JP2002541132A - 活性剤を送達するための二ナトリウム塩、一水和物、およびエタノール溶媒和物 - Google Patents
活性剤を送達するための二ナトリウム塩、一水和物、およびエタノール溶媒和物Info
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Abstract
Description
、2000年3月1日出願の米国特許出願第60/186,143号、2000
年3月1日出願の米国特許出願第60/186,142号、および2000年3
月21日出願の米国特許出願第60/191,286号の利益を主張する。
ミノカプリル酸、N−(10−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸
、またはN−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸などの送
達剤の二ナトリウム塩、二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物、および二ナトリ
ウム塩の一水和物、ならびにそれらを調製する方法に関する。
およびカルシトニンなどの活性剤を、N−(5−クロロサリチロイル)−8−ア
ミノカプリル酸(5-CNAC)、N−(10−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ
)デカン酸(SNAD)、およびN−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)
カプリル酸(SNAC)などの修飾アミノ酸と共に経口で送達するための組成物を開
示している。ヘパリンおよびカルシトニンなどの活性剤を含有する現行の市販製
剤の多くは、経口経路以外の経路によって送達される。経口で送達される製剤は
通常、他の経路によるよりも投与し易く、患者のコンプライアンスを改善する。
剤の改良が必要である。
べて驚くほど大きな、活性剤を送達するための有効性を有していることを発見し
た。さらに、発明者らは、これらの送達剤の二ナトリウム塩が、エタノールとの
溶媒和物および水との水和物を形成することを発見した。送達剤は、式:
ゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、 R5は、置換もしくは非置換のC2〜C16アルキレン、置換もしくは非置換のC 2 〜C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)
、または置換もしくは非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、 R6およびR7は独立に、水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである]を有す
る。本発明の水和物および溶媒和物はまた、対応するそれらの一ナトリウム塩お
よび遊離酸に比べて驚くほど大きな、ヘパリンおよびカルシトニンなどの活性剤
を送達するための有効性を有している。
ノール、プロピレングリコールなどのアルコール溶媒和物、および他のヒドロキ
シル(hydroxylic)溶媒和物を提供する。好ましい一実施形態によれば、アルコ
ール溶媒和物はエタノール溶媒和物である。本発明はまた、上式の送達剤の二ナ
トリウム塩の一水和物などの水和物を提供する。好ましい送達剤には、N−(5
−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸(5-CNAC)、N−(10−[2
−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸(SNAD)、N−(8−[2−ヒドロ
キシベンゾイル]アミノ)カプリル酸(SNAC)、8−(N−2−ヒドロキシ−4
−メトキシベンゾイル)アミノカプリル酸(米国特許第5,773,647号の
化合物67として示される)、およびN−(9−(2−ヒドロキシベンゾイル)
アミノノナン酸(又は9−サリチロイルアミノノナン酸)(米国特許第5,77
3,647号の化合物35として示される)が含まれるが、これらに限定される
ものではない。
ナトリウム塩の調製方法を提供する。好ましい実施形態によれば、後述の方法に
よってエタノール溶媒和物を調製する。
。この方法は、上式の送達剤をエタノールに溶かして送達剤/エタノール溶液を
生成すること、(b)送達剤/エタノール溶液と、塩を含むモル過剰のナトリウ
ムとを反応させてエタノール溶媒和物を生成することを含む。
方法は、(a)送達剤の二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物を得ること、(b
)溶媒和物を乾燥して無水二ナトリウム塩を生成すること、および(c)無水二
ナトリウム塩を水和して水和物を生成することを含む。
。
エタノール溶媒和物、または水和物、および少なくとも1つの活性剤を含む組成
