JPH08208510A - インターフェロン組成物 - Google Patents
インターフェロン組成物Info
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- JPH08208510A JPH08208510A JP7277375A JP27737595A JPH08208510A JP H08208510 A JPH08208510 A JP H08208510A JP 7277375 A JP7277375 A JP 7277375A JP 27737595 A JP27737595 A JP 27737595A JP H08208510 A JPH08208510 A JP H08208510A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インターフェロンの生物学的利用率を高め、
それによりインターフェロンの治療上の効果を高めたイ
ンターフェロンの非−腸管外投与のための改良された配
合物を提供すること。 【解決手段】 ａ）治療上効果的な量のインターフェロ
ン；ｂ）（１）式（１） 【化６】 （式中、ｎは、平均１２である）で示される化合物１重
量％〜２０重量％：及び（２）少なくとも１つのカプリ
ル酸又はカプリン酸の薬学的に許容しうる塩１重量％〜
２０重量％含む吸収強化システムの吸収強化量；並びに
ｃ）式（２）（式中、ｎは、６又は８である）で示され
る化合物０重量％〜９０重量％含む薬学的組成物。
それによりインターフェロンの治療上の効果を高めたイ
ンターフェロンの非−腸管外投与のための改良された配
合物を提供すること。 【解決手段】 ａ）治療上効果的な量のインターフェロ
ン；ｂ）（１）式（１） 【化６】 （式中、ｎは、平均１２である）で示される化合物１重
量％〜２０重量％：及び（２）少なくとも１つのカプリ
ル酸又はカプリン酸の薬学的に許容しうる塩１重量％〜
２０重量％含む吸収強化システムの吸収強化量；並びに
ｃ）式（２）（式中、ｎは、６又は８である）で示され
る化合物０重量％〜９０重量％含む薬学的組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、改良された、イン
ターフェロンの非−腸管外投与のための配合物に関す
る。
ターフェロンの非−腸管外投与のための配合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】インタ
ーフェロン類は、ウィルス、二本鎖ＲＮＡ、その他のポ
リヌクレオチド、抗原及びミトゲンで誘発された種々の
細胞によって産生された、天然由来の種に特有なタンパ
ク質である。インターフェロン類は、抗ウィルス機能、
抗増殖機能、免疫調節機能及び抗細胞機能のような多く
の生物学的活性を示す。ヒトのインターフェロン類は、
少なくとも３つの独特な型が認められており、抗ウィル
ス活性、抗成長活性及びナチュラルキラー細胞活性の点
で特徴づけられる。インターフェロン類は、白血球、リ
ンパ球及び繊維芽細胞によって産生され、それぞれα、
γ及びβインターフェロンとして分類されている。３種
類のヒトインターフェロンの多数の変異体もまた知られ
ている。これらの「生」インターフェロン類は、例えば
米国特許第４，５０３，０３５号に記載の従来の方法に
より単離し、精製し、細胞培養中で産生することができ
る。生インターフェロンに匹敵する生物学的活性を有す
るタンパク質又はポリペプチドは、組換え技術を用い
て、例えば米国特許第４，８１６，５６６号及び第４，
８１０，６４５号に記載のように、従来の技術を用いて
回収し、精製して産生することもできる。本発明の目的
のために、「インターフェロン」は、ポリマーと共役し
たインターフェロン（ポリエチレングルコール化インタ
ーフェロン）と同じく生インターフェロンに匹敵する生
物学的活性を示す生インターフェロン、タンパク質及び
ポリペプチドを意味する。本発明の目的のために、最も
好ましいものは、インターフェロンαであり、より特に
はインターフェロンα−２ａである。
ーフェロン類は、ウィルス、二本鎖ＲＮＡ、その他のポ
リヌクレオチド、抗原及びミトゲンで誘発された種々の
細胞によって産生された、天然由来の種に特有なタンパ
ク質である。インターフェロン類は、抗ウィルス機能、
抗増殖機能、免疫調節機能及び抗細胞機能のような多く
の生物学的活性を示す。ヒトのインターフェロン類は、
少なくとも３つの独特な型が認められており、抗ウィル
ス活性、抗成長活性及びナチュラルキラー細胞活性の点
で特徴づけられる。インターフェロン類は、白血球、リ
ンパ球及び繊維芽細胞によって産生され、それぞれα、
γ及びβインターフェロンとして分類されている。３種
類のヒトインターフェロンの多数の変異体もまた知られ
ている。これらの「生」インターフェロン類は、例えば
米国特許第４，５０３，０３５号に記載の従来の方法に
より単離し、精製し、細胞培養中で産生することができ
る。生インターフェロンに匹敵する生物学的活性を有す
るタンパク質又はポリペプチドは、組換え技術を用い
て、例えば米国特許第４，８１６，５６６号及び第４，
８１０，６４５号に記載のように、従来の技術を用いて
回収し、精製して産生することもできる。本発明の目的
のために、「インターフェロン」は、ポリマーと共役し
たインターフェロン（ポリエチレングルコール化インタ
ーフェロン）と同じく生インターフェロンに匹敵する生
物学的活性を示す生インターフェロン、タンパク質及び
ポリペプチドを意味する。本発明の目的のために、最も
好ましいものは、インターフェロンαであり、より特に
はインターフェロンα−２ａである。
【０００３】インターフェロンは、通常、粘膜細胞を介
して血流に吸収されることは少なく、それゆえに腸管外
以外でのいかなる経路による投与の場合でも、その有用
性は限定されるか、又は実質的には有用性を持たない。
非腸管外投与、特に経口投与のための本システムのイン
ターフェロンの生物学的利用率は、一般的には０％又は
ほぼ０％である。この吸収困難な薬の投与は、通常、静
脈注射又は筋肉内注射によって達成される。
して血流に吸収されることは少なく、それゆえに腸管外
以外でのいかなる経路による投与の場合でも、その有用
性は限定されるか、又は実質的には有用性を持たない。
非腸管外投与、特に経口投与のための本システムのイン
ターフェロンの生物学的利用率は、一般的には０％又は
ほぼ０％である。この吸収困難な薬の投与は、通常、静
脈注射又は筋肉内注射によって達成される。
【０００４】本発明による組成物は、例えば胃腸膜及び
直腸膜のような粘膜細胞から血流へ、インターフェロン
の吸収範囲を広め、通常、粘膜細胞を通して吸収されな
いインターフェロンの生物学的利用率を高め、それによ
りインターフェロンの治療上の効果を高めている。これ
は、優れた結果をもたらす吸収増強システムの驚くべき
組み合わせである。
直腸膜のような粘膜細胞から血流へ、インターフェロン
の吸収範囲を広め、通常、粘膜細胞を通して吸収されな
いインターフェロンの生物学的利用率を高め、それによ
りインターフェロンの治療上の効果を高めている。これ
は、優れた結果をもたらす吸収増強システムの驚くべき
