JPH078804B2 - 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 - Google Patents
副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤Info
- Publication number
- JPH078804B2 JPH078804B2 JP2226383A JP22638390A JPH078804B2 JP H078804 B2 JPH078804 B2 JP H078804B2 JP 2226383 A JP2226383 A JP 2226383A JP 22638390 A JP22638390 A JP 22638390A JP H078804 B2 JPH078804 B2 JP H078804B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crf
- injection
- releasing factor
- freeze
- dried
- Prior art date
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Corticotro
pin Releasing Factor,以下CRFと略すことがある。）を
含有する製剤に関し、更に詳しくは長期安定なCRF含有
凍結乾燥製剤に関するものである。
pin Releasing Factor,以下CRFと略すことがある。）を
含有する製剤に関し、更に詳しくは長期安定なCRF含有
凍結乾燥製剤に関するものである。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ CRFは、アミノ酸41個からなるポリペプチドであり、ラ
ット、ヒツジ、ヒト等での存在が明らかになっている視
床下部から分泌されるホルモンの一種である。CRFは副
腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hornore,AC
TH）産生細胞に作用し、ACTHの分泌を促進する作用があ
り、下垂体、副腎機能等の診断薬及び治療薬としての利
用が期待されている。
ット、ヒツジ、ヒト等での存在が明らかになっている視
床下部から分泌されるホルモンの一種である。CRFは副
腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hornore,AC
TH）産生細胞に作用し、ACTHの分泌を促進する作用があ
り、下垂体、副腎機能等の診断薬及び治療薬としての利
用が期待されている。
CRFは、一般の生理活性ペプチドと同様胃腸管で消化液
によって分解されるため経口投与が出来ず、また吸収も
悪いため通常は注射、特に静脈内投与が行われる。
によって分解されるため経口投与が出来ず、また吸収も
悪いため通常は注射、特に静脈内投与が行われる。
しかし、CRFは溶液及び固体状態で非常に不安定であ
り、医薬品として開発する場合、製造してから使用され
るまでの安定性を確保することは、非常に困難なことが
予想された。
り、医薬品として開発する場合、製造してから使用され
るまでの安定性を確保することは、非常に困難なことが
予想された。
一般にペプチド製剤を安定化する方法としては、グルコ
ース、シュークロース、ラクトース等の糖類やマンニト
ール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコールを
添加して凍結乾燥する方法が知られている。本化合物に
ついても数種の糖類を添加した系について検討を試みた
が、良好な結果は得られなかった。また、分解物の主な
ものは、CRFの分子中に含まれるメチオニンの酸化体で
あるために、抗酸化剤の添加を試みたが良好な効果は得
られなかった。
ース、シュークロース、ラクトース等の糖類やマンニト
ール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコールを
添加して凍結乾燥する方法が知られている。本化合物に
ついても数種の糖類を添加した系について検討を試みた
が、良好な結果は得られなかった。また、分解物の主な
ものは、CRFの分子中に含まれるメチオニンの酸化体で
あるために、抗酸化剤の添加を試みたが良好な効果は得
られなかった。
［課題を解決するための手段］ そこで安定性の改善を計るべく鋭意検討を重ねた結果全
く偶然にも水溶性高分子および／または塩基性アミノ酸
を添加することにより、CRFの安定性が著しく向上する
ことを見いだし本発明を完成するに至った。
く偶然にも水溶性高分子および／または塩基性アミノ酸
を添加することにより、CRFの安定性が著しく向上する
ことを見いだし本発明を完成するに至った。
すなわち本発明はアルギニン、リジンおよびヒスチジン
から選ばれる１以上の塩基性アミノ酸を含有する副腎皮
質刺激ホルモン放出因子含有凍結製剤に存する。
から選ばれる１以上の塩基性アミノ酸を含有する副腎皮
質刺激ホルモン放出因子含有凍結製剤に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
塩基性アミノ酸としてはアルギニン、リジン、ヒスチジ
ン等が挙げられる。これらの塩基性アミノ酸の中から一
種以上を適当に組み合せて使用される。添加する塩基性
アミノ酸の量はCRF1重量部に対し10〜500重量部が好ま
しい。添加量が上記範囲以下であれば、CRFを長期安定
に保存することは、困難であり、また上記範囲以上だと
添加剤の溶解度が問題になり好ましくない。
ン等が挙げられる。これらの塩基性アミノ酸の中から一
種以上を適当に組み合せて使用される。添加する塩基性
アミノ酸の量はCRF1重量部に対し10〜500重量部が好ま
しい。添加量が上記範囲以下であれば、CRFを長期安定
に保存することは、困難であり、また上記範囲以上だと
添加剤の溶解度が問題になり好ましくない。
本発明の製剤は、必要に応じて薬学上許容される等張化
剤、可溶化剤、保存剤、pH調整剤等を含有できる。
剤、可溶化剤、保存剤、pH調整剤等を含有できる。
上記等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖、マン
ニトール等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安
息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール等が
挙げられ、pH調整剤としては、クエン酸、酢酸、リン
酸、酒石酸、乳酸及びそれらのナトリウム塩、カリウム
塩または水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
ニトール等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安
息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール等が
挙げられ、pH調整剤としては、クエン酸、酢酸、リン
酸、酒石酸、乳酸及びそれらのナトリウム塩、カリウム
塩または水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
尚、pHはCRF自体の安定性の面からpH3〜８が好ましい
が、pH4〜6.5ではCRFの溶解度が0.1μg/ml以下となるた
めに好ましくない。それ故、製剤のpHとしてはpH3〜４
あるいはpH6.5〜８の範囲が好ましい。
が、pH4〜6.5ではCRFの溶解度が0.1μg/ml以下となるた