物である。好ましい活性剤には、ヘパリンおよびカルシトニンが含まれるがこれ
らに限定されるものではない。組成物は、経口投与単位形態などの投与単位形態
に製剤化することができる。
方法であって、本発明の組成物を動物に投与することを含む方法である。
は任意の組合せによる置換が含まれるが、これらに限定されるものではない。
キル(アリーレン)」、および「アリール(アルキレン)」という用語にはそれ
ぞれ、直線および分枝のアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、ア
ルキル(アリーレン)、およびアリール(アルキレン)基が含まれるが、これら
に限定されるものではない。
せるか乾燥することによってエタノール溶媒和物から調製し、無水二ナトリウム
塩を生成することができる。乾燥は一般的に、約80から約120、好ましくは
約85から90、最も好ましくは約85℃の温度で行う。乾燥工程は通常、26
″Hg以上の圧力で行う。無水二ナトリウム塩は一般的に、無水二ナトリウム塩
の全重量を100%として、エタノール約5重量%未満、好ましくはエタノール
約2重量%未満を含有する。
の水性水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなどを加えることによって調
製することができる。適当なナトリウムアルコキシドには、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、およびそれらの組合せがふくまれるが、これらに限
定されるものではない。
トリウムと反応させて送達剤の一ナトリウム塩を生成し、次いでさらに1モル当
量の水酸化ナトリウムを加えて二ナトリウム塩を得るものである。
、濃厚なペーストにすることにより固体として単離することができる。このペー
ストを真空オーブン中で乾燥し、固体として送達剤の二ナトリウム塩を得ること
ができる。この固体は、二ナトリウム塩の水溶液をスプレー乾燥することによっ
ても単離するすることができる。
それぞれ記載されている方法などの当技術分野で知られている方法によって調製
することができる。
て、送達剤の二ナトリウム塩を少なくとも約20重量%、好ましくは少なくとも
約60重量%を含む組成物である。一実施形態によれば、組成物は、組成物中の
送達剤およびその塩の全重量を100%として、送達剤の二ナトリウム塩を少な
くとも約10、30、40、50、70、または80重量%含む。組成物は、組
成物中の送達剤およびその塩の全重量を100%として、送達剤の二ナトリウム
塩を少なくとも約90重量%含むことがより好ましい。
。本明細書で用いる「実質的に純粋な」という用語は、組成物中の送達剤および
その塩の全重量を100%として、組成物中の送達剤の約4重量%未満、好まし
くは約2重量%未満が二ナトリウム塩でないことを意味する。
分子またはイオンと送達剤の二ナトリウム塩の分子またはイオンとの分子または
イオン複合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。エタノール溶媒
和物は通常、送達剤の二ナトリウム塩の1分子当たり約1個のエタノール分子ま
たはイオンを含有する。
ができる。送達剤をエタノールに溶かす。通常、送達剤のそれぞれ1グラムをエ
タノール約1から約50mL、好ましくはエタノール約2から約10mLに溶か
す。次いで、送達剤/エタノール溶液を、送達剤に対してモル過剰の、塩を含有
する一ナトリウムなどの塩を含有するナトリウム、すなわち送達剤の1モル当た
りナトリウム陽イオンが1モルより多くあるナトリウムと反応させる。この反応
でエタノール溶媒和物が得られる。塩を含有する適当な一ナトリウムには、水酸
化ナトリウム;ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのナトリ
ウムアルコキシド;およびそのいずれの組合せもふくまれるが、これらに限定さ
れるものではない。塩を含有する一ナトリウムを少なくとも約2モル当量、すな
わち送達剤の1モル当たりナトリウム陽イオンが少なくとも約2モルある一ナト
リウムをエタノール溶液に加えることが好ましい。反応は一般的に、周囲温度な
どの混合物の還流温度またはそれ以下の温度で行う。
ることができる。例えば、送達剤/エタノール溶液に水酸化ナトリウムを添加し
て得られるスラリーを、大気圧蒸留によって濃縮することができる。次いで、濃
縮したスラリーを冷却し、ろ過によって固体生成物を回収する。ろ過ケーキ、す
なわちろ液を真空乾燥してエタノール溶媒和物を得ることができる。
含有する物質および(ii)結晶水を1または複数分子含有する結晶性物質また
は遊離水を含有する結晶性材料が含まれるが、これらに限定されるものではない
。二ナトリウム塩の水和物を含有する組成物は、組成物中の二ナトリウム塩の水
和物の全重量を100%として、二ナトリウム塩の一水和物を好ましくは少なく
とも約80重量%、より好ましくは少なくとも約90重量%、最も好ましくは約