組み合わせである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、 ａ）治療上効果的な量のインターフェロン； ｂ）（１）式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、ｎは、平均１２である）で示され
る化合物約１重量％〜約２０重量％：及び（２）カプリ
ル酸又はカプリン酸の少なくとも１つの薬学的に許容し
うる塩約１重量％〜約２０重量％含む吸収強化システム
の吸収強化量；並びに ｃ）式（II）：
る化合物約１重量％〜約２０重量％：及び（２）カプリ
ル酸又はカプリン酸の少なくとも１つの薬学的に許容し
うる塩約１重量％〜約２０重量％含む吸収強化システム
の吸収強化量；並びに ｃ）式（II）：
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、ｎは、６又は８である）で示され
る化合物約０重量％〜約９０重量％含む薬学的組成物に
関する。
る化合物約０重量％〜約９０重量％含む薬学的組成物に
関する。
【００１０】強化システムの第一番目の成分（成分
（ｂ）（１））は、ラウレルアルカノールとポリオキシ
エチレングリコールとのエーテル化反応の生成物であ
る。
（ｂ）（１））は、ラウレルアルカノールとポリオキシ
エチレングリコールとのエーテル化反応の生成物であ
る。
【００１１】ＰＥＧ（１２）ラウリルエーテルのＣＴＦ
Ａで指定されるラウレス−１２は、市販されており、イ
リノイ州、ガーニー、Mazer Chemicals 社製造のMACOL
（登録商標）LA-12 ；Alkaril 製造のAlkasurf（登録商
標）LAN-12；Lonza 製造のCarsonon（登録商標）L-12；
及びGlyco 製造のEthosperse（登録商標）LA-12 として
も公知である。
Ａで指定されるラウレス−１２は、市販されており、イ
リノイ州、ガーニー、Mazer Chemicals 社製造のMACOL
（登録商標）LA-12 ；Alkaril 製造のAlkasurf（登録商
標）LAN-12；Lonza 製造のCarsonon（登録商標）L-12；
及びGlyco 製造のEthosperse（登録商標）LA-12 として
も公知である。
【００１２】ラウレス−１２のポリエチレングリコール
は、典型的には、好ましくは平均分子量６００を有す
る、中〜高分子量の物質である。
は、典型的には、好ましくは平均分子量６００を有す
る、中〜高分子量の物質である。
【００１３】強化システムの第二番目の成分（成分
（ｂ）（２））は、一つ以上のカプリル酸（ＣＨ3 （Ｃ
Ｈ2 ）6 ＣＯＯＨ）及びカプリン酸（ＣＨ3 （ＣＨ2 ）
8 ＣＯＯＨ）の塩である。
（ｂ）（２））は、一つ以上のカプリル酸（ＣＨ3 （Ｃ
Ｈ2 ）6 ＣＯＯＨ）及びカプリン酸（ＣＨ3 （ＣＨ2 ）
8 ＣＯＯＨ）の塩である。
【００１４】本発明によれば、カプリン酸及びカプリル
酸のいずれか一方又はその両方の薬学的に許容しうる
塩、あるいはそれらの混合物を使用することができ、こ
れらは本発明の意図するものである。塩は、従来の方法
並びに無毒性で、薬理学的及び製薬学的に許容しうるカ
チオンを有する塩基と酸を反応させる公知の技術を用い
て調製することができる。一般的には、カルボン酸と塩
を形成し、その薬理学的特性が経口摂取した場合又は温
血動物に投与した場合に、生理的に悪影響を与えないい
かなる塩基でも適している。したがって、そのような塩
基は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化
物、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を含む。本発
明のために特に好ましいものは、主として容易に利用し
うる点でナトリウム塩であり、そしてカリウム塩であ
る。カプリル酸ナトリウムが最も好適である。
酸のいずれか一方又はその両方の薬学的に許容しうる
塩、あるいはそれらの混合物を使用することができ、こ
れらは本発明の意図するものである。塩は、従来の方法
並びに無毒性で、薬理学的及び製薬学的に許容しうるカ
チオンを有する塩基と酸を反応させる公知の技術を用い
て調製することができる。一般的には、カルボン酸と塩
を形成し、その薬理学的特性が経口摂取した場合又は温
血動物に投与した場合に、生理的に悪影響を与えないい
かなる塩基でも適している。したがって、そのような塩
基は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化
物、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を含む。本発
明のために特に好ましいものは、主として容易に利用し
うる点でナトリウム塩であり、そしてカリウム塩であ
る。カプリル酸ナトリウムが最も好適である。
【００１５】本発明の配合物は、また、式（II）：
【００１６】
【化５】
【００１７】（式中、ｎは、６又は８である）で示され
るＣ8 −Ｃ10トリグリセリドを含むものが好ましい。
るＣ8 −Ｃ10トリグリセリドを含むものが好ましい。
【００１８】このトリグリセリドは、Miglyol （登録商
標）-812の商標で Huls America が製造し、Neobee（登
録商標） M5 の商標でStephan 社が製造している。
標）-812の商標で Huls America が製造し、Neobee（登
録商標） M5 の商標でStephan 社が製造している。
【００１９】本発明の薬学的組成物は、非腸管外投与、
好ましくは経口又は直腸からの投与に適するいかなる投
薬形態でも実質的に送達されてよい。例えば、薬学的組
成物類は、液体吸収薬物送達手段によって経口で送達さ
れてもよい。本発明に適切な経口送達システムは、米国
特許第５，１９８，２２９号及び第５，２２３，２６５
号に記載のものを含む。
好ましくは経口又は直腸からの投与に適するいかなる投
薬形態でも実質的に送達されてよい。例えば、薬学的組
成物類は、液体吸収薬物送達手段によって経口で送達さ
れてもよい。本発明に適切な経口送達システムは、米国
特許第５，１９８，２２９号及び第５，２２３，２６５
号に記載のものを含む。
【００２０】薬学的組成物類は、また、例えば注射器又
は当該技術で公知のその他の手段のような直腸器具を用
いた従来の「微小注腸（microenemas ）」によっても直
腸から送達されてよい。微小注腸の例は、Martindale,
The Extra Pharmacopoeia, 30 edition, (The Pharmace
utical Press, London, 1993）（Microlaxの1696ペー
ジ、Microletの1697ページ及びRelaxit の1797ページの
種々の組成物の記述を参照のこと）に記載されている。
薬学的組成物類は、また、従来の手順により調製しうる
座剤の形態で直腸から送達されてもよい。
は当該技術で公知のその他の手段のような直腸器具を用
いた従来の「微小注腸（microenemas ）」によっても直
腸から送達されてよい。微小注腸の例は、Martindale,