めに好ましくない。それ故、製剤のpHとしてはpH3〜４
あるいはpH6.5〜８の範囲が好ましい。
［実施例］ 以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるも
のではない。
明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるも
のではない。
実施例１ CRF10mg及び精製ゼラチン100mgを注射用水に溶かしクエ
ン酸にてpHを3.5とし全量50mlとした。この液を無菌的
に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結乾
燥し注射剤を製した。
ン酸にてpHを3.5とし全量50mlとした。この液を無菌的
に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結乾
燥し注射剤を製した。
実施例２ CRF10mg及びヒト血清アルブミン100mgを注射用水に溶か
しクエン酸にてpHを3.5とし全量50mlとした。この液を
無菌的に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により
凍結乾燥し注射剤を製した。
しクエン酸にてpHを3.5とし全量50mlとした。この液を
無菌的に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により
凍結乾燥し注射剤を製した。
実施例３ CRF10mg及びＬ−アルギニン200mgを注射用水に溶かしク
エン酸にてpHを7.5とし全量50mlとした。この液を無菌
的に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結
乾燥し注射剤を製した。
エン酸にてpHを7.5とし全量50mlとした。この液を無菌
的に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結
乾燥し注射剤を製した。
実施例４ CRF10mg及びＬ−ヒスチジン200mgを注射用水に溶かしク
エン酸にてpHを7.5とし全量50mlとした。この液を無菌
的に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結
乾燥し注射剤を製した。
エン酸にてpHを7.5とし全量50mlとした。この液を無菌
的に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結
乾燥し注射剤を製した。
実施例５ CRF10mg、Ｌ−アルギニン200mg及び精製ゼラチン100mg
を注射用水に溶かしクエン酸にてpHを7.5とし全量50ml
とした。この液を無菌的に濾過し0.5mlずつバイアルに
分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
を注射用水に溶かしクエン酸にてpHを7.5とし全量50ml
とした。この液を無菌的に濾過し0.5mlずつバイアルに
分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
比較例１ CRF10mg及びマンニトール200mgを注射用水に溶かしクエ
ン酸にてpHを3.5とし全量50mlとした。この液を無菌的
に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結乾
燥し注射剤を製した。
ン酸にてpHを3.5とし全量50mlとした。この液を無菌的
に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結乾
燥し注射剤を製した。
比較例２ CRF10mg及びマンニトール200mgを注射用水に溶かしクエ
ン酸にてpHを7.5とし全量50mlとした。この液を無菌的
に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結乾
燥し注射剤を製した。
ン酸にてpHを7.5とし全量50mlとした。この液を無菌的
に濾過し0.5mlずつバイアルに分注し常法により凍結乾
燥し注射剤を製した。
試験例 実施例１〜４並びに比較例１及び２で調製した注射剤を
50℃の恒温槽に保存し、１ヶ月後及び３ヶ月後のCRFの
残存率をHPLCで測定した。結果は表１に示すとおりで、
本発明の注射剤は安定性に優れていることが認められ
た。
50℃の恒温槽に保存し、１ヶ月後及び３ヶ月後のCRFの
残存率をHPLCで測定した。結果は表１に示すとおりで、
本発明の注射剤は安定性に優れていることが認められ
た。
［発明の効果］ CRFを含有する凍結乾燥製剤において、塩基性アミノ酸
を添加することにより、長期安定なCRF製剤が得られ
る。
を添加することにより、長期安定なCRF製剤が得られ
る。
Claims (1)
- 【請求項１】アルギニン、リジンおよびヒスチジンから
選ばれる１以上の塩基性アミノ酸を含有する副腎皮質刺
激ホルモン放出因子含有凍結乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2226383A JPH078804B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2226383A JPH078804B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04108737A JPH04108737A (ja) | 1992-04-09 |
| JPH078804B2 true JPH078804B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=16844262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2226383A Expired - Lifetime JPH078804B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078804B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI240627B (en) | 1996-04-26 | 2005-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| IT1204400B (it) * | 1986-06-20 | 1989-03-01 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche contenente una calcitonina |
| NZ228285A (en) * | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
| JPH0249734A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-20 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規組成物 |
-
1990
- 1990-08-28 JP JP2226383A patent/JPH078804B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04108737A (ja) | 1992-04-09 |
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