95重量%含む。好ましい実施形態によれば、組成物は、組成物中の二ナトリウ
ム塩の水和物の全重量を100%として、二ナトリウム塩の一水和物を少なくと
も約98重量%含有する。
無水二ナトリウム塩を水和することによって調製することができる。二ナトリウ
ム塩の一水和物を生成することが好ましい。無水二ナトリウム塩は極めて吸湿性
であるため、大気中の水分に曝されると水和物が生成する。水和工程は一般的に
、ほぼ周囲温度から約50℃の温度で、相対湿度が少なくとも約50%の環境中
で行う。水和工程は、ほぼ周囲温度から約30℃で行うことが好ましい。例えば
、40℃および相対湿度75%で水和工程を行うことができる。あるいは、無水
二ナトリウム塩を水蒸気で水和することができる。
程が終了するまでは、材料を大気に曝さないことが好ましい。
形態 本発明はまた、医薬品組成物などの組成物であって、本発明の少なくとも1つ
の二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物、または水和物および少なくとも1つの
活性剤を含む組成物を提供する。本発明の組成物は通常、送達に有効な量の1つ
または複数の本発明の二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物、および/または水
和物、すなわち所望の効果のために活性剤を送達するのに十分な量の二ナトリウ
ム塩、エタノール溶媒和物、および/または水和物を含有する。
が含まれ、殺虫剤、製薬剤、および治療剤が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
パク質;ポリペプチド;ペプチド;ホルモン;多糖類、特にムコ多糖の混合物;
炭水化物;脂質;他の有機化合物;および特に、それら単独では胃腸粘膜を通過
せず(または投与量の一部のみが通過し)、かつ/または胃腸管における酸およ
び酵素によって化学切断されやすい化合物;またはそれらの任意の組合せがふく
まれるが、これらの限定されるものではない。
(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、およびブタ成
長ホルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;α、β、およびγ
−インターフェロンを含むインターフェロン;インターロイキン−1;インター
ロイキン−2;ブタ、ウシ、ヒト、およびヒト組換えを含み、任意にナトリウム
、亜鉛、カルシウムおよびアンモニウムを含む対イオンを有するインスリン;IG
F-1を含むインスリン様増殖因子;非分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン
、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリンおよび超低分子量ヘ
パリンを含むヘパリン;サケ、ウナギ、ブタ、およびヒトを含むカルシトニン;
エリトロポエチン;心房性ナトリウム利尿因子;抗原;モノクローナル抗体;ソ
マトスタチン;プロテアーゼ阻害剤;副腎皮質刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン
放出ホルモン;オキシトシン;黄体形成ホルモン放出ホルモン;ろ胞刺激ホルモ
ン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポエチン;フィルグラスチム;プロスタ
グランジン;シクロスポリン;バソプレッシン;クロモリンナトリウム(ナトリ
ウムまたは二ナトリウムクロモグリケート(chromoglycate));バンコマイシ
ン;デスフェリオキサミン(desferrioxamine)(DFO);その断片を含む副甲状
腺ホルモン(PTH);抗真菌剤を含む抗菌剤;ビタミン;これらの化合物の類縁
体、断片、模倣体またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;またはそ
れらの任意の組合せがふくまれるが、これらに限定されるものではない。好まし
い活性剤には、ヘパリンおよびカルシトニンが含まれるが、これらに限定される
ものではない。
物中の量は通常、薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効な量である
。しかしながら、複数の組成物を投与する場合には、その量より少ない量にする
することができる。すなわち、累積的な単位で全有効量を投与することができる
。活性剤の量はまた、組成物が活性剤を持続放出する場合には、薬理学的、生物
学的、治療上、または化学的に有効な量を超えることができる。このような組成
物は通常、組成物に長期間にわたって薬理学的、生物学的、治療上、または化学
的に有効な量の活性剤を放出させる持続放出コーティングを有する。
ができる。しかしながら、本組成物は、従来の組成物に比べてより効率よく活性
剤を送達できるため、従来の投与単位形態または送達系で使用する量よりも少な
