TR201807224T4 - Noktüri ile bozulmayan ilk uyku periyodunun arttırılması için ağızda dağılan desmopressin. - Google Patents
Noktüri ile bozulmayan ilk uyku periyodunun arttırılması için ağızda dağılan desmopressin. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201807224T4 TR201807224T4 TR2018/07224T TR201807224T TR201807224T4 TR 201807224 T4 TR201807224 T4 TR 201807224T4 TR 2018/07224 T TR2018/07224 T TR 2018/07224T TR 201807224 T TR201807224 T TR 201807224T TR 201807224 T4 TR201807224 T4 TR 201807224T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- desmopressin
- composition
- dose
- treatment
- nocturnal
- Prior art date
Links
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 title claims abstract description 90
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 title description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 90
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 52
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 claims description 44
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 61
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 61
- 230000008859 change Effects 0.000 description 36
- 238000011160 research Methods 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 11
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 6
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 6
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 4
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 description 4
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 description 4
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 4
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 2
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010059240 Lymphostasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010034268 Pelvic prolapse Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 206010034260 pelvic mass Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
Abstract
Noktüri veya noktürnal poliürinin tedavisini içeren kullanımlar için desmopressin içeren bir bileşim.
Description
TARIFNAME
NOKTÜRI ILE BOZULMAYAN ILK UYKU PERIYODUNUN ARTTIRILMASI IÇIN
AGIZDA DAGILAN DESMOPRESSIN
Açiklama
haklarini talep etmektedir.
Noktüri sadece son yillarda, çesitli alt idrar yolu durumlarini içeren birçok semptomdan birine
zit olarak kendi basina bir klinik antite olarak kabul edilmistir. Bu, günümüzde Uluslararasi
Kontinans Dernegi (ICS) tarafindan, kisinin, idrar yapmak için gecede bir veya birçok kez
uyanmak zorunda kaldigi sikayet olarak tanimlanmaktadir. Bu, kisinin, idrar yapma öncesi
uykudan kalkmasi sartiyla gece herhangi bir zamanda yapilan idrar sayisini belirtir. (1) Genel
olarak, noktüri terimi, özellikle asiri oldugunda, gece idrara çikmayi belirtir. Bu, ayrica
Noktüriyi açiklayan üç genel patofizyoloji kategorisi bulunmaktadir: global poliüri, mesanede
tutma sorunlari ve noktümal poliüri. (2)
Global poliüri, 24 saatlik bir periyod sirasinda > 40m1/kg vücut agirligi olan idrar çikisi olarak
tanimlanir. Poliürinin nedenleri, sekerli diyabet, sekersiz diyabet ve primer susuzluk
hastaliklaridir.
Mesanede tutma sorunlari, küçük idrar hacimleriyle sik idrara çikmayla vasiflandirilir.
Mesanede tutma sorunlarinin nedenleri, detrusor asiri aktivitesi (nörojenik ve non-nörojenik);
mesanenin asiri duyarliligi, mesane çikisinda Obstrüksiyon; primer mesane patolojisi, örnegin
sistit, tas ve neoplazi ve ürogenital yaslanmayi içerir. Sik uyanma ve idrar yapma paterni
ayrica, noktürisi olan bir hastanin degerlendirilmesinde ayirici taninin parçasi olmasi gereken
bir primer uyku bozuklugu için de karakteristiktir.
Noktürnal poliüri, uyku sirasinda anormal bir sekilde büyük hacimde idrar üretiini olarak
tanimlanir. 21-35 yaslarindaki saglikli genç yetiskinler, toplam idrarlarinin yaklasik % 14 ±
bosaltirlar (3-4). ICS günümüzde, noktümal poliüriyi, yasa bagli olarak ve poliüri
bulunmadan, toplam 24 saatlik idrar hacminin % 20-30'indan fazla olan bir noktümal idrar
hacmi olarak tanimlamaktadir. (5)
Noktürnal poliüri, sistemik durumlara, örnegin konjestif kalp yetmezligi, venöz staz veya
lenfostaza bagli periferik ödem, böbrek veya karaciger yetmezligi, geceleri asiri içme gibi
yasam tarzi patemleri ve obstrüktif uyku apnesine sekonder olabilir. Bazi arastirmalar,
noktürisi olan bazi bireylerin, arginin vazopressin (AVP) sekresyonunun normal 24 saatlik
ritminde bir kayba sahip olabildigini düsündürmektedir. (6-12) AVP, idrar üretiminin
düzenlenmesinden birincil olarak sorumlu olan hormondur. Saglikli yetiskinlerde, AVPlnin
uyku saatlerinde ortaya çikan zirve kan konsantrasyonlariyla diumal salinmasi söz konusudur.
(13) Noktürisi olan süjelerde AVP sekresyonunun noktümal evresinin küntlesmesi, artmis
noktümal idrar üretiminin akla yatkin bir fizyolojik açiklamasini saglayacaktir. Bununla
birlikte, noktürisi olan tüm hastalar, 24 saatlik AVP varyasyonu kaybi sergilemez ve 24
saatlik AVP varyasyonu sergilemeyen tüm hastalarin noktürisi yoktur. (14) Idrar bosaltiminin
diumal ritmini degistirebilen su ve sodyum düzenlenmesini idare eden mekanizmalarda çok
sayida fizyolojik degisiklik söz konusudur. Bunlar, böbrekte konsantrasyon yeteneginde ve
plazma renin konsantrasyonlarinda yasla iliskili azalinalari içerir. (15)
Noktüri prevalansi tahminleri, kullanilan taniina, kullanilan analitik usule ve arastirilan
popülasyon ve bölgeye bagli olarak genis ölçüde degisir. (16-28) Bu sinirlamalara ragmen,
literatür, noktürinin, erkeklerde ve kadinlarda, yasla birlikte hem prevalansi hem de ciddiyeti
artan yaygin ve rahatsiz edici bir durum oldugunu güçlü bir sekilde göstermektedir.
Bes ülkede (Kanada, Almanya, Italya, Isveç ve Birlesik Krallik) 18 yas ve üstü 19.000°den
fazla erkek ve kadini kapsayan ve noktürinin ICS tanimini (gecede bir veya birçok kez)
kullanan son yillarda yapilan büyük bir arastirma, noktürinin, en yaygin alt idrar yolu
semptomu oldugunu - erkeklerin % 48.651 ve kadinlarin % 54.5,i tarafindan rapor edilmistir
üzerine artis sergiledigini göstermistir. Gecede iki veya daha fazla idrar bosaltiinindan olusan
daha yüksek bir esikle bile, % 21-24”lük noktüri prevalansi, diger bir alt idrar yolu
Daha yasli yetiskinler, çogu zaman noktüriyi, en çok rahatsiz edici alt idrar yolu
semptomlarindan biri olarak belirtir. Birlesik Krallikata 40 yas ve üstü 423 erkegin katildigi
toplumsal temelli bir arastirmada, 58 kisi (% 14), gecede en azindan iki kez noktüri rapor
etmistir. Ve bu rapor edilenlerin % 67°si, bunun “en azindan bir sorunun parçasi” oldugunu
rapor etmistir - bu, günde en azindan 9 kez olan sikliktan sonra (% 92) ikinci en rahatsiz edici
semptomdur ve noktümal inkontinanstan (% 60) bile daha fazla rahatsiz edicidir. A.B.D”de
noktürisi olan 720 süjeyi içeren toplumsal temelli bir arastirma, gecede bir bosaltim kadar
küçük bir sikligin bile, sadece rahatsiz edici olinakla kalmayip, saglikla iliskili yasam
kalitesini ve uykuyu olumsuz bir sekilde etkiledigini göstermistir. Gecede E 2 kez noktürisi
olan katilimcilar için, saglikli iliskili yasam kalitesi üzerindeki etki, tip 2 diyabetinkine
benzerdi ve hipertansiyonunkinden daha büyüktü. (31)
Noktürinin en kötücül etkisi, asiri bosaltim degil, bunun uyku kalitesi ve sonradan uyku
bozulmasinin bir neticesi olarak gün içindeki islev üzerindeki etkisidir. Noktüri ve uyku
kalitesi arasinda iyi saptanmis bir iliski bulunmaktadir. 50 yas ve üstü 1485 kisinin katildigi
Hollanda“da gerçeklestirilen toplumsal temelli bir arastirmada, % 25.3, uykunun
sürdürülebilirligindeki bir bozulmayi rapor etmistir; bunun en sik nedeni ise noktüriydi (%
67.5). (32)
Asplund ve Aberg, 3000 kadindan olusan bir örneklemde uyku ve noktüri arasindaki iliskiyi
arastirrnis ve uykunun, geceleri artan idrar bosaltimi ile iliskili olarak bozuldugunu bulmustur.
Gecede 3 veya daha fazla idrar bosaltimi yapan kadinlar, uykusuzluk ve gün içinde uykulu
olma sikintisini 4 misli daha fazla rapor etmistir. (33)
Yetersiz uyku ve gün içinde yorgunluk, depresyon, duygu-durum degisikligi ve azalmis
yasam kalitesiyle baglantili bulunmustur. (34-36) Noktürisi olan 203 çalisan birey ve 80
rasgele seçilmis kontrol ile Isveç°te gerçeklestirilen toplumsal temelli bir arastirma, noktürisi
olan grubun, uyku yoksunlugunun bir neticesi olarak anlamli ölçüde daha düsük seviyelerde
canlilik ve yararlilik ve çalisma ve aktivitede daha büyük bir bozulma sergiledigini
göstermistir. (37)
Noktüri ayrica, gece saatlerinde artan düsme insidansiyla da iliskilendirilir. (38) Düsmeler,
yasli insanlar arasinda baslica saglik sorunudur ve bu yas grubunda yaralaninalardan
kaynaklanan ölümün baslica nedenidir. (39) Noktürisi olan 65 yas veya daha yasli
ambulatuvar hastalarda düsme riskini degerlendiren bir arastirmada, düsme için risk orani, bir
noktüri durumu olan süjeler için 1.46adan, gecede üçten fazla noktüri durumunu rapor eden
süjeler için 2.15”e artis göstermistir. (40)
Vazopressin, serbest su bosaltiminin primer fizyolojik determinantidir. Bu, böbregin kortikal
ve medullar toplama kanallarinin luininal membraninin su geçirgenligini arttirir, dolayisiyla
serbest suyun yeniden emilimini destekler ve idrar üretimini azaltir. Noktüri, mesane
kapasitesine göre fazla noktürnal idrar üretiminin klinik neticesi oldugundan, noktümal idrar
hacminin azaltiminin, mantiksal olarak daha az gece bosaltimi epizoduna yol açmasi
gereklidir.
Desmopressin, dogal olarak olusan bir hormon olan S-arginin vazopressinin, l-sisteinde
deaminasyonu ve 8 konumunda L-argininin, D-arginin ile sübstitüsyonunu içeren
modifikasyonlara sahip sentetik bir analogudur. Desmopressin, A.B.D. Patenti No.
3,497,49l”de açiklandigi gibi yüksek ve spesifik bir antidiüretik etki sergiler. Elde edilen
molekül, vazopressinden 3000 kat daha büyük olan bir antidiüretik/vazopressör oranina ve
daha uzun bir etki süresine sahiptir. (41)
Noktüri ile iliskili rahatsiz edici dogadaki ve degisken semptomlar nedeniyle, desmopressinin
daha fazla arastirilmasina gerek duyulmustur. Bu arastirmalar, genis popülasyonlarda
desmopressinin etkisini ve güvenligini incelemistir. Netice, desmopressinin sasirtici cinsiyet,
yas ve doz etkileriydi.
Bu açiklama, noktürnal idrar bosaltimlarinin azaltilmasinda, ilk bozulmamis uyku
periyodunun arttirilmasinda ve/veya noktürnal idrar hacminin azaltilmasinda desmopressinin
cinsiyet, yas ve doz etkilerine yöneliktir.
Bu bulusa uygun olarak, bir yönüyle, ihtiyaç duyan bir erkek hastada noktürnal idrar
bosaltimlarinin sayisinin azaltilmasiyla, noktürisi veya noktürnal poliürisi olan bir erkek
hastanin tedavisinde kullanilmak üzere desmopressin içeren bir bilesim saglanmistir; bilesim,
yatmadan önce uygulanmak üzere 25 ug,lik agizda dagilan bir desmopressin dozunu içerir;
burada doz, desmopressinin serbest bazi olarak ölçülür.
Bu bulusa uygun olarak bir yönüyle, ihtiyaç duyan bir erkek hastada noktürnal idrar hacminin
azaltilmasiyla, noktürisi veya noktürnal poliürisi olan bir erkek hastanin tedavisinde
kullanilmak üzere desmopressin içeren bir bilesim saglanmistir; bilesim, yatmadan önce
uygulanmak üzere 25 ug”lik agizda dagilan bir desmopressin dozunu (örn., desmopressin
asetat) içerir; burada doz, desmopressinin serbest bazi olarak ölçülür.
