JPH0510329B2

JPH0510329B2 -

Info

Publication number: JPH0510329B2
Application number: JP59150154A
Authority: JP
Inventors: Kenji Hara; Tetsuro Kamya
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1984-07-19
Filing date: 1984-07-19
Publication date: 1993-02-09
Also published as: JPS6130532A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、経粘膜吸収促進剤及びこれを含有す
る経粘膜投与用製剤に関し、更に詳しくは、特定
の１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−2′，3′−
ジヒドロキシプロピルグリセロールを有効成分と
して含有する経粘膜吸収促進剤及び該経粘膜吸収
促進剤と薬理活性物質とを含有する経粘膜投与用
製剤に関する。〔従来の技術〕人体の粘膜部位−眼粘膜、鼻腔粘膜、口腔粘
膜、膣粘膜、直腸粘膜など−からの薬理活性物質
の吸収を促進させる手段として、剤型の改良、基
剤の改良、吸収促進作用を有する化合物の配合な
どが行なわれてきた。これらの中で剤型の改良、
基剤の改良は薬理活性物質のある程度の改良は可
能であるが、画期的な改良は期待できず、その研
究の中心は吸収促進作用を有する化合物の検索及
び応用であつた。〔発明が解決しようとする問題点〕しかし、従来の吸収促進作用を有する化合物は
大部分次の様な欠点、すなわち、(1)吸収促進作用
が顕著でない、(2)吸収促進作用を発現出来る薬理
活性物質が限定されている、(3)毒性が高いものが
多い、(4)粘膜に対して刺激性を有し、長期間の使
用に耐えられないほどの欠点を有し、実用化は困
難なものが多いのが実情であつた。〔問題点を解決するための手段〕そこで本発明者らはこのような実情に鑑み鋭意
研究を重ねた結果、特定の１，３−ジ−Ｏ−アル
キル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロールを経粘膜吸収促進剤として基剤に配合
することにより、薬効成分の血液中への吸収を著
しく増大させることができ、薬効成分の薬理効果
を良好かつ安全に発揮させ得ることを見い出し、
本発明を完成するに至つた。すなわち、本発明は次の一般式（）〔式中、R₁及びR₂は各々炭素数１〜24のアル
キル基を示す〕で表わされる１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ
−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール
（以下単に「化合物（）」と略称する）を有効成
分とする経粘膜吸収促進剤、並びに薬効成分と当
該経粘膜吸収促進剤とを含有する経粘膜投与用製
剤を提供するものである。本発明で用いる化合物（）は、グリセロール
から誘導されるジグリセロールに常法に従いアル
コールを作用させることにより得られる。用いら
れるアルコールの具体例としては、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロピルアルコール、
ブチルアルコール、オクチルアルコール、デシル
アルコール、ドデシルアルコール、ヘキサデシル
アルコール、オクタデシルアルコール、等の直鎖
型脂肪族アルコール類；イソプロピルアルコー
ル、イソブチルアルコール、２−エチルヘキシル
アルコール、２−ヘキシルデシルアルコール、２
−オクチルドデシルアルコール、２−ヘプチルウ
ンデシルアルコール、２−（１，３，３−トリメ
チルブチル）オクチルアルコール、２−デシルテ
トラデシルアルコール、２−ドデシルヘキサデシ
ルアルコール、２−テトラデシルオクタデシルア
ルコール、５，７，７−トリメチル−２−（１，
３，３，−トリメチルブチル）オクチルアルコー
ル、およびつぎの式（式中、ｐは４〜10の整数を、ｑは５〜11の整
数を示し、ｐ＋ｑは11〜17を示し、かつｐ＝７，
ｑ＝８を頂点とする分布を有する）で示されるメチル分岐イソステアリルアルコール
等の分岐型脂肪族１級アルコール類；sec−オク
チルアルコール、sec−デシルアルコール、sec−
ドデシルアルコール等の２級アルコール類；ｔ−
オクチルアルコール、ｔ−ドデシルアルコール等
の３級アルコール類；などを挙げることができ
る。化合物（）において、R₁及びR₂は、それぞ
れが炭素数１〜18のアルキル基であることが好ま
しく、特にR₁とR₂の合計炭素数が８〜22である
ことが好ましい。また、化合物（）の好ましいものの具体例と
しては、１−Ｏ−ｎ−オクチル−３−Ｏ−メチル
−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロール、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−メチル
−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロール、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−ｎ−ブ
チル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−ｎ
−オクチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−テトラデシル−
３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−ヘキサデシ
ル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロ
キシプロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−オクタ
デシル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ−メチル
分岐イソステアリル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−
2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１
−Ｏ−メチル分岐イソステアリル−３−Ｏ−ｎ−
ブチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピル
グリセロール、１−Ｏ−メチル分岐イソステアリ