い量の活性剤を対象に投与し、同一の血液濃度および/または治療効果を得るこ
とができる。
シトニンを含む。送達剤は5-CNACであることが好ましい。一般的に、5-CNACの二
ナトリウム塩に対するカルシトニンの重量比は、組成物が投与される動物によっ
て異なる。例えば、ヒトに投与される組成物の場合には、重量比は約1:300
から約1:700であり、約1:500であることが好ましい。霊長類の場合に
は、重量比は一般的に、約1:100から約1:500である。
ナトリウム塩および/または水和物を含有する組成物は、固体形であることが好
ましい。組成物はさらに、pH調整剤、保存剤、香料(flavorant)、味マスキン
グ剤、芳香、湿潤剤、等張化剤(tonicifier)、着色剤、界面活性剤、可塑剤、
潤滑剤、投与ビヒクル(dosing vehicle)、可溶化剤、賦形剤、希釈剤、崩壊剤
、またはこれらの任意の組合せを含む添加剤を含むがこれらに限定されない。適
当な投与ビヒクルには、水、リン酸緩衝液、1,2−プロパンジオール、エタノ
ール、オリーブ油、25%水性プロピレングリコール、およびこれらの任意の組
合せを含むが、これらに限定されるものではない。他の添加物には、リン酸緩衝
塩、クエン酸、グリコール、および他の分散化剤が含まれる。溶液には、安定化
添加物を、好ましくは約0.1から20%(w/v)の濃度で組み入れることが
できる。
1つまたは複数の酵素阻害剤を含むことができる。他の酵素阻害剤には、アプロ
チニン(トラジロール)およびボーマン−バークインヒビターが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
和物、活性剤、および任意に添加物を乾燥混合するか溶液中で混合することによ
って調製することができる。混合物は、溶液に成分を分散させるのを助けるため
に緩やかに加熱、かつ/または冷却することができる。
体的には経口投与単位形態に製剤化することができ、これらはカプセル剤、錠剤
、ならびに散剤などの粒剤および小袋を含むが、これらに限定されない。
ナトリウム塩、エタノール溶媒和物、または水和物、および少なくとも1つの活
性剤の凍結乾燥された混合物を含む固体投与単位形態である。
燥した形で調製された混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
脱水は通常、混合物を凍結し、真空中で行う。凍結乾燥された混合物は一般的に
、実質的に水を含まず、混合物の全重量を100%として、水4重量%未満を含
有することが好ましい。
たは複数の活性剤を含む溶液を得ること、(b)溶液を凍結乾燥して凍結乾燥さ
れた混合物を得ること、および(c)凍結乾燥された混合物で固体投与単位形態
を調製することによって調製することができる。
ことができる。この溶液は、当技術分野で知られているいかなる方法によっても
凍結乾燥することができる。凍結乾燥された混合物は、当技術分野で知られてい
るいかなる方法によっても投与単位形態中に組み入れることができる。
ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、および特にヒトなどの哺乳類;昆虫類を含む
が、これらに限定されない、投与を必要とするいかなる動物にも活性剤を送達す
ることができる。組成物および投与単位形態は、経口、鼻腔内、舌下、十二指腸
内、皮下、口腔、結腸内、直腸、膣内、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内
、筋肉内または眼内経路によって投与することができる。組成物および投与単位
形態は、経口で投与することが好ましい。
る。
ル178Lを加えた。撹拌機を100〜125rpmに設定し、反応器内容物を
約9℃まで冷却した。Leominster, MAのPolycarbon Industriesから市販されて
いる5−クロロサリチルアミド74kgを反応器に充填し、充填口を閉じた。乾
燥ピリジン47Lを反応器に充填した。得られたスラリーを約9℃まで冷却した
。反応器の冷却器を冷却し、塔頂留出バルブを全還流に設定した。2時間にわた
り、バッチ温度を14℃に維持しながら、クロロギ酸エチル49.7kgを20
0ガロンの反応器に充填した。クロロギ酸エチルは、0.1%のホスゲンを含有
することがあり、水とは極めて反応性である。反応は極めて発熱的であり、反応
温度を下げるためにプロセス 冷却装置を使用する必要がある。
間撹拌した。次いで、反応器内容物を約25分間にわたって約85℃まで加熱し
、すべての留出物を受器に集めた。反応器内容物を約6時間85〜94℃に保ち
、蒸留されたすべての材料を受器に集めた。反応混合物を試料採取し、HPLCによ
って変換(>90%)をモニターした。変換は、6時間後に99.9%であるこ
とが分かった。反応器内容物を1時間かけて約19℃まで冷却した。脱イオン水
134Lを反応器に充填した。直ちに沈殿が生成した。反応器内容物を約5℃ま
で冷却し、約10.5時間撹拌した。生成物が溶液から結晶化し続けた。反応器