Bu bulusa uygun olarak, bir yönüyle, ihtiyaç duyan bir kadin hastada noktürnal idrar
bosaltimlarinin sayisinin azaltilmasiyla, noktürisi veya noktürnal poliürisi olan bir kadin
hastanin tedavisinde kullanilmak üzere desmopressin içeren bir bilesim saglanmistir; bilesim,
yatmadan önce uygulanmak üzere 10 ug'lik agizda dagilan bir desmopressin dozunu içerir;
burada doz, desmopressinin serbest bazi olarak ölçülür.
SEKILLERE YÖNELIK ÖZET AÇIKLAMA
Sekil 1, noktürnal idrar bosaltimlarinda ortalama rakamda taban çizgisinden haftalik
degisikligi, uygun p-degerleriyle birlikte gösterir.
Sekil 2, noktürnal idrar bosaltimlarinda, cinsiyet ve dozla, ortalama gözlenen ve
tahmin edilen degisikligi grafiksel olarak gösterir.
Sekil 3, plasebo, lO ug, 25 ug, 50 ug, ve 100 ug gruplari için toplam ve noktürnal
idrar hacmindeki azalmayi grafiksel olarak gösterir.
Sekil 4, noktürnal idrarda, cinsiyet ve dozla ortalama gözlenen ve tahmin edilen
degisikligi grafiksel olarak gösterir.
AÇIKLAMA
Açiklamanin özel yönleri, asagida daha detayli olarak anlatilmistir. Bu basvuruda kullanilan
ve açiga kavusturulan terimlerin ve tanimlarin, bu açiklama içindeki anlami temsil etmesi
amaçlanmistir. Burada bahsedilen ve yukarida referans olarak verilen patent ve bilimsel
literatür, burada referans olarak zikredilmistir. Referans olarak dahil edilmis terimler ve/Veya
tanimlarla çeliskili oldugunda, burada saglanan terimler ve tanimlar geçerlidir.
Terimler ve Tanimlar
Bir tekil formu, içerik baska türlü gerektirmedikçe çogul referansi içerir.
anlamina anlamina gelir. Burada kullanilan “takriben” ve “yaklasik” terimleri, genel olarak
belirtilen miktar, siklik veya degerin ± % 10°unu kapsayacak sekilde anlasilmalidir. Spesifik
degerlerle ilgili olarak, süje popülasyonlari için (örn., anlatilan klinik denemenin süjesi)
anlatilan spesifik degerlerin, baska türlü belirtilmedikçe medyan degerleri, örn., ortalama
degerleri temsil ettigi anlasilmalidir. Buna göre, bu açiklamanin bir süjede belirli bir deger
gerektiren yönleri, ilgili degerin, süje popülasyonunun anlamli bir sinirlamasi olacak sekilde
degerlendirildigi popülasyon verileriyle burada büyük ölçüde desteklenir.
Burada kullanilan “birinci uyku periyodu”, yatma zamanindan birinci idrar bosaltimina veya
sabah kalkisa kadar geçen zamani belirtir.
Burada kullanilan “hiponatremi” terimi, normal referans araliginin alt sinirinin asagisindaki
bir serum sodyum degerini, örnegin < 130 mmol/L olan bir serum sodyum seviyesini belirtir.
Burada kullanilan “noktürnal enürezis” terimi, kisinin, uyanikken mesane kontrolüne sahip
oldugu, uykuda iken idrar yaptigi bir durumu belirtir.
Burada kullanilan “noktürnal poliüri” terimi, artmis noktürnal idrar çikisini belirtir; örnegin,
geceleri idrar hacminin, 24 saatlik idrar hacmine oraninin, % 33”e esit veya bundan büyük
oldugu bir orandir.
Burada kullanilan “noktürnal idrar” terimi, yataga gidisin ardindan 5 dakikadan itibaren,
kalktiktan sonraki 30 dakika içinde ilk idrar bosaltimi dahil olinak üzere sabah kalkisa degin
olan toplam idrar hacmini belirtir.
Burada kullanilan “noktürnal idrar bosaltimi”, yataga gidisin ardindan 5 dakikadan itibaren,
hazirlanmak amaciyla sabah kalkisa degin bir sürede ortaya çikan bir idrar bosaltimini belirtir.
olmasi yakinmasini belirtir.
Burada kullanilan “asiri aktif mesane” terimi, genellikle siklik ve noktürinin eslik ettigi,
sikisma inkontinansiyla veya bu olmadan sikisma durumunu belirtir.
Burada kullanilan “polidipsi” terimi, asiri sivi tüketimini belirtir.
Burada kullanilan “idrar ozmolalitesi” terimi, idrardaki elektrolitlerin konsantrasyonunu
belirtir.
Burada kullanilan “üroflometri” terimi, mesanenin bosaltilmasi sirasinda mesaneden çikan
idrar oraninin bir ölçümünü belirtir. Akis orani, bosaltilan mL/sn olarak ölçülür.
Burada kullanilan “uygula , uygulayis” veya “uygulama” terimleri, (l) desmopressinin bir
saglikçi veya bunun yetkili vekili tarafindan veya bu kisinin talimatiyla saglanmasini,
verilmesini, doz olarak uygulanmasini ve/veya reçetelendirilmesini ve (2) desmopressinin
hastanin veya kisinin kendisi tarafindan uygulanmasini, alinmasini veya tüketilmesini belirtir.
Kisaltmalara Ait Liste
Dokümanda yer alan kisaltmalar, kisaltmalarin anlamlari.
Kisaltmalar Dokümandaki Kisaltmalarin Anlami
AE Oluinsuz Durum
LOCF Devam Ettirilen Son Gözlem
MED Minimum Etkili Doz
OC Gözlenen Vakalar
PP Protokol Basina
SD Standart Sapma
SAE Ciddi Olumsuz Olay
NQoL Noktüri Yasam Kalitesi Anketi
PSQl Pittsburgh Uyku Kalitesi Indeksi
SF Kisa Form
ug Mikrogram
WebEZ Web Tabanli Merkezilestirilmis Hasta Randomizasyon Sistemi
Eriyik Formülasyonu
Desmopressin Eriyik tabletleri, desmopressin asetati, balik jelatini, mannitol ve sitrik asitle
birlikte formüle edilmis dondurarak kurutulmus bir sunum halinde içerir. Elde edilen oral
liyofilizat, su ihtiyaci olmadan agizda aninda parçalanir. Desmopressinin iyi bir biyo-
yararlanima sahip agizda dagilan bir farmasötik dozaj formu, içerigi burada bütün halde dahil
A1) anlatilmistir. Eriyik dozaj formu, tercihen bir desmopressin asetat tuzu olarak saglanir.
Desmopressin dozaji, desmopressinin, gerçekte asetat tuzu olarak saglanmasina ragmen,
serbest baz olarak ifade edilebilir. Baska türlü belirtilmedikçe, bu bulusun usullerinde
kullanilan dozlar, dozaj formu, bir desmopressin asetat olsa bile desmopressinin serbest
bazina karsilik gelir. Bu nedenle, burada anlatilan 100 ug desmopressin dozu, desmopressin
asetatin orantili olarak daha yüksek agirlik degerine karsilik gelen 100 ug desmopressin
serbest bazidir (ag/ag % 89 desmopressin serbest bazi ve kalan miktarda ag/ag % 11 asetat, su
ve katiskilar olan bir desmopressin Eriyik preparati için yaklasik 112.4 tig desmopressin
asetat). Benzer sekilde, 50 ug, 25 ug, ve 10 ug dozajlarinin tümü, desmopressin serbest
bazinin agirliklarini temsil eder; desmopressin asetatin buna karsilik gelen agirliklari, orantili
olarak daha yüksektir. Buna göre, 0.1 mg desmopressin asetat, yaklasik 89 ug desmopressin
serbest bazina esdegerdedir.
Tablet ve eriyik forinülasyonlari arasindaki nispi biyo-yararlanim, 28 saglikli süjeye, yedi gün
arayla 240 ug eriyik ve 0.4 mg tabletin (2 x 0.2 mg tablet olarak verilir) uygulandigi açik-
çalismali, randomize bir çapraz arastirmada arastirildi. AUC, Cmak, Tmak ve ty,, benzerdi; bu da,
0.1 mg'lik tabletin, 60 ug'lik bir eriyiginkine ( 67 ug desmopressin asetata esdegerde) benzer
bir maruziyete yol açtigini gösterir.
ÖRNEK: Klinik Arastirma
Amaçlar
Bu arastirmanin l. Bölümünün birincil amaçlari (28-gün1ük etki), asagidakilerdi: (1)
desmopressinin Eriyik formülasyonunun bir veya daha fazla dozunun, 28 günlük tedavi
sonrasi noktürisi olan yetiskin hastalarin genis bir popülasyonunda noktürnal idrar
bosaltimlarinin ortalama sayisinin azaltilmasinda plaseboya göre üstünlügünün gösterilmesi;
(2) desmopressinin Eriyik formülasyonunun bir veya daha fazla dozunun, 28 günlük tedavi
sonrasi noktürnal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisinda taban çizgisinden >%33 azaltiina
sahip süjelerin oraninda plaseboya göre üstünlügünün gösterilmesi; ve (3) tedavi güvenligi.
Bu arastirmanin II. bölümünün (ek arastirma) birincil amaçlari, asagidakilerdi: (1)
desmopressin Eriyiginin bir veya daha dozunun 1. bölümde basarilan etkisinin devamliliginin
gösterilmesi; ve (2) tedavi güvenligi.
desmopressin Eriyigi dozunun etkisinin plasebo ile kiyaslanmasiydi.
Genel Arastirma Tasarimi
Bu, yetiskinlerde noktürinin tedavisi için desmopressinin hizli çözünen (“Eriyik”)
formülasyonunun 4 dozunun etki ve güvenliginin arastirilmasi için 2 bölümlü (I. ve II.
bölümler), randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu, çok-merkezli bir
arastirmaydi. Bütün tedaviler, yatmadan yaklasik 1 saat önce aksamlari bir kez oral olarak
uygulandi; süjelere, ilaci kendileri almadan önce sivi alimini sinirlandirmalari yönergesi
verildi. I. bölümde, süjeler, 1 ila 5 tedavi grubundan birine gelisigüzel ayrildi: plasebo veya
yas) ve 2% 33 olan gece idrar hacmi/24 saatlik idrar hacmi orani olarak tanimlanan noktürnal
poliürinin bulunmasiyla/bulunmamasiyla siniflara ayrildi. Her sinifta arzulanan sayida süjenin
basarilmasi için, süjelerin belirli bir sinifa (yas ve/veya noktürnal poliürinin
bulunmasi/bulunmamasi) kaydi durdurulabilirdi. Bu gerekli oldugunda, bütün arastirma
yerlerine, süjelerin olusturdugu bir popülasyonda taramanin durdurulmasi için 1 hafta
önceden yazarak bilgilendirme yapilacakti.
Tedavi grubu basina yaklasik 150 süje bulunacak sekilde toplam 750 süjenin kayit altina
alinmasi planlandi. Arastirmanin 1. bölümü, 7 vizitte gerçeklestirildi. Tarama (1. Vizit), 21
günlerde takip vizitleri için geri döndü (1. Bölümün sonu). 1. bölümdeki tedavinin süresi 28
Arastirmanin I. bölümünün tainamlanmasinin hemen ardindan, aktif tedavi gören tüm süjeler,
yaklasik 1 ila 6 ay boyunca ayni tedavide ll. bölüme devam etti. 1. bölümde plasebo için
seçilen süjeler, 11. bölümde 4 aktif tedaviden biri için rasgele seçildi. Hem 1. hem de 11.
bölümün tam kapsami içindeki arastirmanin tümüyle kör kalmasinin saglanmasi için, 4
haftalik tedavi sonrasi plasebo için seçilmis süjelerin yeniden randomizasyonu, ilk
randomizasyon zamaninda önceden belirlendi.
Süjeler, 1. bölüm için Son vizitte II. bölüme basladilar (28. gün) ve daha sonra veri tabani, 1.
bölüm için kilitlenene ve tedavi gruplari, kör olmayan hale getirilene degin, 4., 8, 15., 29. ve 4
haftada bir takip vizitleri için geri döndürüldü. Her süje için toplam tedavi süresi, süjenin, I.
bölümde ne zaman randomize edildigine bagliydi ve minimum 4 hatta ve maksimum 6 ay
olarak hesaplandi. Arastirmanin II. bölümünün tamamlanmasinin ardindan, süjelere, en
azindan 12 aylik bir beklenen toplam tedavi süresiyle açik çalismali bir arastirmaya (çift-kör
ek arti açik çalismali arastirma) katilmalari seçenegi sunuldu. 11. bölüm, ek bir arastirma
oldugundan, klinik arastirma için burada sunulan kalan açiklama ve veriler, sadece 1. bölüm
üzerinde odaklanir.
Arastirmada Dozlarin Seçimi
Noktüri için desmopressinin bir Tablet formülasyonunun etki ve güvenligini arastiran önceki
farmakodinamik ve klinik son noktalar üzerinde açik bir etki sergiledi. Bir doz-titrasyon
semasmin kullaniminin, doz yanitinin yorumlanmasini sinirlandirrnasina ragmen, 100 ugsdan
daha yüksek dozlar, etkide sadece marjinal bir iyilesme sagladi.