The Extra Pharmacopoeia, 30 edition, (The Pharmace
utical Press, London, 1993）（Microlaxの1696ペー
ジ、Microletの1697ページ及びRelaxit の1797ページの
種々の組成物の記述を参照のこと）に記載されている。
薬学的組成物類は、また、従来の手順により調製しうる
座剤の形態で直腸から送達されてもよい。
【００２１】本発明の薬学的組成物は、乳化液であって
もよく、又は水若しくは水溶液中で混和しうるものでも
よい。
もよく、又は水若しくは水溶液中で混和しうるものでも
よい。
【００２２】乳化液の場合、薬学的組成物は、乳化剤を
含んでいてもよい。適切な乳化剤は、乳化液の形成を助
け、温度、濃度等の範囲を広げ、乳化液が分散して残留
し、一般に、乳化液の安定性を高める、従来のいかなる
乳化剤も含む。好ましい乳化剤の例は、Monumul （登録
商標）90-25 の商標でHenkel Corporationで製造してい
る、ステアリン酸モノグリセリドである。
含んでいてもよい。適切な乳化剤は、乳化液の形成を助
け、温度、濃度等の範囲を広げ、乳化液が分散して残留
し、一般に、乳化液の安定性を高める、従来のいかなる
乳化剤も含む。好ましい乳化剤の例は、Monumul （登録
商標）90-25 の商標でHenkel Corporationで製造してい
る、ステアリン酸モノグリセリドである。
【００２３】水中で混和しうる組成物の場合、薬学的組
成物は、水溶性物質に溶解しうる少なくとも一つの親水
性担体からなることもできる。例としては、ＰＥＧ４０
０及びグリセリンである。
成物は、水溶性物質に溶解しうる少なくとも一つの親水
性担体からなることもできる。例としては、ＰＥＧ４０
０及びグリセリンである。
【００２４】上記の基本的な成分に加え、薬学的組成物
は、また、プロテアーゼ阻害剤を含んでいてもよい。プ
ロテアーゼは、タンパク質中の内部ペプチド結合の分解
を触媒する酵素である。プロテアーゼ阻害剤の例は、ア
プロチニンである。
は、また、プロテアーゼ阻害剤を含んでいてもよい。プ
ロテアーゼは、タンパク質中の内部ペプチド結合の分解
を触媒する酵素である。プロテアーゼ阻害剤の例は、ア
プロチニンである。
【００２５】薬学的組成物は、また、キレート化剤を含
んでいてもよい。キレート化剤の例は、エチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩である。
んでいてもよい。キレート化剤の例は、エチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩である。
【００２６】加えて、薬学的組成物は、ヒト血清アルブ
ミン、健康なヒトのドナーからの血液を分別することに
よって得られる、総重量の９６％以上がアルブミンタン
パク質である血清アルブミンの滅菌製剤を含んでいても
よい。
ミン、健康なヒトのドナーからの血液を分別することに
よって得られる、総重量の９６％以上がアルブミンタン
パク質である血清アルブミンの滅菌製剤を含んでいても
よい。
【００２７】座剤の形態で送達した場合、薬学的組成物
は、また、適切な座剤基剤を含んでいてもよい。適切な
座剤基剤は、いかなる従来の基本的座剤も含み、例えば
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition,
ed. A. Gennaro, Mack Publising Co., Easton, PA 19
90中で見られる。適切な座剤基剤の例は、以下のもので
あるが、それらに限定されない：カカオバター；例えば
エステル化、水素化及び分留により改質したココナッツ
又はヤシの種を含む植物性油のような脂肪酸グリセリ
ド；グリセリンで化ゼラチン；ポリエチレングリコー
ル；例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ルのような非イオン界面活性剤；ステアリン酸ポリオキ
シエチレンである。最も好ましいのは、偶数個の炭素原
子を有するＣ12−18の天然飽和脂肪酸のモノ−、ジ−、
トリグリセリドの混合物である。Witespol（登録商標）
の商品名を有するHuls Americaの基剤が、特に適してお
り、好ましい。
は、また、適切な座剤基剤を含んでいてもよい。適切な
座剤基剤は、いかなる従来の基本的座剤も含み、例えば
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition,
ed. A. Gennaro, Mack Publising Co., Easton, PA 19
90中で見られる。適切な座剤基剤の例は、以下のもので
あるが、それらに限定されない：カカオバター；例えば
エステル化、水素化及び分留により改質したココナッツ
又はヤシの種を含む植物性油のような脂肪酸グリセリ
ド；グリセリンで化ゼラチン；ポリエチレングリコー
ル；例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ルのような非イオン界面活性剤；ステアリン酸ポリオキ
シエチレンである。最も好ましいのは、偶数個の炭素原
子を有するＣ12−18の天然飽和脂肪酸のモノ−、ジ−、
トリグリセリドの混合物である。Witespol（登録商標）
の商品名を有するHuls Americaの基剤が、特に適してお
り、好ましい。
【００２８】本発明の組成物の成分の相対比率は、選択
したインターフェロン、本発明の配合物の投与方法及び
刺激に対する患者の許容性によって、最適吸収度を達成
するために変えることができる。インターフェロンα−
２ａでは、重量による組成は以下の範囲で変えることが
できる：
したインターフェロン、本発明の配合物の投与方法及び
刺激に対する患者の許容性によって、最適吸収度を達成
するために変えることができる。インターフェロンα−
２ａでは、重量による組成は以下の範囲で変えることが
できる：
【００２９】ａ）インターフェロン約１×１０6 IU/ml
〜約２×１０8 IU/ml 、好ましくは、約２×１０7 IU/m
l 〜約１×１０8 IU/ml 、最も好ましいのは、約５×１
０7IU/ml ；
〜約２×１０8 IU/ml 、好ましくは、約２×１０7 IU/m
l 〜約１×１０8 IU/ml 、最も好ましいのは、約５×１
０7IU/ml ；
【００３０】ｂ）（１）ラウレス−１２約１％〜約２０
％、好ましくは、約３％〜約１５％、そして最も好まし
くは、約６％〜約１２％：
％、好ましくは、約３％〜約１５％、そして最も好まし
くは、約６％〜約１２％：
【００３１】（２）カプリル酸／カプリン酸の塩約１％
〜約２０％、好ましくは、約３％〜約１５％、そして最
も好ましいのは、約５％〜約１０％である。
〜約２０％、好ましくは、約３％〜約１５％、そして最
も好ましいのは、約５％〜約１０％である。
【００３２】薬学的組成物は、また、Miglyol-812 約０
％〜約９０％、好ましくは、２０％〜約６０％、そして
最も好ましくは、約５０％を含んでいてもよい。
％〜約９０％、好ましくは、２０％〜約６０％、そして
最も好ましくは、約５０％を含んでいてもよい。
