JP2011520980A - 夜間頻尿によって妨げられない睡眠の初期期間を増加させるための口腔内崩壊デスモプレシン - Google Patents

夜間頻尿によって妨げられない睡眠の初期期間を増加させるための口腔内崩壊デスモプレシン Download PDF

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Abstract

本開示は、夜間排尿の減少、妨げられない睡眠の初期期間の増加、及び／又は夜間尿量の減少に対するデスモプレシンの性別、年齢及び用量効果に関する。

Description

本出願は、２００８年５月２１日に出願された米国仮出願第６１／０５５１２０号の特典を請求し、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
最近になって、夜間頻尿が、種々の下部尿路疾患を含む多くの症状の１つではなく、それ自体で病型として認識された。それは、国際排尿制御学会（ＩＣＳ）によって、個人が夜間に排尿のために１回以上起きねばならない病状として現在、定義されている。このことは、その人が排尿前に目が覚めるのならば、夜間のいかなる時点でのいかなる排尿回数にも適用される。（非特許文献１）一般に、夜間頻尿とは夜間の放尿を、特に過剰である場合にいう。それは「夜間多尿」とも呼ばれる。
夜間頻尿の主な原因となる病態生理の３つの広義のカテゴリーがある：全体的多尿症（global polyuria）；膀胱貯蔵問題（bladder storage problems）；及び夜間多尿症である。（非特許文献２）
全体的多尿症は、２４時間で体重１ｋｇ当たり４０ｍｌを超える尿排出量と定義される。多尿症の原因には、糖尿病、尿崩症、及び一次性口渇障害（primary thirst disorders）を含む。
膀胱貯蔵問題は、少ない尿量による頻繁な排尿を特徴とする。膀胱貯蔵問題の原因には、（神経性及び非神経性）排尿筋過活動；膀胱過敏症；膀胱排尿閉塞症；膀胱炎、結石及び腫瘍のような一次性膀胱病理；並びに泌尿生殖器老化を含む。頻繁な覚醒及び排尿のパターンは、夜間頻尿の患者の評価における鑑別診断の一部であるべき一次性睡眠障害の特徴でもある。
夜間多尿症は、睡眠中の異常に多い尿量の生成と定義される。２１〜３５歳の健康な若い成人は、午後１１時から午前７時の間に尿全体のおおよそ１４±４％を排出し、他方で高齢者は、平均３４±１５％を排出する。（非特許文献３〜４）ＩＣＳは現在、夜間多尿症を、年齢に応じ、かつ多尿症がない場合に２４時間尿量全体の２０〜３０％を超える夜間尿量と定義している。（非特許文献５）
夜間多尿症は、鬱血性心不全、静脈うっ滞又はリンパうっ滞による末梢浮腫、腎又は肝不全、過剰な夜間飲酒及び閉塞性睡眠時無呼吸のような生活様式パターン等のような全身症状に続発することがある。夜間頻尿を有する人によっては、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）分泌の正常な概日リズムを喪失している可能性があることを、幾つかの研究が、示唆している。（非特許文献６〜１２）ＡＶＰは、尿生成の調節に一次的に関与するホルモンである。健康な成人において、睡眠時間中に起こるピーク血中濃度を伴うＡＶＰの日周性の放出がある。（非特許文献１３）夜間頻尿を有する被検者におけるＡＶＰ分泌の夜間段階の鈍化は、夜間尿生成増加の１つのもっともらしい生理学的な説明を提供するであろう。しかしながら、夜間頻尿を有する全ての患者が、概日ＡＶＰ変動を欠くわけではなく、かつ概日ＡＶＰ変動を欠く全ての患者が、夜間頻尿を有するわけでもない。（非特許文献１４）尿排出の日周リズムを変えられる水及びナトリウム調節を支配するメカニズムには、複数の生理的変化がある。それらには、腎臓の濃縮する能力及び血漿レニン濃度の加齢に関連した低下がある。（非特許文献１５）
夜間頻尿有病率の推定値は、使用される定義、用いられる解析方法、並びに調査される集団及び地域に応じて大きく異なる。（非特許文献１６〜２８）これらの制限にもかかわらず、文献は、夜間頻尿が加齢に伴い、有病率及び重症度の両方で増加する、男性及び女性で共通の、かつ厄介な状態であることを強く示している。
５カ国（カナダ、ドイツ、イタリア、スウェーデン及び英国）で、１８歳以上の１９０００人を超える男性及び女性が関わり、かつＩＣＳの夜間頻尿の定義（一晩当たり１回以上）を利用した最近のある大規模な調査では、夜間頻尿が、−４８．６％の男性及び５４．５％の女性によって報告された−最も広まっている下部尿路の症状であり、かつ３９歳未満の個人における３４〜４４％から６０歳以上の個人における７０％超に増加することを示した。一晩当たり２回以上の排尿の高い閾値によっても、２１〜２４％の夜間頻尿有病率は、他のいずれの下部尿路症状の有病率も上回っていた。（非特許文献２９）
高齢者は、多くの場合最も厄介な下部尿路症状の１つとして夜間頻尿を挙げる。英国における４２３人の４０歳以上の男性の地域ベースの調査において、５８人（１４％）は、一晩当たり少なくとも２回の夜間頻尿を報告した。またこれらの６７％は、それが「少なくともやや問題」であることを報告した−１日当たり少なくとも９回の頻度に次いで２番目に最も厄介な症状（９２％）であり、かつ夜尿よりも厄介である（６０％）。（非特許文献３０）夜間頻尿を有する７２０人の被検者を含む米国で行われた地域ベースの調査は、一晩当たりわずか１回の排尿が厄介なだけでなく、健康関連ＱＯＬ及び睡眠に悪影響を及ぼすことを示した。夜間頻尿が一晩当たり２回以上の回答者に関して、健康関連ＱＯＬに対する影響は、２型糖尿病のそれと同様であり、かつ高血圧のそれよりも高かった。（非特許文献３１）
夜間頻尿の最も有害な効果は、過剰な排尿自体ではなく、睡眠の途絶の結果としての睡眠の質及びその後の日中機能に対するその影響である。夜間頻尿及び睡眠の質の間には、確立した関係がある。１４８５人の５０歳以上の人々の、地域ベースでのオランダの調査では、２５．３％が睡眠持続の障害（disturbed sllep maintenance）を報告しており、夜間頻尿がその最多原因である（６７．２％）ことが報告された。（非特許文献３２）
Ａｓｐｌｕｎｄ及びＡｂｅｒｇは、３０００人の女性のサンプルにおいて睡眠と夜間頻尿との関係を調査し、夜間排尿の増加に関連して睡眠が悪化することを発見した。一晩当たり３回以上の排尿をする女性は、睡眠が不足しており、かつ日中の眠気に悩まされていることを４倍の頻度で報告した。（非特許文献３３）
不十分な睡眠及び日中の疲労は、憂鬱、気分の変動、及びＱＯＬの低下に繋がった。（非特許文献３４〜３６）２０３人の夜間頻尿を有する労働者及び８０人の無作為に抽出された対照の地域ベースのスウェーデンの調査では、睡眠欠乏の結果として、夜間頻尿を有するグループが、著しく低いレベルの活力及び有用性、並びに作業及び活動のより大きな低下を有することを示した。（非特許文献３７）
夜間頻尿は、夜間の転倒発生率の増加とも関連する。（非特許文献３８）高齢者では、転倒は主要な健康問題であり、かつこの年齢層における負傷による死亡原因の第１位である。（非特許文献３９）夜間頻尿を有する６５歳以上の外来患者における転倒の危険性を評価する研究で、転倒するオッズ比は、１回の夜間頻尿事象を有する被検者の１．４６から、一晩当たり３回を超える夜間頻尿事象を報告する被検者の２．１５に増加した。（非特許文献４０）
バソプレシンは、自由水排泄の一次生理的決定因子である。それは、腎皮質及び髄質集合管の管腔膜の透水性を増加させ、それにより自由水再吸収を促進し、尿生成を減少させる。夜間頻尿が、膀胱容量に比べて過剰な夜間尿生成の臨床的結果であるので、夜間尿量の減少は、論理的に、より少ない夜間排尿事象をもたらすはずである。
デスモプレシンは、１−システインの脱アミノ化及び８位のＬ−アルギニンのＤ−アルギニンによる置換を含む修飾を有する、天然に生じるホルモンである８−アルギニンバソプレシンの合成類似体である。デスモプレシンは、特許文献１に開示されるような高くかつ特異的な抗利尿効果を示す。結果として生じた分子は、バソプレシンよりも３０００倍高い抗利尿対昇圧比、及び長い作用持続時間を有する。（非特許文献４１）
夜間頻尿に関連した厄介な性質及び種々の症状のため、デスモプレシンの更なる調査が正当化された。それらの調査は、広範な集団におけるデスモプレシンの有効性及び安全性を検査した。結果は、デスモプレシンの驚くべき性別、年齢及び用量効果であった。
米国特許第３，４９７，４９１号明細書
van Kerrebroeck P et al. The Standardization of Terminology in Nocturia: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodynam 2002; 21:179-183 Weiss JP, Blaivas JG. Nocturia. J Urol 2000; 163: 5-12 Robertson GL. Nocturnal Polyuria. BJU Int 1999; 84 (suppl 1):17-19 Kirkland JL et al. Patterns of urine flow and electrolyte excretion in healthy elderly people. BMJ 1983; 287: 1665-1667 van Kerrebroeck P et al. The Standardization of Terminology in Nocturia: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodynam 2002; 21:179-183 Asplund R., Aberg H. Diurnal variation in the levels of antidiuretic hormone in the elderly. J Int Med 1991; 229: 131-134 Matthiesen TB et al. Nocturnal polyuria and natriuresis in male patients with nocturia and lower urinary tract symptoms. J Urol 1996; 156:1292-1299 Bodo G et al. 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本開示は、夜間排尿の減少、妨げられない睡眠の初期期間の増加、及び／又は夜間尿量の減少に対するデスモプレシンの性別、年齢及び用量効果に関する。
