CN101080381B - N-取代水杨酰胺类的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备N-取代水杨酰胺或其衍生物和它们的衍生物如它们的盐的方法。特别地，本发明涉及制备(N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸))(5-CNAC)及其对应的二钠一水合物的方法。

Description

N-取代水杨酰胺类的制备方法
本发明涉及制备N-取代水杨酰胺或其衍生物和它们的衍生物如它们的盐的方法。特别地，本发明涉及制备(N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸))(5-CNAC)及其对应的二钠一水合物的方法。
如本发明方法制备的所述N-取代水杨酰胺类适合用于经由口服或其它给药途径向哺乳动物递送活性剂的组合物中。
发明背景
制备N-取代水杨酰胺类的方法是已知的，例如流程图1中所示的。
Figure A20058004317300061
所述低聚水杨酸酯(盐)从相应的水杨酸经使用乙酸酐处理而得到。在合适溶剂(如二氧杂环己烷)中，使用碱、优选碳酸钾促进所述氨基酸的偶合。产率通常约为50％。
通过该现有技术方法合成的示例性化合物是5-CNAC，其通常用作治疗剂的递送剂和用于药物组合物中。
发明简述
本发明尤其提供了制备N-取代水杨酰胺类的方法，其中在非质子溶剂如DMF(二甲基甲酰胺)中将任何情况下其酚羟基未被保护的水杨酸或其羧基被衍生(例如酯或包含肽偶合剂的衍生物)的水杨酸与胺在碱性条件(即至少一部分所述酚羟基被脱质子化的条件)下反应。所示起始水杨酸的羧基一般被酯化或被衍生(如活化)。
本发明进一步提供了制备N-取代水杨酰胺的盐的方法，其中将N-取代水杨酰胺与碱如碱金属碱接触，例如通过将所述水杨酰胺与包含碱金属(或其他)阳离子的碱性水溶液接触。通常，所述水溶液包含丙酮/水混合物。
特别地，本发明涉及制备(N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸)(5-CNAC)及其盐、特别地其相应的二钠一水合物的方法。所述方法包括在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中将5-氯-水杨酸甲酯(methyl-5-chloro-salicylate)与氨基-辛酸(或其衍生物，如氨基-辛烷-腈)在碱性条件下反应。可以通过将5-氯-水杨酸甲酯与碱例如醇化物如NaOMe预-反应或通过将所述碱包含在所述反应混合物中而产生所述碱性条件。通过在丙酮/水混合物中将所述5-CNAC与NaOH反应而形成所述二钠一水合物盐(disodiummonohydrate salt)。
通过本发明方法制备的所述N-取代水杨酰胺类、尤其是5-CNAC适合用于经由口服或其它给药途径向哺乳动物递送活性剂的组合物中。所述方法可因此进一步包括将不管是否作为游离酸、酯或盐的所述水杨酰胺类加入另外包含活性剂的药物组合物中。所述组合物通常包含药学上可接受的稀释剂或赋形剂以及活性剂。
发明详述
在实施方式中，本发明涉及如示于流程图2中的从相应未被保护的水杨酸酯制备N-取代水杨酰胺或其衍生物和它们的盐的方法。所述酚羟基未被保护。所述酸的羧基可为游离酸的形式，但通常其被衍生，如示于流程图2中的酯化或活化：
Figure A20058004317300081
其中M为碱金属。
                          流程图2
可以通过与碱反应使得下面式(I)化合物脱质子化而形成式(I′)物种。所述碱可为醇化物，如碱金属醇化物，例如醇盐。式(I′)物种可以在步骤A之前形成，或者可以在步骤A期间通过将碱包含在水杨酸盐/氨基酸/DMF反应混合物中而原位形成。
因此，式(I′)物种的来源可以为预形成盐，如在所述碱为碱金属醇化物的情况下，于是所述式(I′)化合物可以为碱金属盐的形式；例如如果使用NaOMe，于是所述式(I′)化合物可以全部或部分为钠盐形式。在化合物的替代类中，式(I′)化合物可以为其他盐的形式，如铵盐。所述脱质子化步骤示例于流程图4中：
                       流程图4
步骤B可以为单步反应，包括其中R7为羧基的化合物的酸处理。在其他情况中，R7必须转化成羧基，例如通过腈基的水解；在该情况中，步骤B包括所述转化反应和，如果合适，随后形成酸的处理。因此，实施方式示于反应流程图B1和B2中：
Figure A20058004317300092
                       流程图3
其中R7’不是羧基。
流程图B1说明了一类反应，其中化合物(III)可以通过用酸对其进行处理而转化成化合物(IV)，如其中R7包含盐形式的羧基的情况中那样。
流程图B2说明了一类反应，其中R7通过碱水解而转化成羧基，如例如在腈基的情况中那样。在进行所述水解后，将所述碱与酸接触以将所述羧基转化成酸形式。
尽管顺序地显示了反应步骤A、B和C，但是它们可以彼此独立地进行，尤其是步骤C。
在上述流程图中，所述标记具有如下含义：
n为1-8，优选n为6；
m为1-4，优选m为1；
R1为酯形成基团，例如包含1、2、3、4、5或6个碳原子的线型或支化烷基、卤素、或其他羧基活化基团如羟基琥珀酰胺基、羟基琥珀酰亚胺基或五氟苯基、或者任何肽偶合剂如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、磷酸酐；和