【００３３】好ましい実施態様において、カプリル酸／
カプリン酸の塩がカプリル酸ナトリウムであり、上記の
重量％で、上記組成物中に存在する。
カプリン酸の塩がカプリル酸ナトリウムであり、上記の
重量％で、上記組成物中に存在する。
【００３４】本発明の組成物は、液体乳化液の形態又は
液体投薬形態である。配合物は、例えば従来方法によっ
て上述したような経口又は直腸送達系に投与されること
ができる。
液体投薬形態である。配合物は、例えば従来方法によっ
て上述したような経口又は直腸送達系に投与されること
ができる。
【００３５】好ましくは、本発明の薬学的組成物は、
「単位用量」の形態で存在する。本明細書では、「単位
用量」とは、従来の意味で、後述の量で治療される被検
者に対する薬剤の単回投与又は単回使用を意味する。そ
の量は、一単位用量又は一カプセルで投与できるもの、
又は別の方法として、所定の期間に、記述した薬剤量を
加算して総量で単位用量の二倍以上を複数回で与えるこ
とができることを理解しておくべきである。
「単位用量」の形態で存在する。本明細書では、「単位
用量」とは、従来の意味で、後述の量で治療される被検
者に対する薬剤の単回投与又は単回使用を意味する。そ
の量は、一単位用量又は一カプセルで投与できるもの、
又は別の方法として、所定の期間に、記述した薬剤量を
加算して総量で単位用量の二倍以上を複数回で与えるこ
とができることを理解しておくべきである。
【００３６】
【実施例】胃腸及び直腸の膜のインターフェロン吸収を
評価するために、生体内（in vivo ）試験が、比較用配
合物と本発明の配合物に対して行われた。手順及び結果
を以下に示した。
評価するために、生体内（in vivo ）試験が、比較用配
合物と本発明の配合物に対して行われた。手順及び結果
を以下に示した。
【００３７】実施例１ 生体内（in vivo)−ラット−結腸 配合物１の調製 ヒト血清アルブミンを含有する水に、約１４．２×１０
8 IU/ml の濃度を有し、約ｐＨ５（インターフェロンバ
ルク溶液）で緩衝された水性インターフェロンα−２ａ
を加えて、本発明ではない配合物１を調製した。
8 IU/ml の濃度を有し、約ｐＨ５（インターフェロンバ
ルク溶液）で緩衝された水性インターフェロンα−２ａ
を加えて、本発明ではない配合物１を調製した。
【００３８】場合によりMonomul （登録商標）90-25 を
含む、ラウレス−１２とMiglyol （登録商標）812 （油
相）との混合物に、水中のカプリル酸ナトリウム溶液
（水相）を６０〜６５℃で攪拌下に加え、次いで渦流に
付して、本発明の配合物２及び３を調製した。第二の管
中で、混合物が、インターフェロンバルク溶液、ヒト血
清アルブミン、アプロチニン及びＥＤＴＡを含有するよ
うに調製した。油相及び水性相の乳化液を、第二の管の
混合物に約３５〜４０℃で加え、得られた混合物を渦流
に付した。
含む、ラウレス−１２とMiglyol （登録商標）812 （油
相）との混合物に、水中のカプリル酸ナトリウム溶液
（水相）を６０〜６５℃で攪拌下に加え、次いで渦流に
付して、本発明の配合物２及び３を調製した。第二の管
中で、混合物が、インターフェロンバルク溶液、ヒト血
清アルブミン、アプロチニン及びＥＤＴＡを含有するよ
うに調製した。油相及び水性相の乳化液を、第二の管の
混合物に約３５〜４０℃で加え、得られた混合物を渦流
に付した。
【００３９】配合物は、第１表に示した：
【００４０】
【表１】
【００４１】インターフェロンα−２ａは、上記の組成
で使用されたが、他のインターフェロン類は、ここで記
載の組成及びその他の組成で、当該技術者の知識の範囲
で適切な量に置換されてもよい。
で使用されたが、他のインターフェロン類は、ここで記
載の組成及びその他の組成で、当該技術者の知識の範囲
で適切な量に置換されてもよい。
【００４２】対照配合物１並びに本発明の配合物２及び
３の投与 体重約３００〜４００グラムのSprague-Dawley雌ラット
を、２４時間絶食させ、ケタミン塩酸塩８０mg/Kg 及び
キシラジン１０mg/kg の用量でそれぞれ麻酔した。各ラ
ットについては、腹部の中心線で縦に３cm切開し、結腸
壁を露出させた。対照配合物１、並びに本発明の配合物
２及び３は、注射器で２０MUの一用量を、上行結腸の壁
の盲腸側への末端１〜２cmの位置に注入投与した。
３の投与 体重約３００〜４００グラムのSprague-Dawley雌ラット
を、２４時間絶食させ、ケタミン塩酸塩８０mg/Kg 及び
キシラジン１０mg/kg の用量でそれぞれ麻酔した。各ラ
ットについては、腹部の中心線で縦に３cm切開し、結腸
壁を露出させた。対照配合物１、並びに本発明の配合物
２及び３は、注射器で２０MUの一用量を、上行結腸の壁
の盲腸側への末端１〜２cmの位置に注入投与した。
【００４３】皮下経路での配合物１の投与 相対的な生物学的利用率を決定するため、麻酔したラッ
トの首の背部面の皮膚を折り曲げて作ったポケットへ、
配合物１を３〜２０mU用量、ボーラス注入により皮下投
与した。図１に、用量の関数としての、皮下投与配合物
１の曲線下領域のデータを示した。
トの首の背部面の皮膚を折り曲げて作ったポケットへ、
配合物１を３〜２０mU用量、ボーラス注入により皮下投
与した。図１に、用量の関数としての、皮下投与配合物
１の曲線下領域のデータを示した。
【００４４】血漿中のインターフェロン濃度の測定 血漿中のインターフェロン濃度は、配合物１並びに本発
明の配合物２及び３のインターフェロンを投与した後、
種々の時間的間隔により測定した。眼窩叢技術を用いて
インターフェロン投与前と、次いで投与後０．２５、
０．５０、１、２、４及び５時間後に０．６mlの血液試
料を採取し、血清分離のために遠心分離にかけ、次いで
血漿を回収し、検定まで冷凍した。インターフェロンの
投与前及び投与後１５分間を除き、各血液試料を採取し
た後、通常の食塩水（０．９％）０．５mlを腹膜内に注
入した。
明の配合物２及び３のインターフェロンを投与した後、
種々の時間的間隔により測定した。眼窩叢技術を用いて
インターフェロン投与前と、次いで投与後０．２５、
０．５０、１、２、４及び５時間後に０．６mlの血液試
料を採取し、血清分離のために遠心分離にかけ、次いで
血漿を回収し、検定まで冷凍した。インターフェロンの
投与前及び投与後１５分間を除き、各血液試料を採取し
た後、通常の食塩水（０．９％）０．５mlを腹膜内に注
入した。
【００４５】血漿試料の検定 血漿中のインターフェロンレベルは、Roche Diagnostic
Systems, Basle, Switzerlandのエンザイムイムノアッ
セイ（ＥＩＡ）キットを用いて検定を行った。
Systems, Basle, Switzerlandのエンザイムイムノアッ
セイ（ＥＩＡ）キットを用いて検定を行った。
【００４６】検定手順は以下の通りであった：
【００４７】標準原液：蒸留水１mlを、凍結乾燥したイ
ンターフェロンα−２ａ２５００IUを含むバイアルに加
えた。バイアルは、数回上下を返すことにより、静かに
攪拌した。
ンターフェロンα−２ａ２５００IUを含むバイアルに加
えた。バイアルは、数回上下を返すことにより、静かに