例えば、本開示は、妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、１０μｇの口腔内崩壊（orodispersible）用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法を提供する。
更なる実施態様において、本開示は、夜間尿量の減少を必要とする患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、１０μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法に関する。
なおも更なる実施態様において、本開示は、夜間排尿の減少を必要とする女性患者において、夜間排尿を減少させる方法であって、１０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間排尿を減少させる方法を提供する。
他の実施態様において、本開示は、妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする女性患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、１０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法に関する。
なおも更なる実施態様において、本開示は、夜間尿量の減少を必要とする女性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、１０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法を提供する。
更に例えば、本開示は、夜間排尿の減少を必要とする５０歳を超える女性患者において、夜間排尿を減少させる方法であって、１０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間排尿を減少させる方法に関する。
なおも更なる実施態様において、本開示は、妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする５０歳を超える女性患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、１０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法を提供する。
更なる実施態様において、本開示は、夜間尿量の減少を必要とする５０歳を超える女性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、１０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法に関する。
他の有用な実施態様において、本開示は、夜間排尿の減少を必要とする６５歳を超える女性患者において、夜間排尿を減少させる方法であって、２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間排尿を減少させる方法を提供する。
更なる有用な実施態様において、本開示は、妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする６５歳を超える女性患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法に関する。
特定の実施態様において、本開示は、夜間尿量の減少を必要とする６５歳を超える女性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法を提供する。
幾つかの実施態様において、本開示は、夜間尿量の減少を必要とする男性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、前記患者の血清ナトリウム濃度を測定し；１００μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に、少なくとも１３０ｍｍｏｌ／Ｌの血清ナトリウム濃度を有する前記患者に投与し、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され；投与後、時間間隔をおいて患者の血清ナトリウム濃度を測定し；少なくとも１３０ｍｍｏｌ／Ｌの血清ナトリウム濃度を有する前記患者に前記用量のデスモプレシンの投与を継続することを含み、治療期間にわたって投与される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法に向けられる。
もう１つの実施態様において、本開示は、夜間頻尿の治療を必要とする患者に、（遊離塩基として測定される）約１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ又は１００μｇの舌下、一日用量のデスモプレシンを投与することにより夜間頻尿を治療する方法を提供する。治療される患者は、デスモプレシンによる治療の２８日後に一晩当たり平均で少なくとも０．５回少ない夜間排尿を有する。
平均夜間排尿回数のベースラインからの毎週の変化を、対応するｐ値と共にグラフで示す。 性別及び用量による夜間排尿の平均的観測及び予測変化をグラフで示す。 プラセボ、１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇのグループの全尿量及び夜間尿量の減少をグラフで示す。 性別及び用量による夜間尿の平均的観測及び予測変化をグラフで示す。
本開示の特定の形態を以下に詳細に記載する。本出願で使用し、かつ本明細書で明確にする用語及び定義は、本開示内の意味を表すことを意図する。本明細書で引用し、上記で参照した特許及び科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた用語及び／又は定義と抵触する場合、本明細書に提供した用語及び定義を基準とする。
用語及び定義
文脈に別段の指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の参照を含む。
用語「おおよそ」及び「約」は、参照した数又は値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で使用するように、用語「おおよそ」及び「約」は、特定された量、頻度又は値の±１０％を包含すると一般に理解されるべきである。特定値に関して、被検者集団（例えば、記載する臨床試験の被検者）に関して本明細書に記載した特定値は、例えば平均値のような別段の表示がない限り、中央値を表すことが理解されるべきである。従って、被検者において特別な値を必要とする本開示の形態は、関連する値が被検者集団の有意義な限界であると評価される、集団データによって本明細書で実質的に裏付けられる。
本明細書で使用されるような、「第１睡眠期間」という用語は、就寝時刻から、第１排尿又は朝の起床までに経過する時間を指す。
本明細書で使用されるような、「低ナトリウム血症」という用語は、正常な基準範囲の下限を下回る血清ナトリウム値、例えば血清ナトリウム濃度＜１３０ｍｍｏｌ／Ｌを指す。
本明細書で使用されるような、「夜尿症」という用語は、目が覚めている間に膀胱の制御を有する人が、眠っている間に排尿する状態を指す。
本明細書で使用されるような、「夜間多尿症」という用語は、増加した夜間の尿排出量を指す。例えば、夜間尿量の２４時間尿量に対する比が３３％以上を指す。
本明細書で使用されるような、「夜間尿」という用語は、起床３０分以内の第１の排尿を含む就寝時刻後５分から朝の起床までの総尿量を指す。
本明細書で使用されるような、用語「夜間排尿」という用語は、就寝時刻後５分から朝の起床までに、起き上がる意思とともに起こる排尿を指す。
「夜間頻尿」という用語は、排尿のために、個人が夜間に１回以上目を覚まさねばならない病状を指す。
本明細書で使用されるような、「過活動膀胱」という用語は、通常頻度及び夜間頻尿を伴う急迫性尿失禁のある、又はない切迫感を指す。
本明細書で使用されるような、「多渇症」という用語は、過剰な水分消費を指す。
本明細書で使用されるような、「尿浸透圧（urine osmolaity）」という用語は、尿中の電解質濃度を指す。
本明細書で使用されるような、「尿流測定（uroflometry）」という用語は、排尿中に、膀胱から排出される尿の速さの測定を指す。流速は、排尿した１秒当たりのｍＬで測定される。
本明細書で使用されるような、「投与する」、「投与」又は「投与すること」という用語は、（１）医療関係者若しくはその委任代理人によって、又はその指導下でデスモプレシンを提供し、与え、投薬し、および／又は処方すること、ならびに（２）患者又は人自身によりデスモプレシンを入れる、服用する又は消費することを指す。
略語一覧
略語 文書中の略語の意味
ＡＥ 有害事象
ＩＴＴ 治療意図
ＬＯＣＦ 時系列データの欠測に最直前のデータを補完すること
ＭＥＤ 最小有効量
ＯＣ 観察ケース
ＰＰ プロトコル毎の（Per Protocol）
ＳＤ 標準偏差
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＮＱｏＬ 夜間頻尿のＱＯＬの質問表
ＰＳＱＩ ピッツバーグ睡眠質問票（Pittsburgh Sleep Quality Index）
ＳＦ 短文式
μｇ マイクログラム
ＷｅｂＥＺ インターネットを使用した集中患者無作為化システム(Web Based Centralized Patient Randomization System)
溶融製剤
デスモプレシン溶融錠剤は、魚ゼラチン、マンニトール及びクエン酸とともに処方される凍結乾燥した状態の酢酸デスモプレシンを含有する。結果として生じた経口凍結乾燥物（lyophilisate）は、水を必要とせずに口内で即座に崩壊する。良好なバイオアベイラビリティを有するデスモプレシンの口腔内崩壊医薬剤形は、米国特許出願第１０／５１３，４３７号（米国公開第２００５／０２３２９９７Ａ１号）に記載されており、その内容は、全体が本明細書に組み込まれる。溶融剤形は、好ましくはデスモプレシン酢酸塩として提供される。デスモプレシンが、酢酸塩として実際に供給されるとしても、デスモプレシン投与量は、遊離塩基として表現されても良い。剤形が酢酸デスモプレシンであっても、別段の表示のある場合を除き、本方法に利用される用量は、デスモプレシン遊離塩基に対応する。それ故に、本明細書に記載される１００μｇ用量のデスモプレシンは、１００μｇのデスモプレシン遊離塩基であり、それは酢酸デスモプレシンの比例的に高い重量値に対応する（８９％ｗ／ｗがデスモプレシン遊離塩基であり、かつその残りの１１％が酢酸塩、水分及び不純物であるデスモプレシン溶融調剤に関して、おおよそ１１２．４μｇの酢酸デスモプレシン）。同様に、５０μｇ、２５μｇ、及び１０μｇ投与量は、全てデスモプレシン遊離塩基の重量を表し、対応する酢酸デスモプレシンの重量は、比例して高い。従って、０．１ｍｇの酢酸デスモプレシンは、約８９μｇのデスモプレシン遊離塩基と等価である。