Tablet ve Eriyik formülasyonlari arasindaki doz iliskisi, 28 saglikli süjeye, 7 gün arayla 240
ug Eriyik ve 400 ug Tablet (2X200 ug Tablet olarak verilir) uygulandigi açik çalismali,
randomize bir çapraz arastirmada arastirildi. AUC, Cmak, Tmak, ve ty, benzerdi; bu da, 100 ug
tabletin, 60 ug eriyige benzer bir maruziyet sagladigini gösterir.
Bu arastirma, Tablet arastirmasinda kullanilanlara kiyasla büyük ölçüde daha düsük doz
seviyelerini arastirdi. 100 ug tablet/60 ug eriyik asagisinda yer alan dozlar için doz seçiminin
yönlendirilmesi için hedef popülasyonlarda Eriyik Formülasyonu ile veri olmamasina ragmen,
suyla yüklenmis saglikli süjelerde ve noktürnal enürezisi olan suyla yüklenmis 6 ila 12 yas
arasi çocuklarda farmakokinetik (PK) ve farmakodinamik (PD) arastirmalar gerçeklestirildi.
Bu 2 arastirinadan elde edilen verilere dayali olarak, PK ve PD7yi uyaran bir inodel
gelistirildi. Antidiüretik aktivite, 200 mOsm/kg”dan daha büyük bir idrar ozmolalitesinin
süresi olarak tanimlandiginda, model, 10 ug eriyigin, potansiyel olarak subterapötik
saglamasi gerektigini gösterir.
Arastirma Popülasvonunun Seçilmesi: Dahil Edilme Kriterleri
Asagidaki dahil edilme kriterlerini karsilayan süjeler, arastirma için uygundu: süjenin normal
idaresi sirasinda gerçeklestirilmeyecek olan herhangi bir prosedür olarak tanimlanan,
arastirmayla iliskili herhangi bir etkinligin performansindan önce yazili bilgilendirilmis
onayin saglanmis olmasi; ve tarama periyodu sirasinda 3 günlük siklik-hacim çizelgesiyle
belirlenen gecede ortalama 22 olan noktümal idrar bosaltimina sahip, 18 yas ve üstü, erkek
veya kadin süje.
Dislama Kriterleri
Asagidakilerden herhangi birinin bulunmasi, bir süjenin, arastirma kaydindan çikarilmasina
neden oldu:
Genitoüriner Yol Sartlari
Mesane çikisinda obstrüksiyondan ve/veya < 5 mL/sn olan idrar çikisindan klinik olarak
süphelenilmesi. Tibbi öykü ve/veya fiziksel muayene, mesane çikisinda obstrüksiyonu
düsündürdügünde, taninin dogrulanmasi için idrar akis ölçümü gerçeklestirilecekti.
Son 6 ay içinde gerçeklestirilen mesane çikisinda obstrüksiyon/selim prostatik hiperplazi
(BPH) için transüretral ablatif tedaviler dahil cerrahi tedavi.
Kadinlar:
Hamilelik; dogurganlik çagindaki kadinlarin, güvenli bir dogum kontrolü usulü kullanip
kullanmadiklari belgelenecekti.
Pelvik prolapsus için peser kullanimi.
Açiklanmamis pelvik kitlenin bulunmasi.
Kadinlar ve Erkekler:
Üriner retansiyon ve/veya > 150 mL olan idrar sonrasi rezidü hacmi; tibbi öykü ve/veya
fiziksel muayene, üriner retansiyonu düsündürdügünde, taninin dogrulanmasi için mesane
ultrasonu ve kateterizasyon gerçeklestirilecekti.
Güncel veya geçmiste ürolojik maligniteler (örn., mesane kanseri, prostat kanseri).
Idrar bosaltimini etkileyebilen güncel genitoüriner yol patolojisine dair klinik kanit.
Nöroj enik detrusor aktivitesi öyküsü (önceden detrusor hipertleksisi olarak bilinmekteydi).
Sistemik Tibbi Sartlar
Kalp yetmezliginden süphelenilmesi ve yetmezlik kaniti.
Kontrol edilemeyen hipertansiyon.
Kontrol edilemeyen sekerli diyabet.
Böbrek yetmezligi; serum kreatininin, normal sinirlar içinde olmasi ve tahmini glomerular
filtrasyon oraninin (eGFR), 260 mL/dk olmasi gereklidir.
Karaciger ve/veya safra hastaligi; aspartat transaminaz (AST) ve/veya alanin transaminazin
(ALT), > 2 X normalin üst siniri (ULN) olmainasi ve toplam bilirubinin, > 1.5 mg/dL
olmamasi gereklidir.
Hiponatremi; serum sodyum seviyesinin, Sponsor ve merkezi laboratuvar tarafindan
tanimlanan normal sinirlar içinde olmasi gerekliydi.
Sekersiz diyabet (24 saat zarfinda >40 mL/kg olan idrar çikisi).
Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu (SIADH).
Psikojenik veya habituel polidipsi.
Tedavi gerektiren obstrüktif uyku apnesi.
Bilinen alkol veya madde bagimliligi.
Düzenli gece uykusunu potansiyel olarak bozan çalisma veya yasam stili (örn., vardiyali
çalisanlar).
Noktüri için önceki desmopressin tedavisi
Arastiricinin yargisina bagli diger bir tibbi durum, laboratuvar anormalligi, psikiyatrik durum,
zihinsel yetersizlik veya dil engeli, süjeyi, klinik deneme için uygunsuz kildi veya süjenin
arastirmaya katilmasini engelledi.
Loop diüretiklerin (furosemid, torsemid, etakrinik asit) kullanimi. Monoterapi veya
kombinasyon terapisi olarak diger diüretik siniflari (tiyazidler, triamteren, klortalidon,
amilorid, indapamid). Bir diüretik kullanan süjeler, tibbi olarak uygun oldugunda bunu sabah
alma konusunda tesvik edildi.
tarama günü içinde diger bir arastirma ilacinin kullanimi.
Sonlandirma Kriterleri
Arastirma sirasinda herhangi bir noktada 125 mmol/L veya daha küçük olan bir serum
sodyum hacmine sahip herhangi bir süje, hemen arastirmadan çekilecek ve gerektiginde
degerlendirilecek ve tedavi edilecektir.
Süjeler, herhangi bir zamanda herhangi bir nedenle gerekçe göstermeden arastirmadan
ayrilma hakkina sahipti. Bununla birlikte, arastirmaci, ayrilmanin güvenli bir tarzda
gerçeklestirilmesinin saglanmasi için uygun adimlari atmak zorundaydi. Bir süje, ayrica
güvenlik nedenlerinden ötürü veya arastirmanin neticelerini etkileyebilecek Ölçüde arastirma
prosedürlere uyumsuz olarak degerlendirildiginde, Arastirici veya Sponsoriun takdirine göre
arastirmadan çikarilabilirdi. Arastirici ve Sponsor, çikarma öncesi süjenin devain etmeinesi
konusunda anlasmak zorundaydi ve süjelerin gereksiz bir sekilde çikarilmasi önlenecekti.
Arastirmadan ayrilan süjeler, süjenin ayrilma kararindan sonra mümkün oldugunca erken bir
zamanda bir Arastirma Sonu (EOS) degerlendirmesi için planlama yapacakti. Herhangi bir
ayrilma için, Arastirmaci, bütün gerekli verileri elde edecek ve erken ayrilmanin tarihini ve
elektronik vaka rapor formundaki (eCRF) baslica nedeni belgeleyecekti. Ayrilma için neden,
olumsuz bir olay (AE) oldugunda, spesifik olay veya laboratuvar anormalligi, eCRF°ye
kaydedilecekti. Arastirmaci, neticenin belgelenmesi için kapsamli bir gayret gösterecekti.
Ayrilan süjelerin yerine yenileri alinmadi.
Uygulanan Tedaviler
Arastirma ilaci, desmopressinin oral olarak parçalanin bir tableti (desmopressin eriyigi) veya
plasebo olarak uygulandi.
Süjeler, 1. bölümde 5 sabit dozlu tedavi grubuna rasgele ayrildi. Eriyik 10 ug, 25 ug, 50 ug,
veya 100 ug. Bütün tedaviler, geceleri bir kez, yatmadan yaklasik bir saat önce oral olarak
uygulandi. Süjelere, tableti, su olmadan dillerinin altina yerlestirmeleri talimati verildi.
Süjelere, 1. bölümün süresi için yeterli arastirma ilaci saglandi.
Arastirmanin Son Noktalari
Etkinlik degerlendirmesi için birinci] son noktalar asagidakilerdi: (1) taban çizgisi
degerlendirmesinden son vizite degin (28. gün) noktürnal idrar bosaltimlarinin ortalama
sayisindaki degisim; ve (2) taban çizgisinden son vizite degin (28. gün) noktürnal idrar
bosaltimlarinin ortalama sayisinda > % 33 azalmaya sahip süjelerin orani. Ikinci birincil son
noktaya (diger bir deyisle noktürnal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisinda > % 33 azalmaya
sahip süjelerin orani) yönelik ilave tasvir ve bunlara karsilik gelen veriler, burada
saglanmamistir.
Ikinci] etki son noktalari asagidakilerdi: (1) I. bölümde basarilan etkinin sürdürülebilirligi; (2)
uyuina amaciyla yataga gitineden itibaren birinci noktürnal idrar bosaltimi için uyanma
zamanina degin geçen, dakikalarla tanimlanan, ilk bozulmamis uyku periyodundaki degisim;
ve (3) toplam uyku zamani süresindeki degisim. Ilave ikincil son noktalar, öm., Uluslararasi
Inkontinans Konsültasyonu Modüler Anketi - Noktüri ve Noktüri Yasam Kalitesi Anketi
puanlariyla degerlendirilen noktüriye özgü yasam kalitesindeki degisim, Pittsburg Uyku
Kalitesi Indeksi”nin global puani ile degerlendirilen uyku kalitesindeki degisim ve kisa form-
12v2 ile degerlendirilen toplam yasam kalitesindeki degisim toplandi. llave ikincil son
noktalarin ve bunlara eslik eden verilerin açiklamasi, burada saglanmamistir.
Taban çizgisinden itibaren 28. günün sonuna degin idrar hacmindeki degisiklikler de
degerlendirildi ve buraya dahil edildi.
Aki emasi
Her arastirma vizitinde gerçeklestirilen arastirma degerlendirmelerini ve prosedürlerini
gösteren bir arastirma akis semasi, I. bölüm için Tablo 1,de sunulmustur.
Tablo 1 - 1. bölüm için arastirma akis semasi
Prosedür
Bilgilendirilmis onay
Kabul/dislama kriterleri
Süje KIM. n0`su için WebEZ`ye oturum açma
Demografik/tibbi öykü
Vücut agirligi
Fiziksel inceleme
Hayati belirtiler (BP, nabiz)
Beraberinde kullanilan ilaçlar
Lab: kimya (serum sodyumu dahil), kan, idrar tahlili
Idrar ozmolalitec(eksplorat0ri)
Idrar hamilelik testi
Idrar akis ölçümü (sadece erkekler)dl
Idrar sonrasi rezidü hacminin degerlendirilmesid
521 gün
7 (1:05)3
Uyku/idrara çikma günlügünün dagitimi (3 günlük)0 X
Aktigrafif
Olumsuz olaylar
Idrar ve/veya uyku günlügünün incelenmesi
Noktüri anketleri: ICIQ-N, PSQI, NQOL, SF-12V2
WebEZ yoluyla randomizasyon
Idrar bosaltimi günlügünün dagitimi (3 günlük)e X X X
Serum sodyumu
Ilacin sorumlulugunu arastirin X
atanan kit numarasi)
EOS = Arastirmanin Sonu; WebEZ = Weble dayali merkezilestirilmis hasta randomizasyon sistemi; BP = kan basinci; ICIQ-N =
Uluslararasi Inkontinans Konsültasyonu Noktüri Anketi; PSQI : Pittsburgh Uyku Kalitesi Indeksi; NQoL : Noktüri Yasam Kalitesi;
SF-12v2 = Kisa Form-12, 2 versiyonu
a. Ayrilan süjeler, arastirmanin sona ermesinden sonra mümkün oldugunca erken bir zamanda Arastirmanin Sonu Vizit7ini yapmak
zorundaydi.
b.Yazili bilgilendirilmis onay, arastirmayla ilgili herhangi bir prosedürden önce elde edilecekti.
c. Birinci gece idrar bosaltiminin toplanmasi, randomizasyon Vizitinden önceydi.
d. Idrar akisi ölçümü, sadece bir obstrüksiyondan süphelenildiginde erkeklerden alindi; idrar sonrasi residü hacmi, sadece üriner
retansiyona iliskin bir klinik süphe oldugunda, bir ultrason kullanarak ölçüldü.
e. Idrar bosaltimi günlükleri, 3 ardisik 24 saatlik devirde tamamlandi; l, 2. ve 3. haftalar için günlükler, sadece gece idrar bosaltiminin
f. Süjelerin olusturdugu bir alt-grupta (6 arastirma yerinde) aktigrafi kullanildi.
