KR101277393B1 - Ｎ-치환된 살리실아미드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-치환된 살리실아미드 또는 그의 유도체, 및 그들의 유도체 (예를 들어, 그들의 염)의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC) 및 그의 상응하는 2나트륨 1수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
N-치환된 살리실아미드, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)

Description

Ｎ-치환된 살리실아미드의 제조 방법 {Manufacture Process of N-Substituted Salicylamides}
본 발명은 N-치환된 살리실아미드 또는 그의 유도체, 및 그들의 유도체 (예를 들어, 그들의 염)의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC) 및 그의 상응하는 2나트륨 1수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 N-치환된 살리실아미드는 경구 또는 여타 투여 경로를 통해 활성제를 포유 동물에 전달하기 위한 조성물에 사용하기 적합하다.
N-치환된 살리실아미드의 제조 방법은 반응식 1에 보여진 바와 같이 공지되어 있다.
Figure 112007043381572-pct00001
올리고살리실레이트는 아세트산 무수물로의 처리시에, 상응하는 살리실산으로부터 얻어진다. 아미노산의 커플링은 적합한 용매 (예컨대, 디옥산) 중의 염기, 바람직하게는 탄산칼륨으로 증진된다. 일반적으로 수율은 50％ 정도이다.
이러한 종래 기술 과정에 의해 합성되는 예시적인 화합물은 5-CNAC이며, 이는 치료제용 전달 제제로서 통상적으로 사용되고 제약 조성물에 사용된다.
<발명의 요약>
본 발명은 특히, 살리실산, 또는 카르복시기가 유도체화된 살리실산 (예를 들어, 에스테르 또는 펩티드 커플링제를 포함하는 유도체; 어떠한 경우든 그의 페놀계 히드록시기에서 비보호됨)을 염기성 조건 (즉, 적어도 일부의 페놀계 히드록시기가 DMF (디메틸포름아미드)와 같은 비양성자성 용매 중에서 탈양성자화되는 조건) 하에 아민과 반응시키는 N-치환된 살리실아미드의 제조 방법을 제공한다. 출발 살리실산의 카르복시기는 통상적으로 에스테르화되거나, 또는 달리 유도체화 (예컨대, 활성화)된다.
본 발명은, 예를 들어 살리실아미드를 알칼리 금속 (또는 여타) 양이온을 함유하는 염기성 수용액과 접촉시킴으로써 N-치환된 살리실아미드를 염기, 예컨대 알칼리 금속 염기와 접촉시키는 N-치환된 살리실아미드의 염의 제조 방법을 추가로 제공한다. 통상적으로 상기 수용액은 아세톤/물 혼합물을 포함한다.
특히, 본 발명은 (N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC) 및 그의 염, 주목할만하게는 그의 상응하는 2나트륨 1수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 메틸-5-클로로-살리실레이트를 아미노-옥탄산 (또는 그의 유도 체, 예를 들어 아미노-옥탄-니트릴)과 염기성 조건하에 비양성자성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 반응시키는 것을 포함한다. 염기성 조건은 메틸-5-클로로-살리실레이트를, 예를 들어 알콜레이트 (예컨대, NaOMe)와 같은 염기와 사전-반응시킴으로써 생성될 수 있거나, 또는 반응 혼합물 중에 염기를 포함시킴으로써 생성될 수 있다. 2나트륨 1수화물 염은 5-CNAC를 아세톤/물 혼합물 중에서 NaOH와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 N-치환된 살리실아미드, 특히 5-CNAC는 경구 또는 여타 투여 경로를 통해 활성제를 포유 동물에 전달하기 위한 조성물에 사용하기 적합하다. 따라서, 상기 방법은 유리 산, 에스테르 또는 염으로서의 살리실아미드를 활성제 또한 함유하는 제약 조성물에 도입하는 것을 추가로 포함한다. 통상적으로, 조성물은 활성제 뿐만 아니라 제약상 허용되는 희석제 또는 부형제도 함유한다.