所述R2或每个R2可以独立地选自-OH、NR3R4、卤素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4卤烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4链烯基；和
所述R5或每个R5和所述R6或每个R6独立地选自氢、-OH、NR3R4、卤素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4链烯基，每个R5和每个R6不要求相同；和
R3和R4各自独立地选自氢、-OH、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4卤烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4链烯基。
卤素(一种优选的R2基团)可以选自氯、氟、溴和碘。
最优选作为R2的是氯。
在一个优选实施方式中，每个R5和每个R6为氢。
优选R1为烷基和包含1、2、3或4个碳原子、特别地包含1或2个碳原子。在一个示例性实施方式中，R1为甲基。
最优选地NR3R4为NH2。
最优选地，m为1和R2为Cl。特别优选地R2在5位上。
R7为羧基(-COOH)或可转化成羧基的部分，如酰胺或腈。优选地，R7为被保护的羧基或等价物，即对步骤A期间与-NR3R4基团的反应实质上呈惰性但随后可转化成羧基的部分。腈是优选的。
当R7为腈时，步骤B优选为步骤B2。当R7为羧基时，步骤B优选为步骤B1。
M为碱金属和可以为K或Li。最优选地，所述碱金属M为Na(和因此M+为Na+)。Y为碱性抗衡离子，即碳酸根或氢氧根。特别优选地MY为NaOH。
在化合物(I)、(III)和(IV)中，所述酚羟基可以为盐如钠盐的形式。
式(IV)或(V)化合物可以包含痕量的DMF。优选地，所述化合物包含小于1％DMF，例如小于0.1％、例如小于0.05％DMF。适当地通过顶空气相色谱法测量存在的DMF量。
式(V)化合物可以为水合物，例如一-、二-、三-、四-、五-或六-水合物。特别地，式V化合物为一水合物：
Figure A20058004317300111
一种特别优选的式(IV)化合物具有结构： 
Figure A20058004317300112
一种特别优选的式(V)化合物为：
Figure A20058004317300113
本发明包括酸酐的制备。也包括酸(IV)或盐(V)向替换溶剂化物、替换盐和/或向酯或其它药物前体形式的转化。
可以在下面示例性条件下进行本发明的方法。
步骤A
在DMF中将化合物I和II在碱性条件下反应。可以通过将式(I)化合物与强碱(如NaOMe或其它醇化物)进行预反应或通过将强碱包含在所述反应混合物中而产生可引起至少一部分OH基转化为O-的所述碱性条件。一般地，所述反应在例如至少90℃和通常不高于125℃(例如95℃至110℃)的升高的温度下进行和实际上搅拌所述混合物。所述反应的持续时间可以为例如约6-12小时。
步骤B
B1
如果步骤A的产物包含盐，则将其进行酸处理，例如如下方式：在例如约30℃-约55℃、如40℃-50℃的温度下，用酸如盐酸(25-50％m/m，如30-40％m/m)处理所述产物。分离所得酸。如果所得产物形成悬浮液，则可以冷却所述混合物至例如5-0℃，和例如通过过滤收集所述固体。如果所得产物呈溶液(或部分呈溶液)，则可以通过例如乙酸乙酯萃取所述产物溶液，蒸发所述溶剂至干燥。可以在例如热乙醇/水中使得所述产物(IV)重结晶。
B2
如果化合物(II)的R7不是羧基，则在步骤A之后，将其转化成羧基。例如，腈可以与碱如NaOH进行反应。在一些方法中，将呈例如水溶液的腈和NaOH或其它强碱进行回流，适当地可达3小时，以形成相应的羧酸钠。当例如腈基消失后，于是可以用强酸例如浓硫酸在例如约30℃-约55℃、如40℃-50℃的温度下处理所述溶液。然后例如使用有机溶剂如烷基酯(如乙酸乙酯)进行萃取的方式分离所述产物。合适地，然后蒸发所述溶剂至干燥，和在例如热乙醇/水中使得所述产物(IV)重结晶。
步骤C
步骤C本身是发明性的。混合化合物(IV)、丙酮和水。所述丙酮∶水比例可以为约5∶1v/v-约15∶1v/v，例如约10∶1-11∶1。在稍微升高的温度例如约40℃-60℃、如45℃-55℃下适当地将碱加入所述混合物中。可以加入另外的丙酮，例如作为丙酮/水混合物(例如2∶1v/v-4∶1v/v，如3∶1v/v)，适当地保持所述温度在适当升高的水平(例如45℃-55℃)。然后分离所述盐。一种方法如下：如果温度高于50℃，则在在进一步降低温度(例如降低到0℃-5℃)以完成分离所述晶体前的结晶步骤之前，将温度降低到50℃或更低(例如40℃-50℃，如45℃-48℃)并加入晶种以诱发结晶。整个期间适当地持续搅拌。可以在50-60毫巴的真空下于50-55℃将所述晶体干燥至少24小时。
在强碱存在下进行的本发明方法可以在碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、氨化物(amides)、烷醇盐(alkanolates)、酚盐、乙酸盐、碳酸盐、二烷基酰胺或烷基甲硅烷基-酰胺；烷基胺、烷撑二胺、任选N-烷基化的、任选不饱和的环-烷基胺、碱性杂环、铵氢氧化物类、以及碳环胺存在下进行。
