JPS6130532A - 経粘膜吸収促進剤およびこれを含有する経粘膜投与用製剤 - Google Patents
経粘膜吸収促進剤およびこれを含有する経粘膜投与用製剤Info
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- JPS6130532A JPS6130532A JP15015484A JP15015484A JPS6130532A JP S6130532 A JPS6130532 A JP S6130532A JP 15015484 A JP15015484 A JP 15015484A JP 15015484 A JP15015484 A JP 15015484A JP S6130532 A JPS6130532 A JP S6130532A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、経粘膜吸収促進剤及びこれを含有する経粘膜
投与用製剤に関し、更に詳しくは、特定ノクリセロール
若しくはポリグリセロールのエーテル化合物を有効成分
として含有する経粘膜吸収促進剤及び該経粘膜吸収促進
剤と薬理活性物質とを含有する経粘膜投与用製剤に関す
る。
投与用製剤に関し、更に詳しくは、特定ノクリセロール
若しくはポリグリセロールのエーテル化合物を有効成分
として含有する経粘膜吸収促進剤及び該経粘膜吸収促進
剤と薬理活性物質とを含有する経粘膜投与用製剤に関す
る。
人体の粘膜部位−眼粘膜、鼻腔粘膜、口腔粘膜。
膣粘膜、直腸粘膜など−からの薬理活性物質の吸収を促
進させる手段として、剤型の改良、基剤の改良、吸収促
進作用を有する化合物の配合などが行なわれてきた。こ
れらの中で剤型の改良、基剤の改良は薬理活性物質のあ
る程度の改良は可能であるが、画期的な改良は期待でき
ず、その研究の中心は吸収促進作用を有する化合物の検
索及び応用であった。
進させる手段として、剤型の改良、基剤の改良、吸収促
進作用を有する化合物の配合などが行なわれてきた。こ
れらの中で剤型の改良、基剤の改良は薬理活性物質のあ
る程度の改良は可能であるが、画期的な改良は期待でき
ず、その研究の中心は吸収促進作用を有する化合物の検
索及び応用であった。
しかし、従来の吸収促進作用を有する化合物は大部分次
の様な欠点、すなわち、（ＩＩ）吸収促進作用が顕著で
ない、（２）吸収促進作用を発現出来る薬理活性物質が
限定されている。（３）毒性が高いものが多い、（４）
粘膜に対して刺激性を有し、長期間の使用に耐えられな
いｔｌどの欠′点を有し、実用化は困難なものが多いの
が実情であった。
の様な欠点、すなわち、（ＩＩ）吸収促進作用が顕著で
ない、（２）吸収促進作用を発現出来る薬理活性物質が
限定されている。（３）毒性が高いものが多い、（４）
粘膜に対して刺激性を有し、長期間の使用に耐えられな
いｔｌどの欠′点を有し、実用化は困難なものが多いの
が実情であった。
そこで本発明者らはこのような実情に鑑み鋭意研究を重
ねた結果、特定のグリセロール若しくはポリグリセロー
ルのエーテル化合物を経粘膜吸収促進剤として基剤に配
合することにより、薬効成分の血液中への吸収を著しく
増大させることができ、薬効成分の薬理効果を良好かつ
安全に発揮させ得ることを見い出し、本発明を完成する
に至つた。
ねた結果、特定のグリセロール若しくはポリグリセロー
ルのエーテル化合物を経粘膜吸収促進剤として基剤に配
合することにより、薬効成分の血液中への吸収を著しく
増大させることができ、薬効成分の薬理効果を良好かつ
安全に発揮させ得ることを見い出し、本発明を完成する
に至つた。
すなわち、本発明ｔまグリセロール又はポリグリセロー
ルとアルコールとのエーテル化合物（以下単に「エーテ
ル誘導体」と略称する）を有効成分として含有する経粘
膜吸収促進剤、並びに薬ダｌＪ成分と当該経粘膜吸収促
進剤を含有する経粘膜投与用製剤を提供するものである
。
ルとアルコールとのエーテル化合物（以下単に「エーテ
ル誘導体」と略称する）を有効成分として含有する経粘
膜吸収促進剤、並びに薬ダｌＪ成分と当該経粘膜吸収促
進剤を含有する経粘膜投与用製剤を提供するものである
。
本発明で用いるエーテル誘導体は、グリセロール又はこ
れから誘導されるポリグリセロールに常法ニ従イアルコ
ールを作用させることによす褥うれる。用いられるアル
コールの具体例としては、メチルアルコール、エチルア
ルコール、フロビルアルコール、メチルアルコール、オ
クチルアルコール、デシルアルコール、ドデシルアルコ
ール、ヘキサデシルアルコール、オクタデシルアルコー
ル、オクタデセニル（オレイル）アルコール等の直鎖型
脂肪族アルコール類；イングロビルアルコール、イソフ
テルアルコール、２−エチルヘキシルアルコール、２−
へキシルデシルアルコール、２−オクチルドデシルアル
コール、２−ヘプチルウンデシルアルコール、２−（Ｉ
Ｉ，３，３−）リメチルブチル）オクチルアルコール、
２−デシルテトラテシルアルコール、２−ドデシルヘキ
サデシルアルコール、２−テトラデシルオフタテシルア
ルコール、５，７．７−ドリメチルー２−（ＩＩ゜３．
３−）リメチルプチル）オクチルアルコール、−および
つぎの式 ％式％ （式中、ｐは４〜１０の整数を、ｑは５〜１１の整数を
示し、ｌ）＋（Ｌは１１〜１７を示し、かっｐ＝７、ｑ
＝ｓを頂点とする分布を有する）で示されるメチル分岐
インステアリルアルコール等の分岐型脂肪族１級アルコ
ール類ｉ ８ｅｅ−オクチルアルコール、ＢｅＣ−７’
シルアルコール、８ｅｃ−ドデシルアルコール等の２級
アルコール類；を−オクチルアルコール、ｔ−ドデシル
アルコール等の３級アルコール類；シクロヘキシルアル
コール、シクロペンチルアルコール等の脂環式アルコー
ル類；オクチルフェノール、ノニルフェノール等のアル
キルフェノール類などを挙げることができる。
れから誘導されるポリグリセロールに常法ニ従イアルコ
ールを作用させることによす褥うれる。用いられるアル
コールの具体例としては、メチルアルコール、エチルア
ルコール、フロビルアルコール、メチルアルコール、オ
クチルアルコール、デシルアルコール、ドデシルアルコ
ール、ヘキサデシルアルコール、オクタデシルアルコー
ル、オクタデセニル（オレイル）アルコール等の直鎖型
脂肪族アルコール類；イングロビルアルコール、イソフ
テルアルコール、２−エチルヘキシルアルコール、２−
へキシルデシルアルコール、２−オクチルドデシルアル
コール、２−ヘプチルウンデシルアルコール、２−（Ｉ