본 발명은 실시양태에서, 반응식 2에 보여진 바와 같이 상응하는 비보호된 살리실산 에스테르로부터 N-치환된 살리실아미드 또는 그의 유도체, 및 그들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 페놀계 히드록시기는 비보호된다. 산의 카르복시기는 유리 산의 형태로 존재할 수 있으나, 일반적으로는 유도체화되는데, 예를 들면 반응식 2에 예시된 바와 같이 에스테르화되거나 활성화된다.
Figure 112007043381572-pct00002
화학식 I'의 종은 하기 화학식 I의 화합물이 염기와 반응하여 탈양성자화됨으로써 형성될 수 있다. 상기 염기는 알칼리 금속 알콜레이트 (예컨대, 알콕시드)와 같은 알콜레이트일 수 있다. 화학식 I'의 종은 단계 A 이전에 형성될 수 있거나, 또는 단계 A 도중에 살리실레이트/아미노산/DMF 반응 혼합물 중에 염기를 첨가함으로써 동일계내에서 형성될 수 있다.
따라서, 화학식 I'의 종의 공급원은 사전형성된 염일 수 있는데, 예를 들어 염기가 알칼리 금속 알콜레이트인 경우에는 화학식 I'의 화합물이 알칼리 금속 염의 형태일 수 있고; NaOMe가 사용되었다면 화학식 I'의 화합물은 전체적 또는 부분적으로 나트륨 염의 형태일 수 있다. 다른 세트의 화합물에서, 화학식 I'의 화합 물은 여타 염 (예컨대, 암모늄 염)의 형태일 수 있다. 탈양성자화 단계가 반응식 4에 예시되어 있다.
Figure 112007043381572-pct00003
단계 B는 R7이 카르복실기인 화합물의 산 후처리를 수반하는 단일 단계 반응일 수 있다. 다른 경우에서, R7은 예컨대, 니트릴기의 가수분해에 의해 카르복실기로 전환되어야 하는데, 이 경우에 단계 B는 전환 반응을 포함하고, 적절한 경우, 산으로의 후속 후처리를 포함한다. 이에 따른 실시양태는 하기 반응식의 B1 및 B2 반응 단계에서 보여진다.
Figure 112007043381572-pct00004
반응 단계 B1은 R7이 염 형태의 카르복실기를 포함하는 경우에서와 같이 화 학식 III의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있는 일군의 반응을 설명한다.
반응 단계 B2는, 예를 들어 니트릴기의 경우에서와 같이 R7이 염기 가수분해에 의해 카르복실기로 전환되는 일군의 반응을 설명한다. 가수분해가 수행된 이후에, 염기는 산과 접촉하여 카르복실기를 산 형태로 전환시킨다.
반응 단계 A, B 및 C는 순차적으로 나타나 있지만, 서로 (특히, 단계 C) 독립적으로 수행될 수 있다.
상기 반응식에서, 기호는 하기 의미를 갖는다.
n은 1 내지 8이며, 바람직하게는 n은 6이고;
m은 1 내지 4이며, 바람직하게는 m은 1이고;
R1은 에스테르-형성기, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 할로겐, 또는 여타 카르복시 활성화기 (예컨대, 히드록시숙신아미딜, 히드록시숙신이미딜 또는 펜타플루오로페닐) 또는 임의의 펩티드 커플링제 (예컨대, 카르보닐 디이미다졸, 디시클리헥실 카르보디이미드, 인산 무수물)이고;
R2는 각각 -OH, NR3R4, 할로겐, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, C1, C2, C3 또는 C4 할로알킬, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, C1, C2, C3 또는 C4 알케닐로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 수소, -OH, NR3R4, 할로겐, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, C1, C2, C3 또는 C4 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 각 R5 및 각 R6이 반드시 동일할 필요는 없고;
R3 및 R4는 수소, -OH, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, C1, C2, C3 또는 C4 할로알킬, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, C1, C2, C3 또는 C4 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 R2기인 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 클로로이다.
바람직한 실시양태에서 모든 R5 및 모든 R6은 수소이다.