ル−３−Ｏ−ｎ−オクチル−２−Ｏ−2′，3′−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロールなどを挙げるこ
とができる。そして、これらの化合物（）は、
LD₅₀値が5g／Kg以上の極めて毒性の低いもので
ある。本発明の経粘膜吸収促進剤は、化合物（）を
そのまま、又はこれを水又はエタノール、プロピ
レングリコール、トリアセチン等の適当な溶媒に
溶解、分散若しくは懸濁せしめることにより調製
される。また、本発明の経粘膜投与用製剤は、上記経粘
膜吸収促進剤又は化合物（）をそのまま、種々
の剤型の経粘膜投与用製剤、例えば直腸及び膣投
与用坐剤、軟膏、ソフトゼラチンカプセル、バツ
カル錠、舌下錠、点鼻剤、鼻粘膜あるいは口腔粘
膜用噴霧剤等に配合し、更に必要に応じて所要の
製剤用担体、賦形剤等を加え、慣用の方法により
製剤化することによつて製造される。また本発明
の経粘膜吸収促進剤及び経粘膜投与用製剤には、
更に必要に応じて、従来公知の経粘膜吸収作用を
有する化合物、例えば、エーテル型非イオン界面
活性剤、フエニールグリシンのエナミン誘導体、
Ｎ−アシルコラーゲンペプチド、中鎖脂肪酸のナ
トリウム塩、サポニン類等を配合することもでき
る。本発明の経粘膜吸収促進剤は、その有効成分量
で通常用いられている経粘膜投与用製剤中に、経
粘膜吸収促進のための助剤として添加する場合に
は、該製剤全量の0.001〜10重量％、特に0.1〜８
重量％配合するのが好ましい。また、経粘膜吸収
促進性基剤として使用する場合には該製剤全量の
10重量％以上を配合するのが適当である。本発明の経粘膜吸収促進剤の配合によつてその
吸収が向上し、薬効が増大される薬物としては、
例えばヘパリン、デキストラン硫酸、ペントサン
硫酸（ヘパリノイド）、コンドロイチン硫酸およ
びその塩などの多糖類生理活性物質；グルコアミ
ラーゼインヒビター；ブレオマイシン、ネオカル
チノスタン、Ｌ−アスパラギナーゼなどのペプチ
ド型抗腫瘍性物質；トリプシン、キモトリプシ
ン、ブロメライン、パパイン、プロテナーゼ、パ
ーオキシダーゼ、ナガーゼ、プロクターゼ、セラ
チオペプターゼ、セアプローゼ、リゾチーム、ス
トレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、プラ
スミン、ウロキナーゼ、チトクロームＣ、ヒアル
ロニダーゼ、フイブリノリシン、トロンビン、カ
リジン、カリクレイン、プラスミン、グルコース
オキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、フイチ
ン、デソキシリポヌクレアーゼ、コリンエステラ
ーゼ、プロナーゼ、パンクレアチンなどの酵素
剤；カルシトニン、パラトルモン、レラキシン、
インスリン、グルカゴン、プロラクチン、アドレ
ノコルチコトロピン（ACTH）、性腺刺激ホルモ
ン、チロトロピン（TSH）、成長ホルモン
（BGH）、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホ
ルモン（FSH）、オキシトシン、バゾプレシン、
抗利尿ホルモン、コヘリン、メラニン細胞刺激ホ
ルモン（MSH）、ガストリン、テトラガストリ
ン、ペンタガストリン、セクレチン、パンクレオ
ザイミン、コレシストキニン、サブスタンスＰ、
ゴナドトロピン（HCG）、バゾプレシンなどのペ
プチドホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子
（ACTH−RH）、卵胞刺激ホルモン放出因子
（FSH−RH）、成長ホルモン放出因子（GH−
IH）、黄体形成ホルモン放出因子（LH−RH）、
プロラクチン放出因子（PR−RH）、プロラクチ
ン抑制因子（PR−IH）、甲状腺刺激ホルモン放
出因子（TSH−RH）などのペプチドホルモン放
出、抑制因子；ポリリボヌクレオチド、ポリイノ
シン酸とポリシチジル酸の錯体、ポリアデニル酸
とポリウリジル酸の錯体、ポリデオキシリボヌク
レオチドなどのポリヌクレオチド；インスリン分
泌活性化蛋白質（IAP）、膵塩基性トリプシンイ
ンヒビター、アンチパイン塩酸塩、キモスタチン
Ａ、エラスタチナール、ペプスタチンＡ、ポリリ
シン、ポリオルニチン、ポリエチレンイミン、ポ
リビニルアミンなど；プレドニゾロン、テキサメ
タゾンなどのステロイド系抗炎症剤；インドメタ
シン、フルフエナム酸、メフエナム酸等の非ステ
ロイド系抗炎症剤；トリペレナミン、インサイベ
ンジル、クロルフエニラミン、ジフエンヒドラミ
ン、プロメタジン等の抗ヒスタミン剤；スルフア
モノメトキシン、スルフアメチゾールなどのサル
フア剤；ペニシリン、セフアロスポリン、エリス
ロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフエニ
コール、ストレプトマイシンなどの抗生物質；５
−フルオロウラシル、シクロホスフアミド、プス
ルフアン、アクチノマイシンなどの抗悪性腫瘍
剤；モルヒネ、コデイン、ナロルフイン、ペンダ
ゾシン、アスピリン、アセトアリニド、アミノピ
リンなどの鎮痛剤；プロスタグランジン類製剤；
バルビタール、チオペンタールなどの催眠剤およ
び鎮痛剤；クロルプロマジン、レセルビン、クロ
ルジアゼポキシドなどの向精神病剤；抗癲癇剤；
クロルゾキサゾン、レポドパなどの抗パーキンソ
ン病剤；ジキトキシン、ジゴキシンなどの強心
剤；塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノール
などの抗不整脈剤；ジピリダモール、亜硝酸アミ
ルなどの抗狭心症剤；レセルピン、硫酸グアネチ
ジンなどの抗高血圧剤などが挙げられる。〔発明の効果〕叙上の如き本発明の経粘膜吸収促進剤を使用す
れば、種々の薬物の経粘膜吸収を向上させてその
薬効成分の薬効を増大させることができる。しか
も、本発明で用いられる化合物（）は、適宜そ
の構造を選択することによつて、親水性、親油性
のバランスを調節することができるため、親水性
および親油性の何れの基剤にも調製することが可
能である。そして、その結果本発明によれば各種
薬効成分に対し、溶解性が高い化合物（）を選
択することができ、水に難溶性の薬効成分を親水
性基剤の中に高濃度に溶解せしめることも可能と
なつた。〔実施例〕つぎに試験例及び実施例を挙げて本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。試験例１ 24時間絶食させた体重約2.5Kgの雄性家兎を背
位に固定し、第１表に示す各溶液をチユーブを用
いて肛門より約2.5cmの直腸内に投与した。後肢
大腿静脈にカニユーレを挿入して一定時間毎に約
0.2mlずつ採血し、デキストロステツクを用い血
糖値を測定し、投与前の血糖値を100％としての
経時的血糖値変化を求めた。結果を第１表に示
す。