Süielerin Yerlestirilmesi
süje, tedaviye randomize bir sekilde alindi. Taramadan geçememe için kaydedilen en yaygin
nedenler, böbrek yetmezligi (% 15) ve 3 günlük tarama periyodu boyunca ortalama 22 olan
noktürnal bosaltimin olmamasiydi (% 10). Toplam 710 (% 89) süje, arastirmanin 1. bölümünü
tamamladi ve 89 (% ll) süje, arastirmadan erken ayrildi. Tedavi gruplari arasinda, süjelerin
çekilmesi (% 4), olumsuz olay (% 2) ve izlemlerdeki kayipti (% 2).
Analiz Edilen Veri Gruplari
sahip olan analiz veri grubunun islemden geçirilmesi amaciyla dahil edildi.
Genel olarak, [TT süjelerinin % lOiu, önemli bir protokol ihlali sergiledi ve protokol uyarinca
(PP) analiz veri grubundan çikarildi. 682 PP süjesinden, % 10”u, noktürnal idrar
bosaltimlarinin sayisina iliskin hem tarama hem de son vizit verilerine sahip degildi ve
gözlenen vakalar (OC) analiz veri grubundan çikarildi. 799 randomize süjenin tümü, en
azindan 1 doz arastirma ilacini (desmopressin veya plasebo) aldi ve en azindan 1 güvenlik
degerlendirmesine sahipti ve bu nedenle, güvenlik analizi veri grubuna dahil edildi.
BIRINCIL ETKI SON NOKTASI
Noktürnal Idrar Bosaltimlarinin Savisi
Noktümal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisi, bütün tedavi gruplarinda taban çizgisinden
28. güne degin azalma gösterdi; en büyük azalmalar, artan desmopressin dozuyla gözlendi.
Plaseboya kiyasla noktürnal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisindaki azalma, 100 ug
Artan desmopressin dozuyla noktürnal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisinda daha büyük
azalmalardan olusan egilim, yasla siniflandirilan ((<65 yas, 265 yas) süjelerde ve noktürnal
poliürisi olan süjelerde açikça görüldü. Çok az sayida süje (tedavi grubu basina 13 ila 18
süje), anlamli kiyaslamalar yapmak için noktürnal poliüriye sahip degildi. Plaseboya kiyasla
noktürnal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisindaki azalma, tüin 4 siniflandirma faktörü için
100 ugllik grup için ve noktürnal poliürisi olan süjeler için 50 ug”lik grup için istatistiki
olarak anlamliydi.
Noktümal idrar bosaltimlarinin sayisinda taban çizgisinden son vizite degin degisimlerin bir
özeti, Tablo 2”de tüm gruplar (ITT popülasyonu) için sunulmustur.
Tablo 2 - Tüm gruplar için noktümal idrar bosaltimlarinin (1. bölümde ITT analizi veri
grubu) taban çizgisinden son Vizite (28. gün) degin degisimi
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart hata; min -
minimum; ve mak - maksimum
Noktürnal idrar bosaltimlarinin sayisindaki ortalama azalmalar, artan desmopressin dozlariyla
daha büyük azalmalar egilimiyle 8. günde gözlendi; bu bulgular, 15. günde ve 22. günde
devam etti. Özellikle, plaseboya kiyasla, tedavinin 8. gününde ve 15. gününde 25 ug, 50 ug,
günde 2 daha yüksek doz için anlamli farklar mevcuttu. Plaseboya kiyasla her desmopressin
Eriyik dozu için p-degerleriyle birlikte noktümal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisinda
taban çizgisinden olan haftalik degisim, Sek. 1'de gösterilmistir.
Kadinlar arasinda, plaseboya kiyasla noktümal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisindaki
olarak anlamliydi. Dolayisiyla, kadinlar arasinda, tüm, ancak en düsük desmopressin dozu
için noktümal idrar bosaltimlarinin birincil son noktasi için etki gösterildi.
Noktürnal idrar bosaltimlarinin sayisinda taban çizgisinden son Vizite degin degisimlerin bir
özeti, Tablolar 3, 4 ve 5'te bütün kadinlar, 50 yas üste tüm kadinlar ve 65 yas üstü tüm
kadinlar (ITT popülasyonu) için sunulmustur.
Tablo 3 - Bütün kadinlar için noktümal idrar bosaltimlarinin (1. bölümde ITT analizi
veri grubu) taban çizgisinden son Vizite (28. gün) degin olan degisimi.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
11 - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart hata; min
- minimum; ve mak - maksimum
ug°lik grup için istatistiki olarak anlamli olmamasina, ancak 25 ug”lik grup için istatistiki
olarak anlamli olmasina ragmen, bütün kadinlar için Tablo 31te tanimlanan noktümal idrar
bosaltimlarinin medyan sayisinda bir azalma gözlendi. Örnegin, 10 ugllik ve 25 ug711k
gruplar, tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla desmopressin tedavisinin ardindan gecede en
azindan 1.0 daha az noktümal idrar bosaltimi sergiledi. Plasebo, taban çizgisine kiyasla
gecede sadece 0.67 daha az noktümal idrar bosaltimi sergiledi.
Tablo 4 - 50 yas üstü kadinlar için noktürnal idrar bosaltimlarinin (I. bölümde ITT
analizi veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin degisimi.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n 7 popülasyonun büyüklügü; std. sap. 7 standart sapma; std. hata - standart hata; min -
minimum; ve mak - maksimum
ugilik grup için istatistiki olarak anlamli olmamasina, ancak 25 pg”lik grup için istatistiki
olarak anlamli olmasina ragmen, 50 yas üstü kadinlar için Tablo 4,te tanimlanan noktümal
idrar bosaltimlarinin medyan sayisinda gözlenen bir azalma söz konusuydu. Örnegin, 10 ug
ve 25 ug”lik gruplar, tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla desmopressin tedavisinin ardindan
gecede en azindan 1.0 daha az sayida noktürnal idrar bosaltimi sergiledi. Plasebo, taban
çizgisine kiyasla gecede sadece 0.67 daha az sayida noktürnal idrar bosaltimi sergiledi.
Tablo 5 - 65 yas üstü kadinlar için noktürnal idrar bosaltimlarmin (1. bölümde ITT
analizi veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin olan degisimi.
Doz n ortalama
Plasebo 21 -0.51
ug 25 -0.93
ug 22 -1.27
50 ug 20 -0.97
100 ug 25 -1.00
Toplam 1 13 -0.94
std. sap. std. hata min
-2.33
-4.33
-2.67
-2.33
-3.00
-4.33
medyan
-1.67
-1.00
-1.00
-1.00
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum.
Diger kadin gruplarina benzer sekilde, 25 ug'lik grupta 65 yas üstü kadinlar için Tablo 5,te
tanimlanan noktürnal idrar bosaltimlarinin medyan sayisinda gözlenen bir azalma söz
konusuydu. Örnegin, 25 ug°lik grup, tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla desmopressin
tedavisinin ardindan gecede en azindan 1.67 daha az sayida noktümal idrar bosaltimi
sergiledi. Plasebo. taban çizgisine kiyasla gecede sadece 0.33 daha az sayida noktümal idrar
bosaltimi sergiledi.
Erkekler arasinda, noktümal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisindaki azalmada 100 ugilik
grup için plasebodan istatistiki olarak anlamli farklar gözlendi (p = 0.0049).
Noktürnal idrar bosaltimlarinin sayisinda taban çizgisinden son vizite degin degisimlerin bir
özeti, Tablolar 6 ve 7”de bütün erkekler ve izleme sahip bütün erkekler (ITT popülasyonu)
için sunulmustur.
Tablo 6 - Bütün erkekler için noktürnal idrar bosaltimlarinin (I. bölümde [TT analizi
veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28.
Doz n ortalama
Plasebo 90 -0.84
ug 82 -0.54
gün) degin degisimi.
-4.00
-3.00
medyan
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Tablo 7 -Izleme sahip tüm erkekler için noktümal idrar bosaltimlarinin (1. bölümde
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap.- standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Noktürnal idrar bosaltimlarinm sayisindaki degisimde erkekler ve kadinlar arasindaki farklar,
Sekil 2'de gösterilmistir. Sekil 2ide, cinsiyet ve dozla idrar bosaltimlarinin sayisinda ortalama
gözlenen (bütün çizgi) ve tahmin edilen (kirik çizgi) degisim, kadinlar için 10 ug ve 25 ug”lik
gruplarin, erkekler için 10 ug ve 25 ugilik gruplara kiyasla noktümal idrar bosaltimlarinda
daha büyük bir azalma sergiledigini gösterir. Sekil 2”de yan yana kiyaslama, istatistiki anlam
gereksinimi olmadan cinsiyet ve doz farklarini vurgular.
Bu cinsiyet farklarina dayali olarak, kadinlar için minimum etkili doz (MED), 25 ug°dir ve
IKINCIL ETKI SON NOKTALARI
Ikinci] etki degiskenleri, ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde, toplam uyku zamani
süresinde taban çizgisinden degisiklikler ve noktümal idrar hacmindeki degisikliklerdi.
Belirtildigi gibi, toplanan ilave ikincil etki degiskenleri verileri (diger bir deyisle global
(toplam) NQoL, PSQl, ve SF-l2v2 puanlari ve lClQ-N puanlari), burada sunulmamistir.
Ilk Bozulmamis Uyku Periyodu Süresi
Noktürinin en kötü etkisi, asiri idrara çikma degil, uyku kalitesi ve uyku bozulinasinin bir
neticesi olarak ertesi günkü islev üzerindeki etkisidir. Ilk bozulmamis uyku periyodu süresi,
bütün tedavi gruplarinda taban çizgisinden, 28. güne artis gösterdi; artan desmopressin
dozuyla daha büyük artislar gözlendi. Ilk uyku süresindeki ortalama artislar, sirasiyla 25 ug,
tedavi edilen süjeler, ilk uyku periyodlarinda, yaklasik 1 saatlik medyan artisa sahipken, 100
ugilik dozla tedavi edilen süjeler, ilk uyku süresinde yaklasik 1.5 saatlik bir medyan artisa
sahipti. Taban çizgisinden degisimde plasebodan ortalama fark için % 95 güven araliklari, 25
ug, 50 ug, ve 100 ug gruplari için sifiri içermedi; bu da, istatistiki olarak anlamli tedavi grubu
farklari oldugunu gösterdi.
Ilk bozulmamis uyku periyodunda taban çizgisinden son vizite degin degisimlerin bir özeti,
Tablo 87de tüm gruplar (ITT popülasyonu) için sunulmustur.
Tablo 8 - Tüm gruplar için ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde (1. bölümde [TT
analiz veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin olan degisim.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Istatistiki olarak anlamli olmamasina ragmen, ilk bozulmamis uyku periyodunda bir artis, tüm
gruplar için Tablo 8'de tanimlanan inedyan degerlere dayali olarak plaseboya kiyasla 10
ug°lik grup için asikardir. Örnegin, 10 ugllik grup, tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla 51
dakikalik bir medyan artis sergiledi. Plasebo, taban çizgisine kiyasla sadece 42 dakikalik bir
artis sergiledi. 10 ug7lik grup için medyan artistan % 5 araligi gözönünde bulunduruldugunda,
ilk bozulmamis uyku periyodundaki artislar, tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla 48 dakika
ila 54 dakika araliginda yer alir.
Tablolar 9, 10 ve 11”de bütün kadinlar, 50 yas üstü kadinlar ve 65 yas üstü kadinlar (ITT
popülasyonu) için ilk bozulmamis uyku periyodunda taban çizgisinden son vizite degin
degisimlerin bir özeti sunulmustur.
Tablo 9 - Bütün kadinlar için ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde (1. bölüm için
lTT analizi veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin degisim.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
11 - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
istatistiki olarak anlamli olmamasina ragmen, ilk bozulmamis uyku periyodunda bir artis,
bütün kadin hastalar için Tablo 9,da tanimlanan medyan degerlere dayali olarak plaseboya
kiyasla 10 ug ve 25 ug gruplari için asikardir. Örnegin, 10 ug grubu, tedavi öncesi taban
çizgisine kiyasla 46 dakikalik bir medyan artis sergilemis ve 25 ug grubu, 95 dakikalik bir
medyan artis sergilemistir. Plasebo, taban çizgisine kiyasla sadece 12 dakikalik bir medyan
artis sergiledi. 10 ug ve 25 ug gruplari için medyan artistan % 20 araligi gözönünde
bulunduruldugunda, ilk bozulmamis uyku periyodundaki artislar, bütün kadinlar için taban
ve 25 ug grubu için 76 dakika ila 114 dakika araliginda yer alir,
Tablo 10 - 50 yas üstü kadinlar için ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde (I.
bölümde ITT analizi veri grubu) taban çizgisinden son Vizite (28. gün) degin degisim.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
Plasebo
100 ug
Toplam
ortalama
std. sap. std. hata
medyan
1 19689
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimim
Istatistiki olarak anlamli olmamasina ragmen, ilk bozulmamis uyku periyodunda bir artis, 50
yas üstü kadin hastalar için Tablo 10,da tanimlanan medyan degerlere dayali olarak plaseboya
kiyasla 10 ug ve 25 ug gruplari için asikardir. Örnegin, 10 ug grubu, tedavi öncesi taban
çizgisine kiyasla 27 dakikalik bir medyan artis sergilemistir ve 25 ug grubu, 96 dakikalik bir
medyan artis sergilemistir. Plasebo, taban çizgisine kiyasla sadece 11 dakikalik bir medyan
artis sergilemistir. 10 ug ve 25 bg gruplari için medyan artistan % 20”1ik bir aralik gözönünde
bulunduruldugunda, ilk bozulmamis uyku periyodundaki artislar, 50 yas üstü kadinlar için
tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla, 22 dakika ila 115 dakika, örnegin 10 ug grubu için 22
dakika ila 32 dakika ve 25 pg grubu için 77 dakika ila 1 15 dakika araliginda yer alir.