スラリーを遠心分離した。脱イオン水55Lを200ガロンのグラスライニング
反応器に充填し、遠心分離された湿ったケーキを洗浄した。完全真空(28″H
g)中、約58℃で約19.5時間、中間体を乾燥した。収量は、6−クロロ−
2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオン82.6kgであっ
た。この中間体は、水に曝されないように包装して保存した。
できない。乾燥ジメチルアセトアミド222Lを乾燥した200ガロンのグラス
ライニング反応器に充填した。反応器の撹拌機は、100〜125rpmに設定
した。冷却器を冷却し、反応器塔頂留出バルブを蒸留に設定した。乾燥した無水
炭酸ナトリウム41.6kgを反応器に充填し、反応器の充填口を閉じた。いく
らかガスが発生しわずかに発熱反応であるため、注意した。乾燥した6−クロロ
−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオン77.5kgを反
応器に充填した。急いで、乾燥した8−ブロモオクタン酸エチル88kgを反応
器に充填した。反応を22〜24インチの真空まで真空にし、反応器温度を65
〜75℃まで上げた。反応器温度を維持し、内容物の発泡に注意した。反応器混
合物を試料採取し、ガスクロマトグラフィによって反応器混合物中のブロモエス
テルの消失をモニターすることにより変換をモニターした。反応は、約7時間後
に完了した(0.6%のブロモエステルが認められた)。真空を遮断し、反応器
内容物を45〜50℃まで冷却した。内容物を遠心分離し、ろ液を第二の200
ガロングラスライニング反応器に送った。エタノール119L(0.5%トルエ
ンで変性させた200プルーフ)を第一の200ガロン反応器に充填し、約45
℃まで温めた。ろ過ケーキを温かいエタノールで洗浄し、洗浄液を第二の200
ガロン反応器中の反応混合物に充填した。
まで冷却した。水がバッチ中に直接落ちるようにして、第二の反応器に蒸留水1
20Lをゆっくりと充填した。反応器内容物を約8℃まで冷却した。中間体が溶
液から現れ、約9.5時間保った。得られたスラリーを遠心分離した。エタノー
ル70Lを反応器に充填し、8℃まで冷却し、遠心分離ケーキを洗浄した。湿っ
たケーキを、紙で裏打ちしたドラムの内部に置いた二重ポリエチレン袋に降ろし
た。収量は、8−(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3
H)−ジオニル)オクタン酸エチル123.5kgであった。
ロンのグラスライニング反応器に充填し、撹拌機を100〜125rpmに設定
した。8−(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−
ジオニル)オクタン酸エチルの湿ったケーキ123.5kgを反応器に充填した
。充填口を閉じた。冷却水を冷却器に通し、反応器塔頂留出バルブを大気圧蒸留
に設定した。反応器内容物を約98℃まで加熱し、HPLCにより変換をモニターし
た。当初(約40分)反応器は約68℃で還流したが、蒸留によってエタノール
が除去されるにつれて(約3時間にわたり)、反応器温度は約98℃まで上昇し
た。HPLCによって測定すると、出発材料は約4時間で消失した。反応器内容物を
約27℃まで冷却した。USP精製水150Lを隣接する200ガロングラスライ
ニング反応器に充填し、撹拌機を100〜125rpmに設定した。濃塩酸(1
2M)104Lを反応器に充填し、約24℃まで冷却した。ケン化された反応混
合物を200ガロングラスライニング反応器にゆっくりと(約5時間にわたり)
充填した。二酸化炭素発生のため、材料(45Lおよび45L)を2つの反応器
(それぞれ200ガロン)に分けた。生成物が溶液から沈殿した。50%水酸化
ナトリウム溶液(水2L、水酸化ナトリウム2kg)で反応混合物をpH 2.0〜4.
0に調整した。反応器内容物を約9〜15℃まで冷却した。約9時間にわたり溶
液から中間体が結晶化した。反応器スラリーを遠心分離して中間体を分離した。
USP精製水50Lを200ガロングラスライニング反応器に充填し、このすすぎ
液を用いて遠心分離した湿ったケーキを洗浄した。湿ったケーキは、プラスチッ
クドラムの内部に置かれた二重ポリエチレン袋に降ろした。N−(5−クロロサ
リチロイル)−8−アミノカプリル酸を、約68℃で約38時間、真空中(27
″Hg)で乾燥した。乾燥したケーキは、上端に乾燥剤の袋が置かれた55−ガ
ロンのスチール製の裏打ちしていないオープンヘッドドラムの内部に置かれた二
重ポリエチレン袋に降ろした。乾燥単離収量は、N−(5−クロロサリチロイル
)−8−アミノカプリル酸81kgであった。
撹拌機、熱電対温度読み取り、および加熱マントルを備え付けた。N−(5−ク
ロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸2602.3gおよび水4000m
