JPH03128327A - モチリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はモチリン製剤に関する。

モチリンは空腹期に消化管運動を亢進させる消化管ホル
モンの一種で、消化管運動改善薬などの治療薬として期
待されている。

従来の技術 モチリンは一般の生理活性ペプチドと同様に消化管吸収
が悪いため経口吸収されにくい。このような経口吸収が
悪い生理活性物質は一般に注射によって投与される。し
かし、注射による投与の場合は、疼痛を伴うため患者に
与える影響は大きく、かつ筋短縮症などの危険性、また
は家庭療法ができないなどの難点がある。

近年、薬剤の投与部位として直腸が見直され、とくに生
理活性ペプチドの処刑による投与が注目されてきている
。しかしながら、モチリンは直腸から吸収されにくいた
め治療上有効な血中濃度を保持できるモチリンの直腸投
与に適する製剤は（）られていない。

発明が解決しようとする課題 モチリンの直腸吸収を促進させる直腸投与用モチリン製
剤の開発が求められている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、モチリンの直腸吸収を促進させる直腸投
与用製剤につ５）で鋭意検討を行った結果、直腸内液の
ｐ　Ｈを８．（）〜１０．０に調堅し得るｐ１１１凋整
剤を添加すると、モチリンの直腸吸収が促進され、該製
剤にさら：こ膜透過促進剤およプ／または蛋白質分解酵
素阻害剤を添加すると、その促進効果が増強されること
を見い出し、本発明を完成させた。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明は、モチリンと直腸内液のｐ　）（を８．０〜１
０．０に調整し得るｐＨ調整剤とを含有してなるモチリ
ン製剤および該製剤にさらに膜透過促進剤および蛋白質
分解酵素阻害剤から遺ばれる少なくとも一種を含有して
なるモチリン製剤に関する。

本発明に用いられるモチリンとしては、動物臓罰から抽
出したもの、化学合成により製造したもの、または組換
えＤＮＡ技術により製造したものなどいずれでもよい。

例えば、ブタモチリン〔カナデイアン・シアーナル・オ
ブ・フィジイオロジカル・ファーマコロノー（Ｃａｎ、
　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）
４９．３９９−４０５（１９７１）　：］　、イヌモチ
リン〔Ｒｅｇｕｌ。

Ｉ’ｅｐｔｉｄｅｓ、　　５　、　１９７−２０８（１
９８３＞コなどのｊＬか、ブタモチリンの１３位メチオ
ニンが［］イシンに置き換えられた１３０イシンーブク
モチリン（特開昭６３７１１９５号公報）などが用いら
れる。また、ヒトモチリンの構造はブタモチリンの構造
と同じであることが確かめられている〔フェデレーショ
ン・オブ・ヨーロピアン・バイオロジカル・ソサイアテ
イーズ（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅＬｉｅｓ）　　
２３３　　（１）、　　７４−７６（１９８７）　　〕
　。

モチリンは分子型であっても有機酸または無機酸の塩型
であってもよく、製剤中に均一に分散または溶解させて
用いられる。

製剤中に含まれるモチリンの濃度は通常０．０５〜５重
徹％、好ましくは０．１〜２重量％である。

また、製剤中に含まれるモチリンをラットの静脈内に１
０ｍｇ／ｋｇ投与しても死亡例を認めなかっｔ二。

本発明において用いられるｐＨ調整剤としては、通常医
薬品に用いられ、製剤投与後直陽内液のｐｉを８，０〜
１Ｏ３０、好ましくは、８．５〜９．５に維持するもの
があげられる。通常、直腸内液のｐ　［−１は７．０〜
８．０であり、モチリンや通常用いられでいる基剤は弱
酸性であるためｐ　ｔ（調整剤を用いなＩ、）と直腸内
液のｐ　Ｉ（を８．０〜Ｉ　Ｏ，Ｏに維持すみことが難
しい。