바람직하게는 R1은 알킬이고, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하고, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 예시적인 실시양태에서, R1은 메틸이다.
가장 바람직하게는 NR3R4는 NH2이다.
가장 바람직하게는, m은 1이고, R2는 Cl이다. 특히 바람직하게는 R2는 위치 5에 있다.
R7은 카르복시기 (-COOH) 또는 카르복시기로 전환될 수 있는 잔기 (예컨대, 아미드 또는 니트릴)이다. 바람직하게는, R7은 보호된 카르복시기 또는 등가물 (즉, 단계 A 도중에는 -NR3R4기와의 반응에 실질적으로 불활성이나, 이후에 카르복시기로 전환될 수 있는 잔기)이다. 니트릴이 바람직하다.
R7이 니트릴인 경우, 단계 B는 바람직하게는 단계 B2이다. R7이 카르복시기인 경우, 단계 B는 바람직하게는 단계 B1이다.
M은 알칼리 금속이고, K 또는 Li일 수 있다. 가장 바람직하게는, 알칼리 금속 M은 Na이다 (따라서, M+은 Na+임). Y는 염기성 반대 이온, 예컨대 탄산염 또는 수산화물이다. 특히 바람직하게는 MY는 NaOH이다.
화학식 I, III 및 IV의 화합물에서, 페놀계 히드록시기는 염의 형태 (예컨대, 나트륨 염)일 수 있다.
화학식 IV 또는 V의 화합물은 미량의 DMF를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 1％ 미만의 DMF (예컨대, 0.05％ 미만과 같은 0.1％ 미만의 DMF)을 함유한다. 존재하는 DMF의 양은 헤드스페이스 (headspace) 기체 크로마토그래피에 의해 적합하게 측정된다.
화학식 V의 화합물은 수화물일 수 있고, 예를 들어 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-수화물일 수 있다. 특히, 화학식 V의 화합물은 1수화물이다.
<화학식 V'>
Figure 112007043381572-pct00005
특히 바람직한 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 X의 구조를 갖는다.
Figure 112007043381572-pct00006
특히 바람직한 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물이다.
Figure 112007043381572-pct00007
본 발명은 무수물의 제법을 포함한다. 또한, 산 (화학식 IV) 또는 염 (화학식 V)의 또다른 용매화물, 또다른 염, 및/또는 에스테르 또는 여타 전구약물 형태로의 변환을 포함한다.
본 발명의 방법은 하기의 예시적인 조건 하에서 수행될 수 있다.
단계 A
화학식 I 및 II의 화합물을 염기성 조건 하에 DMF 중에서 반응시킨다. 적어도 일부의 OH기가 O-가 되도록 유도하는 염기성 조건은, 화학식 I의 화합물을 강염 기 (예컨대, NaOMe 또는 다른 알콜레이트)와 사전-반응시킴으로써 생성될 수 있거나, 또는 강염기를 반응 혼합물 중에 첨가함으로써 생성될 수 있다. 통상적으로, 상기 반응을, 예를 들어 90℃ 이상이고 종종 125℃ 이하 (예컨대, 95℃ 내지 110℃)의 승온에서 수행하고, 수행시에 혼합물을 교반한다. 반응의 지속 시간은, 예컨대 약 6 내지 12시간일 수 있다.
단계 B
B1
단계 A의 생성물이 염을 포함하는 경우, 그것을 산 후처리하는데, 예를 들어 하기와 같다. 예를 들어 약 30℃ 내지 약 55℃ (예컨대, 40℃ 내지 50℃)의 온도에서, 생성물을 산 (예를 들어, 염산 (25 내지 50％ m/m, 예컨대 30 내지 40％ m/m))으로 처리한다. 결과로서 생성된 산을 단리한다. 생성물이 현탁액을 형성하는 경우, 혼합물을, 예컨대 약 5 내지 0℃로 냉각시킬 수 있고, 고체를, 예컨대 여과로서 수집한다. 생성물이 용액 중에 (또는 용액 중에 부분적으로) 존재하는 경우, 생성물 용액은, 예컨대 에틸아세테이트로 추출할 수 있고, 용매를 증발 건조시킨다. 화학식 IV의 생성물을, 예컨대 고온의 에탄올/물 중에서 재결정화시킬 수 있다.