錠剤及び溶融製剤の間の相対的バイオアベイラビリティは、７日間隔てて、２８人の健康な被検者に２４０μｇの溶融物及び０．４ｍｇの錠剤（２×０．２ｍｇの錠剤として与える）を投与する、非盲検の、無作為化交差研究において調査した。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びｔ１／２は、同様であり、０．１ｍｇの錠剤が、（６７μｇの酢酸デスモプレシンに等価な）６０μｇの溶融物と同様な曝露をもたらすことを示した。
実施例：臨床研究
目的
本研究のＩ部（２８日の有効性）の第一目的は、（１）２８日の治療後に夜間頻尿を有する成人患者の広範な集団で平均夜間排尿回数を減少させることにおける、プラセボに対する１以上の用量のデスモプレシン溶融製剤の優位性を証明すること；（２）２８日の治療後に平均夜間排尿回数のベースラインから＞３３％の減少を有する被検者の比率における、プラセボに対する１以上の用量のデスモプレシン溶融製剤の優位性を証明すること；及び（３）治療の安全性であった。
本研究のＩＩ部（延長研究）の第一目的は、（１）１以上の用量のデスモプレシン溶融物のＩ部で達成した効果の耐久性（durability）を証明すること；及び（２）治療の安全性であった。
Ｉ及びＩＩ部両方の第二目的は：睡眠妨害及びＱＯＬに対する幾つかの用量のデスモプレシン溶融物の効果をプラセボと比較することであった。
全体的な研究デザイン
これは、成人において夜間頻尿治療のために４用量の速溶性（「溶融物」）製剤のデスモプレシンの有効性及び安全性を調査するための２部（Ｉ及びＩＩ部）の、無作為化した、二重盲式の、プラセボを対照とした、並行群間の、多施設治験（multicenter study）であった。全ての治療は、就寝時刻のおおよそ１時間前に一晩当たり１回、経口で投与し；被検者は、薬物の自己投与前に水分摂取量を制限するように指示された。Ｉ部で、被検者を無作為に５つの治療グループの１つ：プラセボ、又はデスモプレシン溶融物１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ若しくは１００μｇに割り当てた。無作為化は、年齢（＜６５、≧６５歳）及び夜間多尿の不存在／存在により層別化し、夜間多尿は夜間尿量／２４時間尿量≧３３％の比率で定義した。各層別内に所望の被検者数を実現するために、特定層別（年齢及び／又は夜間多尿の存在／不存在）における被検者の登録を停止することができた。必要であれば、全ての調査場所は、被検者集団におけるスクリーニング中止の少なくとも１週間前に、書面で通知を受けた。
治療グループ当たりおおよそ１５０人の被検者で、合計７５０人の被検者が、登録することを計画した。研究のＩ部は、７回の訪問で行われた。スクリーニング（訪問１）は、投薬の２１日以内（１日目、訪問２）にあり；被検者は、４、８、１５、２２、及び２８日目（Ｉ部の終了）にフォロー（follow-up）訪問のために戻った。Ｉ部での治療持続期間は、２８日であった。
研究のＩ部終了直後に、積極的治療中の全ての被検者は、おおよそ１〜６ヶ月間の同じ治療に関するＩＩ部を続行した。Ｉ部でプラセボに割り当てた被検者は、ＩＩ部では４つの積極的治療の１つに無作為に割り当てた。Ｉ及びＩＩ部両方の全範囲で研究が完全に盲検の状態であることを確実にするために、プラセボに割り当てた被検者の４週間の治療後の再無作為化を、最初の無作為化の時点で予定した。
被検者は、Ｉ部の最終訪問（２８日目）時にＩＩ部を開始し、４、８、１５、２９日目、及びその後Ｉ部に関してデータベースがロックされ、治療グループが盲検状態を解除されるまで４週間毎にフォロー訪問のために戻った。各被検者の総治療持続期間は、その被検者がＩ部で何時無作為化されたかによって決まり、最短４週間及び最長６ヶ月であると見積もった。研究のＩＩ部の終了後、少なくとも１２ヶ月の予期される全治療持続期間（二重盲式延長と、非盲検研究）を伴う非盲検研究に参加する選択肢を、被検者に与えた。ＩＩ部が延長研究であったので、臨床研究のために本明細書に表した残りの記載及びデータは、Ｉ部のみに集中させた。
研究における用量の選択
夜間頻尿用のデスモプレシン錠剤製剤の有効性及び安全性を調査する、以前の臨床プログラムは、１００μｇ、２００μｇ、及び４００μｇの用量を利用した。３つ全ての用量は、薬力学的及び臨床的エンドポイントに対する明瞭な効果を証明した。用量設定（dose-titration）スキームの使用は、用量応答の解釈を制限するが、１００μｇを超える用量は、有効性の僅かな改善しか提供しなかった。
錠剤及び溶融製剤の間の用量相関は、７日間隔てて、２８人の健康な被検者に２４０μｇの溶融物及び４００μｇの錠剤（２×２００μｇの錠剤として与える）を投与する、非盲検の、無作為化交差研究において調査した。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びｔ１／２は、同様であり、１００μｇの錠剤が、６０μｇの溶融物と同様な曝露を提供することを示した。
本研究は、錠剤の研究において使用されたレベルよりも実質的に低い用量レベルを調査した。１００μｇの錠剤／６０μｇの溶融物を下回る用量の用量選択を誘導する、標的集団における溶融製剤に関するデータはないが、薬物動態的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）研究が、水負荷した健康な被検者及び夜尿症を有する６〜１２歳の水負荷した小児において行われた。これら２つの研究からのデータに基づき、ＰＫ及びＰＤをシミュレートするモデルを開発した。抗利尿活性が、２００ｍＯｓｍ／ｋｇを超える尿浸透圧の持続時間の観点から定義されるならば、モデルは、１０μｇの溶融物の用量は治療効果を上げるのに足らない可能性があり、２５μｇ〜１００μｇの用量は２．７５〜８．５時間の抗利尿活性を提供するはずであることを示している。
研究集団の選択：選択基準（inclusion criteria）
以下の選択基準を満たす被検者は、研究対象となった：被検者の通常の管理中には実行されなかったであろう手続き（procedure）として定義される、研究に関連する活動のいずれかを実行する前に書面によるインフォームドコンセントが提供され、；男性又は女性の被検者であり、１８歳以上、スクリーニング期間中の３日間の頻度−量チャートを介して決定される一晩当たり平均２回以上の夜間排尿を有する被検者。
除外基準
下記いずれかがあれば、被検者は研究登録から除外された：
尿生殖路の状態
男性：
膀胱排尿障害の臨床上の疑い及び／又は尿流＜５ｍＬ／秒。病歴及び／又は身体検査が膀胱排尿障害を示唆するならば、診断を確認するために尿流測定が実行されるべきであった。
過去６ヶ月以内に行われた膀胱排尿障害／良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）のための経尿道切除治療を含む外科治療。
女性：
妊娠；出産年齢の女性は、信頼できる避妊方法を使用していることを文書化する。
骨盤脱用のペッサリーの使用。
原因不明の骨盤腔内腫瘤の存在。
男性及び女性：
尿貯留の臨床上の疑い及び／又は排尿後残尿量＞１５０ｍＬ；病歴及び／又は身体検査が、尿貯留を示唆するならば、診断を確認するために膀胱超音波検査又はカテーテル挿入が実行されるべきであった。
現在又は過去の泌尿器悪性腫瘍（例えば、膀胱癌、前立腺癌）。
排尿に干渉し得る現在の尿生殖路病理の臨床的証拠。
（以前排尿筋過反射として知られていた）神経性排尿筋活動の病歴。
全身性の病状
心不全の疑い又は証拠。
管理不良高血圧。
管理不良糖尿病。
腎不全；血清中クレアチニンが、正常範囲内であり、かつ推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）が≧６０ｍＬ／分であった。
肝及び／又は胆道疾患；アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及び／又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）が、＞２×正常上限（ＵＬＮ）でなく、かつ総ビリルビンが＞１．５ｍｇ／ｄＬでなかった。
低ナトリウム血症；血清ナトリウム濃度が、責任組織（sponsor）及び中央研究所によって定義された正常範囲内であった。
尿崩症（２４時間にわたる尿排出量＞４０ｍＬ／ｋｇ）。
抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）。
心因性又は習慣性多渇症。
治療を必要とする閉塞性睡眠時無呼吸。
その他
既知のアルコール依存症又は薬物乱用。
規則的な夜間睡眠を妨げる可能性がある作業又は生活様式（例えば、交代勤務従業員）。
夜間頻尿のための以前のデスモプレシン治療。
調査員の判断で、被検者を臨床試験に適さなくする、又は被検者の研究への参加を損なう、他の何らかの病状、研究所所見の異常、精神状態、精神的無能、又は言語障害。
ループ利尿薬（フロセミド、トルセミド、エタクリン酸）の使用。他のクラスの利尿薬（チアジド、トリアムテレン、クロルタリドン、アミロリド、インダパミド）は、単剤療法としても、併用療法としても許容された。利尿薬を使用する被検者には、医学的に実行可能ならば、それを朝に服用することを勧めた。
スクリーニングの３０日以内の他のいずれかの調査薬剤の使用。
中止基準
研究のいずれかの時点で１２５ｍｍｏｌ／Ｌ以下の血清ナトリウム値を有する被検者は、直ちに離脱し、かつ必要に応じて、更に評価及び治療した。
被検者は、正当化の理由を提供することなく、いかなる理由によっても、いかなる時点でも、研究から離脱する権利を有した。しかしながら、調査員は、離脱が安全に成し遂げられたことを確認するための適切な手段を講じた。被検者は、安全上の懸念から、又は研究結果に影響を及ぼし得る範囲で研究手続きを遵守しないと判断された場合、調査員又は責任組織の裁量で中止させることもあり得た。調査員及び責任組織は、離脱前に被検者の中止に関して合意し、かつ被検者の不必要な離脱は、回避した。