Lをフラスコに充填した。撹拌したこのスラリーに、水2000mLに溶かした
水酸化ナトリウム660gの溶液を加えた。混合物を約55℃まで加熱すると、
大部分の固体が溶けた。わずかに濁った溶液をワットマン#1ろ紙に通して熱ろ
過し、不溶の微粒子を除去した。ろ液を大きな実験室用ロータリーエバポレータ
ーのポットフラスコに移した。ロータリーエバポレーターは、約60℃の浴温お
よび60mmHgの圧力で操作した。ロータリーエバポレーターのポットフラス
コ中に固体の塊が得られるまで、二ナトリウム塩溶液から水を除去した。真空を
開放し、ロータリーエバポレーターからポットフラスコを取り外した。ポットフ
ラスコからトレーに固体をすくい取った。次いで、これらのトレーを真空オーブ
ン中に置き、約60℃で約48時間、完全真空中で固体を乾燥した。乾燥した固
体は、固体がすべて35メッシュのふるいを通過するまで実験室用摩砕機に通し
た。摩砕し、ふるいにかけたN−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノオク
タン酸二ナトリウム塩をトレーに入れ、乾燥用オーブン中に戻した。約45℃の
完全真空中で乾燥を続けると、乾燥粉末として所望の生成物2957.1gが得
られた。
。CHN分析:理論値(水4.9重量%を補正)C47.89%、H5.37%
、N3.72%、Na12.22%;実測値C47.69%、H5.23%、N
3.45%、Na11.79%。
撹拌機、熱電対温度読み取り、および加熱マントルを備え付けた。N−(5−ク
ロロサリチロイル)−8−アミノオクタン酸2099.7gおよび水6000m
Lをフラスコに充填した。このスラリーに、水2000mLに溶かした水酸化ナ
トリウム265gの溶液を加えた。混合物を約80℃まで加熱して大部分の固体
を溶かした。不溶の材料をフラスコの底に沈下させ、上澄みをデカントした。得
られた混合物を大きな実験室用ロータリーエバポレーターのポットフラスコに移
した。ロータリーエバポレーターは、約60℃の浴温および約70mmHgの圧
力で操作した。ロータリーエバポレーターのポットフラスコ中に固体の塊が得ら
れるまで、二ナトリウム塩混合物から水を除去した。真空を開放し、ロータリー
エバポレーターからポットフラスコを取り外した。ポットフラスコからトレーに
固体をすくい取った。次いで、これらのトレーを真空オーブン中に置き、約60
℃で約48時間、完全真空中で固体を乾燥した。乾燥した固体は、固体がすべて
35メッシュのふるいを通過するまで実験室用摩砕機に通した。摩砕し、ふるい
にかけたN−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノオクタン酸二ナトリウム
塩をトレーに入れ、乾燥用オーブン中に戻した。完全真空中で乾燥を続けると、
乾燥粉末として所望の生成物2161.7gが得られた。
れた。CHN分析:理論値(水1.14重量%を補正)C53.05%、H5.
77%、N4.12%、Na6.77%;実測値C52.57%、H5.56%
、N4.06%、Na6.50%。
与した。1群6匹のサルには二ナトリウム塩を含有する1個のカプセルを投与し
、第二群の6匹のサルには、一ナトリウム塩を含有する1個のカプセルを投与し
た。それぞれのカプセルは、5-CNAC(一または二ナトリウム塩)400mgおよ
びサケカルシトニン(sCT)800μgを硬ゼラチンカプセルに手で詰めること
によって調製した。
ままで椅子に拘束した。ガバージュ(Gavage)管によりカプセルと、続いて水1
0mlを投与した。
4、5、および6時間後に採取した。sCTの血漿濃度をラジオイムノアッセイに
より測定した。それぞれの投与群における6匹のサルの結果をそれぞれの時点に
ついて平均しプロットした。最大平均血漿カルシトニン濃度および曲線下面積(
AUC)を下表1に報告する。
材料を用い実施例1に記載の方法によって調製した。
調製
拌機、還流冷却器、熱電対温度読み取り、および加熱マントルを備え付けた。フ
ラスコに乾燥窒素を充填し、以下の反応は乾燥窒素の雰囲気中で行った。N−サ
リチロイル−10−アミノデカン酸100gおよび無水エタノール500mLを
フラスコに充填した。撹拌しながら約40℃までこのスラリーを加熱し、すべて
の固体を溶かした。反応器に添加ロートを取り付け、無水エタノールに溶かした
11.2重量%の水酸化ナトリウム232.5gを充填した。水酸化ナトリウム
溶液は、15分にわたって撹拌した反応混合物に加えた。反応器から還流冷却器
を取り外し、蒸留ヘッドおよび受器に付け替えた。留出物約395gが集まるま
で大気圧で反応混合物を蒸留した。この蒸留の間に、反応混合物は、濃厚なスラ
リーになった。反応混合物を室温まで冷却させた。濃厚な混合物を半融ガラスロ
ートに移し、真空ろ過によって固体を回収した。エタノールで湿ったケーキを4
5℃の真空オーブン中に置き、完全真空中で一定の重量まで乾燥した。乾燥した
材料の重量は、約124.6gであった。
れた。CHN分析:理論値(水0.47重量%を補正)C57.15%、H7.
