeres

Dosis: n media dev est. error est. min mediana max

Placebo: 49 37 94 13 -168 12 386

10 µg: 60 54 117 15 -317 46 457

25 µg: 51 113 118 17 -70 95 413

50 µg: 61 98 125 16 -233 70 453

100 µg: 57 114 130 17 -166 93 399

Total: 278 84 121 7 -317 63 457

imagen8

Tabla 13 – Cambio del basal a la visita final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido (conjunto de datos de análisis ITT en la parte I) para todos los hombres con control

Dosis: n media dev est. error est. min mediana max

Placebo: 70 44 85 10 -273 48 285

10 µg: 60 54 107 14 -145 59 370

25 µg: 62 57 87 11 -104 54 259

50 µg: 45 64 89 13 -165 59 291

100 µg: 52 108 103 14 -152 116 363

Total: 289 64 96 6 -273 58 370

5 n – tamaño de población; dev. est. – desviación estándar, error est. – error estándar; min – mínimo; max – máximo

Duración del tiempo de sueño total

El tiempo de sueño total aumentó en todos los grupos de tratamiento en la parte I; sin embargo, no se observó

10 patrón por dosis de desmopresina. Basándose en pruebas F de efectos, la duración del sueño global computada y la duración de sueño global descrita fueron factores predictores estadísticamente significativos de cambio del basal al día 28 en el tiempo de sueño total (p<0,0001).

Se presenta un resumen del cambio del basal al día 28 en el tiempo de sueño total por grupo de tratamiento en la 15 tabla 14.

Tabla 14 – Cambio del basal a la visita final (día 28) en el tiempo de sueño total (parte I)

Tiempo de sueño total (min): Placebo (N=156) 10 µg (N=155) 25 µg (N=152) 50 µg (N=148) 100 µg (N=146)

Tiempo de sueño calculado

Basal: (N=156) (N=155) (N=152) (N=148) (N=146)

Media (DE): 399 (97,0) 397 (92,2) 397 (90,3) 404 (95,8) 414 (85,0)

Mediana: 410 402 412 415 418

Mínimo, máximo: (15, 732) (135, 720) (95, 577) (20, 577) (72, 638)

Cambio del

Basal: (N=138) (N=137) (N=142) (N=138) (N=133)

Media (DE): 31,4 (89,22) 9,7 (91,40) 19,7 (71,67) 24,2 (79,60) 9,7 (77,33)

Mediana: 19,5 10,0 15,3 14,2 12,0

Mínimo, máximo: (-167, 420) (-332, 282) (-191, 318) (-235, 218) (-300, 227)

Tiempo de sueño descrito

Basal: (N=156) (N=155) (N=152) (N=148) (N=146)

Media (DE): 403 (83,7) 411 (72,8) 401 (77,8) 403 (83,7) 413 (81,3)

Mediana: 408 400 410 409 410

Mínimo, máximo: (135, 625) (190, 613) (77, 555) (100, 580) (100, 674)

Cambio del

Basal: (N=139) (N=137) (N=141) (N=138) (N=133)

Media (DE): 24,6 (80,66) 7,8 (58,55) 15,9 (53,92) 24,9 (72,21) 19,0 (68,94)

Mediana: 20,3 10,0 10,0 20,0 20,0

Mínimo, máximo: (-135, 525) (-130, 163) (-113, 228) (-168, 293) (-160, 197)

Cambio en volumen de orina

20 Estudios farmacodinámicos indican que desmopresina tiene un efecto antidiurético muy pronunciado. El volumen de orina nocturna disminuyó en todos los grupos de tratamiento, con descensos mayores observados con dosis de desmopresina crecientes. Para cambio del basal al día 28 en volumen de orina nocturna, basado en pruebas F de efectos, el tratamiento (p<0,0001), la edad (p=0,0067) y el volumen de orina nocturna basal (p<0,0001) fueron

25 factores predictores estadísticamente significativos para cambio del basal. Los intervalos de confianza al 95% para la diferencia media del placebo en cambio del basal no incluyeron cero para los grupos de 25 µg, 50 µg y 100 µg, lo que indica diferencias por grupo de tratamiento estadísticamente significativas.

Similarmente, el volumen de orina total, que incluía las evacuaciones tanto diurnas como nocturnas, disminuyó en

30 todos los grupos de tratamiento, con mayores descensos observados con dosis de desmopresina crecientes. En el grupo de 50 µg, se produce un ligero aumento en la media en la secreción de orina durante el día y, como resultado, la reducción de orina media nocturna fue mayor que la reducción de orina media total.

imagen9

imagen10

5

15

25

35

45

55

65

Los valores faltantes respecto al número de evacuaciones nocturnas el día 8, día 15, día 22 y día 28 en la parte I se imputaron usando la extrapolación de la última observación registrada (LOCF). Los valores faltantes respecto a la interrupción del sueño y volumen de orina (para volumen medio de orina de 24 horas y volumen medio de orina nocturna) no se imputaron.