研究を中止した被検者は、被検者が下した離脱の決定後できるだけ早く、研究終了（ＥｏＳ）評価を予定した。いかなる中止に対しても、調査員は、早期離脱日に全ての必要データ及び文書、並びに主たる理由を電子症例報告書（ｅＣＲＦ）の形状で得た。離脱理由が、有害事象（ＡＥ）であったならば、具体的な事象又は研究所所見の異常をｅＣＲＦ中に記録した。調査員は、結果を文書化するために徹底的に努力した。中止した被検者は、補充しなかった。
投与した治療
治験薬を、デスモプレシン（デスモプレシン溶融物）又はプラセボの経口崩壊錠剤として投与した。
Ｉ部で、被検者を無作為に５つの固定用量治療グループの１つ：プラセボ、又はデスモプレシン溶融物１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ若しくは１００μｇに割り当てた。全ての治療は、就寝時刻のおおよそ１時間前に一晩当たり１回、経口で投与した。被検者は、水分なしに、錠剤を舌下に置くように指示された。被検者には、Ｉ部の持続期間に対して十分な治験薬を提供した。
研究エンドポイント
有効性評価の一次エンドポイントは：（１）ベースライン評価から最終訪問（２８日目）までの平均夜間排尿回数の変化；及び（２）ベースラインから最終訪問（２８日目）までの平均夜間排尿回数において＞３３％の減少を有する被検者の比率であった。第２の一次エンドポイント（すなわち平均夜間排尿回数で＞３３％の減少を有する被検者の比率）に関する更なる記載及び対応するデータは、本明細書に提供しない。
二次有効性エンドポイントは：（１）Ｉ部で達成した効果の耐久性；（２）睡眠する意思で寝床に入ってから第１の夜間排尿で目が覚める時間までの経過時間（分）として定義される、妨げられない睡眠の初期期間の変化、及び（３）総睡眠時間の持続時間の変化であった。追加の二次エンドポイント、例えば国際失禁協議モジュール式質問票（the International Consultation on Incontinence Modular Questionnaire）−夜間頻尿及び夜間頻尿のＱＯＬの質問票でのスコアによって評価される、夜間頻尿特異的なＱＯＬの変化、ピッツバーグ睡眠質問票の全体的スコアによって評価される睡眠の質の変化、短文式−１２ｖ２によって評価される全体的なＱＯＬの変化を収集した。追加の二次有効性エンドポイントの記載及び付随するデータは、本明細書に提供しない。
ベースラインから２８日目の終了までの尿量変化は、同様に評価し、かつ本明細書に含める。
フローチャート
各研究訪問で行った研究評価及び手続きを示す研究フローチャートをＩ部の表１に表す。
被検者の配置（disposition）
合計１４１２人の被検者を、研究のＩ部に関してスクリーニングした；６１３人の被検者は、スクリーニング失敗であり、７９９人の被検者を無作為に治療に割り付けた。スクリーニング失敗の最もよく記録された理由は、腎不全（１５％）であり、３日間のスクリーニング期間にわたる平均２回以上の夜間排尿（１０％）ではなかった。合計７１０人（８９％）の被検者が、研究のＩ部を終了し、８９人（１１％）の被検者が、早期に中止した。治療グループにわたり、６％〜１６％の被検者が早期に中止した。中止全体の最も一般的な理由は、合意の取り下げ（４％）、有害事象（２％）、及びフォローし損ねた（２％）であった。
解析したデータセット
Ｉ部での７９９人の無作為化した被検者の内、少なくとも１用量の治験薬を受け、フォローデータを有した７５７人の被検者が、治療意図（ＩＴＴ）解析データセットに含まれた。全体として、１０％のＩＴＴ被検者に、主要なプロトコル違反があり、プロトコル毎（ＰＰ）の解析データセットから除外した。６８２人のＰＰ被検者の内、１０％が、夜間排尿回数に関するスクリーニング及び最終訪問データの両方を有さず、観察ケース（ＯＣ）解析データセットから除外した。７９９人の無作為化した被検者全員が、少なくとも１用量の治験薬（デスモプレシン又はプラセボ）を受け、かつ少なくとも１つの安全性評価を有し、それ故に安全性解析データセットに含まれた。
一次有効性エンドポイント
夜間排尿回数
平均夜間排尿回数は、全ての治療グループにおいて、ベースラインから２８日目まで低下し、デスモプレシンの用量増加とともにより大きな低下が観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の減少は、１００μｇ（ｐ＜０．０００１）及び５０μｇ（ｐ＝０．０２０７）グループに関して統計的に有意であった。
デスモプレシンの用量増加に伴う平均夜間排尿回数のより大きな低下の傾向は、年齢によって層別化した被検者（＜６５歳、≧６５歳）及び夜間多尿を有する被検者において明白であった。少な過ぎる被検者（治療グループ当たり１３〜１８人の被検者）は、意味のある比較をするための夜間多尿を有さなかった。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の減少は、１００μｇグループに関して４つの層別因子全部で、かつ５０μｇグループに関して夜間多尿を有する被検者で統計的に有意であった。
全てのグループ（ＩＴＴ集団）に関する夜間排尿回数のベースラインから最終訪問までの変化の要約を、表２に表す。
夜間排尿回数の平均低下は、８日目まで観察され、デスモプレシンの用量増加によってより大きく低下する傾向を伴った；これらの発見は、１５日目及び２２日目で継続した。特に、プラセボと比較して、統計的に有意な差が、治療の８日目及び１５日目に２５μｇ、５０μｇ、及び１００μｇ用量に関して観察され、２つの高い用量に関して２２日目及び２８日目にも有意な差があった。平均夜間排尿回数のベースラインからの毎週の変化を、プラセボと比較した各デスモプレシン溶融物用量に関するｐ−値と共に図１に表示する。
女性では、プラセボと比較した平均夜間排尿回数の減少は、１００μｇ（ｐ＜０．０００１）、５０μｇ（ｐ＝０．００９１）及び２５μｇ（ｐ＝０．０２００）グループに関して統計的に有意であった。従って女性では、最低用量のデスモプレシンを除く全てで、夜間排尿の一次エンドポイントに関して有効性が証明された。
全ての女性、５０歳を超える女性、及び６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）に関するベースラインから最終訪問までの夜間排尿回数の変化の要約を、表３、４及び５に表す。
１０μｇグループは統計的に有意ではなく、２５μｇグループは統計的に有意であったが、全ての女性に関して表３で特定した夜間排尿の中央値数において低下が観察された。例えば、１０μｇ及び２５μｇグループは、治療前のベースラインと比較して、デスモプレシン治療で一晩当たり少なくとも１．０回少ない夜間排尿を示した。プラセボは、ベースラインと比較して一晩当たり０．６７回少ない夜間排尿を示したのみであった。
１０μｇグループは統計的に有意でなく、２５μｇグループは統計的に有意であったが、５０歳を超える女性に関して表４で特定した夜間排尿の中央値数において低下が観察された。例えば、１０μｇ及び２５μｇグループは、治療前のベースラインと比較して、デスモプレシン治療で一晩当たり少なくとも１．０回少ない夜間排尿を示した。プラセボは、ベースラインと比較して一晩当たり０．６７回少ない夜間排尿を示したのみであった。
他の女性グループと同様、２５μｇグループで６５歳を超える女性に関して表５に特定した夜間排尿の中央値数において低下が観察された。例えば、２５μｇグループは、治療前のベースラインと比較して、デスモプレシン治療で一晩当たり少なくとも１．６７回少ない夜間排尿を示した。プラセボは、ベースラインと比較して一晩当たり０．３３回少ない夜間排尿を示したのみであった。
男性において、プラセボとの統計的に有意な差は、平均夜間排尿回数の減少において１００μｇグループに関して観察された（ｐ＝０．００４９）。
夜間排尿回数のベースラインから最終訪問までの変化の要約を、全ての男性及びモニタリングする全ての男性（ＩＴＴ集団）に関して表６及び７に示す。
夜間排尿回数変化における男性及び女性の差を、図２に示す。図２で、性別及び用量による排尿回数の平均的観察（実線）及び予測（破線）変化は、女性の１０μｇ及び２５μｇグループが、男性の１０μｇ及び２５μｇグループと比較して大きな夜間排尿低下を示すことを証明する。図２の対照比較（side-by-side comparison）は、統計的有意性を必要とせずに性別及び用量差を強調している。
これらの性別差に基づくと、女性用の最小有効量（ＭＥＤ）は２５μｇであり、男性用のＭＥＤは１００μｇである。
二次有効性エンドポイント
二次有効性変数は、ベースラインからの妨げられない睡眠の初期期間の持続時間、総睡眠時間の持続時間の変化、及び夜間尿量の変化であった。上述のように、収集した追加の二次有効性変数データ（すなわち全体的（総合的）ＮＱｏＬ、ＰＳＱＩ及びＳＦ−１２ｖ２スコア、及びＩＣＩＱ−Ｎスコア）は、本明細書に示さない。
妨げられない睡眠の初期期間の持続時間
夜間頻尿の最も有害な影響は、過剰な排尿自体ではなく、睡眠の途絶の結果としての睡眠の質及びその後の日中機能に対するその影響である。妨げられない睡眠の初期期間の持続時間は、全ての治療グループで、ベースラインから２８日目まで増加し、デスモプレシン用量の増加により大きな増加が観察された。初期睡眠持続時間の平均増加は、２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇグループで、それぞれ８３、８５及び１０７分であった。２５μｇ及び５０μｇのデスモプレシンで治療した被検者は、約１時間の初期睡眠期間の中央値増加を有したが、１００μｇの用量により治療した被検者は、おおよそ１ １／２時間の初期睡眠持続時間の中央値増加を有した。ベースラインからの変化におけるプラセボとの平均差に対する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇ、及び１００μｇグループに関してゼロを含まず、統計的に有意である治療グループの差を示した。
妨げられない睡眠の初期期間のベースラインから最終訪問までの変化の要約を、全てのグループ（ＩＴＴ集団）に関して表８に示す。