ｐＨ：Ａ製剤としては、塩酸−パルビタールナトリウム
、塩酸−トリスアミノメタン、塩酸−ホウ砂、塩酸−丁
ミツメチルプロパンジオール、塩酸−ジメチルグリジン
ナトリウム、炭酸ナトリウム重炭酸ナトリウム、炭酸ナ
トリウム−ホウ砂、１１リン酸カリウム−ホウ砂、塩化
アンモニウム−アンモニア、グリシン−水酸化ナトリウ
ム、グリシン−アルギニンなどの組合せのものが用いら
れる。これらのｐＨ調整剤によるモチリンの吸収促進効
果の作用機構については未だ明らかでな５）。

本発明において用いられる膜透過促進剤としては、製剤
上許容されるものであればいずれでもよいが、とくに胆
汁酸類および炭素数６〜１８の脂肪酸類が好ましい。例
えば、胆汁酸類としては、グリココール酸、タウロコー
ル酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タ
ウロデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸および
それらの塩、フシジン酸およびその塩、フシジン酸誘導
体およびそれらの塩、グリチルリチンおよびその誘導体
などがあげられる。炭素数６〜１８の脂肪酸類としては
、直鎖もくしは分岐状のいずれでもよい。例えば、カプ
ロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリル酸、パルミ
チン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸
、リルイン酸、リノール酸およびそれるの塩などがあげ
られる。

とくにカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸などの炭素
数８〜１２の直鎖飽和脂肪酸およびそれらの塩が好まし
い。

蛋白質分解酵素阻害剤としては、製剤上許容されるもの
であれ：ｆいずれでも用いられる。例えば、アプロチニ
ン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢなどの
ペプチド系蛋白質分解酵素阻害剤およびシスティンなど
のスルフヒドリル基を有する化合物などがあげられる。

通常、直腸粘膜をはじめとして種々の粘膜ｖＡ織にはア
ミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、コラゲナ
ーゼなどの蛋白質分解酵素が存在し、これあの酵素は投
与されたペプチドを分解する。

＠述した蛋白質分解酵素阻害剤は、これらの酵素活性を
阻害し、ペプチドの分解が阻止されるため、有効なペプ
チドの量を増加させることができる。

これらのｐＨ調整剤、膜透過促進剤および蛋白質分解酵
素阻害剤は、有効量のモチリンおよび製剤り許容される
担体、基剤、希釈剤、着色剤、芳香剤、崩壊剤、賦形剤
、軟化剤、湿潤剤、溶解補助剤等とともに製剤中に均一
に分散または溶解させて用いられる。

製剤中のｐＨ調整剤、膜透過促進剤および蛋白質分解酵
素阻害剤の添加量はとくに制限はないが、ｐＨ調整剤お
よび膜透過促進剤の場合、製剤あたり０．　ｔ〜２０Ｔ
１％、蛋白質分解酵素阻害剤の場合、製剤あたり０．Ｏ
１〜２５重遣％が好ましい。

本発明の製剤に用いられる基剤は通常用いられる油性基
剤または水溶性基剤いずれでもよい。油性基剤としては
、例えば、カカオ脂、ラッカセイ油、ヤシ油、トウモロ
コシ油などの植物性油脂類、天然脂肪酸を原料とした飽
和脂肪酸のグリセリンエステルであるハードファツト（
ウィテプゾール■：ダイナマイトノーベル社製、ファー
マゾール■：日本油脂製など）およびワセリン、パラフ
ィンなどの鉱物油などがあげられる。

水溶性基剤としては、例えばポリエチレングリコール−
ポリプロピレングリコール共重合体、プロピレングリコ
ール、グリセリンなどがあげられる。これらの基剤は単
独または、組合せて用いられる。

本発明の製剤の剤型としては、例えば、常温で固型のい
わゆる肛門処刑、または液状もしく；よ軟膏状のものを
軟カプセルに充填した軟カプセル剤などがあげられる。

本発明の製剤は必要に応じさらに通常使用される界面活
性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラ
ウリルエーテルなど）、抗酸化剤（ブチルヒドロキシト
ルエンなど）、防腐剤（パラオキシ安息香酸エステルな
ど〉などを含有しても良い。