【表】試験例２１−Ｏ−ｎ−オクチル−３−Ｏ−メチル−２−
Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール
1.4g、エタノール4.5ｇの混合物に、生理食塩水
に17U／ml溶解したインスリン溶液を加えて10ｇ
とし、鼻腔噴霧用剤を製剤した。これを24時間絶
食させた体重約2.5Kgの雄性家兎を背位に固定し
て鼻腔内に1U／匹投与し、血漿中のインスリン
を、酵素イムノアツセイ法で定量した。対照とし
て上記１−Ｏ−ｎ−オクチル−３−Ｏ−メチル−
２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロ
ールの代りに生理食塩水を追加した製剤を用い
た。結果を第２表に示す。

【表】実施例１アスピリン坐剤：局方アスピリン 1g １−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−メチル−２
−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロ
ール 0.5g ホモテツクス〔花王石鹸(株)製中鎖脂肪酸トリ
グリセライド〕 8.5g 〜を充分攪拌混合し、1g宛ソフトゼラチ
ンカプセルに充填し、アスピン坐剤を製造した。試験例３実施例１のアスピリン坐剤を体重約３Kgの雄性
家兎に投与し、血中サリチル酸濃度変化を測定し
た。なお対照には次のものを用いた。対照：局方アスピリンを100mg含むホモテツクス
を基剤とする坐剤。結果を第１図に示す。実施例２インドメサシン坐剤：局方インドメサシン 1.5g １−Ｏ−メチル分岐イソステアリル−３−Ｏ
−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール 0.5g ホモテツクス（前出） 8.0g 〜を充分攪拌混合し、1g宛ソフトゼラチ
ンカプセルに充填して、インドメサシン坐剤を製
造した。実施例３実施例１と同様にして、１−Ｏ−ｎ−オクチル
−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキ
シプロピルグリセロールを用いてアスピリン坐剤
を製造した。実施例４実施例２と同様に、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−３
−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジハイドロキシ
プロピルグリセロールを用いてインドメサシン坐
剤を製造した。実施例５インスリン坐剤：インスリン100国際単位を６％酢酸水溶液0.5
mlに溶解したもの 0.5g １−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−メチル−２
−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロ
ール 0.5g ホモテツクス 9.0g 〜を充分攪拌分散させた後、その1gをソ
フトゼラチンカプセルに充填し、インスリン坐剤
を製造した。実施例６鼻腔用インスリン噴霧剤：インスリン100国際単位を６％酢酸水溶液2.0
mlに溶解したもの 2g １−Ｏ−メチル分岐イソステアリル−３−Ｏ
−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール 2g エタノール 6g 生理食塩水 90g 〜をよく混合し、ポンプ・スプレー容器に
充填し、鼻腔用インスリン噴霧剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のアスピリン坐剤と経粘膜吸
収促進剤を含有しない対照アスピリン坐剤を家兎
に投与したときの血中サリチル酸濃度の変化を示
すものである。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）〔式中、R₁及びR₂は各々炭素数１〜24のアル
キル基を示す〕で表わされる１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ
−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロールを
有効成分とする経粘膜吸収促進剤。２薬効成分及び次の一般式（）〔式中、R₁及びR₂は各々炭素数１〜24のアル
キル基を示す〕で表わされる１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ
−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロールを
含有する経粘膜投与用製剤。