烷基碱金属可以选自例如任选以四甲基乙二胺(TMEDA)活化的甲基锂、正丁基锂或叔丁基锂。
碱金属氢化物可以选自例如氢化钠和氢化钙。
碱金属酰胺可以选自例如氨化锂或二异丙基氨化锂(LDA)、二乙基氨化锂、异丙基环己基氨化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾。
碱金属醇化物(alcoholates)或碱土金属醇化物可以选自例如包含1-10个碳原子的伯、仲或叔脂族醇，例如甲醇钠、甲醇钾或甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾或乙醇锂、正丙醇钠、正丙醇钾或正丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾或异丙醇锂、正丁醇钠、正丁醇钾或正丁醇锂、仲丁醇钠、仲丁醇钾或仲丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂、2-甲基-2-丁醇钠、2-甲基-2-丁醇钾或2-甲基-2-丁醇锂、2-甲基-2-戊醇钠、2-甲基-2-戊醇钾或2-甲基-2-戊醇锂、3-甲基-3-戊醇钠、3-甲基-3-戊醇钾或3-甲基-3-戊醇锂、3-乙基-3-戊醇钠、3-乙基-3-戊醇钾或3-乙基-3-戊醇锂。
碱土金属酚盐可以选自例如碱金属邻-烷基取代酚盐、碱金属酚盐或碱金属邻-烷基取代酚盐，如邻-甲酚钠或邻-甲酚钾。
胺-基有机碱可以选自例如2，4，6-三甲基吡啶、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure 200580043173010000210003_0
(2，3，4，6，7，8，9，10-octahydropyrimidol[1，2-a]azepine)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、二氮杂二环辛烷(DABCO)、1，4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(TED)、N，N-二环己基甲基胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁胺、N，N-二异丙基甲基胺、N，N-二异丙基-3-戊胺、N，N-二甲基苯胺、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、7-甲基-1，5，7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、3，3，6，9，9-五甲基-2，10-二氮杂二环-(4.4.0)癸-1-烯(PMDBD)、1，2，2，6，6-五甲基哌啶(PMP)、三乙基胺、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺、2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)、1，5，7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯、1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(TBD)、三丁基胺、2，4，6-三叔丁基吡啶、三(三甲基甲硅烷基)胺和烷基-铵氢氧化物。
然而，也可使用上述碱的混合物。
作为实例可以提到的那些是氢氧化钠、氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙酸钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钾、二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)-氨化钾、氢化钙、三乙基胺、二异丙基乙基胺、三亚乙基二胺、环己胺、N-环己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、奎宁环、N-甲基-吗啉、苄基三甲基氢氧化铵，以及1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。
在本发明的所述方法中，优选的碱是碱金属醇化物，所述碱金属优选为钠或钾，和所述醇化物优选源自伯醇。特别优选的强碱因此例如为甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、正丙醇钠或正丙醇钾。所述碱金属醇化物也可以通过将合适的醇与所述碱金属反应而原位制备。一种特别优选的醇化物是甲醇钠。
适用于本发明的所述非质子溶剂可包括，但不限于，如下：腈和硝基化合物(例如，乙腈、苄腈、硝基甲烷)、酰胺和环酰胺化合物(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺)、酯、环酯和醚化合物(例如，四氢呋喃、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯、γ-丁内酯、乙酸乙酯、二甲醚)、氧化物和磺基化合物(例如，二甲亚砜、丙酮、环丁砜、二甲基砜)。