本発明の製剤の投与回数および投与量は患者の年齢、体
重、状態により決められるが、通常、投与回数は１日■
〜３回、投与量は通常成人−人当り１回１〜１００ｍｇ
である。

以下に実施例、参考例および試験例を示す。

実施例１ ファーマゾール＠Ｂ１１２（日本油脂製：以下同じ）１
７１．５ｍｇを４５℃で溶融させた。これに、３０イシ
ンーブタモチリン酢酸塩２．５ｍｇ、重炭酸ナトリウム
２３．０　ｍｇおよび炭酸ナトリウｌ、　３．０　ｍｇ
をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散
したものをプラスチック製の処刑の型に充填した後、徐
々に冷却して肛門処刑を得た。

実施例２ ファーマゾール■Ｂ１１２　１７２．６ｍｇを４５℃に
溶融させた。これに目ロイシンーブタモチリン酢酸塩２
．５ｍｇ、グリシン１４．４　ｍｇおよびアルギニン１
０．５■をそれぞれ均一に混合分散させた。

ついで該混合分散したものをプラスチック製の処刑の型
に充填した後、徐々に冷却して肛門処刑を得た。

実施例３ ウィテプゾール＠Ｈ１５（ダイナマイトノーベル社製二
以下同じ）　　ｅ１６３．４　ｍｇ、ウィテブゾール＠
Ｅ７５（ダイナマイトノーベル社製：以下同じ）　　２
８４．３ａ＋ｇを４０〜５０℃で溶融させた。

これに１０イシンーブタモチリン酢酸塩２．５ａ＋ｇ。

グリシン２８．８　ｍｇおよびアルギニン２１．０　ｍ
ｇをそれぞれ均一に混合分散させた。ついで、該混合分
散したものをプラスチック製の処刑の型に充填した後、
徐々に冷却して肛門処刑を得た。

実施例４ ウィテプゾール＠ｔ（１５６４５，６ｍｇ、ウィテプゾ
ール■Ｅ７５２？７．１ｍｇを４０〜５０℃で溶融させ
た。これに１３０イシン−ブタモチリン酢酸塩２．５　
ｍｇ、カプリン酸ナトリウム２５．０ｍｇ、グリシン２
８．８　ｍｇおよびアルギニン２１．０　ｍｇヲソレぞ
れ均一に混合分散させた。つ゛、）で、該混合分ｔｔＩ
ｉしたものをプラスチック匁の処刑の型に充填した後、
徐々に冷却して肛門単剤をス；）だ。

実施例５ ウィテブゾール３Ｄ８１５　６４５．６ｍｇ、ウィテブ
ゾール■Ｅ　７５　２７７．１　ｍｇを４０〜５０ｔで
溶融させた。これに＋３０イシンーブタモチリン酢酸塩
２．５ｍｇ、デオキシコール酸ナトリウ！−２５，０ｍ
ｇ、グリシン２８．８　ｍｇおよびアルギニン２１．０
■をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで該混合分散
したものをプラスチック製の処刑の型に充填した後、徐
々に冷却して肛門単剤を得た。

実施例６ ウイテプゾールＯＨＩ　５　６６１．６ｍｇ、ウィテブ
ゾールｅＥ７５　２８３．６ｍｇを４０〜５０℃で溶融
させた。これに、＋３０イシンーブタモチリン酢酸塩２
．５　ｍｇ、コリスチン２．５ｍｇ、グリシン２８．８
ｍｇおよグアルギニン２１．０　ｍｇをそれぞれ均一に
混合分子ｔ＆させた。ついで、該混合分散したものをプ
ラスチック製の処刑の型に充填した後、徐々に冷去ＩＪ
して肛門単剤を得た。