B2
화학식 II의 화합물의 R7이 카르복시기가 아닐 경우, 이를 단계 A 이후에 카르복시기로 전환시킨다. 예를 들어, 니트릴은 염기 (예컨대, NaOH)와 반응할 수 있다. 어떤 방법에서는, 니트릴 및 NaOH, 또는 수용액 중의 다른 강염기를 적합하게는 3시간까지 환류시켜 상응하는 카르복실산나트륨을 형성시킨다. 예를 들어, 니트릴기의 소멸 이후에 용액을, 예를 들어 약 30℃ 내지 약 55℃ (예컨대, 40℃ 내지 50℃)의 온도에서 강산 (예컨대, 진한 황산)으로 처리할 수 있다. 이후에 생성물을 단리하는데, 예를 들어 알킬 에스테르 (예컨대, 에틸아세테이트)와 같은 유기 용매로 추출한다. 적합하게는, 이후에 용매를 증발 건조시키고, 화학식 IV의 생성물을, 예컨대 고온의 에탄올/물 중에서 재결정화시킨다.
단계 C
단계 C는 그 자체로 발명성이 있다. 화학식 IV의 화합물, 아세톤 및 물을 합친다. 아세톤:물의 비율은 약 5:1 v/v 내지 약 15:1 v/v, 예컨대 약 10:1 내지 11:1일 수 있다. 염기를, 적합하게는 예를 들어 약 40℃ 내지 60℃ (예컨대, 45℃ 내지 55℃)의 약간 승온에서 혼합물에 첨가한다. 추가의 아세톤을, 예를 들어 아세톤/물 혼합물 (예를 들어, 2:1 v/v 내지 4:1 v/v (예컨대, 3:1 v/v))로서 첨가할 수 있고, 이 때 적당히 승온 (예컨대, 45℃ 내지 55℃)에서 온도를 유지하는 것이 적합하다. 이후에, 염을 단리한다. 한가지 과정은 하기와 같다. 온도가 50℃를 넘는 경우, 50℃ 이하 (예를 들어, 40℃ 내지 50℃ (예컨대, 45℃ 내지 48℃))로 감소시키고, 시드 결정을 첨가하여 결정화를 유도하고, 이후에 온도를 (예를 들어, 0℃ 내지 5℃로) 추가로 낮추어 결정을 단리하기 전에 결정화 단계를 마친다. 교반을 전반에 걸쳐 계속하는 것이 적합하다. 결정을 진공 50 내지 60 mbar 하에, 50 내지 55℃에서 24시간 이상 건조시킬 수 있다.
강염기의 존재하에 수행되는 본 발명의 방법은, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알칸올레이트, 페놀레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 디알킬아미드 또는 알킬실릴-아미드; 알킬아민, 알킬렌디아민, 임의로 N-알킬화되고 임의로 불포화된, 시클로-알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄, 및 카르보시클릭 아민의 존재하에 수행될 수 있다.
알킬-알칼리 금속은, 예를 들어 메틸리튬, n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 (테트라메틸에틸렌 디아민 (TMEDA)으로 임의로 활성화됨)으로부터 선택될 수 있다.
알칼리 금속 수소화물은, 예를 들어 수소화나트륨 및 수소화칼슘으로부터 선택될 수 있다.
알칼리 금속 아미드는, 예를 들어 리튬 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 디에틸아미드, 리튬 이소프로필시클로헥실아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 선택될 수 있다.
알칼리 금속 알콜레이트 또는 알칼리 금속 알콜레이트는, 예를 들어 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 1차, 2차 또는 3차 지방족 알콜 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 메틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 에틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 n-프로필레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 이소프로필레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 n-부틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 sec-부틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 tert-부틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 2-메틸-2-부틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 2-메틸-2-펜틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 3-메틸-3-펜틸레이트, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 3-에틸-3-펜틸레이트)로부터 선택될 수 있다.