优选地，所述非质子溶剂是选自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的酰胺。最优选地，所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
本发明方法的任何产物，即式III、IV或V的任何产物可以包含痕量的DMF，例如小于1％DMF。优选地，所述化合物包含小于1000ppmDMF，例如小于500ppm DMF。
就其方便性和所得水杨酰基氨基酸的高产率(通常＞90％)而言，所述新方法优于现有技术。
本发明的第二方面涉及根据本发明方法制备的N-取代水杨酰胺及其衍生物、特别是N-CNAC和它们相应的盐、特别是它们的二钠一水合物盐用于递送活性剂例如生物学或化学活性剂至靶的用途。
本发明的第三方面涉及根据本发明方法制备的所述N-取代水杨酰胺及其衍生物和它们的盐的药物组合物。特别地，本发明涉及包含根据本发明方法制备的5-CNAC的药物组合物。
本发明的第四方面涉及根据本发明方法制备的N-取代水杨酰胺及其衍生物和它们的盐的药物制剂(pharmaceutical formulation)。特别地，本发明涉及包含根据本发明方法制备的5-CNAC的药物制剂。
本发明的第五方面，提供了将式(IV)的酸转化成其碱加成盐的方法，该方法包括将所述酸和所述碱在丙酮/水混合物中混合和导致或允许所述盐沉淀。
其中包括的有包括将式(IV)化合物或式(V)化合物转化成具有至少一种活性成分的药物制剂的工艺。
在本说明书的全部描述和权利要求中，术语“包含(comprise)”和“含有(contain)”及所述术语的变体例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”是指“包括但不限于”，并且不旨在(和不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。
根据5-CNAC(VI)的合成，如下例举的公开内容说明本发明。然而，可以理解在这些项目中对本发明的讨论并非用来限制本发明的范围，其意在扩展到通式IV的所述N-取代水杨酰胺类。根据5-CNAC对所述合成的讨论仅仅是代表本发明的一个优选实施方式。
实施例1
从氨基-辛烷-腈制备N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸
在氮气下，向装配有磁性搅拌器的圆底烧瓶中装入从5-氯-水杨酸甲酯制备的5-氯-水杨酸甲酯的钠盐(20.8g，100mmol)和甲苯中的甲醇钠、8-氨基辛烷-腈(14.8g，105mmol)和二甲基甲酰胺(150mL)。将该溶液加热到100-110℃并搅拌过夜。次日早上工艺调节控制器显示少于1.5％的起始原料。因此将澄清的浅褐色溶液浓缩至干燥(旋转蒸发)以产生蜡状固体(44.4g)。用氢氧化钠(在180ml水中的20g)处理后者并在回流下搅拌超过约3小时。又一次，工艺调节控制器显示所述腈中间体消失。然后，在50℃下使用约20g浓硫酸处理所述溶液。然后，加入乙酸乙酯(150ml)并用另外33g硫酸(pH 1.7)酸化所述乳液。然后，除去水相，并用水(每次50ml)洗涤残留有机相两次。然后浓缩所述有机相至干燥(旋转蒸发)以产生42g固体残留物，将其溶解在热乙醇/水(112ml乙醇95％，168ml水)中。在65℃下，用56ml水使得所述澄清溶液饱和，以诱导所希望产物结晶。然后将所述悬浮液冷却到0℃并搅拌1小时。最后，通过过滤收集所述固体并真空干燥以产生纯化合物(26.4g，理论值85％)。
实施例2
从氨基辛酸制备N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸
Figure A20058004317300171
在氮气下，向装配有磁性搅拌器的圆底烧瓶中装入5-氯-水杨酸甲酯(18.7g，100mmol)、8-氨基辛酸(15.2g，95mmol)和二甲基甲酰胺(60mL)。向该悬浮液中加入甲醇钠溶液(35.1g，30％m/m)。然后将所述悬浮液加热到95-100℃，因此蒸馏出甲醇。搅拌24小时后，控制显示转化率为98％。因此，加入水(160ml)，随后在40℃下加入盐酸(22ml，37％m/m)以降低pH至2.2。然后，将所形成的悬浮液冷却到0℃，并通过过滤收集所述固体以在干燥后产生所述化合物(28g，理论值88％)。
实施例3
N-5-(氯水杨酰基)-8-氨基辛酸二钠一水合物盐的制备
Figure A20058004317300172
在氮气氛下，将N-5-(氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(3.5kg，11.15mol)、丙酮(9450ml)和水(875ml，纯化的)放入50升容器中并在45-55℃(夹套为60℃)下搅拌，直到形成澄清溶液(20-30分钟)。在保持温度为45-55℃的条件下加入氢氧化钠(297g，30％w/w，22.3mol)，随后加入3∶1v/v丙酮/水的溶液(1050ml)。然后，将所述热(50℃)溶液通过增泽过滤器并将所述滤液转移到加热至45-55℃的另外的干净容器中。使用3∶1v/v的热(45-55℃)丙酮/水(1050ml)清洗所述转移管线，和随后在保持温度为约45-55℃(夹套为55℃)的条件下加入丙酮(约10.5升)。然后，将温度降低至45-48℃并加入晶种(4g)。搅拌该混合物约20-30分钟以获得精细的悬浮液并诱导结晶，然后在保持温度为45-50℃(夹套为55℃)的条件下于1小时内加入更多丙酮(28l)。之后，在45-50℃下延长缓慢搅拌1小时，然后在2小时内将温度降低至0-5℃。在0-5℃下持续搅拌1小时，然后通过离心分离收集所述晶体，用95∶5v/v的冷丙酮/水(7l)洗涤并于50-55℃在50-60毫巴的真空下干燥至少24小时以产生4.19kg 5-CNAC二钠一水合物(产率95％)。