Dosis del fármaco, concentración del fármaco y relaciones a la respuesta

Se incluyeron cuatro dosis de desmopresina (10 µg, 25 µg, 50 µg y 100 µg) en este estudio. Tanto el criterio de valoración principal del número de evacuaciones nocturnas generalmente demostró un aumento en eficacia con dosis crecientes de desmopresina. Un análisis adicional del criterio de valoración principal se realizó por sexo y demostró diferencias por sexo en la respuesta. Entre las mujeres, se demostró eficacia para las dosis de 25 µg, 50 µg y 100 µg de desmopresina para el criterio de valoración principal. Entre los hombres, la dosis de desmopresina de 100 µg fue superior al placebo para el criterio de valoración principal. Basado en estas diferencias por sexo, la DEM para mujeres es 25 µg y para hombres es 100 µg.

Conclusiones de eficacia

Se compararon cuatro dosis de desmopresina (10 µg, 25 µg, 50 µg y 100 µg) con placebo en este estudio para el criterio de valoración principal en la parte I: cambio en el número medio de evacuaciones nocturnas desde el basal a la visita final (día 28).

El número medio de evacuaciones nocturnas disminuyó desde el basal al día 28 en todos los grupos de tratamiento, con mayores disminuciones observadas con dosis crecientes de desmopresina. La reducción en el número medio de evacuaciones nocturnas, comprado con placebo, era estadísticamente significativa para los grupos de 100 µg y 50 µg. La tendencia de mayores disminuciones en el número medio de evacuaciones nocturnas con dosis crecientes de desmopresina era evidente en sujetos estratificados por edad (<65 años, ≥65 años) y en sujetos con poliuria nocturna. Demasiado pocos sujetos no tenían poliuria nocturna para hacer comparaciones significativas. La reducción en el número medio de evacuaciones nocturnas, comparado al placebo, era estadísticamente significativa para el grupo de 100 µg para los 4 factores de estratificación y para el grupo de 50 µg para sujetos con poliuria nocturna. Cuando se examinaron las disminuciones en el número medio de evacuaciones nocturnas por semana de tratamiento, se observaron diferencias estadísticamente significativas, comparado con placebo, para las dosis de 25 µg, 50 µg y 100 µg el día 8 y el día 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las dos dosis mayores también el día 22 y el día 28.

Un análisis adicional del criterio de valoración de eficacia principal se realizó por sexo, y se observó una diferencia por sexo en la respuesta. Entre las mujeres, la reducción en el número medio de evacuaciones nocturnas era estadísticamente significativamente superior al placebo para los grupos de 100 µg, 50 µg y 25 µg. Entre los hombres, se observaron diferencias estadísticamente significativas del placebo para el criterio de valoración principal para el grupo de 100 µg. Basado en estas diferencias por sexo, la DEM para mujeres es 25 µg y la DEM para hombres es 100 µg.

El volumen de orina nocturna, así como el volumen de orina total, disminuyó en todos los grupos de tratamiento, con mayores disminuciones observadas con dosis crecientes de desmopresina. Basado en intervalos de confianza del 95% que no incluían cero, las disminuciones en el volumen de orina nocturna para los grupos de 25 µg, 50 µg y 100 µg eran estadísticamente significativas.

El criterio de valoración de eficacia secundario de cambio del basal a la visita final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido también demostró mayores aumentos con dosis crecientes de desmopresina. Los sujetos tratados con 25 µg y 50 µg tuvieron un aumento mediana en su periodo inicial de sueño de aproximadamente 1 hora, mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 µg tuvieron un aumento mediana en la duración inicial de sueño de aproximadamente 1½ horas; los intervalos de confianza del 95% para la diferencia media de placebo indicaron diferencias estadísticamente significativas para los grupos de 25 µg, 50 µg y 100 µg.

En resumen, la eficacia de desmopresina 100 µg se demostró superior a placebo para el criterio de valoración principal global; para el criterio de valoración principal, entre hombres y entre mujeres; proporciones de sujetos con reducciones >50% y >75% en el número medio de evacuaciones nocturnas; cambio del basal a la visita final (día 28) en la duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido; y reducciones en el volumen de orina nocturna. La eficacia de desmopresina 50 µg fue superior a placebo para cambio del basal al día 28 en el número medio de evacuaciones nocturnas; para el criterio de valoración principal entre mujeres; duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido; y reducciones en el volumen de orina nocturna. Además, se observó superioridad numérica para desmopresina 50 µg comparada con placebo para la proporción de sujetos con reducciones >33% (53% frente a 47%), reducciones >50% (28% frente a 20%), reducciones >75% (10% frente a 5%) en el número medio de evacuaciones nocturnas el día 28. La dosis de 25 µg fue superior a placebo para el criterio de valoración principal entre mujeres; en reducir el número medio de evacuaciones nocturnas; cambio del basal al día 28 en la duración del periodo inicial de sueño ininterrumpido; y reducciones en el volumen de orina nocturna. La dosis de 10 µg no demostró superioridad estadísticamente sobre el placebo para el criterio de valoración de eficacia principal o secundario. Se observó una

5

15

25

35

45

55

65

diferencia por sexo en la respuesta. Para el criterio de valoración principal, se demostró superioridad respecto al placebo para las dosis de 25 µg, 50 µg y 100 µg entre mujeres y para la dosis de 100 µg entre hombres.