攪拌した。
【００４８】検定曲線標準：ＥＩＡ管は、２００IU/ml
、１００IU/ml 、５０IU/ml 、２５IU/ml 及び１２．
５IU/ml のラベル表示を施した。第一の管（２００IU/m
l のラベル付）にヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）９２０
mlを、その他の管にヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）５０
０mlを加えた。第一の管に、標準原液８０mlを加え、静
かに混合した。この管から溶液５００mlを第二の管（１
００mlのラベル付）に移し、静かに混合した。この希釈
のプロセスを、以降、残った管それぞれに繰り返して行
い、２００IU/ml 、１００IU/ml 、５０IU/ml 、２５IU
/ml 及び１２．５IU/ml の濃度を得た。
、１００IU/ml 、５０IU/ml 、２５IU/ml 及び１２．
５IU/ml のラベル表示を施した。第一の管（２００IU/m
l のラベル付）にヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）９２０
mlを、その他の管にヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）５０
０mlを加えた。第一の管に、標準原液８０mlを加え、静
かに混合した。この管から溶液５００mlを第二の管（１
００mlのラベル付）に移し、静かに混合した。この希釈
のプロセスを、以降、残った管それぞれに繰り返して行
い、２００IU/ml 、１００IU/ml 、５０IU/ml 、２５IU
/ml 及び１２．５IU/ml の濃度を得た。
【００４９】標準及び試料用の検定装置：まったく同一
の標準及び試料１００μl を、所定のＥＩＡ管に移し
た。０IU/ml の管に、ＨＳＡ緩衝液１００mlを加えた。
ＨＳＡ緩衝液中の標準を含有するＥＩＡ管に、インター
フェロンの入っていない血清１００mlを加え、それに対
して血清中に試料を含むＥＩＡ管にはＨＳＡ緩衝液１０
０mlを加えた。
の標準及び試料１００μl を、所定のＥＩＡ管に移し
た。０IU/ml の管に、ＨＳＡ緩衝液１００mlを加えた。
ＨＳＡ緩衝液中の標準を含有するＥＩＡ管に、インター
フェロンの入っていない血清１００mlを加え、それに対
して血清中に試料を含むＥＩＡ管にはＨＳＡ緩衝液１０
０mlを加えた。
【００５０】これらすべての管に、インターフェロン検
定キットからの抗インターフェロンペルオキシダーゼ溶
液５００mlを加え、静かに混合した。各管に、（モノク
ローナル抗インターフェロン抗体でコーティングした）
ビーズ一つを入れた。すべての試験管だなを、アルミ箔
で覆い、インキュベーションのために暗所室温で、１８
〜２４時間貯蔵した。
定キットからの抗インターフェロンペルオキシダーゼ溶
液５００mlを加え、静かに混合した。各管に、（モノク
ローナル抗インターフェロン抗体でコーティングした）
ビーズ一つを入れた。すべての試験管だなを、アルミ箔
で覆い、インキュベーションのために暗所室温で、１８
〜２４時間貯蔵した。
【００５１】インキュベーションの終了後、ＥＩＡ管中
のビーズをＣＯＢＡＳ洗浄器を用いて洗浄した。洗浄
後、発色基質２５０mlを加え、３０分間インキュベート
した。３０分経過後、直ちに各管に停止試薬１mlを加
え、混合し、発色剤の光学密度をＣＯＢＡＳ ＥＩＡ光
度計を用いて４９２nmで測定した。光学密度から、試料
中のインターフェロンの量を、標準曲線の傾きを用いて
計算した。
のビーズをＣＯＢＡＳ洗浄器を用いて洗浄した。洗浄
後、発色基質２５０mlを加え、３０分間インキュベート
した。３０分経過後、直ちに各管に停止試薬１mlを加
え、混合し、発色剤の光学密度をＣＯＢＡＳ ＥＩＡ光
度計を用いて４９２nmで測定した。光学密度から、試料
中のインターフェロンの量を、標準曲線の傾きを用いて
計算した。
【００５２】試験、及びデータ分析 配合物１並びに本発明の配合物２及び３について、時間
の関数としての血漿レベルを、図２及び３にプロットし
た。コンピュータシステムを使用して、曲線下領域
（「ＡＵＣ」）を、配合物１並びに本発明の配合物２及
び３について決定した。
の関数としての血漿レベルを、図２及び３にプロットし
た。コンピュータシステムを使用して、曲線下領域
（「ＡＵＣ」）を、配合物１並びに本発明の配合物２及
び３について決定した。
【００５３】図１に、配合物１を使用した異なる用量で
の皮下投与後に得たデータを示した。
の皮下投与後に得たデータを示した。
【００５４】生物学的利用率は、以下のように計算し
た：
た：
【００５５】相対生物学的利用率＝（〔ＡＵＣ ０〜５
時間（配合物１／２／３）〕／〔ＡＵＣ ０〜５時間
（配合物１（皮下）〕）×１００
時間（配合物１／２／３）〕／〔ＡＵＣ ０〜５時間
（配合物１（皮下）〕）×１００
【００５６】結果を第２表に示した。
【００５７】
【表２】
【００５８】このデータは、非腸管外投与の場合の本発
明の配合物２及び３が、相対生物学的利用率の点におい
て、非腸管外投与の場合の本発明ではない配合物１より
優れていることを示している。
明の配合物２及び３が、相対生物学的利用率の点におい
て、非腸管外投与の場合の本発明ではない配合物１より
優れていることを示している。
【００５９】実施例２ 生体内（in vivo)ラット−乳化剤−直腸 配合物の調製 本発明ではない配合物１は、実施例１と同様に調製し
た。
た。
【００６０】本発明の配合物４及び５を調製するため
に、カプリル酸ナトリウム水溶液をMiglyol （登録商
標）812 （油相）中のラウレス−１２とMonomul （登録
商標）90-25 との混合物に６５℃で振とう下に加え、次
いで渦流に付した。第二の管で、インターフェロンバル
ク緩衝液、ヒト血清アルブミン、アプロチン溶液及びＥ
ＤＴＡを含有する混合物を調製した。第二の管の混合物
に、油相の乳化剤と水相の乳化剤を約３５〜４０℃で加
え、得られた混合物を渦流に付した。
に、カプリル酸ナトリウム水溶液をMiglyol （登録商
標）812 （油相）中のラウレス−１２とMonomul （登録
商標）90-25 との混合物に６５℃で振とう下に加え、次
いで渦流に付した。第二の管で、インターフェロンバル
ク緩衝液、ヒト血清アルブミン、アプロチン溶液及びＥ
ＤＴＡを含有する混合物を調製した。第二の管の混合物
に、油相の乳化剤と水相の乳化剤を約３５〜４０℃で加
え、得られた混合物を渦流に付した。
【００６１】本発明ではない配合物１並びに本発明の配
合物４及び５を、第３表に示した：
合物４及び５を、第３表に示した：
【００６２】
【表３】
【００６３】皮下経路での配合物１の投与 実施例１に記載のものと同様である。
【００６４】本発明ではない対照配合物１並びに本発明
の配合物４及び５の投与 それぞれ体重が約３００〜４００グラムの成体のSpragu
e-Dawleyの雌のラットを、２４時間絶食状態にし、ケタ
ミン塩酸塩８０mg/kg 及びキシラジン１０mg/kg の用量
で麻酔した。インターフェロンは、本発明ではない対照
