JP2009508875A - N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
[定義]
用語「多形」は、ある物質の結晶学的に異なる形態を指す。
5-CNACのI型は、一水和物である。I型は、I型〜IV型のうちで室温にて最も安定である。示差走査熱量測定(DSC)によれば、I型は、約69℃(69.3℃)の開始温度および約76℃(75.2℃)のピークを有する第一の吸熱転移を有し、その後、約98℃の開始温度および約140℃(141.2℃)のピークを有する第二のブロードな吸熱事象を有する(図2を参照されたい)。5-CNACのI型は、図1に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、I型は、2θが15.5°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。I型の特徴的なXRPDピーク位置(2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの)およびd-間隔を、以下の表1に示す。
II型は、5-CNACのモノエタノール溶媒和物である。5-CNACのII型は、図3に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、II型は、2θが16.5°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。II型の特徴的なXRPDピーク位置(2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの)およびd-間隔を、以下の表2に示す。
III型は、5-CNACの八水和物である。III型は、約50%より低い相対湿度で不安定である。5-CNACのIII型は、図4に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、III型は、2θが4.8°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。III型の特徴的なXRPDピーク位置(2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの)およびd-間隔を、以下の表3に示す。
5-CNACのIV型は、一水和物である。5-CNACのIV型は、図5に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、IV型は、7.2°および/または2θが18.2°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。IV型の特徴的なXRPDピーク位置(2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの)およびd-間隔を、以下の表4に示す。
5-CNACのI型およびIV型は、一水和物である。この混合物の特徴的なXRPDピーク位置(2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの)およびd-間隔を、以下の表5に示す。
本発明に用いるために好適な活性剤には、これらだけに限定されないが、殺虫剤、薬理
学的作用剤および治療用薬剤を含む、化学的活性剤または生物学的活性剤が含まれる。好
適な活性剤には、消化管内で酸加水分解、酵素などによって有効性が損なわれるか、有効
性がないか、あるいは分解される活性剤が含まれる。好適な活性剤には、経口で投与され
た場合に、その物理化学的な特性(例えば、大きさ、構造、または電荷等)が吸収を阻害
もしくは妨害する高分子薬剤も含まれる。
本医薬組成物は、固体形態であることが好ましく、固形の剤形の形態〔例えば、固形剤形(例えば、固形経口剤形等)〕であることが好ましい。固形剤形は、カプセル、錠剤または粒子(例えば、粉末またはサッシェ等)であってよい。粉末は、液体と混合して投与されるサッシェの形態であってよい。粉末は、カプセル中に包装されても、錠剤に圧縮されてもよく、あるいは粉末は、そのまま患者に投与されてもよい。
本発明の医薬組成物中に用いる活性剤の量は、標的適応症のための個々の活性剤の目的を果たすのに有効な量である。組成物中の活性剤の量は、典型的には、薬理学的、生物学的、治療的または化学的に有効な量である。しかし、この量は、組成物を投与単位形態で用いる場合、より少量であり得る。というのは、投与単位形態は複数の送達剤化合物/活性剤組成物を含むことがあり、あるいは分割された薬理学的、生物学的、治療的または化学的有効量を含むことがあるからである。これにより、総有効量を、合計で有効量の活性剤を含有する累積単位で投与することができる。
〜約0.5:1もしくは2:1の範囲である。1つの実施態様では、送達剤(例えば、5-CNAC)の活性剤(例えば、HGHまたはHGH成分、PTHまたはPTHフラグメント)に対する重量比は、約10:1〜約0.5:1の範囲である。送達剤(例えば、5CNAC)の重量比は、送達剤の遊離の酸の形態に基づいて算出する。この重量比は、活性剤およびその活性剤が投与される個々の適応症によって変動する。
列挙した融点は示差走査熱量測定(DSC)で判定した。示した値は、Perkin Elmer示差走査熱量計DSC-7を使用して得た。DSC曲線は、20 K/分の加熱速度および1〜3 mgの試料質量で記録した。
粉末X線回折解析は、Scintag X1回折計および銅Kα1線照射を使用して行った。
〔5-CNACのI型の調製〕
5-CNACのI型を、以下の通りに調製した。200ガロンのガラスライニングされた反応器を常圧蒸留用にセットした。凝縮装置および受け器の冷却を作動させた。反応器を窒素でパージした。反応器に565 Lのアセトニトリルを仕込んだ。攪拌機を100 rpmにセットした。この反応器に13.7 kgの精製水および43.25 kgの5-CNACモノエタノール溶媒和物を仕込んだ。この反応器の内容物を還流するまで加熱し、受け器に留出物が収集され始めた。常圧蒸留を、102 Lの留出物が採取されるまで続けた。反応器のジャケットの加熱を止め、102 Lの新たなアセトニトリルと、2.5 kgの精製水との混合物を反応器に入れた。この反応器の内容物を5℃〜15℃に冷却し、撹拌を1時間〜2時間行った。得られたスラリーを遠心分離により分離した。このウエットケーキは洗浄しなかった。このウエットケーキを真空オーブンで乾燥し、75℃〜85℃および最大の真空度で48時間乾燥した。5-CNACの二ナトリウム塩一水和物の収量は約40 kgであり、収率は約99.9%であった。