알칼리 토금속 페놀레이트는, 예를 들어 알칼리 금속 o-알킬 치환된 페놀레이트, 알칼리 금속 페놀레이트 또는 알칼리 금속 o-알킬 치환된 페놀레이트 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 o-크레졸레이트)로부터 선택될 수 있다.
아민계 유기 염기는, 예를 들어 2,4,6-트리메틸피리딘; 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU); 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미돌[1,2-a]아제핀; 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN); 디아자비시클로옥탄 (DABCO); 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄 (TED); N,N-디시클로헥실메틸아민; N,N-디에틸아닐린; N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민; N,N-디이소프로필메틸아민; N,N-디이소프로필-3-펜틸아민; N,N-디메틸아닐린; 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘; N,N-디이소프로필에틸아민; 2,6-디메틸피리딘; 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD); 3,3,6,9,9-펜타메틸-2,10-디아자비시클로-(4.4.0)데크-1-엔 (PMDBD); 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP); 트리에틸아민; 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG); N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민; 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (TMP); 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔; 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (TBD); 트리부틸아민; 2,4,6-트리-tert-부틸피리딘; 트리스(트리메틸실릴)아민; 및 알킬-암모늄 히드록시드로부터 선택될 수 있다.
그러나, 상기 염기들의 혼합물 역시 이용될 수 있다.
예로서 언급될 수 있는 것들로는 나트륨 수산화물, 수소화물, 아미드, 메탄올레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 수산화물, 카르보 네이트, 수소화물, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)-아미드, 수소화칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 시클로헥실아민, N-시클로헥실-N,N-디메틸-아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴누클리딘, N-메틸-모르폴린, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드, 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔 (DBU)이 있다.
본 발명의 방법에서, 바람직한 염기로는 알칼리 금속 알콜레이트가 있으며, 여기서 알칼리 금속은 나트륨 또는 칼륨이 바람직하고, 알콜레이트는 1차 알콜로부터 유래된 것이 바람직하다. 따라서, 특히 바람직한 강염기로는, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트, 에틸레이트 또는 n-프로필레이트가 있다. 또한, 알칼리 금속 알콜레이트는 적절한 알콜을 알칼리 금속과 반응시킴으로써 동일계내에서 제조될 수 있다. 특히 바람직한 알콜레이트는 나트륨 메틸레이트이다.
본 발명에서 사용하기 적합한 비양성자성 용매에는, 니트릴 및 니트로 화합물 (예컨대, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 니트로메탄), 아미드 및 시클릭 아미드 화합물 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드), 에스테르, 시클릭 에스테르, 및 에테르 화합물 (예컨대, 테트라히드로푸란, 프로필렌 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 감마-부티로락톤, 에틸 아세테이트, 디메틸에테르), 산화물 및 술포 화합물 (예컨대, 디메틸술폭시드, 아세톤, 술폴란, 디메틸술폰)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택되는 아미드이다. 가장 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 발명의 방법의 임의의 생성물, 즉 화학식 III, IV 또는 V의 임의의 생성물은 미량의 DMF, 예를 들어 1％ 미만의 DMF를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 1000 ppm 미만의 DMF, 예를 들어 500 ppm 미만의 DMF를 함유한다.
새로운 방법은 그의 편의성 및 얻어진 살리실로일 아미노산의 높은 수율 (일반적으로 90％가 넘음)의 관점에서 종래 기술에 비해 우수하다.