Tablo 11 - 65 yas üstü kadinlar için ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde (I.
bölümde ITT analizi veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin olan
Plasebo
100 ug
Toplam
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma;
ortalama
degisim.
std. sap. std. hata
125 29
126 32
131 30
119 26
1 1 8 12
medyan
std. hata - standart
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
istatistiki olarak anlamli olmamasina ragmen, ilk bozulmamis uyku periyodundaki bir artis,
65 yas üstü kadin hastalar için Tablo llide tanimlanan medyan degerlere dayali olarak
plaseboya kiyasla 25 ug”1ik grup için asikardir. Örnegin, 25 ug grubu, tedavi öncesi taban
çizgisine kiyasla 113 dakikalik bir medyan artis sergilemistir. Plasebo, taban çizgisine kiyasla
sadece 52 dakikalik bir medyan artis sergilemistir. 25 u g grubu için medyan artistan % 20°lik
bir aralik gözönünde bulunduruldugunda, ilk bozulmamis uyku periyodundaki artislar, 65 yas
üstü kadinlar için tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla 90 dakika ila 136 dakika, örnegin 102
ila 124 dakika araliginda yer alir.
Ilk bozulmamis uyku periyodunda taban çizgisinden son vizite degin degisimlerin bir özeti,
Tablolar 12 ve l3°te bütün erkekler ve izleme sahip tüin erkekler (ITT popülasyonu) için
sunulmustur.
Tablo 12 - Tüm erkekler için ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde (I. bölümde ITT
analizi veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin olan degisim.
Doz n ortalaina std. sap. std. hata min medyan mak
11 - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Tablo 13 -Izleme sahip tüm erkekler için ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde (1.
bölümün ITT analizi veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin olan
degisim.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan inak
11 - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Toplam Uvku Zamaninin Süresi
Toplam uyku zamani, I. bölümde tüm tedavi gruplari için artis gösterdi; bununla birlikte,
desmopressin dozuyla herhangi bir patem gözlenmedi. Etkilerin F-testlerine dayali olarak,
hesaplanan toplam uyku süresi ve rapor edilen toplam uyku süresi, toplam uyku zamaninda
taban çizgisinden 28. güne degin degisimin istatistiki olarak anlamli ön-göstergeleriydi.
Toplam uyku zamaninda taban çizgisinden 28. güne degin degisimin bir özeti, Tablo 14,te
tedavi grubuyla sunulmustur.
Tablo 14 - Toplam uyku zamaninda (I. bölüm) taban çizgisinden son vizite (28. gün)
degin olan degisim.
Toplam Uyku Plasebo 10 ug 25 ug 50 tig 100 ug
Hesaplanan
Uyku Zamani
Ortalama (SD) '
maksimum
Rapor Edilen
Uyku Zamani
Idrar Hacminde Degisim
Farmakodinamik arastirmalar, desmopressinin çok belirgin bir antidiüretik etkiye sahip
oldugunu gösterir. Noktürnal idrar hacmi, bütün tedavi gruplarinda azalmistir; artan
desmopressin dozuyla daha büyük azalmalar gözlendi. Etkilerin F-testlerine dayali olarak
noktürnal idrar hacminde taban çizgisinden 28. güne degin olan degisim için, tedavi
çizgisinden degisim için istatistiki olarak anlamli ön-göstergelerdi. Taban çizgisinden
degisimde plasebodan ortalama fark için % 95 güven araligi, 25 ug, 50 tig, ve 100 ug gruplari
için sifiri içermedi; bu da, istatistiki olarak anlamli tedavi grubu farklarini gösterdi.
Benzer sekilde, hem gün içinde hem de noktürnal idrar bosaltimlarini içeren toplam idrar
hacmi, bütün tedavi giuplarinda azaldi; artan desmopressin dozuyla daha büyük azalmalar
gözlendi. 50 ug grubunda, gün içinde idrar çikisinda biraz ortalama artisi ortaya çikti ve
neticede noktürnal ortalama idrar azalmasi, toplam ortalama idrar azalmasindan daha fazlaydi.
Sekil 33te gösterildigi gibi, toplam idrar hacmindeki azalmanin çogu, noktürnal hacimdeki bir
azalmaydi. 25 ug, 50 tig, ve 100 ug gruplari için noktürnal idrar hacmindeki azalmalar,
Noktümal idrar hacminde taban çizgisinden son vizite degin degisimlerin bir özeti, Tablo
,te tüm gruplar (ITT popülasyonu) için sunulmustur.
Tablo 15 - Tüm gruplar için noktürnal idrar hacminin (I. bölümde ITT analizi veri
grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin degisimi.
Plasebo 140
ug 137
ug 144
50 ug 138
100 ug 135
Toplam 694
ortalama
std. sap. std. hata min
-1,017
-1,238
-1,238
medyan
11 - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Istatistiki olarak anlamli olmamasina ragmen, noktürnal idrar hacmindeki bir azalma, tüm
gruplar için Tablo 15°te tanimlanan medyan azalmalara dayali olarak plaseboya kiyasla 10
ug7lik grup için asikardir. Örnegin, 10 pg°lik grup, tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla 150
mlilik bir medyan deger azalmasi sergiledi. Plasebo, taban çizgisine kiyasla sadece 94 mlilik
bir medyan azalma sergiledi. 10 ug grup için medyan azalmadan % 20,1ik bir aralik
gözönünde bulunduruldugunda, noktürnal idrar hacminde azalmalar, tüm gruplar için tedavi
öncesi taban çizgisine kiyasla en azindan 120 ml°yi içerir ve örnegin 120 ml ila 180 ml
araliginda yer alir.
Noktümal idrar hacminin taban çizgisinden son vizite degin degisimlerin bir özeti, Tablolar
için sunulmustur.
Tablo 16 - Bütün kadinlar için noktürnal idrar hacminin (1. bölümde lTT analizi veri
grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin olan degisimi.
ortalama
std. sap. std. hata min
medyan
Doz n ortalaina std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Istatistiki olarak anlamli olmamasina ragmen, noktürnal idrar hacminde bir azalma, bütün
kadinlar için Tablo 169da tanimlanan medyan azalmalara dayali olarak plaseboya kiyasla 10
üg ve 25 pg gruplari için asikardir. Örnegin, 10 pg grubu, tedavi öncesi taban çizgisine
sergiledi. Plasebo, taban çizgisine kiyasla sadece 56 ml°lik bir medyan azalma sergiledi. 10
üg ve 25 lig gruplari için medyan azalmalardan % 20,1ik bir aralik gözönünde
bulunduruldugunda, noktümal idrar hacminde azalmalar, bütün kadinlar için tedavi öncesi
Tablo 17 - 50 yas üstü kadinlar için noktürnal idrar hacminin (1. bölümde ITT analizi
veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin degisimi.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Istatistiki olarak anlainli olmamasina ragmen, noktürnal idrar hacminde bir azalma, 50 yas
üstü kadinlar için Tablo 179de tanimlanan medyan azalmalara dayali olarak plaseboya kiyasla
tig ve 25 pg gruplari için asikardir. Örnegin, 10 tig grubu, tedavi öncesi taban çizgisine
azalma sergilemistir. Plasebo, taban çizgisine kiyasla 56 m1”1ik bir medyan azalma sergiledi.
tig ve 25 tig gruplari için medyan azalmalardan % 20'lik bir aralik gözönünde
bulunduruldugunda, noktürnal idrar hacmindeki azalmalar, 50 yas üstü kadinlar için tedavi
öncesi taban çizgisine kiyasla 10 ng grubu için en azindan 120 ml'yi içerir ve örnegin 120 ml
yer alir.
Tablo 18 - 65 yas üstü kadinlar için noktürnal idrar hacminin (1. bölümde ITT analizi
veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin olan degisimi.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve max - maksimum
Istatistiki olarak anlamli olmamasina ragmen, noktürnal idrar hacminde bir azalma, 65 yas
üstü kadinlar için Tablo 187de tanimlanan medyan azalmalara dayali olarak plaseboya kiyasla
tig grubu için asikardir. Örnegin, 25 prg grubu, tedavi öncesi taban çizgisiyle
kiyaslandiginda, 47 mlilik plasebo medyan azalmaya kiyasla 383 mlilik bir medyan azalma
sergiledi. 25 tig grubu için medyan azalmadan % 20 araligi gözönünde bulunduruldugunda,
noktürnal idrar hacminde azalmalar, 65 yas üstü kadinlar için tedavi öncesi taban çizgisine
Noktürnal idrar hacminin taban çizgisinden son vizite degin degisimlerinin bir Özeti, Tablolar
19 ve 20lde bütün erkekler ve izleme sahip tüm erkekler (ITT popülasyonu) için sunulmustur.
Tablo 19 - Bütün erkekler için noktürnal idrar hacminin (1. bölümde ITT analizi veri
grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin degisim.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
11 - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Tablo 20 -Izleme sahip tüm erkekler için noktürnal idrar hacminin (1. bölümde [TT
analizi veri grubu) taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin degisimi.
Doz n ortalama std. sap. std. hata min medyan mak
n - popülasyonun büyüklügü; std. sap. - standart sapma; std. hata - standart
hata; min - minimum; ve mak - maksimum
Tablo 207den, noktümal idrar hacminde bir azalma, taban çizgisinden medyan azalmalara
dayali olarak plaseboya kiyasla 100 ug grubu için asikardir. Örnegin, 100 iig grubu, tedavi
öncesi taban çizgisine kiyasla 264 ml”lik bir medyan azalma sergiledi. Plasebo, taban
çizgisine kiyasla sadece 111 ml,lik bir medyan azalma sergiledi. 100 ug grubu için medyan
azalmadan % 20,1ik bir azalma gözönünde bulunduruldugunda, noktümal idrar hacmindeki
azalmalar, izleme sahip erkekler için tedavi öncesi taban çizgisine kiyasla en azindan 21]
Noktümal idrar hacmindeki degisimde erkekler ve kadinlar arasindaki farklar, Sekil 4,te
gösterilmistir. Sekil 45te, noktürnal idrar hacminde ortalama gözlenen (bütün çizgi) ve tahmin
edilen (kirik çizgi) degisim, erkeklere kiyasla kadinlarda düsük dozlara (diger bir deyisle 10
ug ve 25 ug gruplari) daha büyük hassasiyeti gösterir. Sekil 49te yan yana kiyaslama,
istatistiki anlam ihtiyaci olmadan cinsiyet ve doz farklarini vurgular.
Istatistiki/Analitik Hususlar - Yarida Birakanlarin veya Kayip Verilerin Ele Alinmasi
sayisina iliskin kayip degerler, önceden gerçeklestirilen son gözlemi (LOCF) kullanarak
yaklasik deger olarak atandi. Uyku bozulmasina ve idrar hacmine iliskin kayip degerler
(ortalama 24 saatlik idrar hacmi ve ortalama noktürnal idrar hacmi için) yaklasik deger olarak
atanmadi.
Ilaç Dozu, Ilaç Konsantrasvonu ve Yanita Göre Iliskiler
Bu arastirmaya dört desmopressin dozu (10 ug, 25 ug, 50 ug, ve 100 ug) dahil edildi.
Noktümal idrar bosaltimlarinin sayisinin birincil son noktasinin her ikisi de, artan
desmopressin dozuyla birlikte etkide bir artis gösterdi. Birincil etki son noktasinin ilave
analizi, cinsiyetle gerçeklestirildi ve yanitta cinsiyet farklari gösterdi. Kadinlar arasinda,
birincil son nokta için 25 ug, 50 ug, ve 100 ug'lik desmopressin dozlari için etki gösterildi.
Erkekler arasinda, 100 ug desmopressin dozu, birincil son nokta için plaseboya üstündü. Bu
cinsiyet farklarina dayali olarak, kadinlar için MED, 25 ug ve erkekler için 100 u g idi.
Etki N eticeleri
bu arastirmada plaseboyla kiyaslandi: taban çizgisinden son Vizite (28. gün) degin noktürnal
idrar bosaltimlarinin ortalama sayisindaki degisim.