Claims (13)

1.制备通式IV化合物的方法：
Figure FSB00000177430300011
所述方法包括
(i)在非质子溶剂中将式I化合物
Figure FSB00000177430300012
与式II化合物
Figure FSB00000177430300013
在其中至少一部分酚羟基以脱质子化形式存在的碱性条件下反应以形成式III化合物
Figure FSB00000177430300014
(ii)当R7是可转化成羧基的部分时通过用酸将R7转化为羧基以形成式IV化合物
和其中
n为1-8；
m为1-4；
R1选自包含1、2、3、4、5或6个碳原子的线型或支化烷基、羧基活化基团和肽偶合剂；
每个R2可以独立地选自-OH、NR3R4、卤素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4卤烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基；
每个R5和每个R6独立地选自氢、-OH、NR3R4、卤素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基，每个R5和每个R6不要求相同；
R3和R4各自独立地选自氢、-OH、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4卤烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基；和
R7为羧酸或任何可转化成羧基的部分。
2.一种制备通式V化合物的方法，
Figure FSB00000177430300021
所述方法包括
(i)在非质子溶剂中将式I化合物
Figure FSB00000177430300022
与式II化合物
Figure FSB00000177430300031
在其中至少一部分酚羟基以脱质子化形式存在的碱性条件下反应以形成式III化合物
Figure FSB00000177430300032
(ii)当R7是可转化成羧基的部分时通过用酸将R7转化为羧基以形成式IV化合物
Figure FSB00000177430300033
和
(iv)将式IV化合物与MY反应以提供式V化合物，
Figure FSB00000177430300034
其中对于式I、II、III、IV和V化合物，
n为1-8；
m为1-4；
R1选自包含1、2、3、4、5或6个碳原子的线型或支化烷基、羧基活化基团和肽偶合剂；
每个R2可以独立地选自-OH、NR3R4、卤素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4卤烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基；
R3和R4各自独立地选自氢、-OH、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4卤烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基；
每个R5和每个R6独立地选自氢、-OH、NR3R4、卤素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基，每个R5和每个R6不要求相同；和
R7为羧酸或任何可转化成羧基的部分，
其中M+为碱金属阳离子和Y-为碱性抗衡阴离子。
3.根据权利要求2的方法，其中所述M+为Na+。
4.根据权利要求2或3的方法，其中Y-为OH-。
5.根据权利要求2的方法，其中所述MY为NaOH。
6.根据权利要求1或2的方法，其中NR3R4为NH2。
7.根据权利要求1或2的方法，其中m为1，R2为Cl，且R2在5位上。
8.根据权利要求1或2的方法，其每个R5和R6为氢。
9.根据权利要求1或2的方法，其中R1为选自羟基琥珀酰胺基、羟基琥珀酰亚胺基或五氟苯基中的羧基活化基团。
10.根据权利要求1或2的方法，其中R1为选自羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、和磷酸酐中的肽偶合剂。
11.根据权利要求1或2的方法，其中R1为选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基中的烷基。
12.根据权利要求1的方法，其中式IV化合物为式(X)化合物：
Figure FSB00000177430300051
13.根据权利要求2的方法，其中式V化合物是式(XI)化合物：
Figure FSB00000177430300052
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