統計的に有意でないが、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、全てのグループに関して表８に特定した中央値に基づきプラセボと比較して、１０μｇグループに関して明瞭である。例えば、１０μｇグループは、治療前のベースラインと比較して、５１分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、４２分の中央値増加を示したのみであった。１０μｇグループに関する中央値増加からの５％範囲を考慮すると、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、治療前のベースラインと比較して、４８分から５４分に及ぶ。
妨げられない睡眠の初期期間のベースラインから最終訪問までの変化の要約を全ての女性、５０歳を超える女性、及び６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）に関して表９、１０及び１１に示す。
統計的に有意でないが、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、全ての女性患者に関して表９に特定した中央値に基づきプラセボと比較して１０μｇ及び２５μｇグループに関して明瞭である。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇグループは４６分の中央値増加を示し、２５μｇグループは９５分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、１２分の中央値増加を示したのみであった。１０μｇ及び２５μｇグループに関する中央値増加からの２０％範囲を考慮すると、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、全ての女性のベースラインと比較して、１０μｇグループに関して３７分から５５分、および２５μｇグループに関して７６分から１１４分のように、３７分から１１４分に及ぶ。
統計的に有意でないが、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、５０歳を超える女性患者に関して表１０に特定した中央値に基づきプラセボと比較して、１０μｇ及び２５μｇグループに関して明瞭である。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇグループは２７分の中央値増加を示し、２５μｇグループは９６分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、１１分の中央値増加を示したのみであった。１０μｇ及び２５μｇグループに関する中央値増加からの２０％範囲を考慮すると、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、５０歳を超える女性に関する治療前のベースラインと比較して、１０μｇグループに関して２２分から３２分、および２５μｇグループに関して７７分から１１５分のように、２２分から１１５分に及ぶ。
統計的に有意でないが、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、６５歳を超える女性患者に関して表１１に特定した中央値に基づきプラセボと比較して、２５μｇグループに関して明瞭である。例えば、２５μｇグループは、治療前のベースラインと比較して、１１３分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、５２分の中央値増加を示したのみであった。２５μｇグループに関する中央値増加からの２０％範囲を考慮すると、妨げられない睡眠の初期期間の増加は、６５歳を超える女性に関する治療前のベースラインと比較して、１０２分から１２４分のように、９０分から１３６分に及ぶ。
妨げられない睡眠の初期期間のベースラインから最終訪問までの変化の要約を全ての男性、及びモニタリングする全ての男性（ＩＴＴ集団）に関して表１２及び１３に示す。
総睡眠時間の持続時間
総睡眠時間は、Ｉ部の全ての治療グループで増加した；しかしながら、パターンは、デスモプレシン用量によって観察されなかった。効果のＦ検定に基づけば、算出した全体的睡眠持続時間及び報告された全体的睡眠持続時間は、総睡眠時間のベースラインから２８日目までの変化の統計的に有意である予測材料であった（ｐ＜０．０００１）。
総睡眠時間のベースラインから２８日目までの変化の要約を治療グループにより表１４に示す。
尿量の変化
薬力学研究は、デスモプレシンが、非常に顕著な抗利尿効果を有することを示す。夜間尿量は、全ての治療グループで低下し、デスモプレシン用量増加に伴ってより大きな低下が観察された。効果のＦ検定に基づく夜間尿量のベースラインから２８日目までの変化に関して、治療（ｐ＜０．０００１）、年齢（ｐ＝０．００６７）及びベースライン夜間尿量（ｐ＜０．０００１）は、ベースラインからの変化の統計的に有意な予測材料であった。ベースラインからの変化におけるプラセボとの平均差に対する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇ、及び１００μｇグループに関してゼロを含まず、統計的に有意である治療グループの差を示した。
同様に、日中及び夜間排尿の両方を含む総尿量は、全ての治療グループで低下し、デスモプレシン用量増加に伴ってより大きな低下が観察された。５０μｇグループにおいて、僅かな平均尿排出量増加が日中起こり、結果として夜間平均尿減少が、総平均尿減少よりも高かった。
図３に示すように、総尿量低下の大部分は、夜間量低下であった。２５μｇ、５０μｇ、及び１００μｇグループの夜間尿量低下が、統計的に有意であった。
夜間尿量のベースラインから最終訪問までの変化の要約を全てのグループ（ＩＴＴ集団）に関して表１５に示す。
統計的に有意でないが、夜間尿量の低下は、全てのグループに関して表１５に特定した中央値低下に基づきプラセボと比較して、１０μｇグループに関して明瞭である。例えば、１０μｇグループは、治療前のベースラインと比較して、１５０ｍｌの中央値低下を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、９４ｍｌの中央値低下を示したのみであった。１０μｇグループに関する中央値低下からの２０％範囲を考慮すると、夜間尿量の低下は、全てのグループに関する治療前のベースラインと比較して、少なくとも１２０ｍｌを含み、例えば１２０ｍｌから１８０ｍｌに及ぶ。
夜間尿量のベースラインから最終訪問までの変化の要約を全ての女性、５０歳を超える女性、及び６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）に関して表１６、１７及び１８に示す。
統計的に有意でないが、夜間尿量の低下は、全ての女性に関して表１６に特定した中央値低下に基づきプラセボと比較して、１０μｇ及び２５μｇグループに関して明瞭である。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇグループは１７９ｍｌの中央値低下を示し、２５μｇグループは２９８ｍｌの中央値低下を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、５６ｍｌの中央値低下を示したのみであった。１０μｇ及び２５μｇグループに関する中央値低下からの２０％範囲を考慮すると、夜間尿量の低下は、全ての女性に関する治療前のベースラインと比較して、少なくとも１４３ｍｌを含み、例えば１０μｇグループに関して１４３ｍｌから２１５ｍｌ、及び２５μｇグループに関して２３８ｍｌから３５８ｍｌのように、１４３ｍｌから３５８ｍｌに及ぶ。
統計的に有意でないが、夜間尿量の低下は、５０歳を超える女性に関して表１７に特定した中央値低下に基づきプラセボと比較して、１０μｇ及び２５μｇグループに関して明瞭である。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇグループは１５０ｍｌの中央値低下を示し、２５μｇグループは３８３ｍｌの中央値低下を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、５６ｍｌの中央値低下を示した。１０μｇ及び２５μｇグループに関する中央値低下からの２０％範囲を考慮すると、夜間尿量の低下は、５０歳を超える女性に関する治療前のベースラインと比較して、少なくとも１２０ｍｌを含み、例えば１０μｇグループに関して１２０ｍｌから１８０ｍｌ、及び２５μｇグループに関して３０６ｍｌから４６０ｍｌのように、１２０ｍｌから４６０ｍｌに及ぶ。
統計的に有意でないが、夜間尿量の低下は、６５歳を超える女性に関して表１８に特定した中央値低下に基づきプラセボと比較して、２５μｇグループに関して明瞭である。例えば、２５μｇグループは、治療前のベースラインと比較した、４７ｍｌのプラセボの中央値低下と比較して、３８３ｍｌの中央値低下を示した。２５μｇグループに関する中央値低下からの２０％範囲を考慮すると、夜間尿量の低下は、６５歳を超える女性に関する治療前のベースラインと比較して、少なくとも２１１ｍｌを含み、例えば２３８ｍｌから２９０ｍｌに及ぶ。
夜間尿量のベースラインから最終訪問までの変化の要約を全ての男性、及びモニタリングする全ての男性（ＩＴＴ集団）に関して表１９及び２０に示す。
表２０から、夜間尿量の低下は、ベースラインからの中央値低下に基づきプラセボと比較して、１００μｇグループに関して明瞭である。例えば、１００μｇグループは、治療前のベースラインと比較して、２６４ｍｌの中央値低下を示した。プラセボは、ベースラインと比較して、１１１ｍｌの中央値低下を示したのみであった。１００μｇグループに関する中央値低下からの２０％範囲を考慮すると、夜間尿量の低下は、モニタリングする男性に関する治療前のベースラインと比較して、少なくとも２１１ｍｌを含み、例えば２３８ｍｌから２９０ｍｌのように２１１ｍｌから３１７ｍｌに及ぶ。
夜間尿量の変化における男性及び女性の差を、図４に示す。図４において、平均的観察（実線）及び予測（破線）夜間尿量変化は、男性よりも女性において低用量（すなわち１０μｇ及び２５μｇグループ）に対する高い感受性を証明する。図４の対照比較は、統計的有意性を必要とせずに性別及び用量差を強調している。
統計的／解析問題−ドロップアウト又は欠測データの取扱
Ｉ部における８日目、１５日目、２２日目及び２８日目での夜間排尿回数に関する欠測値は、時系列データの欠測に最直前のデータを補完すること（ＬＯＣＦ）を使用して帰属計算（imputed）した。睡眠妨害及び尿量（平均２４時間尿量及び平均夜間尿量）に関する欠測値は、帰属計算しなかった。