본 발명의 제2 측면은 활성제 (예컨대, 생물학상 또는 화학상 활성제)를 표적으로 전달하기 위한, 본 발명의 방법에 의해 제조된 N-치환된 살리실아미드 및 그의 유도체 (특히, 5-CNAC), 및 그들의 상응하는 염 (특히, 그들의 2나트륨 1수화물 염)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 N-치환된 살리실아미드 및 그의 유도체, 및 그들의 염의 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-CNAC를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 N-치환된 살리실아미드 및 그의 유도체, 및 그들의 염의 제약 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-CNAC를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면에서, 화학식 IV의 산을 아세톤/물 혼합물 중에서 염기와 배합하여 염이 침전되도록 하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 산을 그의 염기 부가 염으로 전환시키는 방법이 제공된다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 하나 이상의 활성 성분을 갖는 제약 제제로 전환하는 것을 포함하는 방법들이 본 발명에 포함된다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구항 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "함유하다(contain)", 및 상기 단어의 변형체, 예를 들어 "포함하는" 및 "포함한다"는, "포함하나, 이에 제한되지 않음"을 의미하고, 여타 잔기, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않고, 배제하지 않는다.
이하 설명은 5-CNAC (화학식 VI)의 합성의 관점에서 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들 관점에 있어서 본 발명의 논의가 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않으며, 본 발명의 범주는 일반적인 화학식 IV의 N-치환된 살리실아미드까지 확장된다는 것을 알 것이다. 5-CNAC의 관점에서 합성의 논의는 단지 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낼 뿐이다.
실시예 1
아미노-옥탄-니트릴로부터의 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 제법
Figure 112007043381572-pct00008
자석 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 메틸-5-클로로-살리실레이트의 나트륨 염 (20.8 g, 100 mmole) (톨루엔 중 메틸-5-클로로-살리실레이트 및 나트륨 메틸레이트로부터 제조됨), 8-아미노옥탄-니트릴 (14.8 g, 105 mmole) 및 디메틸포름아미드 (150 mL)를 질소하에 도입하였다. 용액을 100 내지 110℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 프로세스 스티어링 컨트롤 (process steering control)은 출발 물질이 1.5％ 미만임을 나타내었다. 이에 따라, 투명한 연갈색 용액을 농축 건조시켜 (회전식 증발기, rotavapor) 왁스상 고체 (44.4 g)를 수득하였다. 고체를 수산화나트륨 (물 180 ml 중 20 g)으로 처리하고, 대략 3시간에 걸쳐 환류하에 교반하였다. 다시, 프로세스 스티어링 컨트롤은 니트릴 중간체의 소멸을 나타내었다. 이후에, 용액을 50℃에서 약 20 g의 진한 황산으로 처리하였다. 이후에, 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 에멀션을 추가 33 g의 황산으로 산성화시켰다 (pH 1.7). 이후에, 수성상을 제거하고, 잔여 유기상을 물 (각 50 ml)로 2회 세척하였다. 이후에, 유기상을 농축 건조시켜 (회전식 증발기) 42 g의 고체 잔류물을 수득하였고, 이를 고온의 에탄올/물 (95％ 에탄올 112 ml, 물 168 ml) 중에 용해시켰다. 65℃에서, 투명한 용액을 물 56 ml로 포화시켜, 원하는 생성물이 결정화되도록 유도하였다. 이후에, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 고체를 여과시켜 수집하고, 진공하에 건조시켜 순수 화합물 (26.4 g, 이론치의 85％)을 수득하였다.
실시예 2
아미노-옥탄산으로부터의 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 제법
Figure 112007043381572-pct00009
자석 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 메틸-5-클로로-살리실레이트 (18.7 g, 100 mmole), 8-아미노-옥탄산 (15.2 g, 95 mmole) 및 디메틸포름아미드 (60 mL)를 질소하에 도입하였다. 나트륨 메틸레이트 (35.1 g, 30％ m/m)의 용액을 현탁액에 첨가하였다. 이후에, 현탁액을 95 내지 100℃로 가열하여, 메탄올을 증류 제거하였다. 24시간 동안 교반한 후에, 컨트롤은 98％ 전환을 나타내었다. 이에 따라, 물을 첨가하고 (160 ml), 이어서 40℃에서 염산 (22 ml, 37％ m/m)을 첨가하여 pH를 2.2로 떨어뜨렸다. 이후에, 형성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과시켜 고체를 수집하고, 건조시킨 후에 화합물 (28 g, 이론치의 88％)을 수득하였다.