Ｉ，３，３−）リメチルブチル）オクチルアルコール、
２−デシルテトラテシルアルコール、２−ドデシルヘキ
サデシルアルコール、２−テトラデシルオフタテシルア
ルコール、５，７．７−ドリメチルー２−（ＩＩ゜３．
３−）リメチルプチル）オクチルアルコール、−および
つぎの式 ％式％ （式中、ｐは４〜１０の整数を、ｑは５〜１１の整数を
示し、ｌ）＋（Ｌは１１〜１７を示し、かっｐ＝７、ｑ
＝ｓを頂点とする分布を有する）で示されるメチル分岐
インステアリルアルコール等の分岐型脂肪族１級アルコ
ール類ｉ ８ｅｅ−オクチルアルコール、ＢｅＣ−７’
シルアルコール、８ｅｃ−ドデシルアルコール等の２級
アルコール類；を−オクチルアルコール、ｔ−ドデシル
アルコール等の３級アルコール類；シクロヘキシルアル
コール、シクロペンチルアルコール等の脂環式アルコー
ル類；オクチルフェノール、ノニルフェノール等のアル
キルフェノール類などを挙げることができる。
本発明で用いるエーテル誘導体のうち、好ましいものと
しては、次の式（ＩＩ）又は（Ｉｆ）〔式中、Ｒ，、Ｒ
，、Ｒ，及びＲ４（ｎ個のＲ４は同一でも異ってもよい
）は、各々水素原子、炭素数１〜２４の飽和もしくは不
飽和の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素基又は芳香族
炭化水素基を示す。但し、Ｒ１，鴇、Ｒ１及びｎ個のＲ
４が全て水素原子である場合を除く。ｎは０〜６０の整
数を示す。〕で表わされるものが挙げられる。
しては、次の式（ＩＩ）又は（Ｉｆ）〔式中、Ｒ，、Ｒ
，、Ｒ，及びＲ４（ｎ個のＲ４は同一でも異ってもよい
）は、各々水素原子、炭素数１〜２４の飽和もしくは不
飽和の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素基又は芳香族
炭化水素基を示す。但し、Ｒ１，鴇、Ｒ１及びｎ個のＲ
４が全て水素原子である場合を除く。ｎは０〜６０の整
数を示す。〕で表わされるものが挙げられる。
これら式（［）又は（Ｉｔ）で表わされるエーテル誘導
体において、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれが炭素数１〜１８
の脂肪族炭化水素であることが好ましく、更にＲ１−Ｒ
４の合計炭素数が４〜３６、特に８〜２２であることが
好ましい。また、ｎは、θ〜６０の数であり、ｎが０〜
２０、特に０〜１０のものが好−ましい。更に、Ｒ１−
Ｒ４とｎの組合せのうちよシ好ましいものとしては、ｎ
が０〜１でＲ０〜Ｒ２の合計炭素数が４〜３６の組合せ
、特にｎが１でＲ，〜Ｒ４の合計炭素数が８〜２２の組
合せが挙げられる。
体において、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれが炭素数１〜１８
の脂肪族炭化水素であることが好ましく、更にＲ１−Ｒ
４の合計炭素数が４〜３６、特に８〜２２であることが
好ましい。また、ｎは、θ〜６０の数であり、ｎが０〜
２０、特に０〜１０のものが好−ましい。更に、Ｒ１−
Ｒ４とｎの組合せのうちよシ好ましいものとしては、ｎ
が０〜１でＲ０〜Ｒ２の合計炭素数が４〜３６の組合せ
、特にｎが１でＲ，〜Ｒ４の合計炭素数が８〜２２の組
合せが挙げられる。
エーテル誘導体（ＩＩ）又は（ＩＩ）のうち、好ましい
ものの具体例としては、ｌ−０−ｎ−オクチルグリセロ
ール、１−０−ｎ−デシルグリセロール、１−０−ｎ−
ドデシルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシルグリ
セロール、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシルグリセロール、ｌ
−０−ｎ−オクタデシルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オ
クタデセニルグリセロール等の直鎖状１級アルキルグリ
セロール類；１−０−２−エチルへキシルグリセロール
、１−０−２−へキシルデシルグリセロール、１−〇−
２−へブチルウンデシルグリセロール、１−〇−２−オ
クチルドデシルグリセロール、ｌ−０−２−（ＩＩ、３
、３−）リメチルプチル）オクチルグリセロール、１−
０−５．７．７−ドリメチルー２−（ＩＩ，３，３−）
リメチルプチル）オクチルグリセロール、１−０−メチ
ル分岐インステアリルグリセロール等の分岐鎖１級アル
キルグリセロール類；ｌ−０−ｓｅｅ−オクチルグリセ
ロール、ｌ−０−ｓｅｅ−デシルグリセロール、１−０
−５ｅａ−ドデシルグリセロール等の２級アルキルグリ
セロールＭ；１−０−ｔ−オクチルグリセロール、１−
ｏ−ｔ−ドデシルグリセロール等の３級アルキルグリセ
ロール類などの１−０−アルキルグリセロール；ｌ−０
−ｎ−オクチル−３−〇−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−３−０−
２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、ｌ−
０−ｎ−テトラデシル−３−０−２’、３’−ジヒドロ
キシプロピ・ルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシ
ル−３０２’ ＋ ３’−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロ−ル、１−０−ｎ−オクタデシｐｖ −３−０−２’
、 ３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−
０−ｎ−オクタデセニル−３−０−２’、３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール、１−〇−メチル分岐イソ
ステアリ□ルー３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール等の１−０−アルキル−３Ｑ−２７，
ａ／−ジヒドロキシプロピルグリセロール類；１−０−
ｎ−オクチル−２−０−メチル−３−０−２’、３’−
ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデ
シル−２−〇−メチルー３−０−２’、３’−ジヒドロ
キシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシＡ／−