薬物用量、薬物濃度及び応答との関係
４用量のデスモプレシン（１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇ）を、本研究に含んだ。夜間排尿回数の一次エンドポイントの両方が、デスモプレシンの用量増加に伴う有効性の増大を一般的に証明した。一次有効性エンドポイントの追加の解析を、性別により行い、応答における性差を証明した。女性において、有効性は、一次エンドポイントに関して２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ用量のデスモプレシンで証明された。男性において、１００μｇのデスモプレシン用量が、一次エンドポイントに関してプラセボよりも優れていた。これらの性差に基づけば、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
有効性の結論
４用量のデスモプレシン（１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇ）を、Ｉ部の一次エンドポイントに関する本研究：ベースラインから最終訪問（２８日目）までの平均夜間排尿回数の変化において、プラセボと比較した。
平均夜間排尿回数は、全ての治療グループにおいて、ベースラインから２８日目まで低下し、デスモプレシンの用量増加に伴ってより大きな低下が観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の減少は、１００μｇ及び５０μｇグループに関して統計的に有意であった。デスモプレシンの用量増加に伴って平均夜間排尿回数がより大きく低下する傾向は、年齢によって層別化した被検者（＜６５歳、≧６５歳）及び夜間多尿を有する被検者において明白であった。意味のある比較をするための夜間多尿を有さなかった被検者は、非常に少なかった。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の減少は、１００μｇグループに関して４つの層別因子全部で、また、５０μｇグループに関して夜間多尿を有する被検者で、統計的に有意であった。平均夜間排尿回数の低下が治療週を単位として検査された時、プラセボと比較した統計的に有意な差が、治療の８日目及び１５日目に２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇ用量に関して観察され、２２日目及び２８日目にも２つの高い用量に関して有意な差があった。
一次有効性エンドポイントの追加の解析を、性別により行い、応答における性差が観察された。女性において、平均夜間排尿回数の減少は、１００μｇ、５０μｇ及び２５μｇグループに関してプラセボよりも統計的に有意に優れていた。男性において、プラセボとの統計的に有意な差は、１００μｇグループの一次エンドポイントに関して観察された。これらの性差に基づけば、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
夜間尿量、並びに総尿量は、全ての治療グループで低下し、デスモプレシンの用量増加に伴ってより大きな低下が観察された。ゼロを含まない９５％信頼区間に基づく２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇグループの夜間尿量の低下は、統計的に有意であった。
妨げられない睡眠の初期期間の持続時間のベースラインから最終訪問（２８日目）までの変化の二次有効性エンドポイントは、デスモプレシンの用量増加に伴うより大きな増加を同様に証明した。２５μｇ及び５０μｇにより治療された被検者は、おおよそ１時間の睡眠の初期期間の中央値増加を有したが、他方で１００μｇ用量により治療された被検者は、おおよそ１ １／２時間の初期睡眠持続時間の中央値増加を有した；プラセボとの平均差に対する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇ、及び１００μｇグループに関して統計的に有意な差を示した。
要約すると、１００μｇのデスモプレシンの有効性は、一次エンドポイント全体；男性及び女性における一次エンドポイント；平均夜間排尿回数の＞５０％及び＞７５％減少を有する被検者の比率；妨げられない睡眠の初期期間の持続時間におけるベースラインから最終訪問（２８日目）までの変化；及び夜間尿量の減少に関してプラセボよりも優れていることが証明された。５０μｇのデスモプレシンの有効性は、平均夜間排尿回数のベースラインから２８日目までの変化；女性における一次エンドポイント；妨げられない睡眠の初期期間の持続時間；及び夜間尿量の減少に関してプラセボよりも優れていた。その上、２８日目に平均夜間排尿回数における＞３３％減少（５３％対４７％）、＞５０％減少（２８％対２０％）及び＞７５％減少（１０％対５％）の被検者の比率に関して、プラセボと比較して、５０μｇのデスモプレシンに関して数的優位性が観察された。２５μｇ用量は、女性における一次エンドポイント；平均夜間排尿回数の減少；妨げられない睡眠の初期期間の持続時間のベースラインから２８日目までの変化；及び夜間尿量の減少に関してプラセボよりも優れていた。１０μｇ用量は、一次又は二次有効性エンドポイントに関してプラセボに対し統計的に優位性を証明しなかった。応答における性差を観察した。一次エンドポイントに関して、プラセボに対する優位性は、女性において２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇ用量で、男性において１００μｇ用量で証明された。
研究ＣＳ２９の結果は、１００μｇ用量が明らかに有効であることを証明し、他方で１０μｇ用量は、全体的研究集団で一次有効性パラメータに関して治療効果を上げるのに足らないと考えられ得る。観察された性差に基づけば、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
中止に至らしめる有害事象：低ナトリウム血症及び血清ナトリウムのモニタリング
血清ナトリウム＜１３０ｍｍｏｌ／Ｌと定義される低ナトリウム血症の報告された事象が、特に興味深い有害事象であった。合計３４人（４％）の被検者が、Ｉ部の間に低ナトリウム血症を発現した。プラセボと、１０μｇ及び２５μｇグループとの間に低ナトリウム血症発生の差は本質的になかった；しかしながら、血清ナトリウム＜１３０ｍｍｏｌ／Ｌの発生率は、２５μｇグループにおける１．３％から５０μｇグループにおける７．０％に、１００μｇグループにおける１１．３％に上昇した。低ナトリウム血症は、治療において早期に、通常第１週中に起こる傾向があり、かつ≧６５歳の被検者においてよく起こった。
低ナトリウム血症は、デスモプレシンの一日量と関連した、潜在的に重度の有害事象であるので、血清ナトリウムを、全ての被検者において研究を通してモニタリングした。研究ＣＳ２９の結果に基づき、以下のナトリウムモニタリング基準を、ＣＳ２９データに適用した。
５０歳未満の被検者において：
ベースライン血清ナトリウム濃度≧１３５ｍｍｏｌ／Ｌ。
５０歳以上の被検者において：
ベースライン血清ナトリウム濃度≧１３５ｍｍｏｌ／Ｌ
４日目の血清ナトリウム濃度≧１３５ｍｍｏｌ／Ｌ
２８日目の血清ナトリウム濃度≧１３５ｍｍｏｌ／Ｌ。
これらの基準を満たさなかった被検者は、除外された。モニタリングすることなく、１２５ｍｍｏｌ／Ｌ未満の血清ナトリウム濃度が、４日目に各５０μｇ及び１００μｇグループで３人の被検者において、かつ８日目にこれらの各グループで１人の被検者において発生した。血清ナトリウムモニタリングは、治験薬の夜間用量の翌日に発生することを覚えておくべきである。
これらの発見に基づき、４日目及び２８日目での血清ナトリウムモニタリングが、１００μｇの６５歳を超える男性において、推奨される。４日目及び２８日目での血清ナトリウム濃度は、≧１３５ｍｍｏｌ／Ｌでなければならない。１００μｇで治療される６５歳未満の男性において、更なるモニタリングが保証されているようには見えない。２５μｇで治療される女性被検者において、更なるモニタリングが保証されているようには見えない。
投薬
研究ＣＳ２９の結果は、１０μｇ用量が、全体的集団を考察すると、一次有効性パラメータに関して治療効果を上げるのに足らない用量であることを証明した。１００μｇ用量は明らかに有効であったものの、低ナトリウム血症の危険性は、低い用量のデスモプレシンよりも高かった。１００μｇ用量ほど有効でないが、利点：危険比は２５μｇ及び５０μｇ用量を支持した。２５μｇ用量は、５０μｇ及び１００μｇ用量よりも明らかに低ナトリウム血症を引き起こす可能性が低く、かつ女性において、一次有効性エンドポイントでプラセボよりも統計的に有意に優れていた。男性において、１００μｇのデスモプレシン用量が、一次エンドポイントに関してプラセボよりも統計的に有意に優れていた。これらの性差に基づけば、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
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当業者は、ただのありふれた実験を使用して、本明細書に記載した具体的な実施態様の多数の同等物を認識するか、又は確認できるであろう。かかる同等物は、以下の請求項の範囲に包含されることが意図される。

Claims (140)

  1. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、
    １０μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法。
  2. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記用量が、１日１回服用される、請求項１に記載の方法。
  4. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項１に記載の方法。
  5. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項１に記載の方法。
  6. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項１に記載の方法。