実施例７ ウイテブゾール８Ｈ１５６１７，７ｎ＋ｇ、ウィテブゾ
ールａＥ７５　２６４．３ｍｇを４０〜５０℃で溶融さ
せた。これに＋３０イシンーブタモチリン酢酸塩２．５
ｍｇ、システィン塩酸塩２８．０　ｍｇおよびアルギニ
ン８７．０　ｍｇをそれぞれ均一に混合分散させた。つ
いで、該混合分散したものをプラスチック製の処刑の型
に充填した後、徐々に冷却して肛門単剤を得た。

実施例８ ウィテプゾール■Ｆ（１５５５２，３ｍｇ、ライテップ
ゾール■Ｅ　７５　２３６．７　ｍｇを４０〜５０℃で
溶融させた。これに１３０イシンーブタモチリン酢酸塩
１２．０　ｍｇ、グリシン１１５．Ｏｍｇおよびアルギ
ニン８４．　Ｏｍｇをそれぞれ均一に混合分散させた。

ついで、該混合分１″ｌ！ニジたものをプラスチック製
の処刑の型に充填した後、除々に冷力１して肛門単剤を
得た。

実施例９ ウィテブゾール■Ｈ１５４８９，３■、ウイテブゾール
［有］２７５　２０９．７　ｍｇを４０〜５０℃で溶融
させた。これに１３０インンーブタモチリン酢酸塩１２
．０ｍｇ、デカン酸ナトリウム　９０．０■、グリシン
ｌ１５．Ｏｍｇおよびアルギニン８４．　Ｏｍｇをそれ
ぞれ均一に混合分散させた。ついで該混合分散したもの
をプラスチック製の処刑の型に充填した後、徐々に冷却
して肛門単剤を得た。

実施例１０ ウィテプゾール■Ｈ１５４８９，３ｍｇ、ウイテブゾー
ル■Ｅ７５　２０９．７ｍｇを４０〜５０℃で溶融させ
た。これに１３０イシンーブタモチリン酢ｆｄｌ塩１２
．　Ｑ　ｍｇ、デオキシコール酸ナトリウム９０．０ｍ
ｇ、グリシン１１５．０■およびアルギニン８４．０ｍ
ｇをそれぞれ均一に混合分散させた。ついで該混合分散
したものをプラスチック製の処刑の型に充填した後、徐
々に冷却して肛門単剤を得た。

実施例１１ ウィテプゾール＠Ｈ１５４８９，３＋ｎｇ、ウィテプゾ
ール＠Ｅ　７５　２０９．７　ｍｇを４０〜５０℃で溶
融させた。これに１３０インンーブタモチリン酢酸塩１
２，０■、コリスチン１２．０　ｍｇ、塩化ナトリウム
７８．０ｍｇ、グリシン１１５．０ｍｇおよびアルギニ
ン８４．０　ｍｇをそれぞれ均一に混合分散させた。

ついで、該混合分散したものをプラスチック製の処刑の
型に充填した後、徐々に冷却して肛門単剤を得た。

実施例１２ ウィテブゾール■Ｈ１５３６７，５ｍｇ、ウィテブゾー
ル■Ｅ７５　１５７．５ｍｇを４０〜５０℃で溶融させ
た。これに１３０イシンーブタモチリン酢酸塩１２．０
　ｍｇ、システィン塩酸塩１１５．０ｍｇおよびアルギ
ニ、・３４８．０　ｍｇをそれぞれ均一に混合分散させ
た。ついで、該混合分散したものをプラスチック製の単
剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門処刑を得た。

実施例１３ ウィテブゾール■［（ｌ　５　６６３．４ａ＋ｇ、ウィ
テプゾール”Ｅ７５　２８４．３ｍｇを４０〜５０℃に
溶融させた。これに＋３メチオニン−ブタモチリン酢酸
塩２．５　ｍｇ、グリシン２８．８　ｍｇおよびアルギ
ニン２　Ｌ、　Ｏｍｇをそれぞれ均一に混合分散させた
。ついで、該〆昆合分散したものをプラスチック製の単
剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門処刑を得た。