37%、N3.51%、Na11.51%;実測値C57.30%、H7.32
%、N3.47%、Na11.20%。
ール溶媒和物の調製
撹拌機、熱電対温度読み取り、還流冷却器および加熱マントルを備え付けた。フ
ラスコに乾燥窒素をパージし、以下の反応は乾燥窒素の雰囲気中で行った。N−
(5−クロロ−サリチロイル)−8−アミノオクタン酸1000gおよび無水エ
タノール3000mLをフラスコに充填した。撹拌しながら約55℃までこのス
ラリーを加熱すると、わずかに濁った溶液が得られた。次いで、無水エタノール
に溶かした11.2重量%の水酸化ナトリウム2276gをできるだけ素早く反
応器に充填した。わずかな発熱反応が反応器中の温度を約64℃まで上昇させ、
沈殿が生成し始めた。反応器から還流冷却器を取り外し、反応器を蒸留に設定し
た。反応混合物をさらに3時間にわたって蒸留すると、留出物約2566gが得
られた。ポットスラリーを室温までゆっくりと冷却させた。スラリー中の生成物
固体を半融ガラスロートによる真空ろ過によって固体を回収するとエタノールで
湿ったケーキ1390gが得られた。この湿ったケーキをガラストレイに移して
、真空オーブン中に置いた。このケーキを約45℃および完全真空中で一定の重
量まで乾燥した。乾燥した生成物の重量は、約1094.7gであった。
れた。CHN分析:理論値(水0重量%を補正)C50.56%、H5.99%
、N3.47%、Na11.39%;実測値C50.24%、H5.74%、N
3.50%(Naは測定しなかった)。
調製 22L、パイレックス(登録商標)ガラス、五つ口、丸底フラスコに、頭上式
撹拌機、熱電対温度読み取り、および加熱マントルを備え付けた。N−(10−
[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸801.8gおよび水6000
mLをフラスコに充填し撹拌した。このスラリーに水3000mLに溶かした水
酸化ナトリウム104gを加えた。混合物を約63℃まで加熱し、大部分の固体
を溶かした。わずかに濁った得られた混合物を、大きな実験室用ロータリーエバ
ポレーターのポットフラスコに移した。ロータリーエバポレーターのポットフラ
スコ中に固体の塊が得られるまで、一ナトリウム塩混合物から水を除去した。真
空を開放し、ロータリーエバポレーターからポットフラスコを取り外した。ポッ
トフラスコからトレーに固体をすくい取った。次いで、これらのトレーを真空オ
ーブン中に置き、約80℃で約48時間、完全真空中で固体を乾燥した。乾燥し
た固体は、所望の一ナトリウム塩であると確認された。乾燥した材料の重量は、
822.4gであった。
れた。CHN分析:理論値(水0.549重量%を補正)C61.65%、H7
.37%、N4.23%、Na6.94%;実測値C61.72%、H7.38
%、N3.93%、Na6.61%。
ヘパリンカプセルの調製 N−サリチロイル−10−アミノデカン酸(SNAD)二ナトリウムエタノール溶
媒和物を20メッシュのふるいで選別した。選別したSNAD二ナトリウムエタノー
ル溶媒和物7.77gを量り分け、乳鉢に移した。Waunakee, WIのScientific P
rotein Laboratories, Inc.から市販されているヘパリンナトリウム、USP(18
2単位/mg)1.35gを量り分け、乳鉢中のSNAD二ナトリウムエタノール溶
媒和物に加えた。スパチュラで粉末を混ぜた。混ぜた粉末を、East Stroudsburg
, PAのPatterson-Kelly Co.から市販されている1パイントV型混合機シェルに
移し、約5分間混ぜた。
ルをそれぞれ、SNAD二ナトリウムエタノール溶媒和物/ヘパリン粉末約297〜
304mgにより手で満たした。それぞれのカプセル中の平均粉末重量は約30
0.4mgで、カプセルの平均全重量(すなわち、粉末を含めたカプセルの重量
)は、約387.25mgであった。それぞれのカプセルは、SNAD二ナトリウム
エタノール溶媒和物約259.01mgおよびヘパリン約45.0mgを含有し
ていた。
シュのふるいで選別した。SNAD150.3g、ヘパリンナトリウムUSP(Waunake
e, WIのScientific Protein Laboratories, Inc.から市販されている)27.3
3g、Avicel(商標) PH-101(Newark, DEのFMA Corporationから市販されてい
る)112.43g、Ac-Di-Sol(商標)(FMA Corporationから市販されている
)6.0g、およびタルク(New Brunswick, NJのSpectrum Chemicals)2.2