  7. 治療期間が、２８日である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記増加が、４８から５４分に及ぶ、請求項１に記載の方法。
  9. 前記増加が、５１分である、請求項８に記載の方法。
  10. 夜間尿量の減少を必要とする患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、
    １０μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法。
  11. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記用量が、１日１回服用される、請求項１０に記載の方法。
  13. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項１０に記載の方法。
  14. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項１０に記載の方法。
  15. 夜間尿量の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項１０に記載の方法。
  16. 治療期間が、２８日である、請求項１０に記載の方法。
  17. 前記減少が、１２０ｍｌから１８０ｍｌに及ぶ、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記減少が、１５０ｍｌである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記患者が、前記患者の全平均一日尿生成速度よりも高い、睡眠中の尿生成速度を有する、請求項１０に記載の方法。
  20. 夜間排尿の減少を必要とする女性患者において、夜間排尿を減少させる方法であって、
    １０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間排尿を減少させる方法。
  21. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記用量が、１日１回服用される、請求項２０に記載の方法。
  23. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項２０に記載の方法。
  24. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項２０に記載の方法。
  25. 夜間排尿の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項２０に記載の方法。
  26. 前記減少が、少なくとも１回の夜間排尿である、請求項２０に記載の方法。
  27. 治療期間が、８日、１５日、２２日及び２８日から選択される、請求項２０に記載の方法。
  28. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする女性患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、
    １０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法。
  29. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記用量が、１日１回服用される、請求項２８に記載の方法。
  31. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項２８に記載の方法。
  32. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む速溶性錠剤である、請求項２８に記載の方法。
  33. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項２８に記載の方法。
  34. 治療期間が、２８日である、請求項２８に記載の方法。
  35. 前記増加が、３７分から１１４分に及ぶ、請求項２８に記載の方法。
  36. 前記増加が、１０μｇ用量のデスモプレシンに関して３７から５５分に及ぶ、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記増加が、４６分である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記増加が、２５μｇ用量のデスモプレシンに関して７６から１１４分に及ぶ、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記増加が、９５分である、請求項３８に記載の方法。
  40. 夜間尿量の減少を必要とする女性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、
    １０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法。
  41. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記用量が、１日１回服用される、請求項４０に記載の方法。
  43. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項４０に記載の方法。
  44. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項４０に記載の方法。
  45. 夜間尿量の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項４０に記載の方法。
  46. 治療期間が、２８日である、請求項４０に記載の方法。
  47. 前記減少が、１４３ｍｌから３５８ｍｌに及ぶ、請求項４０に記載の方法。
  48. 前記減少が、１０μｇ用量のデスモプレシンに関して１４３ｍｌから２１５ｍｌに及ぶ、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記減少が、１７９ｍｌである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記減少が、２０μｇ用量のデスモプレシンに関して２３８ｍｌから３５８ｍｌに及ぶ、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記減少が、２９８ｍｌである、請求項５０に記載の方法。
  52. 夜間排尿の減少を必要とする５０歳を超える女性患者において、夜間排尿を減少させる方法であって、
    １０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間排尿を減少させる方法。
  53. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記用量が、１日１回服用される、請求項５２に記載の方法。
  55. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項５２に記載の方法。
  56. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項５２に記載の方法。
  57. 夜間排尿の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項５２に記載の方法。
  58. 前記減少が、少なくとも１回の夜間排尿である、請求項５２に記載の方法。
  59. 治療期間が、８日、１５日、２２日及び２８日から選択される、請求項５２に記載の方法。
  60. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする５０歳を超える女性患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、
    １０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法。
  61. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記用量が、１日１回服用される、請求項６０に記載の方法。
  63. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項６０に記載の方法。
  64. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む速溶性錠剤である、請求項６０に記載の方法。
  65. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項６０に記載の方法。
  66. 前記患者が、治療期間中、低ナトリウム血症を発症しない、請求項６０に記載の方法。
  67. 治療期間が、２８日である、請求項６０に記載の方法。
  68. 前記増加が、２２分から１１５分に及ぶ、請求項６０に記載の方法。
  69. 前記増加が、１０μｇ用量のデスモプレシンに関して２２分から３２分に及ぶ、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記増加が、２７分である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記増加が、２５μｇ用量のデスモプレシンに関して７７分から１１５分に及ぶ、請求項６８に記載の方法。
  72. 前記増加が、９６分である、請求項７１に記載の方法。
  73. 夜間尿量の減少を必要とする５０歳を超える女性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、
    １０μｇ又は２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法。
  74. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記用量が、１日１回服用される、請求項７３に記載の方法。
  76. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項７３に記載の方法。
  77. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項７３に記載の方法。