実施例Ｉ４ ウィテプゾール■Ｈ１５６４５，６ｍｇ、ウィテプゾー
ル＠Ｅ７５　２７７．１ｍｇを４０〜５０℃で溶融させ
た。これに１″メチオニン−ブタモチリン酢酸塩２．５
ｍｇ、デカン酸ナトリウム　２５．０　ｍｇ、グリシン
２８．８　ｍｇおよびアルギニン”２１．０ｍｇをそれ
ぞれ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散したも
のをプラスチック袈の単剤の型に充填した後、徐々に冷
却して肛門処刑を得た。

実施例１５ ウィテプゾール■Ｈ１５６４５，６ｍｇ、ウィテブゾー
ル＠Ｅ７５　２７７．１ｍｇを４０〜５０℃で溶融させ
た。これに１３メチオニン−ブタモチリン酢酸塩２．５
ｍｇ　％デオキシコール酸ナトリウム２５，０ｍｇ５グ
リシン２８．８　ｍｇおよびアルギニン２１．０　ｍｇ
をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散
したものをプラスチック製の単剤の型に充すＲした後、
徐々に冷却して肛門処刑を得た。

実施例Ｉ６ ウイテブゾール＠Ｈ１５６１７，７ｍｇ、ウィテブゾー
ル■Ｅ７５　２６４．８ｍｇを４０〜５０℃に溶融させ
た。これに＋３メチオニン−ブタモチリン酢酸塩２．５
ｍｇ、システィン塩酸塩２８．　Ｏｉ＋ｇおよびアルギ
ニン８７．０　＋＋＋ｇをそれぞれ均一に混合分散させ
た。ついで、該混合分散したものをプラスチック製の単
剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門処刑を得た。

参考例１ ファーマゾール＠Ｂ１１２　１９７．５１１ｇを４５℃
に（溶融させた。ついで、１３０イシンーブタモチリン
酢酸塩　２．５　ｍｇを均一に混合分散させたのち、プ
ラスチック製の単剤の型に充填し、徐々に冷却して肛門
処刑を得た。

参考例２ ファーマゾール■Ｂ１１２　１７４．９ｍｇを４５℃に
溶融させた。ついで、′３０イシンーブタモチリン酢酸
塩　２．５■、ｉｔリン酸カリウム５．９　ｍｇおよび
第２リン酸ナトリウム三水和物１６．７　ｍｇをそれぞ
れ均一に混合分散させたのち、プラスチック製処刑の型
に充填し、徐々に冷却して肛門処刑を得た。

試験例１ 実施例１，２および参考例Ｌ　２で得られたモチリン重
刑をそれぞれ４０℃に加温した生理的食塩水５−に入れ
て十分溶融させた。該溶融分散液のｐ　ＨをｐＨメータ
ーで測定し、その結果を第１表に示す。

第 ■ 表 試験例２ １６時間断食した体重約２．５　ｋｇの家兎（１群二〇
匹）の直腸内に実施例１．２および参考例１．２で得ら
れたモチリン重刑をそれぞれ投与した。

家兎へのモチリンの投与量は体重１キログラムあたり１
．　ｏ　ｍｇとなるように投与した。投与後、経時的に
耳静脈より採血し、血漿を分離し、ＲＩＡ法でモチリン
濃度を測定した。得られた結果を第１図に、最高血中濃
度到達時間（Ｔｍａｘ）　、最高血中濃度（Ｃ□８）お
よび血中濃度−時間曲線平面積（ＡＵＣＱ＞を第２表に
示す。

第 ２ 表 実施例２ １０　　　　：３９２，０　　　　　　　　８２．４試
験例３ １６時間絶食した体重約２．５　ｋｇの白色家屯（１群
＝６匹）の直腸内に実施例３〜７で得られたモチリン処
刑をそれぞれ投与した。

家兎へのモチリン役％ｍは、体重１キログラム当り１．
０　ｍｇとなるように投与した。投与後、経時的に耳静
脈より採血し、血漿を分離し、ＩＩＡ法でモチリンの濃
度を測定した。