Noktümal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisi, bütün tedavi gruplarinda taban çizgisinden
28. güne degin azalmistir; artan desmopressin dozuyla daha büyük azalmalar gözlenmistir.
Plaseboya kiyasla noktürnal bosaltimlarin ortalama sayisindaki azalma, 100 ug ve 50 ug
gruplari için istatistiki olarak anlamliydi. Artan desmopressin dozuyla noktürnal idrar
bosaltimlarinin ortalama sayisinda daha büyük azalmalar egilimi, yasla siniflandirilan (<65
yas, 265 yas) süjelerde ve noktürnal poliürisi olan süjelerde asikardi. Çok az sayida süje,
anlamli kiyaslamalar yapmak için noktürnal poliüriye sahip degildi. Plaseboya kiyasla
noktürnal bosaltimlarin ortalama sayisindaki azalma, tüm 4 siniflandirma faktörü için 100 ug
grubu için ve noktümal poliürisi olan süjeler için 50 ug grubu için istatistiki olarak
anlamliydi. Noktürnal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisindaki azalinalar, tedavi haftasiyla
anlamli farklar gözlendi; 22. günde ve 28. günde 2 daha yüksek doz için de anlamli farklar
gözlendi.
Birincil etki son noktasinin ilave bir analizi, cinsiyetle gerçeklestirildi ve yanitta bir cinsiyet
farki gözlendi. Kadinlar arasinda, noktümal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisindaki azalma,
100 ug, 50 ug, ve 25 ug gruplari için plaseboya kiyasla istatistiki olarak anlamli bir sekilde
daha üstündü. Erkekler arasinda, 100 ug grubu için birincil son nokta için plasebodan
istatistiki olarak anlamli farklar gözlendi. Bu cinsiyet farklarina dayali olarak, kadinlar için
MED, 25 ug ve erkekler için MED, 100 ug idi.
Noktürnal idrar hacminin yani sira toplam idrar hacmi, bütün tedavi gruplarinda azaldi; artan
desmopressin dozuyla daha büyük azalmalar gözlendi. Sifiri içermeyen % 95 güven araligina
dayali olarak, 25 ug, 50 ug, ve 100 ug gruplari için noktümal idrar hacmindeki azalmalar,
Ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin ikincil
etki son noktasi da, artan desmopressin dozuyla daha büyük artislar sergiledi. 25 ug ve 50 tig
ile tedavi edilen süjeler, ilk ilk uyku periyodunda yaklasik 1 saatlik bir medyan artisa
sahipken, 100 ug dozla tedavi edilen süjeler, ilk uyku süresinde yaklasik 1.5 saatlik bir
medyan artisa sahipti; plasebodan ortalama fark için % 95 güven araliklari, 25 ug, 50 ug, ve
100 ug gruplari için istatistiki olarak anlamli farklar gösterdi.
Özet olarak, 100 ug desmopressinin etkisinin, genel birincil son nokta için; erkekler arasinda
ve kadinlar arasinda birincil son nokta için; noktümal idrar bosaltimlarinin ortalama sayisinda
>% 50 ve >% 75 azalmalara sahip süjelerin oranlari; ilk bozulmamis uyku periyodu süresinde
taban çizgisinden son vizite (28. gün) degin degisim; ve noktümal idrar hacminde azalmalar
için plaseboya kiyasla üstün oldugu gösterildi. 50 ug desmopressinin etkisi, noktümal idrar
bosaltimlarinin ortalama sayisinda taban çizgisinden 28. güne degin degisim için; kadinlar
arasinda birinci] son nokta için; ilk bozulmamis uyku periyodu süresi ve noktümal idrar
hacminde azalmalar için plaseboya üstündü. Ayrica, 28. günde noktümal idrar bosaltiinlarinin
karsilik % 28) ve > % 75 azalmalara (% 5,e karsi % 10) sahip süjelerin orani için plaseboya
kiyasla 50 u g desinopressin için sayisal bir üstünlük gözlendi. 25 ug dozu, kadinlar arasinda
birincil son nokta için; noktürnal bosaltimlarin ortalama sayisinin azaltilmasinda; ilk
bozulmamis uyku periyodu süresinde taban çizgisinden 28. güne degisimde ve noktürnal idrar
hacmindeki azalmalarda plaseboya üstündü. 10 ;4 g dozu, birincil veya ikincil etki son noktasi
için plaseboya kiyasla istatistiki bir üstünlük sergilemedi. Yanitta bir cinsiyet farki gözlendi.
Birincil son nokta için, kadinlar arasinda 25 ug, 50 ug, ve 100 ug dozlari için ve erkekler
arasinda 100 u g dozlari için plaseboya üstünlük gösterildi.
CS29 Arastirmasilnin neticeleri, 100 ug dozunun, açik bir sekilde etkili oldugunu, buna
karsilik 10 ug dozunun, genel arastirma popülasyonu için birincil etki parametresi için
subterapötik olarak degerlendirilebilecegini gösterdi. Gözlenen cinsiyet farklarina dayali
olarak, kadinlar için MED, 25 ug ve erkekler için MED, 100 ug”dir.
Sona Erdirmeve Yol Açan Olumsuz Olaylar: Hiponatremi ve Serum Sodyumunun
Gözlenmesi
< 130 mmol/L serum sodyumu olarak tanimlanan rapor edilen hiponatremi, özellikle ilgili
olumsuz bir olaydir. 1. bölümde toplam 34 (% 4) süje, hiponatremi gelistirmistir. Plasebo ve
ug ve 25 ug gruplari arasinda hiponatremi olusumunda esasen bir fark yoktu; bununla
birlikte, < 130 mmol/L olan serum sodyumu insidansi, 25 ug grubunda % l.3°ten, 50 ug
grubunda % 7.07a ve 100 ug grubunda % 11.3'e yükseldi. Hiponatremi, tedavide erken bir
zamanda, genellikle birinci hafta sirasinda olusma egilimi gösterdi ve 265 yasindaki süjelerde
daha yaygindi.
Hiponatremi, günlük desmopressin dozlariyla iliskili potansiyel olarak ciddi bir olumsuz olay
oldugundan, serum sodyumu, bütün süjelerde arastirma boyunca izlendi. CSZ9
Arastirmasilnin neticelerine dayali olarak, CSZ9 kriterlerine asagidaki sodyum izleme
kriterleri tatbik edildi.
50 yas alti süjelerde:
Taban çizgisi serum sodyum seviyesi 2135 mmol/L.
50 yas ve üstü süjelerde:
Taban çizgisi serum sodyum seviyesi 2135 mmol/L
4. gün serum sodyum seviyesi 2 135 mmol/L
28. gün serum sodyum seviyesi 2 135 mmol/ L.
Bu kriterleri karsilamayan süjeler çikarilacakti. Izlem olmadan, 4. günde 50 ug ve 100 ug
gruplarinin herbirinde 3 süjede ve 8. günde bu gruplarin herbirinde l süjede 125 mmol/L7nin
asagisinda serum sodyum seviyeleri ortaya çikti. Serum sodyumu izleminin, arastirma ilacinin
gece dozundan sonraki gün oldugu hatirlanmalidir.
Bu bulgulara dayali olarak, 4. günde ve 28. günde serum sodyumu izlemi, 100 ug,da 65 yas
üstü erkeklerde tavsiye edilir. 4. günde ve 28. günde serum sodyumu seviyeleri, 2 135
mmol/L olmalidir. 100 ug dozunda tedavi edilen 65 yas alti erkeklerde, daha fazla izleme
gerek duyulmaz. 25 ug dozunda tedavi edilen kadin süjelerde, daha fazla izleme gerek
duyulmaz.
CSZ9 Arastirmasi”nin neticeleri, 10 ug dozun, genel popülasyonu bakildiginda, birincil etki
parametreleri için subterapötik bir doz olarak degerlendirildigini göstermistir. 100 ug dozu,
açik bir sekilde etkili olmakla birlikte, hiponatremi riski, daha düsük desmopressin dozlariyla
olandan daha büyüktü. 100 14 g dozu kadar etkili olmamakla birlikte, yararzrisk orani, 25 ug ve
50 ug dozlarini destekledi. 25 u g dozunun, 50 ug ve 100 ug dozlarina kiyasla hiponatremiye
neden olma ihtimali açik bir sekilde daha azdi ve kadinlar arasinda birincil etki son
noktasinda plaseboya kiyasla istatistiki olarak anlamli bir sekilde daha üstündü. Erkekler
arasinda, 100 ug desmopressin dozu, birincil son nokta için plaseboya kiyasla istatistiki olarak
anlamli bir sekilde daha üstündü. Bu cinsiyet farklarina dayali olarak, kadinlar için MED, 25
ug ve erkekler için MEB, 100 ug°dir.
REFERANSLAR
1. van Kerrebroeck P ve dig. The Standardization of Terminology in Nocturia: Report
from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society.
4. Kirkland JL ve dig. Patterns of urine flow and electrolyte excretion in healthy elderly
. van Kerrebroeck P ve dig. The Standardization of Terminology in Nocturia: Report
from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society.
6. Asplund R., Aberg H. Diurnal variation in the levels of antidiuretic horrnone in the
7. Matthiesen TB ve dig. Nocturnal polyuria and natriuresis in male patients With nocturia
8. Bodo G ve dig. Circadian antidiuretic hormone variation in elderly men complaining of
persistent nocturia after urinary flow obstruction removal. Scan J Urol Nephrol 1998; 32:
320-24
9. Kikuchi Y. Participation of atrial natriuretic peptide levels and arginine vasopressin in
. Moon DG ve dig. Antidiuretic hormone in elderly male patients With severe nocturia:
11. Graugaard-Jensen C ve dig. Nocturia and circadian blood pressure profile in healthy
12. Natsume 0. A clinical investigation of noctumal polyuria in patients With nocturia: A
diurnal variation in arginine vasopressin secretion and its relevance to mean blood
13. George CPL ve dig. Diumal variation of plasma vasopressin in man. J Clin Endocrin
14.J0hnson TM ve dig. Arginine vasopressin and noctumal polyuria in older adults with
. Beck LH, Burkart JM. Aging changes in renal lîinction. Hazzard WR ve dig.,
editorler. Principles of geriatric medicine and gerontology. MeGraW-Hill Book Co., 1990:
555-564
17. Hakkinen JT ve dig. lncidence of nocturia in 50 to 80-year-old Finnish Men. J
18.Tikkinin KAO ve dig. Is nocturia equally common among men and women? A
19. Diokno AC ve dig. Prevalence of urinary incontinence and other urological symptoms
. Sommer P ve dig. Voiding patterns in men evaluated using a questionnaire survey. Br
21. Fultz NH, Herzog AR. Epidemiology of urinary symptoms in the geriatric population.
22. Chute CG ve dig. The prevalence of prostatism: A population-based survey of urinary
23. Sommer P ve dig. Voiding patterns and prevalence of incontinence in women: A
24. Britton JP ve dig. Prevalence of urinary symptoms in men over age 60 Br J Urol 1990;
66: 175-176
. Samuelsson E ve dig. A population study of urinary incontinence and nocturia among
women aged 20-59 years: Prevalence, well-being and wish for treatment Acta Obstet
26. Blanker MH ve dig. Normal voiding patterns and determinants of increased diurnal
27.Swithinbank LV, Abrams P. A detailed description, by age, of lower urinary
28. Malmsten UGH ve dig. Urinary incontinence and lower urinary tract symptoms: An
29. Irwin DE ve dig. Population-based survey ofurinary incontinence, overactive bladder
and other lower urinary tract symptoms in five countries: Results of the EPIC study. Eur
. Jolleys JV ve dig. Urinary symptoms in the community: How bothersome are they? Br
31. Coyne KS ve dig. The prevalence of nocturia and its effect on health-related quality of
32. Middelkoop HAM ve dig. Subjective sleep characteristics of 1485 males and females
aged 50-93: Effects of sex and age, and factors related to self-evaluated quality of sleep. J
33.Asplund R ve dig. Nocturnal micturition, sleep and well-being in women ages 40-64
. Manabe K ve dig. Sleep patterns and mortality among elderly patients in a geriatric
36. Akerstedt T ve dig. A prospective study of fatal occupational accidents - relationship
37. Kobelt G ve dig. Productivity, vitality and utility in a group of professionally active
38. Stewart RB ve dig. Nocturia: A risk factor for falls in the elderly J Am Geriatr 800
40. Stewart RB ve dig. Nocturia: A risk factor for falls in the elderly J Am Geriatr 800
41.Vilhardt H. Basic pharmacology of desmopressin: a review. Drug lnvest 1990; 2 (ek
Claims (18)
- l. Ihtiyaç duyan bir erkek hastada noktürnal idrar bosaltimlarinin sayisinin azaltilmasiyla, noktürisi veya noktümal poliürisi olan bir erkek hastanin tedavisinde kullanilmak üzere desmopressin içeren bir bilesim olup, bilesim, yatmadan önce uygulanmak üzere 25 ag“lik bir agizda dagilan desmopressin dozunu içerir; burada doz, desmopressinin serbest bazi olarak
- 2. Ihtiyaç duyan bir erkek hastada noktürnal idrar hacminin azaltilmasiyla, noktürisi veya noktümal poliürisi olan bir erkek hastanin tedavisinde kullanilmak üzere desmopressin içeren bir bilesim olup, bilesim, yatmadan önce uygulanmak üzere 25 ug°lik bir agizda dagilan desmopressin dozunu içerir; burada doz, desmopressinin serbest bazi olarak ölçülür.