  78. 夜間尿量の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項７３に記載の方法。
  79. 治療期間が、２８日である、請求項７３に記載の方法。
  80. 前記減少が、１２０ｍｌから４６０ｍｌに及ぶ、請求項７３に記載の方法。
  81. 前記減少が、１０μｇ用量のデスモプレシンに関して１２０ｍｌから１８０ｍｌに及ぶ、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記減少が、１５０ｍｌである、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記減少が、２０μｇ用量のデスモプレシンに関して３０６ｍｌから４６０ｍｌに及ぶ、請求項８０に記載の方法。
  84. 前記減少が、３８３ｍｌである、請求項８３に記載の方法。
  85. 夜間排尿の減少を必要とする６５歳を超える女性患者において、夜間排尿を減少させる方法であって、
    ２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間排尿を減少させる方法。
  86. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記用量が、１日１回服用される、請求項８５に記載の方法。
  88. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項８５に記載の方法。
  89. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項８５に記載の方法。
  90. 夜間排尿の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項８５に記載の方法。
  91. 前記減少が、少なくとも０．５回の夜間排尿である、請求項８５に記載の方法。
  92. 治療期間が、８日、１５日、２２日及び２８日から選択される、請求項８５に記載の方法。
  93. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする６５歳を超える女性患者において、妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法であって、
    ２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の妨げられない睡眠の初期期間を増加させる方法。
  94. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記用量が、１日１回服用される、請求項９３に記載の方法。
  96. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項９３に記載の方法。
  97. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む速溶性錠剤である、請求項９３に記載の方法。
  98. 妨げられない睡眠の初期期間の増加を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項９３に記載の方法。
  99. 治療期間が、２８日である、請求項９３に記載の方法。
  100. 前記増加が、９０分から１３６分に及ぶ、請求項９３に記載の方法。
  101. 前記増加が、１０２分から１２４分に及ぶ、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記増加が、１１３分である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 夜間尿量の減少を必要とする６５歳を超える女性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、２５μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に前記患者に投与することを含み、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ治療期間にわたって服用される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法。
  104. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記用量が、１日１回服用される、請求項１０３に記載の方法。
  106. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項１０３に記載の方法。
  107. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項１０３に記載の方法。
  108. 夜間尿量の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項１０３に記載の方法。
  109. 治療期間が、２８日である、請求項１０３に記載の方法。
  110. 前記減少が、３０６ｍｌから４６０ｍｌに及ぶ、請求項１０３に記載の方法。
  111. 前記減少が、３４５ｍｌから４２１ｍｌに及ぶ、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記減少が、３８３ｍｌである、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記患者が、前記患者の全平均一日尿生成速度よりも高い、睡眠中の尿生成速度を有する請求項１０３に記載の方法。
  114. 夜間尿量の減少を必要とする男性患者において、夜間尿量を減少させる方法であって、
    前記患者の血清ナトリウム濃度を測定し；
    １００μｇの口腔内崩壊用量のデスモプレシンを就寝時刻前に、少なくとも１３５ｍｍｏｌ／Ｌの血清ナトリウム濃度を有する前記患者に投与し、前記用量が、デスモプレシンの遊離塩基として測定され；
    投与後、時間間隔をおいて患者の血清ナトリウム濃度を測定し；
    少なくとも１３０ｍｍｏｌ／Ｌの血清ナトリウム濃度を有する前記患者に用量のデスモプレシンの投与を継続することを含み；
    治療期間にわたって投与される用量が、前記患者の夜間尿量を減少させる方法。
  115. 前記時間間隔が、４日から２８日に及ぶ、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記時間間隔が、４日である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記時間間隔が、２８日である請求項１１５に記載の方法。
  118. 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、請求項１１４に記載の方法。
  119. 前記用量が、１日１回服用される、請求項１１４に記載の方法。
  120. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項１１４に記載の方法。
  121. デスモプレシンの前記口腔内崩壊用量が、酢酸デスモプレシンと、ゼラチンと、マンニトールと、クエン酸とを含む剤形である、請求項１１４に記載の方法。
  122. 夜間尿量の減少を必要とする前記患者が、夜間頻尿又は夜間多尿を有する、請求項１１４に記載の方法。
  123. 治療期間が、２８日である、請求項１１４に記載の方法。
  124. 前記減少が、２１１ｍｌから３１７ｍｌに及ぶ、請求項１１４に記載の方法。
  125. 前記減少が、２３８ｍｌから２９０ｍｌに及ぶ、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記減少が、２６４ｍｌである、請求項１２５に記載の方法。
  127. 前記患者が、前記患者の全平均一日尿生成速度よりも高い、睡眠中の尿生成速度を有する、請求項１１４に記載の方法。
  128. 前記患者が、投与後少なくとも１３５の血清ナトリウム濃度を有し、６５歳を超える、請求項１１４に記載の方法。
  129. 夜間頻尿の治療を必要とする被検者に、用量のデスモプレシンを舌下投与することを含む夜間頻尿を治療する方法であって、前記用量が、遊離塩基として測定され、かつ一日に１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ及び１００μｇのデスモプレシンからなるグループから選択される方法。
  130. デスモプレシン遊離塩基の用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形状で供給される、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記デスモプレシンが、就寝時刻の１時間前に１日１回投与される、請求項１２９に記載の方法。
  132. 前記デスモプレシンが、少なくとも２８日の期間に投与される、請求項１２９に記載の方法。
  133. 前記デスモプレシンが、酢酸デスモプレシンの経口凍結乾燥物として投与される、請求項１２９に記載の方法。
  134. 前記デスモプレシンが、ゼラチン、マンニトール及びクエン酸とともに処方される凍結乾燥した状態の酢酸デスモプレシンを含むデスモプレシン速溶性錠剤として就寝時刻前に１日１回投与される、請求項１２９に記載の方法。
  135. 夜間頻尿の治療を必要とする前記被検者が、夜間多尿を有する、請求項１２９に記載の方法。
  136. 治療される被検者が、デスモプレシンによる治療の２８日後、一晩当たり最小０．５回少ない夜間排尿の平均を有する、請求項１２９に記載の方法。
  137. 夜間頻尿の治療を必要とする前記被検者が、６５歳未満である、請求項１２９に記載の方法。
  138. 夜間頻尿の治療を必要とする前記被検者が、少なくとも６５歳である、請求項１２９に記載の方法。
  139. 前記被検者が、デスモプレシンによる治療前に低血清ナトリウム濃度を有さない、請求項１２９に記載の方法。
  140. 前記被検者が、デスモプレシンによる治療後に妨げられない睡眠の初期期間の統計的に有意な持続時間増加を有する、請求項１２９に記載の方法。
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