得られた結果を第２図に、Ｔｍａｘ　、　Ｃｍａｘ　。

Ａ　ｔＪ　ＣＱおよこぐ生物学的利用能を第３表に示し
た。

ここで生物学的利用能とはｆｔで表わされ、静注時のＡ
　１．Ｊ　Ｃｏを６６２００ｎｇ・分／−として算出し
た。

第 表 試験例４ ２４時間絶食した体重約１２ｋｇのピーグル犬の直腸内
に実施例８〜１２で得られたモチリン処刑をそれぞれ投
与した。

ピーグル犬へのモチリン投与量は、体ｆｆ１１キログラ
ムあたりｉ、　ｏ　ｍｇとなるように投与した。投与後
、経時的に前足静脈より採血し、血漿を分離し、ＲＩＡ
法でモチリンの血漿中の濃度を測定した。

得られた結果を第３図に、Ｔｍａｘ　、ＣｍａｘＡＵＣ
ｏおよび生物学的利用能を第４表に示す。

生物学的利用能は静注時のＡＵＣｏを２７．６４７ｎｇ
・分／ｍｌとして算出した。

第 表 試験例５ １６時間絶食した体重約２．５　ｋｇの白色家兎（１群
＝６匹〉の直腸内に実施例１３〜１６で得られたモチリ
ン処刑をそれぞれ投与した。

家兎へのモチリン投与量は、体重１キログラムあたり１
．　Ｏｍｇとなるように投与した。投与後、経時的に耳
静脈より採血し、血漿を分離し、ＲＩＡ法でモチリン濃
度を測定した。

得られた結果を第４図に、Ｔｍａｘ　、　Ｃｍａｘ、Ａ
ＵＣｏおよび生物学的利用能を第５表に示す。

生物学的利用能は静注時のＡＵＣｏを６８．８７２ｎｇ
・分／＋ｎ＋２として算出した。

第５表 発明の効果 本発明のモチリン製剤は直腸投与用として（ｒ用である
。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例２の結果である＋３０イシンーモチリン
の血漿中濃度の推移を示す。 −・−実施例１の坐剤 □ム　□ 実施例２の処刑 一〇 □△□ 参考例１の処刑 参考例２の処刑 第２図は試験例３の結果である１３０イシンーモチリン
の血漿中濃度の推移を示す。 −　・ １１− −　ム　− 一口 一マ 実施例３の処刑 実施例４の処刑 実施例５の処刑 実施例６の処刑 実施例７の処刑 第３図は試験例４の結果である１″ロイシンチリンの血
漿中濃度の推移を示す。 −　・− ０− 一　ム　− 一口一 一　マ　一 実施例８の処刑 実施例９の処刑 実施例■０の処刑 実施例１１の処刑 実施例１２の処刑 第４図は試験例５の結果である＋３メチオニン−モチリ
ンの血漿中濃度の推移を示す。 −〇− ム一 実施例１３の処刑 実施例１４の処刑 実施例１５の処刑 実施例１６の処刑 ０ ０ ０ ２０ ＩＩ肉Ｃ分〉 第２図 時 閏（分） 第３図 第４図

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）モチリンと直腸内液のｐＨを８．０〜１０．０に
   調整し得るｐＨ調整剤とを含有してなるモチリン製剤。
2. （２）膜透過促進剤および蛋白質分解酵素阻害剤から選
   ばれる少なくとも一種を含有する請求項１記載のモチリ
   ン製剤。
3. （３）膜透過促進剤が、炭素数６〜１８の脂肪酸または
   その塩および胆汁酸またはその塩から選ばれる請求項２
   記載のモチリン製剤。
4. （４）膜透過促進剤が、炭素数８〜１２の直鎖飽和脂肪
   酸またはその塩である請求項２記載のモチリン製剤。
5. （５）蛋白質分解酵素阻害剤が、ペプチド系酵素阻害剤
   である請求項２記載のモリチン製剤。
6. （６）蛋白質分解酵素阻害剤が、スルフヒドリル基を有
   する化合物である請求項２記載のモチリン製剤。