２−０−ｎ−ブチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキ
シプロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−２−
０−ｎ−オクチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシル−２
−〇−メチルー３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシル−２−Ｏ
−メチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロール、ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−０−メ
チル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、ｌ−０−ｎ−オクタデセニル−２−０−メチ
ル−３−０−２’、 ３’−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、ｌ−０−ｎ−オクタデセニル−２−０−ｎ−
ブチル−３−０２７，３／−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、１−０−メチル分岐インステアリル−２−０
−メチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロール、１−０−メチル分岐イソステアリル−２
−０−ｎ−ブチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−０−メチル分岐イソステア
リル−２−０−ｎ−オクチル−３−〇 −２’、 ３’
−ジヒドロキシプロピルグリセロール等の１．２−ジ
ー０−アルキル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール類；１−。
ものの具体例としては、ｌ−０−ｎ−オクチルグリセロ
ール、１−０−ｎ−デシルグリセロール、１−０−ｎ−
ドデシルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシルグリ
セロール、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシルグリセロール、ｌ
−０−ｎ−オクタデシルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オ
クタデセニルグリセロール等の直鎖状１級アルキルグリ
セロール類；１−０−２−エチルへキシルグリセロール
、１−０−２−へキシルデシルグリセロール、１−〇−
２−へブチルウンデシルグリセロール、１−〇−２−オ
クチルドデシルグリセロール、ｌ−０−２−（ＩＩ、３
、３−）リメチルプチル）オクチルグリセロール、１−
０−５．７．７−ドリメチルー２−（ＩＩ，３，３−）
リメチルプチル）オクチルグリセロール、１−０−メチ
ル分岐インステアリルグリセロール等の分岐鎖１級アル
キルグリセロール類；ｌ−０−ｓｅｅ−オクチルグリセ
ロール、ｌ−０−ｓｅｅ−デシルグリセロール、１−０
−５ｅａ−ドデシルグリセロール等の２級アルキルグリ
セロールＭ；１−０−ｔ−オクチルグリセロール、１−
ｏ−ｔ−ドデシルグリセロール等の３級アルキルグリセ
ロール類などの１−０−アルキルグリセロール；ｌ−０
−ｎ−オクチル−３−〇−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−３−０−
２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、ｌ−
０−ｎ−テトラデシル−３−０−２’、３’−ジヒドロ
キシプロピ・ルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシ
ル−３０２’ ＋ ３’−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロ−ル、１−０−ｎ−オクタデシｐｖ −３−０−２’
、 ３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−
０−ｎ−オクタデセニル−３−０−２’、３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール、１−〇−メチル分岐イソ
ステアリ□ルー３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール等の１−０−アルキル−３Ｑ−２７，
ａ／−ジヒドロキシプロピルグリセロール類；１−０−
ｎ−オクチル−２−０−メチル−３−０−２’、３’−
ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデ
シル−２−〇−メチルー３−０−２’、３’−ジヒドロ
キシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシＡ／−
２−０−ｎ−ブチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキ
シプロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−２−
０−ｎ−オクチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシル−２
−〇−メチルー３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシル−２−Ｏ
−メチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロール、ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−０−メ
チル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、ｌ−０−ｎ−オクタデセニル−２−０−メチ
ル−３−０−２’、 ３’−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、ｌ−０−ｎ−オクタデセニル−２−０−ｎ−
ブチル−３−０２７，３／−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、１−０−メチル分岐インステアリル−２−０
−メチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロール、１−０−メチル分岐イソステアリル−２
−０−ｎ−ブチル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−０−メチル分岐イソステア
リル−２−０−ｎ−オクチル−３−〇 −２’、 ３’
−ジヒドロキシプロピルグリセロール等の１．２−ジ
ー０−アルキル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール類；１−。
−ｎ−オクチル−２−０−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール、１−０−ｎ−ラ’）’）ルー２−
０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール％
１−０−ｎ−テトラデシル−２−０−２’。
ロピルグリセロール、１−０−ｎ−ラ’）’）ルー２−
０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール％
１−０−ｎ−テトラデシル−２−０−２’。
３′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−ｎ
−ヘキサデシルー２−０−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−
０−２’、３’−ジヒドロキシグロピルクＩＪ −１＝
ｔｆｆ−ル、１−０−ｎ−オクタデセニル−２Ｑ
ｚ／、３／−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−
〇−メチル分岐インステアリルー２−０２／、３／−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール等の１−０−アルキル
−２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロ
ール類：１−０−ｎ−オクチル−３−〇−メチルー２−
０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、
１−０−ｎ−ドテシル−３−０−メチル−２−０−２’
、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−
ｎ−）’ｙ’シルー３−０−ｎ−ブチ、＆−２−０−２
７，３／−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０
−ｎ−ドデシル−３−０−ｎ−オクチル−２゜−０２／
。
−ヘキサデシルー２−０−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−
０−２’、３’−ジヒドロキシグロピルクＩＪ −１＝
ｔｆｆ−ル、１−０−ｎ−オクタデセニル−２Ｑ
ｚ／、３／−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−
〇−メチル分岐インステアリルー２−０２／、３／−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール等の１−０−アルキル
−２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロ
ール類：１−０−ｎ−オクチル−３−〇−メチルー２−
０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、
１−０−ｎ−ドテシル−３−０−メチル−２−０−２’
、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−
ｎ−）’ｙ’シルー３−０−ｎ−ブチ、＆−２−０−２
７，３／−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０
−ｎ−ドデシル−３−０−ｎ−オクチル−２゜−０２／
。
３′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ
−テトラデシル−３−０−メチル−２−０−２７、３／
−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−ｎ−ヘ
キサデシルー３−〇−メチル−２−０２’＋ ３’
７ヒドロキシプロビルグリセロール、１−０−ｎ了オク
タデシル−３−０−メチル−２−０−２’、３’−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタデ
セニル−３−０−メチル−２−０−２’、３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オフダブセ
ニル−３−〇−ｎ−ブチル−２−０−２’、３’−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール、１−〇−メチル分岐イ
ソステアリルー３−０−メチル−２−０−２’、３’−
ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−メチル分
岐イソステアリルー３−０−ｎ−ブチル−２−０−２’
＋３’−ジヒドロキシプロピルクリセロ−Ａ／、１−０
−メチル分岐インステアリル−３−〇−ｎ−オクチルー
２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル等の１，３−ジー０−アルキル−２−０−２’、３’
−ジヒドロキシプロピルグリセロール類などを挙げるこ
とができる。そして。
−テトラデシル−３−０−メチル−２−０−２７、３／
−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−ｎ−ヘ
キサデシルー３−〇−メチル−２−０２’＋ ３’
７ヒドロキシプロビルグリセロール、１−０−ｎ了オク
タデシル−３−０−メチル−２−０−２’、３’−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタデ
セニル−３−０−メチル−２−０−２’、３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オフダブセ