실시예 3
N-5-(클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 2나트륨 염 1수화물의 제법
Figure 112007043381572-pct00010
N-5-(클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (3.5 kg, 11.15 mol), 아세톤 (9450 ml) 및 물 (875 ml, 정제됨)을 질소 대기하에 50 리터 용기에 넣고, 45 내지 55℃ (재킷 (jacket) 60℃)에서 투명한 용액이 형성될 때까지 (20 내지 30분) 교반 하였다. 수산화나트륨 (297 g, 30％ w/w, 22.3 mol)을 온도가 45 내지 55℃로 유지되는 방식으로 첨가하고, 이어서 아세톤/물 3:1 v/v의 용액 (1050 ml)을 첨가하였다. 이후에, 고온 (50℃)의 용액을 폴리싱 (polishing) 필터에 통과시키고, 여액을 45 내지 55℃로 가열된 다른 깨끗한 용기에 이송시켰다. 이송 라인을 고온 (45 내지 55℃)의 아세톤/물 3:1 v/v (1050 ml)로 세정하고, 이후에 아세톤 (약 10.5 리터)을 온도가 약 45 내지 55℃ (재킷 55℃)로 유지되는 방식으로 첨가하였다. 이후에, 온도를 45 내지 48℃로 낮추고, 시드 결정 (4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 20 내지 30분 동안 교반하여 미세 현탁액을 수득하였고, 결정화를 유도한 후에, 추가의 아세톤 (28 l)을 1시간에 걸쳐 온도가 45 내지 50℃ (재킷 55℃)로 유지되는 방식으로 첨가하였다. 이후에, 45 내지 50℃에서 1시간 동안 서서히 교반을 지속하고, 이후에 온도를 2시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 낮추었다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반을 계속한 후에, 원심분리에 의해 결정을 수집하고, 저온의 아세톤/물 95:5 v/v (7 l)로 세척하고, 진공 50 내지 60 mbar 하에 50 내지 55℃에서 24시간 이상 건조시켜, 4.19 kg의 5-CNAC 2나트륨 1수화물 (95％ 수율)을 수득하였다.

Claims (26)

  1. (i) 화학식 I의 화합물을, 적어도 일부의 페놀계 히드록시기가 탈양성자화된 형태로 존재하는 염기성 조건 하에, 비양성자성 용매 중에서 화학식 II의 화합물과 반응시켜, R7이 카르복시기인 화학식 IV의 화합물을 형성하거나 또는 R7이 카르복시기가 아닌 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
    (ii) 화학식 III의 화합물에서 R7을 카르복시기로 전환시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112012097329658-pct00011
    Figure 112012097329658-pct00012
    Figure 112012097329658-pct00013
    Figure 112012097329658-pct00014
    식 중,
    n은 1 내지 8이고;
    m은 1 내지 4이고;
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되는 알킬기이고;
    R2는 각각 -OH, NR3R4, 할로겐, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, C1, C2, C3 또는 C4 할로알킬, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, 및 C2, C3 또는 C4 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 수소, -OH, NR3R4, 할로겐, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, 및 C2, C3 또는 C4 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, -OH, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, C1, C2, C3 또는 C4 할로알킬, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, 및 C2, C3 또는 C4 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 카르복시기, 아미드기 또는 니트릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 MY와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    Figure 112012097329658-pct00015
    식 중,
    n, m, R2, R5 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    M은 알칼리 금속이고, Y는 염기성 반대 음이온이다.
  3. 제2항에 있어서, 금속 M이 Na+인 방법.
  4. 제2항에 있어서, Y가 OH-인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 V가 수화물인 방법.
  6. 제2항에 있어서, MY가 NaOH인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II에서 NR3R4가 NH2인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 Cl인 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 위치 5에 있는 것인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 6인 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각 R5 및 모든 R6이 수소인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 X의 화합물인 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112010082224227-pct00016
  14. 제2항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 XI의 화합물인 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112010082224227-pct00017
  15. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 하나 이상의 활성 성분을 추가로 갖는 제약 제제로 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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