〔5-CNACのI型の調製〕
I型を、以下の通りの方法でも調製した。22 Lのパイレックス(登録商標)ガラスの5つ口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、熱電対温度出力計、および加熱マントルを装備した。このフラスコに2602.3 gの5-CNACと、4000 mLの水とを入れた。この撹拌したスラリーに、2000 mLの水に溶解した660 gの水酸化ナトリウムの溶液を添加した。この混合物を55℃に加熱して、固体のほとんどを溶解させた。このわずかにもやのかかった溶液を、ワットマン#1濾紙を通して熱濾過し、不溶性の粒子状物質を除去した。濾液を大きな実験室用ロータリーエバポレーターのポットフラスコに移した。ロータリーエバポレーターを60℃のバス温および60 mmHgの圧力で作動させた。二ナトリウム塩溶液から、ロータリーエバポレーターのポットフラスコ内に固体の塊が得られるまで水を除去した。真空を解除し、ポットフラスコをロータリーエバポレーターから取り去った。固体をポットフラスコからトレイにこすり取った。その後、トレイを真空オーブンに入れ、固体を60℃および最大の真空度で48時間乾燥させた。乾燥した固体を、固体が全て35メッシュのふるいを通過するまで実験室用ミルに通した。ミルにかけふるいを通した5-CNAC二ナトリウム一水和物をトレイに入れ、乾燥オーブン内に戻した。乾燥を45℃および最大の真空で続け、2957.1 gの所望の生成物を乾燥粉末として得た。
〔5-CNACのII型の調製〕
5-CNACのII型を、以下の通りに調製した。200ガロンのステンレス製反応器に132 Lのエタノールと11.6 kgの水酸化ナトリウムペレットを仕込んだ。この反応器を約55℃に加熱し、水酸化ナトリウムが溶解するまでこの温度に保った。この水酸化ナトリウム/エタノール溶液を冷却し、少なくとも25℃の温度に保った。この水酸化ナトリウム/エタノール溶液を、滴定による塩基の分析のためにサンプリングした。第二の200ガロンのガラスライニングされた反応器に、135 Lのエタノールおよび44.69 kgの5-CNACを仕込んだ。このスラリーを、撹拌しながら55℃に加熱した。この温度および撹拌を、固体が溶解するまで続けた。(滴定分析により決定した)2モル当量のエタノール/水酸化ナトリウム溶液を、この撹拌したエタノール/5-CNAC溶液に添加した。水酸化ナトリウム溶液を添加するにしたがって、5-CNAC二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物が析出し始めた。この添加工程は、発熱的であり、過度の還流を避けるために制御しなければならなかった。反応器を常圧蒸留のためにセットし、約146 Lのエタノールを蒸留により除去した。このバッチを10℃未満に冷却し、この温度に約4時間保った。固体生成物を遠心分離により回収した。濾過ケーキを乾燥オーブン内に置き、45℃および最大の真空度で約16時間〜24時間乾燥した。乾燥した5-CNAC二ナトリウム塩モノエタノール溶媒和物は、約43.25 kgであった。
〔5-CNACのIII型の調製〕
5-CNACのIII型を、以下の通りに調製した。5-CNAC二ナトリウム塩モノエタノール溶媒和物をガラストレイに薄い層に広げた。この物質が入ったトレイを、75%RHにセットした40℃の湿度室内に置いた。ガラストレイに入ったこの固体を、定期的にかき混ぜ、秤量した。この物質を、ガスクロマトグラフィーにより測定して、試料の重量または含有エタノールがもはや変化しなくなるまで湿度室内にそのまま置いた。この工程には約6日を要した。
〔5-CNACのIV型の調製〕
5-CNACのIV型を、以下の通りに調製した。下部にドレインが備えられた1 Lの反応器に、375 mLの2-ブタノン、125 mLの水、および125 gの5-CNAC二ナトリウム塩一水和物を仕込んだ。この反応器の内容物を撹拌し、50℃に加熱した。固体が溶解し、二相の溶液が得られた。撹拌を止め、この溶液を2つの非混和性の液相に分離させた。反応器の下部のドレインを用いて下相を除去し、捨てた。残った溶液を周囲温度に冷却した。この冷却過程の間に生成物が結晶化し始めた。得られたスラリーに250 mLの追加の2-ブタノンを添加した。この固体生成物を、焼結ガラス濾過器を介する真空濾過によって回収した。このウエットケーキを、55℃の真空オーブン内で最大の真空度にて一晩乾燥させた。乾燥5-CNAC二ナトリウム塩一水和物は、54.35 gの重量であった。収率は43%であった。
〔5-CNACのI型およびIV型の混合物の調製〕
5-CNACのI型およびIV型の混合物を、以下の通りに調製した。清浄な200ガロンのガラスライニングされた反応器に、525 Lのアセトンを仕込んだ。この反応器を窒素でパージした。撹拌を開始した。撹拌されている反応器の内容物に、35 kgの5-CNACを仕込んだ。反応器の内容物を、50℃〜60℃に加熱し、この温度に少なくとも20分保った。この時間の間に、大部分の固体が溶解した。この反応器の内容物を、隣の200ガロンのガラスライニングされた反応器に、ポンプにより加圧フィルターを通して移した。最初の反応器および加圧フィルターを20 Lの新鮮なアセトンでリンスして、第二の反応器に入れた。別のタンクで、8.92 kgの水酸化ナトリウムを44.6 Lの精製水に溶解することにより水性水酸化ナトリウム溶液を調製した。この水性塩基溶液を、アセトン/5-CNACの濾液が入った反応器にポンプで入れた。この水性塩基の添加は、反応器の内容物の還流を引き起こした。水性塩基タンクを8.9 Lの新鮮な水でリンスし、還流している反応器に入れた。反応槽には加熱または冷却を全く加えず、反応器の内容物をゆっくりと周囲温度に冷ました。反応器のジャケットの冷却を作動させ、この反応物をさらに0℃〜5℃に冷却した。この冷却過程には全部で16時間から24時間を要した。反応混合物内で形成された析出物を遠心分離により回収した。この濾過ケーキを乾燥オーブン内に置き、60℃および最大の真空度で16時間乾燥させた。乾燥された5-CNAC二ナトリウム塩一水和物は約39.9 kgであった。この5-CNAC一水和物は、I型とIV型との混合物であることが判明した。この物質を貯蔵すると、時間と共にIV型がI型に変換されることが判明した。