ニル−３−〇−ｎ−ブチル−２−０−２’、３’−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール、１−〇−メチル分岐イ
ソステアリルー３−０−メチル−２−０−２’、３’−
ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−メチル分
岐イソステアリルー３−０−ｎ−ブチル−２−０−２’
＋３’−ジヒドロキシプロピルクリセロ−Ａ／、１−０
−メチル分岐インステアリル−３−〇−ｎ−オクチルー
２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル等の１，３−ジー０−アルキル−２−０−２’、３’
−ジヒドロキシプロピルグリセロール類などを挙げるこ
とができる。そして。
これらのアルコールとのグリセロール又はポリグリセロ
ールのエーテル誘導体は、ＬＤＩＩｏ値が５９−／ゆ以
上の極めて毒性の低いものである。
ールのエーテル誘導体は、ＬＤＩＩｏ値が５９−／ゆ以
上の極めて毒性の低いものである。
本発明の経粘膜吸収促進剤は、エーテル誘導体をそのま
ま、又はこれを水又はエタノール、グロピレングリコー
ル、トリアセチン等の適当な溶媒に溶解１分散若しくは
懸濁せしめることにより調製される。
ま、又はこれを水又はエタノール、グロピレングリコー
ル、トリアセチン等の適当な溶媒に溶解１分散若しくは
懸濁せしめることにより調製される。
また、本発明の経粘膜投与用製剤は、上記経粘膜吸収促
進剤又はエーテル誘導体をそのまま、種々の剤型の経粘
膜投与用製剤、例えば直腸及び膣投与用坐剤、軟膏、イ
ツトゼラチンカプセル、バッカル錠、舌下錠、点鼻剤、
鼻粘膜あるいは口腔粘膜用噴霧剤等に配合し、史に必要
に応じて所要の製剤用担体、賦形剤等を加え、慣用の方
法によシ製剤化することによって製造される。また本発
明の経粘膜吸収促進剤及び経粘膜投与用製剤には。
進剤又はエーテル誘導体をそのまま、種々の剤型の経粘
膜投与用製剤、例えば直腸及び膣投与用坐剤、軟膏、イ
ツトゼラチンカプセル、バッカル錠、舌下錠、点鼻剤、
鼻粘膜あるいは口腔粘膜用噴霧剤等に配合し、史に必要
に応じて所要の製剤用担体、賦形剤等を加え、慣用の方
法によシ製剤化することによって製造される。また本発
明の経粘膜吸収促進剤及び経粘膜投与用製剤には。
更に必要に応じて、従来公知の経粘膜吸収作用を有する
化合物、例えば、エーテル型非イオン界面活［ＩＪ、フ
ェニールグリシンのエナミン誘導体。
化合物、例えば、エーテル型非イオン界面活［ＩＪ、フ
ェニールグリシンのエナミン誘導体。
Ｎ−アシルコラーゲンペプチド、中鎖脂肪酸のナトリウ
ム塩、サポニン類等を配合することもできる。
ム塩、サポニン類等を配合することもできる。
本発明の経粘に吸収促進剤は、その有効成分量で通常用
いられている経粘膜投与用製剤中に、経粘膜吸収促進の
ための助剤として添加する場合に位、該製剤全景のｎ、
ｏｏ１〜１０重ｆｑｂ、％に０１〜８重ｊｔｑ６配合す
るのが好ましい。まだ、経粘膜吸収促進性基剤として使
用する場合には該製剤全量の１０重景チ以上を配合する
のが適当である。
いられている経粘膜投与用製剤中に、経粘膜吸収促進の
ための助剤として添加する場合に位、該製剤全景のｎ、
ｏｏ１〜１０重ｆｑｂ、％に０１〜８重ｊｔｑ６配合す
るのが好ましい。まだ、経粘膜吸収促進性基剤として使
用する場合には該製剤全量の１０重景チ以上を配合する
のが適当である。
本発明の経粘膜吸収促進剤の配合によってその吸収が向
上し、薬効が増大される薬物としては、例えばヘパリン
、デキストラン硫酸、ベントサン硫酸（ヘパリノイド）
、コンドロイチン硫酸およびその塩などの多糖類生理活
性物質；グルコアミラーゼインヒビター；プレオマイシ
ン、ネオヵルチノスタン、Ｌ−アスパラギナーゼ女どの
ペプチド型抗腫瘍性物質；トリプシン、キモトリプシン
、プロメジイン、パパイン、グロテナーゼ、パーオキシ
ダーゼ、ナガーゼ、グロクターゼ、セラチオベプターゼ
、セアブローゼ、リゾチーム、ストレプトキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナーゼ、チトク
ロームＣ，ヒアルロニダーゼ、フィブリノリシン、トロ
ンビン、カリジン、カリクレイン、プラスミン、グルコ
ース′オキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、フィチン
、デソキシリボヌクレアーゼ、コリンエステラーゼ、プ
ロナーゼ、パンクレアチンなどの酵素剤：カルシトニン
、パラトルモノ、レラキシン、インスリン、グルカゴン
、プロラクチン、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ
） 、性腺刺激ホルモン、チロトロピン（ＴＳＨ）、成
長ホルモン（ＢＧＭ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、オキシドクン、バゾプレシ
ン、抗利尿ホルモン、コヘリン、メラニン細胞刺激ホル
モン（ＭＳＨ）、ガストリン、テトラガストリン、ペン
タガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレ
シストキニン、サブスタンス２％ゴナドトロピン（ＨＣ
Ｇ）、パゾプレシンなどのペプチドホルモン、副腎皮質
刺激ホルモン放出因子（ＡＣＴＨ−ＲＨ） 、卵胞刺激
ホルモン放出因子（ＦＳＨ−Ｒ）Ｌ） 、成長ホルモン
放出因子（Ｇｌ（−ＩＨ）、黄体形成ホルモン放出因子
（ＬＨ−ＲＨ） 、プロラクチン放出因子（ＰＲ−ＲＨ
）、プロラクチン抑制因子（ＰＲ”）％甲状腺刺激ホル
モン放出因子（ＴＳＨ−ＲＨ）などのペプチドホルモン
放出。
上し、薬効が増大される薬物としては、例えばヘパリン
、デキストラン硫酸、ベントサン硫酸（ヘパリノイド）
、コンドロイチン硫酸およびその塩などの多糖類生理活
性物質；グルコアミラーゼインヒビター；プレオマイシ
ン、ネオヵルチノスタン、Ｌ−アスパラギナーゼ女どの
ペプチド型抗腫瘍性物質；トリプシン、キモトリプシン
、プロメジイン、パパイン、グロテナーゼ、パーオキシ
ダーゼ、ナガーゼ、グロクターゼ、セラチオベプターゼ
、セアブローゼ、リゾチーム、ストレプトキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナーゼ、チトク
ロームＣ，ヒアルロニダーゼ、フィブリノリシン、トロ