Los resultados del estudio CS29 demostraron que la dosis de 100 µg era claramente eficaz, mientras que la dosis de 10 µg se puede considerar subterapéutica para el parámetro de eficacia principal para la población de estudio global. Basado en las diferencias por sexo observadas, la DEM para mujeres es 25 µg y la DEM para hombres es 100 µg.

Sucesos adversos que producen abandono: hiponatremia y control de sodio en suero

El suceso descrito de hiponatremia, definido como sodio en suero <130 mmol/l, era un suceso adverso de interés especial. Un total de 34 sujetos (4%) desarrollaron hiponatremia durante la parte I. No había esencialmente ninguna diferencia en la aparición de hiponatremia entre placebo y los grupos de 10 µg y 25 µg; sin embargo, la incidencia de sodio en suero <130 mmol/l subió del 1,3% en el grupo de 25 µg al 7,0% en el grupo de 50 µg y al 11,3% en el grupo de 100 µg. La hiponatremia tendía a producirse pronto en el tratamiento, habitualmente durante la primera semana, y era más común en sujetos ≥65 años de edad.

Puesto que la hiponatremia es un efecto adverso potencialmente grave asociado con dosis diarias de desmopresina, se controló el sodio en suero a lo largo del estudio en todos los sujetos. Basado en los resultados del estudio CS29, se aplicaron los siguientes criterios de control de sodio a los datos de CS29.

En sujetos de menos de 50 años de edad:

Nivel de sodio en suero basal ≥135 mmol/l

En sujetos de 50 años de edad y mayores:

Nivel de sodio en suero basal ≥135 mmol/l Nivel de sodio en suero el día 4 ≥135 mmol/l Nivel de sodio en suero el día 28 ≥135 mmol/l

Los sujetos que no cumplían estos criterios se retirarían. Sin control, se produjeron niveles de sodio en suero por debajo de 125 mml/l en 3 sujetos cada uno en los grupos de 50 µg y 100 µg el día 4 y 1 sujeto en cada uno de estos grupos el día 8. Se debe recordar que el control de sodio en suero se produjo el día después de la dosis vespertina del fármaco de estudio.

Basado en estos descubrimientos se recomienda el control de sodio en suero el día 4 y el día 28 en hombres mayores de 65 años de edad a 100 µg. Los niveles de sodio en suero el día 4 y el día 28 deben ser ≥135 mmol/l. En hombres de menos de 65 años de edad que se tratan a 100 µ, no parece justificado el control adicional. En sujetos mujeres que se tratan a 25 µg, no parece justificado el control adicional.

Dosificación

Los resultados del estudio CS29 demostraron que la dosis de 10 µg se consideró una dosis subterapéutica para los parámetros de eficacia principales cuando se observa la población global. Mientras que la dosis de 100 µg era claramente eficaz, el riesgo de hiponatremia era mayor que con las dosis menores de desmopresina. Aunque no tan eficaz como la dosis de 100 µg, la relación beneficio:riesgo favorecía las dosis de 25 µg y 50 µg. La dosis de 25 µg era claramente menos probable que produjera hiponatremia que las dosis de 50 µg y 100 µg y era estadísticamente significativamente superior al placebo en el criterio de valoración de eficacia principal entre mujeres. Entre hombres, la dosis de desmopresina de 100 µg era estadísticamente significativamente superior al placebo para el criterio de valoración principal. Basado en estas diferencias por sexo observadas, la DEM para mujeres es 25 µg y la DEM para hombres es 100 µg.

Referencias

1.: van Kerrebroeck P et al. The Standardization of Terminology in Nocturia: Report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodynam 2002; 21:179-183

2.: Weiss JP, Blaivas JG. Nocturia. J Urol 2000; 163: 5-12

3.: Robertson GL. Nocturnal Polyuria. BJU Int 1999; 84 (supl 1):17-19

4.: Kirkland JL et al. Patterns of urine flow and electrolyte excretion in healthy elderly people. BMJ 1983; 287: 16651667

5.: van Kerrebroeck P et al. The Standardization of Terminology in Nocturia: Report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodynam 2002; 21:179-183

6.: Asplund R., Aberg H. Diurnal variation in the levels of antidiuretic hormone in the elderly. J Int Med 1991; 229: 131-134

7.: Matthiesen TB et al. Nocturnal polyuria and natriuresis in male patients with nocturia and lower urinary tract symptoms. J Urol 1996; 156:1292-1299

imagen11

Claims

imagen1