- 3. Istem 1 veya 2”ye uygun kullanim için bir bilesim olup, burada doz, hasta yatmadan 0.8 ila 3 saat önce alinir; ve/veya doz, günde bir kez alinir.
- 4. Istem 1-3`e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada desmopressin serbest bazinin dozu, desmopressinin asetat tuzu formunda saglanir.
- 5. Istem 1-3,e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada desmopressinin agizda dagilan dozu, desmopressin asetat, jelatin, mannitol ve sitrik asit içeren bir dozaj formudur.
- 6. Istem 1-5°e uygun kullanim için bilesim olup, burada tedavi, bir tedavi periyodu boyunca
- 7. Istem 1-5'e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada tedavi süresi, 28 gündür.
- 8. Istem 1-7”ye uygun kullanim için bir bilesim olup, burada hasta, uyku sirasinda, hastanin genel ortalama günlük idrar üretimi oranindan daha büyük olan bir idrar üretimi oranina sahiptir.
- 9. Istem 1-8”e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada hasta, 65 yas üstüdür.
- 10. Istem 9,a uygun kullanim için bir bilesim olup, burada hasta, uygulama sonrasi en azindan 135 mmol/L olan bir serum sodyum seviyesine sahiptir.
- 11. Ihtiyaç duyan bir kadin hastada noktürnal idrar bosaltimlarinin sayisinin azaltilmasiyla, noktürisi veya noktürnal poliürisi olan bir kadin hastanin tedavisinde kullanilmak üzere desmopressin içeren bir bilesim olup, bilesim, yatmadan önce uygulanmak üzere 10 ug”lik agizda dagilan bir desmopressin dozunu içerir; burada doz, desmopressinin serbest bazi olarak
- 12. Istem 1 1”e uygun kullanim için bir bilesim olup, 50 yas üstü bir kadin hastanin tedavisi
- 13. Istem 1 1”e uygun kullanim için bir bilesim olup, 65 yas üstü bir kadin hastanin tedavisi
- 14. Istem 11-13,e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada desmopressin serbest bazinin dozu, desmopressinin asetat tuzu formunda saglanir.
- 15. Istem 11-13”e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada desmopressinin agizda dagilan dozu, desmopressin asetat, jelatin, mannitol ve sitrik asit içeren bir dozaj formudur.
- 16. Istem 11-157e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada tedavi, bir tedavi periyodu boyunca verilir,
- 17. Istem l 1-15”e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada tedavi periyodu, en azindan 28
- 18. Istem 11,e uygun kullanim için bir bilesim olup, burada hasta, uyku sirasinda, hastanin genel ortalama günlük idrar üretimi oranindan daha büyük bir idrar üretimi oranina sahiptir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5512008P | 2008-05-21 | 2008-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201807224T4 true TR201807224T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=41100519
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/07224T TR201807224T4 (tr) | 2008-05-21 | 2009-05-21 | Noktüri ile bozulmayan ilk uyku periyodunun arttırılması için ağızda dağılan desmopressin. |
| TR2018/19189T TR201819189T4 (tr) | 2008-05-21 | 2009-05-21 | Noktüri İle Bozulmayan İlk Uyku Periyodunun Arttırılması İçin Ağızda Dağılan Desmopressin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/19189T TR201819189T4 (tr) | 2008-05-21 | 2009-05-21 | Noktüri İle Bozulmayan İlk Uyku Periyodunun Arttırılması İçin Ağızda Dağılan Desmopressin |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9974826B2 (tr) |
| EP (5) | EP3225250B1 (tr) |
| JP (5) | JP5767103B2 (tr) |
| CA (1) | CA2724653A1 (tr) |
| DK (5) | DK3225249T3 (tr) |
| ES (5) | ES2462465T5 (tr) |
| HR (4) | HRP20161066T1 (tr) |
| HU (5) | HUE039013T4 (tr) |
| LT (5) | LT3225250T (tr) |
| LU (1) | LUC00015I2 (tr) |
| NO (3) | NO2296686T3 (tr) |
| PL (5) | PL3085381T3 (tr) |
| PT (5) | PT3225249T (tr) |
| SI (4) | SI2712622T1 (tr) |
| TR (2) | TR201807224T4 (tr) |
| WO (1) | WO2009143356A1 (tr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO2296686T3 (tr) * | 2008-05-21 | 2014-07-12 | ||
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| US20100286045A1 (en) * | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| WO2015063602A1 (en) * | 2013-10-29 | 2015-05-07 | Ferring B.V. | Desmopressin and blood glucose |
| KR20210078500A (ko) * | 2018-10-17 | 2021-06-28 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 야간 다뇨의 치료 또는 예방제 |
| AU2021257176A1 (en) * | 2020-04-14 | 2022-11-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Sleep quality improver |
| US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
Family Cites Families (147)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH495957A (de) | 1966-09-15 | 1970-09-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung eines antidiuretisch wirksamen Polypeptids |
| US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US4405616A (en) | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
| US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4285858A (en) * | 1979-10-30 | 1981-08-25 | Mt. Sinai School Of Medicine Of The City University Of N.Y. | Vasopressin analogs |
| US4263283A (en) * | 1980-05-16 | 1981-04-21 | Ferring Pharmaceuticals, Inc. | Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease |
| GB2111423B (en) | 1981-12-02 | 1985-06-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Making quick-dissolving pills |
| ATE24964T1 (de) | 1981-12-11 | 1987-01-15 | Wyeth John & Brother Ltd | Verfahren zur herstellung von festen formgegenstaenden. |
| US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
| SE8306367L (sv) | 1983-11-18 | 1985-05-19 | Ferring Ab | Antidiuretiskt verkande farmaceutiskt preparat |
| US4863737A (en) | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
| US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
| IE60941B1 (en) | 1986-07-10 | 1994-09-07 | Elan Transdermal Ltd | Transdermal drug delivery device |
| US4878892A (en) | 1987-02-10 | 1989-11-07 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrolytic transdermal delivery of polypeptides |
| US4783450A (en) | 1987-04-13 | 1988-11-08 | Warner-Lambert Company | Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer |
| DK365389D0 (da) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | Fertin Lab As | Antifungalt tyggegummipraeparat |
| US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| TW279133B (tr) | 1990-12-13 | 1996-06-21 | Elan Med Tech | |
| US5527288A (en) * | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
| SE9101022D0 (sv) * | 1991-01-09 | 1991-04-08 | Paal Svedman | Medicinsk suganordning |
| US6746678B1 (en) * | 1991-02-22 | 2004-06-08 | Howard K. Shapiro | Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments |
| CA2070061C (en) | 1991-06-07 | 2004-02-10 | Shigeyuki Takama | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
| AU669856B2 (en) | 1991-08-26 | 1996-06-27 | Abbott Laboratories | Compositions and methods for the sublingual or buccal administration of therapeutic agents |
| DE69227467T2 (de) | 1991-12-24 | 1999-04-22 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intrabukkal desintegrierende zubereitung und ihre herstellung |
| US5298256A (en) * | 1992-04-28 | 1994-03-29 | Corint, Ltd. | Desmopressin buccal patch composition |
| US5534496A (en) * | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
| US5343672A (en) | 1992-12-01 | 1994-09-06 | Scherer Ltd R P | Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack |
| CA2090738C (en) | 1993-02-24 | 1996-05-21 | Hema-Quebec | Use of paf |
| SE9300937L (sv) * | 1993-03-19 | 1994-09-20 | Anne Fjellestad Paulsen | Komposition för oral administrering av peptider |
| US5434121A (en) * | 1993-03-25 | 1995-07-18 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Variety of Drechslera monoceras, weed control compositions containing the same as an effective ingredient and weed control methods using the same |
| SE501677C2 (sv) | 1993-06-18 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel |
| US5674850A (en) | 1993-12-23 | 1997-10-07 | Ferring Ab | High purity desmopressin produced in large single batches |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US5500413A (en) * | 1993-06-29 | 1996-03-19 | Ferring Ab | Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin |
| DE69427820T2 (de) | 1993-06-29 | 2001-11-08 | Ferring Bv | Zusammensetzungen zur nasalen verabreichung von desmopressin |
| EP0710243B1 (en) | 1993-06-29 | 2000-06-14 | Ferring B.V. | Synthesis of cyclic peptides |
| US5985835A (en) | 1993-12-23 | 1999-11-16 | Ferring B.V. | Desmopressin for nocturia, incontinence and enuresis |
| US5707648A (en) * | 1993-11-17 | 1998-01-13 | Lds Technologies, Inc. | Transparent liquid for encapsulated drug delivery |
| SE9400918L (sv) * | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| JP2551742B2 (ja) * | 1994-05-23 | 1996-11-06 | 三星電機株式会社 | 医薬品投与用皮膚傷形成装置 |
| DE4424800A1 (de) * | 1994-07-14 | 1996-01-18 | Philips Patentverwaltung | Schaltungsanordnung zum Liefern von Speisespannungen |
| SE518619C2 (sv) * | 1994-12-09 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin |
| GB9502879D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Oxford Biosciences Ltd | Particle delivery |
| IL113459A (en) * | 1995-04-23 | 2000-07-16 | Electromagnetic Bracing System | Electrophoretic cuff apparatus |
| US5843016A (en) | 1996-03-18 | 1998-12-01 | Physion S.R.L. | Electromotive drug administration for treatment of acute urinary outflow obstruction |
| TW411277B (en) | 1996-05-13 | 2000-11-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Percutaneous tape preparation containing fentanyl |
| GB9612629D0 (en) | 1996-06-17 | 1996-08-21 | Oxford Biosciences Ltd | Method for providing dense particle compositions for use in transdermal particle delivery |
| JP4012252B2 (ja) * | 1996-06-18 | 2007-11-21 | アルザ コーポレイション | 薬剤の経皮放出又はサンプリングを高めるための装置 |
| US5763398A (en) * | 1996-06-20 | 1998-06-09 | Ferring B.V. | Nasal administration of desmopressin |
| US5922680A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Ferring, B.V. | Stabilized composition for oral administration of peptides |
| SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| FR2758195B1 (fr) | 1997-01-09 | 1999-02-26 | Sgs Thomson Microelectronics | Coprocesseur d'arithmetique modulaire comprenant deux circuits de multiplication operant en parallele |
| US5821230A (en) | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
| US6511974B1 (en) * | 1997-07-30 | 2003-01-28 | Wyeth | Tricyclic vasopressin agonists |
| US6194407B1 (en) * | 1997-07-30 | 2001-02-27 | American Home Products Corporation | Tricyclic pyrido vasopressin agonists |
| US5932745A (en) * | 1997-07-30 | 1999-08-03 | American Home Products Corporation | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones |
| US5948433A (en) | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
| US7153845B2 (en) | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US20040018241A1 (en) * | 1997-09-26 | 2004-01-29 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
| US6322532B1 (en) | 1998-06-24 | 2001-11-27 | 3M Innovative Properties Company | Sonophoresis method and apparatus |
| US7138393B2 (en) * | 1998-07-24 | 2006-11-21 | Wyeth | Biologically active vasopressin agonist metabolites |
| US6090803A (en) * | 1998-07-24 | 2000-07-18 | American Home Products Corporation | Tricyclic vasopressin agonists |
| US6148232A (en) | 1998-11-09 | 2000-11-14 | Elecsys Ltd. | Transdermal drug delivery and analyte extraction |
| GB9827292D0 (en) | 1998-12-12 | 1999-02-03 | Univ Strathclyde | Freeze drying |
| US6406455B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-06-18 | Biovalve Technologies, Inc. | Injection devices |
| US20060025387A1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-02-02 | Cytoscan Sciences Llc | Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems |
| GB9901819D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
| US6620807B1 (en) | 1999-02-04 | 2003-09-16 | Wyeth | Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists |
| US6235900B1 (en) * | 1999-02-04 | 2001-05-22 | American Home Products Corporation | Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists |
| US6344451B1 (en) * | 1999-02-04 | 2002-02-05 | American Home Products | Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists |
| US6297234B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-10-02 | American Home Products Corporation | Arylthiophene vasopressin agonists |
| ATE283708T1 (de) | 1999-02-15 | 2004-12-15 | Sumitomo Pharma | Im mundraum schnellzerfallende tabletten |
| WO2000048669A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Biovalve Technologies, Inc. | Electroactive pore |