ンビン、カリジン、カリクレイン、プラスミン、グルコ
ース′オキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、フィチン
、デソキシリボヌクレアーゼ、コリンエステラーゼ、プ
ロナーゼ、パンクレアチンなどの酵素剤：カルシトニン
、パラトルモノ、レラキシン、インスリン、グルカゴン
、プロラクチン、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ
） 、性腺刺激ホルモン、チロトロピン（ＴＳＨ）、成
長ホルモン（ＢＧＭ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、オキシドクン、バゾプレシ
ン、抗利尿ホルモン、コヘリン、メラニン細胞刺激ホル
モン（ＭＳＨ）、ガストリン、テトラガストリン、ペン
タガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレ
シストキニン、サブスタンス２％ゴナドトロピン（ＨＣ
Ｇ）、パゾプレシンなどのペプチドホルモン、副腎皮質
刺激ホルモン放出因子（ＡＣＴＨ−ＲＨ） 、卵胞刺激
ホルモン放出因子（ＦＳＨ−Ｒ）Ｌ） 、成長ホルモン
放出因子（Ｇｌ（−ＩＨ）、黄体形成ホルモン放出因子
（ＬＨ−ＲＨ） 、プロラクチン放出因子（ＰＲ−ＲＨ
）、プロラクチン抑制因子（ＰＲ”）％甲状腺刺激ホル
モン放出因子（ＴＳＨ−ＲＨ）などのペプチドホルモン
放出。
抑制因子；ポリリボヌクレオチド、ポリイノシン酸とポ
リシチジル酸の錯体、ポリアデニル酸とポリウリジル酸
の錯体、ポリデオキシリボヌクレオチドなどのポリヌク
レオチド；インスリン分泌活性化蛋白質（ＩＡＰ）、膵
塩基性トリプシンインヒビター、アンチパイン塩酸塩、
キモスタチンＡ、エラスタチナール、ペプスタチンＡ、
ポリリシン、ポリオルニチン、ポリエチレンイミン、ポ
リビニルアミンなど；プレドニゾロン、チ′キサメタシ
ンなどのステロイド系抗炎症剤：インドメタシン、フル
フェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤
１トリペレナミン、インサイベンジル、クロルフェニラ
ミン、ジフェニ／ヒドラミン、プロメタシン等の抗ヒス
タミン剤；スルファモノメトキシン、スルファメチゾー
ルなどのサルファ剤；ペニシリン、セファロスポリン、
エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ストレプトマイシンなどの抗生物質；５−フル
オロウラシル、シクロホスファミド、ブスルファン、ア
クチノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤；モルヒネ、コディ
ン、チロルフイン、ペンダシシン、アスピリン、アセト
アリニド、アミノビリンなどの鎮痛剤；プロスタグラン
ジン類製剤：バルビタール、チオベンタールなどの催眠
剤および鎮痛剤；クロルプロマジン、レセルピン、クロ
ルジアゼゼキシドなどの向精神病剤；抗庫姻剤；クロル
ゾキサゾン、レボドパなどの抗パーキンソン病剤；ジキ
トキシン、ジゴキシンなどの強心剤；塩酸プロカインア
ミド、塩酸プロプラノールなどの抗不整脈剤；ジビリダ
モール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤；レセルピン、
硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤などが挙けられる。
リシチジル酸の錯体、ポリアデニル酸とポリウリジル酸
の錯体、ポリデオキシリボヌクレオチドなどのポリヌク
レオチド；インスリン分泌活性化蛋白質（ＩＡＰ）、膵
塩基性トリプシンインヒビター、アンチパイン塩酸塩、
キモスタチンＡ、エラスタチナール、ペプスタチンＡ、
ポリリシン、ポリオルニチン、ポリエチレンイミン、ポ
リビニルアミンなど；プレドニゾロン、チ′キサメタシ
ンなどのステロイド系抗炎症剤：インドメタシン、フル
フェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤
１トリペレナミン、インサイベンジル、クロルフェニラ
ミン、ジフェニ／ヒドラミン、プロメタシン等の抗ヒス
タミン剤；スルファモノメトキシン、スルファメチゾー
ルなどのサルファ剤；ペニシリン、セファロスポリン、
エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ストレプトマイシンなどの抗生物質；５−フル
オロウラシル、シクロホスファミド、ブスルファン、ア
クチノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤；モルヒネ、コディ
ン、チロルフイン、ペンダシシン、アスピリン、アセト
アリニド、アミノビリンなどの鎮痛剤；プロスタグラン
ジン類製剤：バルビタール、チオベンタールなどの催眠
剤および鎮痛剤；クロルプロマジン、レセルピン、クロ
ルジアゼゼキシドなどの向精神病剤；抗庫姻剤；クロル
ゾキサゾン、レボドパなどの抗パーキンソン病剤；ジキ
トキシン、ジゴキシンなどの強心剤；塩酸プロカインア
ミド、塩酸プロプラノールなどの抗不整脈剤；ジビリダ
モール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤；レセルピン、
硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤などが挙けられる。
斜上の如き本発明の経粘膜吸収促進剤を使用すれば、種
々の薬物の経粘膜吸収を向上させてその薬効成分の薬効
を増大させる乙とができる。しかも、本発明で用いられ
るエーテル誘導体は、適宜その構造を選択することによ
って、親水性、親油性のバランスを調節することができ
るため、親水性および親油性の何れの基剤にも調製する
ことが可能である。そして、その結果本発明によれば各
種薬効成分に対し、溶解性が高いエーテル誘導体を選択
することができ、水に難溶性の薬効成分を親水性基剤の
中に高濃度に溶解せしめることも可能となった。
々の薬物の経粘膜吸収を向上させてその薬効成分の薬効
を増大させる乙とができる。しかも、本発明で用いられ
るエーテル誘導体は、適宜その構造を選択することによ
って、親水性、親油性のバランスを調節することができ
るため、親水性および親油性の何れの基剤にも調製する
ことが可能である。そして、その結果本発明によれば各
