JP2008524140A - N−置換サリチルアミドの製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、とりわけ、N-置換サリチルアミドを製造する方法を提供し、ここで、いずれにしてもフェノール性ヒドロキシ基が保護されていない、サリチル酸またはカルボキシ基が誘導体化したサリチル酸、例えば、エステルまたはペプチドカップリング剤を含む誘導体を、塩基性条件下、すなわち、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒、例えば、DMF(ジメチルホルムアミド)中で脱プロトン化する条件下で、アミンと反応させる。出発サリチル酸のカルボキシ基は、典型的には、エステル化、または他の方法で誘導体化、例えば、活性化される。
本発明は、態様において、スキーム2で示した通り、相当する非保護サリチル酸エステルからN-置換サリチルアミドまたはその誘導体およびそれらの塩を製造する方法に関する。フェノール性ヒドロキシ基は非保護である。酸のカルボキシ基は、遊離酸の形態であり得るが、通常は、スキーム2で示した通り誘導体化、例えば、エステル化または活性化している:
nは1から8であり、好ましくは、nは6である;
mは1から4であり、好ましくは、mは1である;
DMF中、塩基性条件下で、化合物IおよびIIを反応させる。少なくとも、OH基の一定割合がO-であるようにする塩基性条件は、式(I)の化合物を強塩基(例えば、NaOMeまたは他のアルコラート)と前反応させるか、または反応混合物中に強塩基を含むことにより、作り出し得る。典型的には、反応は、高温、例えば、少なくとも90℃で、しばしば125℃以下(例えば、95℃から110℃まで)で行われ、実際には、混合物を撹拌する。反応は、例えば、6から12時間、持続させ得る。
B1
段階Aの生成物が塩を含んでいるならば、例えば、次の通り、酸後処理に付す:例えば、約30℃から約55℃、例えば、40℃から50℃の温度で、生成物を、酸、例えば、塩酸(25-50% m/m、例えば、30-40% m/m)で処理する。得られる酸を単離する。得られる生成物が懸濁液を形成しているならば、混合物を、例えば、約5-0℃で冷却し、固体を、例えば濾過により収集してもよい。得られる生成物が、溶液で(または、部分的に溶液で)存在しているならば、生成物溶液を、例えば、酢酸エチルにより抽出し、溶媒を蒸発乾固させ得る。生成物(IV)を、例えば、熱エタノール/水で再結晶してもよい。
化合物(II)のR7がカルボキシ基でないならば、段階Aの後、カルボキシ基に変換する。例えば、ニトリルを、塩基、例えば、NaOHと反応させ得る。ある方法では、例えば、水溶液中で、ニトリルおよびNaOHまたは他の強塩基を、適当に3時間まで還流させ、相当するナトリウムカルボキシレートを形成する。例えば、ニトリル基の消失後、溶液を強酸、例えば、濃硫酸で、例えば、約30℃から約55℃、例えば、40℃から50℃の温度で、処理し得る。その後、生成物を単離し、例えば、有機溶媒、例えば、酢酸エチルのようなアルキルエステルで抽出する。適当に、その後、溶媒を蒸発乾固させ、生成物(IV)を、例えば、熱エタノール/水で再結晶する。
段階Cはそれ自身発明である。化合物(IV)、アセトンおよび水を合わせる。アセトン:水比率は、約5:1 v/vから約15:1 v/v、例えば、約10:1から11:1であってよい。適当にはわずかに高い温度、例えば、約40℃から60℃、例えば、45℃から55℃で、塩基を混合物に添加する。さらに、アセトンを、例えば、アセトン/水混合物(例えば、2:1 v/vから4:1 v/vまで、例えば、3:1 v/v)として添加し、適当に、穏やかに高められたレベルで(例えば、45℃から55℃)、温度を維持する。その後、塩を単離する。1つの手順は、次の通りである:温度が50℃を超えるならば、50℃またはそれ未満(例えば、40℃から50℃まで、例えば、45℃から48℃)まで下げ、結晶化を誘導するために種晶を添加し、その後さらに、温度を下げ(例えば、0℃から5℃)、結晶化段階を終結した後、結晶を単離する。撹拌は、適当にはその間続ける。結晶を、真空50-60 mbarの下、50℃から55℃で少なくとも24時間乾燥させてもよい。
Claims (26)
- サリチル酸またはサリチル酸誘導体、例えば、フェノール性ヒドロキシ基で保護されていない、エステルまたはペプチドカップリング剤を含む誘導体を、塩基性条件下、すなわち、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒中で脱プロトン化する条件下でアミンと反応させる、N-置換サリチルアミドを製造する方法。
- 一般式IV:
(i)式I
(ii)必要ならば、R7をカルボキシ基に変換し、
(iii)所望により、必要ならば、式IVの化合物を形成するために、段階(i)の生成物または場合によっては、段階(ii)の生成物を酸で処理することを含む方法
(上記式中、
nは1から8であり;
mは1から4であり;
R1は、例えば、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル、ハロゲンまたは他のカルボキシ活性化基のようなエステル形成基であるか、または、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸のような任意のペプチドカップリング剤であり;
それぞれのR2は、独立して、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され得;
それぞれのR5およびそれぞれのR6は、独立して、水素、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され、それぞれのR5およびそれぞれのR6は、同じである必要はなく;
R3およびR4は、独立して、水素、-OH、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され;そして
R7は、カルボン酸またはカルボキシ基に変換できる任意の部分、例えば、アミドまたはニトリルである)。 - 金属MがNaである、請求項3に記載の方法。
- YがOHである、請求項3または4に記載の方法。
- 化合物(V)が水和物である、請求項3から5のいずれか1項に記載の方法。
- MYがNaOHである、請求項2から6のいずれか1項に記載の方法。
- NR3R3がNH2である、請求項2から7のいずれか1項に記載の方法。
- R2がClである、請求項2から8のいずれか1項に記載の方法。
- R2が5位に存在する、請求項2から9のいずれか1項に記載の方法。
- mが1である、請求項2から10のいずれか1項に記載の方法。
- nが6である、請求項2から11のいずれか1項に記載の方法。
- それぞれのR5およびすべてのR6が水素である、請求項2から12のいずれか1項に記載の方法。
- R1がヒドロキシスクシンアミジル、ヒドロキシスクシンイミジルまたはペンタフルオロフェニルから選択されるカルボキシ活性化基である、請求項2から13のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドカップリング剤がカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸から選択される、請求項2から14のいずれか1項に記載の方法。
- R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルから選択されるアルキル基である、請求項2から15のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物を医薬製剤に製造することを含み、該医薬製剤が少なくとも1個の活性成分をさらに有する、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 微量の非プロトン性溶媒を含む、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物。
- 非プロトン性溶媒を含む、化合物N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)。
- 非プロトン性溶媒を含む、化合物N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)二ナトリウム一水和物。
- 活性化剤、例えば、生物学的または化学的活性化剤を標的に運搬するために、請求項1から22のいずれか1項に記載の方法により取得した、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物の使用。
- 請求項1から23のいずれか1項に記載の方法により取得した、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項20に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 実施例に関連して、実質的に記載したような方法。
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