配合物１並びに本発明の配合物４及び５を、即席の直腸
器具で、直腸内部２〜３cmのところに３MUの用量で注射
により投与した。
の配合物４及び５の投与 それぞれ体重が約３００〜４００グラムの成体のSpragu
e-Dawleyの雌のラットを、２４時間絶食状態にし、ケタ
ミン塩酸塩８０mg/kg 及びキシラジン１０mg/kg の用量
で麻酔した。インターフェロンは、本発明ではない対照
配合物１並びに本発明の配合物４及び５を、即席の直腸
器具で、直腸内部２〜３cmのところに３MUの用量で注射
により投与した。
【００６５】血漿中のインターフェロン濃度の決定 血漿中のインターフェロン濃度は、検定手順を含め、実
施例１と同様に測定した。
施例１と同様に測定した。
【００６６】試験及びデータ分析 図４に、時間の関数としての本発明ではない対照配合物
１並びに本発明の配合物４及び５の血漿レベルを示し
た。
１並びに本発明の配合物４及び５の血漿レベルを示し
た。
【００６７】結果を第４表に示した。
【００６８】
【表４】
【００６９】このデータは、非腸管外投与の場合の本発
明の配合物４及び５が、相対生物学的率の点で、非腸管
外投与した場合の対照配合物１より優れていることを示
している。
明の配合物４及び５が、相対生物学的率の点で、非腸管
外投与した場合の対照配合物１より優れていることを示
している。
【００７０】実施例３ 生体内（in vivo)−ラット−乳化剤−直腸 配合物１及び本発明の配合物４の調製 本発明ではない配合物１は、実施例１と同様に調製し
た。
た。
【００７１】本発明の配合物４は実施例２と同様に調製
した。
した。
【００７２】本発明ではない配合物１及び本発明の配合
物４は、第５表に示した。
物４は、第５表に示した。
【００７３】
【表５】
【００７４】本発明ではない対照配合物１及び本発明の
配合物４の投与 ニュージーランド白ウサギを、２４時間絶食状態にし、
ケタミン塩酸塩３５mg/kg 及びキシラジン１０mg/kg の
用量でそれぞれ麻酔した。本発明の配合物４のために、
インターフェロンは、即席の直腸器具を用いて、２０MU
の用量で直腸内部２〜３cmのところに投与した。
配合物４の投与 ニュージーランド白ウサギを、２４時間絶食状態にし、
ケタミン塩酸塩３５mg/kg 及びキシラジン１０mg/kg の
用量でそれぞれ麻酔した。本発明の配合物４のために、
インターフェロンは、即席の直腸器具を用いて、２０MU
の用量で直腸内部２〜３cmのところに投与した。
【００７５】皮下経路での配合物１の投与 インターフェロンの用量が、１０mUである以外は、実施
例１に記載と同様に行った。
例１に記載と同様に行った。
【００７６】血漿中のインターフェロン濃度の測定 血液試料を、所定の時間的間隔で耳介中央動脈から採取
した。血漿中のインターフェロン濃度は、検定手順を含
め、実施例１と同様に測定した。
した。血漿中のインターフェロン濃度は、検定手順を含
め、実施例１と同様に測定した。
【００７７】試験及びデータ分析 図５に、本発明ではない配合物１の皮下投与の場合での
時間の関数としての血漿レベルを示した。図６に、本発
明の配合物４の直腸投与の場合での時間の関数としての
血漿レベルを示した。皮下投与の場合の配合物１の曲線
下領域（ＡＵＣ）及び非腸管外投与の場合の配合物４の
曲線下領域を、コンピュータシステムを用いて決定し
た。本発明ではない対照配合物１及び本発明の配合物４
の相対生物学的利用率は、以下のように計算した：
時間の関数としての血漿レベルを示した。図６に、本発
明の配合物４の直腸投与の場合での時間の関数としての
血漿レベルを示した。皮下投与の場合の配合物１の曲線
下領域（ＡＵＣ）及び非腸管外投与の場合の配合物４の
曲線下領域を、コンピュータシステムを用いて決定し
た。本発明ではない対照配合物１及び本発明の配合物４
の相対生物学的利用率は、以下のように計算した：
【００７８】相対生物学的利用能率＝（〔ＡＵＣ ０〜
５時間（配合物１／４）〕／〔ＡＵＣ ０〜５時間（配
合物１（皮下）〕）×１００
５時間（配合物１／４）〕／〔ＡＵＣ ０〜５時間（配
合物１（皮下）〕）×１００
【００７９】結果を第６表に示した。
【００８０】
【表６】
【００８１】このデータは、非腸管外投与の場合の本発
明の配合物４が、相対生物学的利用率の点において、本
発明ではない配合物１の非腸管外投与の場合よりも優れ
ていることを示している。
明の配合物４が、相対生物学的利用率の点において、本
発明ではない配合物１の非腸管外投与の場合よりも優れ
ていることを示している。
【００８２】実施例４ 生体内（in vivo)ラット−非水性−結腸 配合物類の調製 本発明ではない配合物１は、実施例１と同様に調製し
た。
た。
【００８３】本発明の配合物６を調製するためには、My
glyol （登録商標）812 にラウレス−１２を加え、３５
〜４０℃に加熱した。カプリル酸ナトリウムを、カプリ
ル酸及びラブラゾール（labrasol）、飽和ポリグリコー
ル化Ｃ8 −Ｃ10グリセリドの混合物中で加熱して溶解し
た。上記溶液に、アプロチニン及びインターフェロン溶
液を室温で加え、次いでMiglyol （登録商標）812 及び
ラウレス−１２溶液を攪拌下に加えた。
glyol （登録商標）812 にラウレス−１２を加え、３５
〜４０℃に加熱した。カプリル酸ナトリウムを、カプリ
ル酸及びラブラゾール（labrasol）、飽和ポリグリコー
ル化Ｃ8 −Ｃ10グリセリドの混合物中で加熱して溶解し
た。上記溶液に、アプロチニン及びインターフェロン溶
液を室温で加え、次いでMiglyol （登録商標）812 及び
ラウレス−１２溶液を攪拌下に加えた。
【００８４】本発明の配合物７を調製するために、カプ
リル酸ナトリウムを、カプリル酸及びMiglyol （登録商
標）812 の混合物中で５０〜６０℃で溶解した。第二の
バイアル中に、乳化剤であるレシチン及びラウレス−１
２を溶融し、混合し、約３０℃でインターフェロン及び
アプロチニン溶液を加えた。第二のバイアルに、カプリ
ル酸ナトリウム、カプリル酸及びMiglyol （登録商標）
812 の混合物を、攪拌しながら加えた。
リル酸ナトリウムを、カプリル酸及びMiglyol （登録商
標）812 の混合物中で５０〜６０℃で溶解した。第二の
バイアル中に、乳化剤であるレシチン及びラウレス−１
２を溶融し、混合し、約３０℃でインターフェロン及び
アプロチニン溶液を加えた。第二のバイアルに、カプリ
ル酸ナトリウム、カプリル酸及びMiglyol （登録商標）
812 の混合物を、攪拌しながら加えた。
【００８５】本発明ではない配合物１並びに本発明の配
合物６及び７を、第７表に示した：
合物６及び７を、第７表に示した：
【００８６】
【表７】
【００８７】皮下経路での配合物１の投与 実施例１の記載と同様に行った。
【００８８】本発明ではない対照配合物１並びに本発明
の配合物６及び７の投与 実施例１の記載と同様に行った。
の配合物６及び７の投与 実施例１の記載と同様に行った。
【００８９】血漿中のインターフェロン濃度の測定 血漿中のインターフェロン濃度は、検定手順も含めて、
実施例１と同様に測定した。
実施例１と同様に測定した。
【００９０】試験及びデータ分析 図７に、時間の関数としての本発明の配合物６の血漿レ