種薬効成分に対し、溶解性が高いエーテル誘導体を選択
することができ、水に難溶性の薬効成分を親水性基剤の
中に高濃度に溶解せしめることも可能となった。
つぎに試験例及び実施例を挙けて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１
２４時間絶食させた体重的２．５幻の雄性家兎を前位に
固定し、第１表に示す各溶液をチューブを用いて肛門よ
シ約２．５ｍの直腸内に投与した。後肢大腿静脈にカニ
ユーレを挿入して一定時間毎に約６．２ ｍｌずつ採血
し、デキストロステックを用い血糖値を測定し、投与前
の血糖値を１００チとしての経時的血糖値変化を求めた
。結果を第１表に示す。
固定し、第１表に示す各溶液をチューブを用いて肛門よ
シ約２．５ｍの直腸内に投与した。後肢大腿静脈にカニ
ユーレを挿入して一定時間毎に約６．２ ｍｌずつ採血
し、デキストロステックを用い血糖値を測定し、投与前
の血糖値を１００チとしての経時的血糖値変化を求めた
。結果を第１表に示す。
以下４′、自
試験例２
ｌ−０−ｎ−オクチル−３−０−メチル−２−Ｑ−２ｆ
、 ３／−ジヒドロキシプロピルグリセロール１．４’
、エタノール４．５ｙ−の混合物に、生理食塩水に１７
Ｕ／ｍ／溶解したインスリン溶液を加えて１０ｇ・とじ
、鼻腔噴霧用剤を製剤した。これを２４時間絶食させた
体重的２．５−の雄性家兎を前位に同定して鼻腔内にＩ
Ｕ／匹投与し、血漿中のインスリンを、酵素イムノアッ
セイ法で定量した。対照として、ヒｌ己１−０−ｎ−オ
クチル−３−０−メチル−２−０−２’、３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロールの代シに生理食塩水を追加
した製剤を用いた。結果を第２表に示す。
、 ３／−ジヒドロキシプロピルグリセロール１．４’
、エタノール４．５ｙ−の混合物に、生理食塩水に１７
Ｕ／ｍ／溶解したインスリン溶液を加えて１０ｇ・とじ
、鼻腔噴霧用剤を製剤した。これを２４時間絶食させた
体重的２．５−の雄性家兎を前位に同定して鼻腔内にＩ
Ｕ／匹投与し、血漿中のインスリンを、酵素イムノアッ
セイ法で定量した。対照として、ヒｌ己１−０−ｎ−オ
クチル−３−０−メチル−２−０−２’、３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロールの代シに生理食塩水を追加
した製剤を用いた。結果を第２表に示す。
第 ２ 表
実施例１
アスピリン全開：
■局方アスピリン １ｆ！′■１−
０−ｎ−ドデー、ｙルー３−０−メチル０．５ｙ−−２
−０−２’、 ３’−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル ■ホモテックス〔花王石鹸＠製中鎖脂肪酸 ８．５？
トリグリセライド〕 ■〜■を充分攪拌混合し、１？宛ソフトゼラチンカプセ
ルに充填し、アスピリン全開を製造した。
０−ｎ−ドデー、ｙルー３−０−メチル０．５ｙ−−２
−０−２’、 ３’−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル ■ホモテックス〔花王石鹸＠製中鎖脂肪酸 ８．５？
トリグリセライド〕 ■〜■を充分攪拌混合し、１？宛ソフトゼラチンカプセ
ルに充填し、アスピリン全開を製造した。
試験例３
実施例１のアスピリン全開を体重的３ｋｌ？の雄性家兎
に投与し、血中サリチル酸濃度変化を測定した。なお対
照には次のものを用いた。
に投与し、血中サリチル酸濃度変化を測定した。なお対
照には次のものを用いた。
対照：局方アスピリンを１００■含むホモテックスを基
剤とする全開。
剤とする全開。
結果を第１図に示す。
実施例２
インドメサシン坐剤：
■局方インドメサシン １．５Ｊ■１−０
−メチル分岐インステアリル−０，５？３−０−メチル
−２−０−２’、３乙ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル ■ホモテックス （前出） ８．０Ｐ■〜■
を充分攪拌混合し、１？宛ソフトゼラチンカプセルに充
填して、インドメサシン坐剤を製造した。
−メチル分岐インステアリル−０，５？３−０−メチル
−２−０−２’、３乙ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル ■ホモテックス （前出） ８．０Ｐ■〜■
を充分攪拌混合し、１？宛ソフトゼラチンカプセルに充
填して、インドメサシン坐剤を製造した。
実施例３
実施例１と同様にして、１−０−ｎ−オクチル−３−０
−メチル−２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロールを用いてアスピリン全開を製造した。
−メチル−２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロールを用いてアスピリン全開を製造した。
実施例４
実施例２と同様に、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇−メ
チルー２−０−２’、３’−ジハイドロキシグロビルグ
リセロールを用いてインドメサシン坐剤を製造した。
チルー２−０−２’、３’−ジハイドロキシグロビルグ
リセロールを用いてインドメサシン坐剤を製造した。
実施例５
インスリン全開：
■インスリン１００国際単位を６チ酢酸 ０．５５
’水溶液０．５コに溶解したもの ■１−０−ｎ−ドデシルー３−０− ０．５ｆ
Ｆメチル−２−０−２’、３’−ジヒド ロキシプロピルグリセロール ■ホモテックス ９．０？■〜■を
充分攪拌分散させた後、その１１をソフトゼラチンカプ
セルに充填し、インスリン全開を製造した。
’水溶液０．５コに溶解したもの ■１−０−ｎ−ドデシルー３−０− ０．５ｆ
Ｆメチル−２−０−２’、３’−ジヒド ロキシプロピルグリセロール ■ホモテックス ９．０？■〜■を
充分攪拌分散させた後、その１１をソフトゼラチンカプ
セルに充填し、インスリン全開を製造した。
実施例６
鼻腔用インスリン噴霧剤：
■インスリン１０００国際単位を６％ ２
ｆｉ’酢酸水溶液２．□ ｒｎｌに溶解したもの■１−
０−メチル分岐イソステアリル ２ｉ−３−０
−メチル−２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロー ル ■エタノール ６１■生理食塩水
９０ｇ−■〜■をよく混合し、
ポンプ・スプレー容器に充填し、鼻腔用インスリン噴霧