| AR014640A1 (es) * | 1999-02-23 | 2001-03-28 | Univ Nac Quilmes | UNA COMPOSICíoN FARMACÉUTICA INHIBIDORA DE LA DISEMINACIoN METASTÁSICA DURANTE LA CIRUGíA DE UN TUMOR CANCEROSO, UN PROCEDIMENTO DE PREPARACIoN Y UN KIT PARA UNA FORMULACIoN INYECTABLE. |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US7060708B2 (en) * | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
| GB9908014D0 (en) | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
| US6720001B2 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| GB2355454A (en) | 1999-10-20 | 2001-04-25 | Ferring Bv | Antidiuretic agents |
| US6558695B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-06 | Dermatrends, Inc. | Topical and transdermal administration of peptidyl drugs using hydroxide releasing agents as permeation enhancers |
| GB0000079D0 (en) * | 2000-01-05 | 2000-02-23 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| CA2396569C (en) | 2000-01-07 | 2010-03-23 | Biovalve Technologies, Inc. | Injection device |
| US20070032410A1 (en) * | 2000-01-11 | 2007-02-08 | Atossa Healthcare, Inc. | Compositions and methods for the treatment of psychiatric disorders |
| AT409081B (de) | 2000-02-16 | 2002-05-27 | Gebro Pharma Gmbh | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung |
| GB0015601D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| US6348486B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| JP4659336B2 (ja) | 2000-10-26 | 2011-03-30 | アルザ・コーポレーシヨン | 被覆された微細突出物を有する経皮的薬剤配達装置 |
| US7931614B2 (en) | 2000-11-30 | 2011-04-26 | Valeritas, Inc. | Injection systems |
| ES2717656T3 (es) * | 2000-11-30 | 2019-06-24 | Valeritas Inc | Dispositivo con microsonda amovible sustancialmente libre sobre el alojamiento |
| EP1345646A2 (en) | 2000-12-14 | 2003-09-24 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and production thereof |
| US7027478B2 (en) * | 2000-12-21 | 2006-04-11 | Biovalve Technologies, Inc. | Microneedle array systems |
| JP5354763B2 (ja) | 2001-03-16 | 2013-11-27 | アルザ・コーポレーシヨン | フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤 |
| DK1381608T3 (da) * | 2001-04-12 | 2008-02-04 | Wyeth Corp | Cyclohexylphenylvasopressinagonister |
| US7022699B2 (en) * | 2001-04-12 | 2006-04-04 | Wyeth | Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators |
| ES2282423T3 (es) * | 2001-04-12 | 2007-10-16 | Wyeth | Azepinas y diazepinas bi- y triciclicas n-bifenilcarbonil- y n-fenilpiridilcarbonil sustituidas como agonistas de la vasopresina. |
| US7615234B2 (en) * | 2001-09-11 | 2009-11-10 | Glide Pharmaceutical Technologies Limited | Drug delivery technology |
| MXPA04002449A (es) | 2001-09-13 | 2004-07-23 | Kissei Pharmaceutical | Cristales de derivado de hidroxinorefedrina. |
| US6723077B2 (en) * | 2001-09-28 | 2004-04-20 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Cutaneous administration system |
| US6893655B2 (en) * | 2001-10-09 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Co. | Transdermal delivery devices |
| MY148466A (en) | 2001-10-26 | 2013-04-30 | Merck Frosst Canada Ltd | Granule formulation |
| KR100632882B1 (ko) * | 2001-11-16 | 2006-10-13 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 4, 4-디플루오로-1, 2, 3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 그 염 |
| DE60307082D1 (de) * | 2002-05-07 | 2006-09-07 | Ferring Bv | In der mundhöhle dispergierbare phamarzeutische zusammensetzung mit desmopressin |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| US6945952B2 (en) | 2002-06-25 | 2005-09-20 | Theraject, Inc. | Solid solution perforator for drug delivery and other applications |
| GB2421689B (en) * | 2002-08-05 | 2007-03-07 | Caretek Medical Ltd | Drug delivery system |
| WO2004030743A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Alza Corporation | Drug delivery device having coated microprojections incorporating vasoconstrictors |
| NZ539199A (en) * | 2002-10-09 | 2008-09-26 | Toray Industries | Remedies or preventives for urinary frequency or urinary incontinence and morphinan derivatives having nitrogen-containing heterocyclic group |
| US7383084B2 (en) * | 2002-10-31 | 2008-06-03 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
| EP1428526A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-16 | Rijksuniversiteit Groningen | Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds |
| DE10259934B3 (de) * | 2002-12-20 | 2004-10-14 | H.C. Starck Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Formteilen aus Niob oder Tantal durch elektrochemisches Ätzen und so erhältliche Formteile |
| AR042815A1 (es) * | 2002-12-26 | 2005-07-06 | Alza Corp | Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos |
| EP1619185B1 (en) * | 2003-04-28 | 2011-06-15 | Astellas Pharma Inc. | 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof |
| US20060193825A1 (en) * | 2003-04-29 | 2006-08-31 | Praecis Phamaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| KR20060029162A (ko) | 2003-06-30 | 2006-04-04 | 알자 코포레이션 | 피부 피어싱 미세돌출부를 코팅하는 방법 |
| CN1826099B (zh) | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
| EP1500390B1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-08-17 | Ferring B.V. | Pharmaceutical desmopressin composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| US6930932B2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-08-16 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Data signal reception latch control using clock aligned relative to strobe signal |
| EP1675539A4 (en) * | 2003-10-24 | 2007-09-12 | Alza Corp | METHOD AND SYSTEM FOR PRETREATMENT FOR IMPROVING TRANSDERMAL DRUG DELIVERY |
| JP2007508914A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | アルザ・コーポレーシヨン | 経皮薬剤送達を促進するための装置及び方法 |
| JP4682144B2 (ja) * | 2003-10-31 | 2011-05-11 | アルザ・コーポレーシヨン | 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター |
| CA2545194C (en) * | 2003-11-10 | 2014-10-21 | Seymour H. Fein | Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin |
| EP1530967B1 (en) | 2003-11-13 | 2006-05-03 | Ferring B.V. | Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin |
| US7018653B2 (en) * | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| PT1550439E (pt) | 2003-12-29 | 2006-06-30 | Ferring Bv | Metodo para a preparacao de uma forma solida de dosagem de desmopressina |
| CA2552754A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Alza Corporation | Frequency assisted transdermal agent delivery method and system |
| WO2006029411A2 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
| US7097776B2 (en) * | 2004-10-22 | 2006-08-29 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method of fabricating microneedles |
| US20060093658A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Gayatri Sathyan | Apparatus and method for transdermal delivery of desmopressin |
| CN100339081C (zh) | 2004-11-10 | 2007-09-26 | 范敏华 | 一种氯雷他定口腔崩解片剂的制备方法 |
| US7180274B2 (en) * | 2004-12-10 | 2007-02-20 | Aimtron Technology Corp. | Switching voltage regulator operating without a discontinuous mode |
| CA2605554A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
| PE20061298A1 (es) | 2005-04-22 | 2006-12-24 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c |
| CN101203216A (zh) | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 二氢苯并呋喃衍生物及其用途 |
| JP2008538575A (ja) | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキソラン誘導体ならびにそれらの使用 |
| AR056320A1 (es) | 2005-04-22 | 2007-10-03 | Wyeth Corp | Derivados de cromano y cromeno, procesos de obtencion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos |
| US7856263B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-12-21 | Travanti Pharma Inc. | Transdermal systems for the delivery of therapeutic agents including granisetron using iontophoresis |
| EP1874292A2 (en) | 2005-04-24 | 2008-01-09 | Wyeth | Methods for modulating bladder function |
| WO2006138719A2 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Georgia Tech Research Corporation | Coated microstructures and method of manufacture thereof |
| WO2007002523A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Collapsible patch with microneedle array |
| WO2007083323A2 (en) | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Panacea Biotec Limited. | Modified release oral dosage form comprising desmopressin |
| WO2007098945A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Ferring International Center S.A. | Stable solid dosage form comprising desmopressin |
| WO2007127976A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Georgia Tech Research Corporation | Particle based molding |
| EP2197532A1 (en) | 2007-08-06 | 2010-06-23 | Serenity Pharmaceuticals Corporation | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| NO2296686T3 (tr) * | 2008-05-21 | 2014-07-12 |
-
2009
- 2009-05-21 NO NO09751584A patent/NO2296686T3/no unknown
- 2009-05-21 SI SI200931494A patent/SI2712622T1/sl unknown
- 2009-05-21 LT LT17171155T patent/LT3225250T/lt unknown
- 2009-05-21 SI SI200932000T patent/SI3225250T1/sl unknown
- 2009-05-21 LT LTEP16165875.2T patent/LT3085381T/lt unknown
- 2009-05-21 WO PCT/US2009/044860 patent/WO2009143356A1/en active Application Filing
- 2009-05-21 LT LTEP17171152.6T patent/LT3225249T/lt unknown
- 2009-05-21 EP EP17171155.9A patent/EP3225250B1/en active Active
- 2009-05-21 SI SI200931838T patent/SI3085381T1/en unknown
- 2009-05-21 DK DK17171152.6T patent/DK3225249T3/en active
- 2009-05-21 HU HUE16165875A patent/HUE039013T4/hu unknown
- 2009-05-21 PL PL16165875T patent/PL3085381T3/pl unknown
- 2009-05-21 DK DK16165875.2T patent/DK3085381T3/en active
- 2009-05-21 HU HUE17171155A patent/HUE046050T2/hu unknown
- 2009-05-21 NO NO16165875A patent/NO3085381T3/no unknown
- 2009-05-21 PL PL09751584T patent/PL2296686T5/pl unknown
- 2009-05-21 CA CA2724653A patent/CA2724653A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-21 TR TR2018/07224T patent/TR201807224T4/tr unknown
- 2009-05-21 PT PT17171152T patent/PT3225249T/pt unknown
- 2009-05-21 DK DK17171155T patent/DK3225250T3/da active
- 2009-05-21 ES ES09751584.5T patent/ES2462465T5/es active Active
- 2009-05-21 JP JP2011510705A patent/JP5767103B2/ja active Active
- 2009-05-21 ES ES13181216.6T patent/ES2596435T3/es active Active
- 2009-05-21 SI SI200931912T patent/SI3225249T1/sl unknown
- 2009-05-21 TR TR2018/19189T patent/TR201819189T4/tr unknown
- 2009-05-21 ES ES16165875.2T patent/ES2677548T3/es active Active
- 2009-05-21 PT PT131812166T patent/PT2712622T/pt unknown
- 2009-05-21 US US12/469,801 patent/US9974826B2/en active Active
- 2009-05-21 ES ES17171155T patent/ES2756706T3/es active Active
- 2009-05-21 PL PL17171152T patent/PL3225249T3/pl unknown
- 2009-05-21 PL PL13181216T patent/PL2712622T3/pl unknown
- 2009-05-21 PL PL17171155T patent/PL3225250T3/pl unknown
- 2009-05-21 EP EP13181216.6A patent/EP2712622B1/en active Active
- 2009-05-21 PT PT97515845T patent/PT2296686E/pt unknown
- 2009-05-21 PT PT171711559T patent/PT3225250T/pt unknown
- 2009-05-21 DK DK13181216.6T patent/DK2712622T3/en active
- 2009-05-21 LT LTEP13181216.6T patent/LT2712622T/lt unknown
- 2009-05-21 HU HUE17171152A patent/HUE041370T2/hu unknown
- 2009-05-21 DK DK09751584.5T patent/DK2296686T4/en active
- 2009-05-21 EP EP17171152.6A patent/EP3225249B1/en active Active
- 2009-05-21 HU HUE13181216A patent/HUE030409T2/en unknown
- 2009-05-21 PT PT161658752T patent/PT3085381T/pt unknown
- 2009-05-21 ES ES17171152T patent/ES2710454T3/es active Active
- 2009-05-21 EP EP16165875.2A patent/EP3085381B1/en active Active
- 2009-05-21 EP EP09751584.5A patent/EP2296686B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-31 JP JP2015072698A patent/JP6001121B2/ja active Active
-
2016
- 2016-08-22 HR HRP20161066TT patent/HRP20161066T1/hr unknown
- 2016-08-31 JP JP2016169163A patent/JP6258424B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-20 LT LTPA2017001C patent/LTC2712622I2/lt unknown
- 2017-04-12 LU LU00015C patent/LUC00015I2/fr unknown
- 2017-12-06 JP JP2017234382A patent/JP6506821B2/ja active Active
-
2018
- 2018-01-26 US US15/880,697 patent/US20180250357A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-17 HR HRP20180774TT patent/HRP20180774T1/hr unknown
-
2019
- 2019-01-18 HR HRP20190114TT patent/HRP20190114T1/hr unknown
- 2019-03-29 JP JP2019067813A patent/JP6836618B2/ja active Active
- 2019-04-26 HU HUS1900024C patent/HUS1900024I1/hu unknown
- 2019-04-30 NO NO2019021C patent/NO2019021I1/no unknown
- 2019-10-14 HR HRP20191854TT patent/HRP20191854T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201807224T4 (tr) | Noktüri ile bozulmayan ilk uyku periyodunun arttırılması için ağızda dağılan desmopressin. | |
| US11020448B2 (en) | Methods comprising desmopressin | |
| US11963995B2 (en) | Methods comprising desmopressin |