ベルを示した。図８に、時間の関数としての本発明の配
合物７の血漿レベルを示した。相対生物学的利用率は、
実施例１と同様に計算した。
ベルを示した。図８に、時間の関数としての本発明の配
合物７の血漿レベルを示した。相対生物学的利用率は、
実施例１と同様に計算した。
【００９１】結果を第８表に示した。
【００９２】
【表８】
【００９３】このデータは、非腸管外投与の場合の本発
明の配合物６及び７が、相対生物学的利用率の点におい
て、非腸管外投与の場合の配合物１より優れていること
を示している。
明の配合物６及び７が、相対生物学的利用率の点におい
て、非腸管外投与の場合の配合物１より優れていること
を示している。
【００９４】実施例５ 生体内（in vivo)ラット−水性−結腸 配合物の調製 本発明ではない配合物１は、実施例１と同様に調製し
た。
た。
【００９５】本発明の配合物８を調製するために、ＰＥ
Ｇ４００、グリセリン、ラウレス−１２及びカプリル酸
ナトリウムを、カプリル酸ナトリウムが完全に溶解する
まで加熱した（６０〜７０℃）。上記の溶液を室温に冷
却後、インターフェロン溶液、ヒト血清アルブミン溶液
及びアプロチニン溶液を加えた。次いで得られた溶液
を、渦流に付した。
Ｇ４００、グリセリン、ラウレス−１２及びカプリル酸
ナトリウムを、カプリル酸ナトリウムが完全に溶解する
まで加熱した（６０〜７０℃）。上記の溶液を室温に冷
却後、インターフェロン溶液、ヒト血清アルブミン溶液
及びアプロチニン溶液を加えた。次いで得られた溶液
を、渦流に付した。
【００９６】本発明の配合物９を調製するために、ラウ
レス−１２及びカプリル酸ナトリウムを水中で、４０℃
に加熱して溶解した。上記混合物を室温に冷却後、それ
にインターフェロン溶液、アプロチニン溶液、ヒト血清
アルブミン及びＥＤＴＡを加え、混合した。
レス−１２及びカプリル酸ナトリウムを水中で、４０℃
に加熱して溶解した。上記混合物を室温に冷却後、それ
にインターフェロン溶液、アプロチニン溶液、ヒト血清
アルブミン及びＥＤＴＡを加え、混合した。
【００９７】本発明ではない対照配合物１並びに本発明
の配合物８及び９を、第９表に示した：
の配合物８及び９を、第９表に示した：
【００９８】
【表９】
【００９９】皮下経路での配合物１の投与 実施例１の記載と同様に行った。
【０１００】対照配合物１並びに本発明の配合物８及び
９の投与 実施例１の記載と同様に行った。
９の投与 実施例１の記載と同様に行った。
【０１０１】血漿中のインターフェロン濃度の測定 血漿中のインターフェロン濃度は、検定手順を含めて、
実施例１と同様に測定した。
実施例１と同様に測定した。
【０１０２】試験及びデータ分析 図９に、時間の関数としての本発明の配合物８の血漿レ
ベルを示した。図１０に、時間の関数としての、本発明
の配合物９の血漿レベルを示した。相対生物学的利用率
は実施例１と同様に計算した。
ベルを示した。図１０に、時間の関数としての、本発明
の配合物９の血漿レベルを示した。相対生物学的利用率
は実施例１と同様に計算した。
【０１０３】結果を第１０表に示した。
【０１０４】
【表１０】
【０１０５】このデータは、非腸管外投与の場合の本発
明の配合物８及び９が、相対生物学的率の点で、非腸管
外投与の場合の対照配合物１より優れていることを示し
ている。
明の配合物８及び９が、相対生物学的率の点で、非腸管
外投与の場合の対照配合物１より優れていることを示し
ている。
【０１０６】実施例６ 例示により、本発明の適切な座剤配合物を以下に述べ
る。本発明の好ましいインターフェロンであるインター
フェロンα−２ａを用いて、これらの配合物を例示する
が、適切な量で他のインターフェロンで置換することが
できることを理解すべきである。
る。本発明の好ましいインターフェロンであるインター
フェロンα−２ａを用いて、これらの配合物を例示する
が、適切な量で他のインターフェロンで置換することが
できることを理解すべきである。
【０１０７】座剤用量形態 インターフェロンバルク溶液 ０．０２ml Witepsol H15 １０００mg ラウレス １２ ９０mg カプリル酸ナトリウム ６０mg Miglyol （登録商標）812 ２８０mg
【０１０８】上記の用量形態は以下のようにして調製す
ることができる：
ることができる：
【０１０９】基剤を、約４０〜４５℃に加熱した。ラウ
レス１２、カプリル酸ナトリウム及びMiglyol （登録商
標）812 を加え、混合して、均一な混合物を得た。混合
物を３５℃に冷却した。インターフェロン溶液を加え、
よく混合した。混合物を座剤型に流し、座剤に固まるま
で冷却した。
レス１２、カプリル酸ナトリウム及びMiglyol （登録商
標）812 を加え、混合して、均一な混合物を得た。混合
物を３５℃に冷却した。インターフェロン溶液を加え、
よく混合した。混合物を座剤型に流し、座剤に固まるま
で冷却した。
【０１１０】本発明により得られる組成物の効能は、さ
らに図１〜１０に説明されている。
らに図１〜１０に説明されている。
【図１】配合物１のラット皮下投与での用量の関数とし
ての曲線下領域のプロットである。
ての曲線下領域のプロットである。
【図２】対照配合物及び本発明の配合物２の結腸投与で
の時間の関数としてのラット血漿インターフェロンレベ
ルのプロットである。
の時間の関数としてのラット血漿インターフェロンレベ
ルのプロットである。
【図３】本発明の配合物３の結腸投与での時間の関数と
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
【図４】対照配合物並びに本発明の配合物４及び５の直
腸投与での時間の関数としてのラット血漿インターフェ
ロンレベルのプロットである。
腸投与での時間の関数としてのラット血漿インターフェ
ロンレベルのプロットである。
【図５】配合物１の皮下投与での時間の関数としてのウ
サギ血漿インターフェロンレベルのプロットである。
サギ血漿インターフェロンレベルのプロットである。
【図６】本発明の配合物４の直腸投与での時間の関数と
してのウサギ血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
してのウサギ血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
【図７】本発明の配合物６の結腸投与での時間の関数と
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
【図８】本発明の配合物７の結腸投与での時間の関数と
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
【図９】本発明の配合物８の結腸投与での時間の関数と
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
してのラット血漿インターフェロンレベルのプロットで
ある。
【図１０】本発明の配合物９の結腸投与での時間の関数
としてのラット血漿インターフェロンレベルのプロット
である。
としてのラット血漿インターフェロンレベルのプロット