剤としだ。
ｆｉ’酢酸水溶液２．□ ｒｎｌに溶解したもの■１−
０−メチル分岐イソステアリル ２ｉ−３−０
−メチル−２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロー ル ■エタノール ６１■生理食塩水
９０ｇ−■〜■をよく混合し、
ポンプ・スプレー容器に充填し、鼻腔用インスリン噴霧
剤としだ。
【図面の簡単な説明】
第１図は１本発明のアスピリン全開と経粘膜吸収促進剤
を含有しない対照アスピリン全開を家兎に投与したとき
の血中サリチル酸濃度の変化を示すものである。 以上
を含有しない対照アスピリン全開を家兎に投与したとき
の血中サリチル酸濃度の変化を示すものである。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、グリセロール若しくはポリグリセロールとアルコー
ルとのエーテル化合物を有効成分とする経粘膜吸収促進
剤。 ２、グリセロール若しくはポリグリセロールとアルコー
ルとのエーテル化合物が次の式（ I ）又は（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４（ｎ個のＲ
＿４は同一でも異つてもよい）は、各々水素原子、炭素
数１〜２４の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の
脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、
Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎ個のＲ＿４が全て水素原
子である場合を除く。ｎは０〜６０の整数を示す。〕 で表わされるものである特許請求の範囲第１項記載の経
粘膜吸収促進剤。 ３、薬効成分及びグリセロール若しくはポリグリセロー
ルとアルコールとのエーテル化合物を含有する経粘膜投
与用製剤。 ４、グリセロール若しくはポリグリセロールとアルコー
ルとのエーテル化合物が次の式（ I ）又は（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４（ｎ個のＲ
＿４は同一でも異つてもよい）は、各々水素原子、炭素
数１〜２４の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の
脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、
Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎ個のＲ＿４が全て水素原
子である場合を除く。ｎは０〜６０の整数を示す。〕 で表わされるものである特許請求の範囲第３項記載の経
粘膜投与用製剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15015484A JPS6130532A (ja) | 1984-07-19 | 1984-07-19 | 経粘膜吸収促進剤およびこれを含有する経粘膜投与用製剤 |
| DE8585103811T DE3583698D1 (de) | 1984-04-23 | 1985-03-29 | Perkutaner absorptions-beschleuniger und diesen enthaltendes praeparat. |
| EP19850103811 EP0162239B1 (en) | 1984-04-23 | 1985-03-29 | Percutaneous absorption accelerator and preparation containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15015484A JPS6130532A (ja) | 1984-07-19 | 1984-07-19 | 経粘膜吸収促進剤およびこれを含有する経粘膜投与用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6130532A true JPS6130532A (ja) | 1986-02-12 |
| JPH0510329B2 JPH0510329B2 (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=15490679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15015484A Granted JPS6130532A (ja) | 1984-04-23 | 1984-07-19 | 経粘膜吸収促進剤およびこれを含有する経粘膜投与用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6130532A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5254018A (en) * | 1975-10-27 | 1977-05-02 | Nikko Chemicals | Ointment base |
| JPS5832809A (ja) * | 1981-08-18 | 1983-02-25 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 医薬品または化粧料用添加剤 |
-
1984
- 1984-07-19 JP JP15015484A patent/JPS6130532A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5254018A (en) * | 1975-10-27 | 1977-05-02 | Nikko Chemicals | Ointment base |
| JPS5832809A (ja) * | 1981-08-18 | 1983-02-25 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 医薬品または化粧料用添加剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0510329B2 (ja) | 1993-02-09 |
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