Claims (23)
- N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型。
- 7.5, 10.4, 14.2, 15.0, 15.5, 16.1, 18.4, 20.8, 23.6, 24.1, 24.5, 24.8, 25.4, 26.6, 27.2, 27.5, 29.6および31.5から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶性一水和物。
- 前記一水和物が、7.5, 10.4, 14.2, 15.0, 15.5, 16.1, 18.4, 20.8, 23.6, 24.1, 24.5, 24.8, 25.4, 26.6, 27.2, 27.5, 29.6および31.5から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも2つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、請求項2に記載の結晶性一水和物。
- 前記一水和物が、15.5, 24.5および24.8から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、請求項2に記載の結晶性一水和物。
- N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のII型。
- 7.5, 14.1, 16.5, 18.5, 25および26から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶性エタノール溶媒和物。
- 16.5, 25および26から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、請求項6に記載の結晶性エタノール溶媒和物。
- N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIII型。
- N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の八水和物。
- 4.8, 10.4, 11.7および14.6から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の八水和物。
- N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIV型。
- 7.2, 18.2および24.7から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶性一水和物。
- 請求項1〜12のいずれか一項の結晶多形体と、活性剤とを含む、医薬組成物。
- 前記活性剤がカルシトニンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 副甲状腺ホルモンをさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記活性剤がインスリンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記活性剤が成長ホルモンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のモノエタノール溶媒和物を、水とアセトニトリルとの混合物に溶解させる工程と、
(b) 工程(a)で調製した溶液を、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型を得るために効果的な温度に冷却する工程と
を含む方法。 - N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の水溶液を加熱する工程と、
(b) 前記溶液から水を除去して、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型を得る工程と
を含む方法。 - N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のモノエタノール溶媒和物の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸とエタノールとの溶液に水酸化ナトリウムを添加する工程と、
(b) 前記溶液からN-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のII型を析出させる工程と
を含む方法。 - N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の八水和物の調製方法であって、
(i) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の一水和物、
(ii) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のモノエタノール溶媒和物、または
(iii) これらの混合物
を、八水和物を形成させるために十分な時間、少なくとも75%の相対湿度に保つ工程を含む方法。 - N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIV型の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩を、高温にてメチルエチルケトンに溶解させる工程と、
(b) 工程(a)の前記メチルエチルケトン溶液を冷却して、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIV型を得る工程と
を含む方法。 - N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型およびIV型の混合物の調製方法であって、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩とアセトンとの溶液を、I型およびIV型の混合物を形成させるために十分な時間冷却する工程を含む方法。
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