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルナ・スドヒア・ライカー アメリカ合衆国、ニュージャージー 07012、クリフトン、マウント・プロスペ クト・アベニュー 566 (72)発明者 ナブニット・ハルゴビンダス・シャー アメリカ合衆国、ニュージャージー 07012、クリフトン、ビバリー・ヒル・ロ ード 203
Claims (1)
- 【請求項１】 ａ）治療上効果的な量のインターフェロ
ン； ｂ）（１）式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｎは、平均１２である）で示される化合物１重
量％〜２０重量％：及び（２）少なくとも１つのカプリ
ル酸又はカプリン酸の薬学的に許容しうる塩１重量％〜
２０重量％含む吸収強化システムの吸収強化量；並びに ｃ）式（II）： 【化２】 （式中、ｎは、６又は８である）で示される化合物０重
量％〜９０重量％含むことを特徴とする薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33370294A | 1994-11-03 | 1994-11-03 | |
| US08/333702 | 1994-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208510A true JPH08208510A (ja) | 1996-08-13 |
Family
ID=23303915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7277375A Pending JPH08208510A (ja) | 1994-11-03 | 1995-10-25 | インターフェロン組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08208510A (ja) |
| DE (1) | DE19540669A1 (ja) |
| FR (1) | FR2726470B1 (ja) |
| IT (1) | IT1275802B1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010053135A (ja) * | 2001-04-18 | 2010-03-11 | Prometic Biosciences Inc | 好中球の生存及び活性化因子としての中鎖脂肪酸、グリセリド及び類似体 |
| US9682054B2 (en) | 2003-02-07 | 2017-06-20 | Prometic Pharma Smt Limited | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9516268D0 (en) | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Danbiosyst Uk | Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
| JP2002265383A (ja) * | 2001-03-14 | 2002-09-18 | Mitsubishi Pharma Corp | インターフェロンα注射用液状製剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5183746A (en) * | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
| ZA898331B (en) * | 1988-11-22 | 1990-07-25 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions |
| DE3919982A1 (de) * | 1989-06-19 | 1990-12-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Orale lipidarzneiform |
| NL9101176A (nl) * | 1991-07-05 | 1993-02-01 | Stork Brabant Bv | Zeefdrukinrichting met continue rapportering van roterende sjablonen. |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| JP3418423B2 (ja) * | 1993-03-03 | 2003-06-23 | 久光製薬株式会社 | 経粘膜投与用薬剤組成物 |
-
1995
- 1995-10-25 JP JP7277375A patent/JPH08208510A/ja active Pending
- 1995-10-25 IT IT95MI002202A patent/IT1275802B1/it active IP Right Grant
- 1995-10-31 DE DE19540669A patent/DE19540669A1/de not_active Withdrawn
- 1995-10-31 FR FR9512845A patent/FR2726470B1/fr not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010053135A (ja) * | 2001-04-18 | 2010-03-11 | Prometic Biosciences Inc | 好中球の生存及び活性化因子としての中鎖脂肪酸、グリセリド及び類似体 |
| US7745488B2 (en) | 2001-04-18 | 2010-06-29 | Prometic Biosciences, Inc. | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors |
| US8487001B2 (en) | 2001-04-18 | 2013-07-16 | Prometic Biosciences Inc. | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors |
| US9682054B2 (en) | 2003-02-07 | 2017-06-20 | Prometic Pharma Smt Limited | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI952202A1 (it) | 1997-04-25 |
| IT1275802B1 (it) | 1997-10-17 |
| FR2726470A1 (fr) | 1996-05-10 |
| DE19540669A1 (de) | 1996-05-09 |
| FR2726470B1 (fr) | 1999-02-26 |
| ITMI952202A0 (ja) | 1995-10-25 |
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