65gを量り分け、East Stroudsburg, PAのPatterson-Kellyから市販されてい
る2クオートV型混合機シェルに移し、約5分間混ぜ合わせた。Sumerset, NJの
Korsch America Incから市販されているEK-O錠剤プレスを用い、得られた混合物
をスラッグに圧縮した。得られたスラッグを粉砕し、20メッシュのふるいをと
おしてふるいにかけると顆粒が生成した。顆粒にタルク3.94gおよびAc-Di-
Sol5.25gを加え、2クオートV型混合機シェルに移し、約5分間混ぜた。
V型混合機中の顆粒にステアリン酸マグネシウム2.72gを加え、さらに3分
間混ぜた。EK-O錠剤プレスを用い、得られた製剤を錠剤にした。錠剤の平均重量
は、320.83mgであった。
2匹、雌2匹)にそれぞれ、上記実施例9で調製したカプセル2個を投与した。
それぞれのサルへの投与量は、SNAD二ナトリウムエタノール溶媒和物約150m
g/kgおよびヘパリン約30mg/kgであった。
る。投与に先立って(および投与後2時間)一夜動物を絶食させた。投与期間を
通じて水は自由に与え、投与前の一夜および投与期間を通じてジュース400m
lを動物に与えた。動物は吊り包帯で拘束した。カプセルは、コックド(coked
)プランジャーおよび分離したゴムチップの付いた、カプセルを収容するプラス
チックのツールである「ピルガン(pill gun)」内に入れた。ピルガンを動物の
食道に挿入した。ピルガンのプランジャーを押し、ゴムチップから食道へカプセ
ルを押し出した。次いで、ピルガンを引き抜いた。動物の口は閉じたままにして
逆浸透水約5mlを側面から口内に投与し、燕下反射を誘発した。動物の喉を擦
って燕下反射をさらに誘発した。
静脈)から投与前、投与10、20、30、40および50分後、ならびに1、
1.5、2、3、4および6時間後に採取した。血液試料は、約0.106Mク
エン酸溶液約0.13mlと共に管に採取した。血液を加え、1.3mlのライ
ンまで管を満たした。次いで、湿式アイスペンディング(wet ice pending)遠
心分離上に管を置いた。2440rcf(約3680rpm)で15分間、血液
試料を遠心分離し、冷蔵した(2〜8℃)。得られた血漿を2つのアリコートに
分け、分析するまでドライアイス上または冷凍保存した(約−70℃)。
れている抗Xa因子アッセイCHROMOSTRATE(商標)ヘパリン抗Xaアッセイを用い
て測定した。動物の結果は、それぞれの時点について平均した。最高平均値は、
投与約1時間後に達し、1.54±0.17IU/mLであった。
わりに実施例10で調製したSNAD一ナトリウム塩の錠剤で繰り返した。約4.0
kgのサルにそれぞれ、2個の錠剤を投与した。投与量は、SNAD(遊離酸当量)
150mg/kgおよびヘパリン30mg/kgであった。最高平均血漿ヘパリ
ン濃度は、投与約2時間後に達し、0.23±0.19IU/mLであった。
リウム塩の調製 SNACの遊離酸(すなわち、N−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)
カプリル酸)は、適当な出発材料を用いて実施例1の方法によって調製した。
1Lを充填した。撹拌しながら、SNACの遊離酸109kg(乾燥)を加えた。反
応器を28℃まで加熱し、25℃以上の温度に維持した。精製水、USP34Lお
よび水酸化ナトリウム15.78kgの溶液を調製し、24℃まで冷却し、15
分にわたり撹拌した反応器に加え、25〜35℃に反応温度を保った。混合物を
さらに15分間撹拌した。
した。循環器を用いて反応器を28℃まで加熱した。第一の反応器の溶液を、3
0分間にわたり第二の反応器に加え、25℃以上に温度を保った。内容物を撹拌
し、ヘプタン418Lを加えた。反応混合物を10℃まで冷却し、遠心分離し、
次いでヘプタン60Lで洗浄した。生成物を集め、Stokesオーブン中82℃およ
び26″Hg真空中で約65時間(週末にわたり)乾燥した。SNAC一ナトリウム
(すなわち、N−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸一ナ
トリウム塩)107.5kgが回収された。
カプリル酸)は、以下の通りに調製した。実施例12で調製したSNAC一ナトリウ
ムを水に溶かした1当量の濃塩酸で酸性化し、撹拌した。次いで溶液を真空ろ過
し、真空乾燥すると、遊離酸が得られた。
ノール500mlを加えた。温度を約40℃に設定し、固体を溶液に入れた。エ
タノールに溶かした11.2%(w/w)水酸化ナトリウム溶液255.7gを
、15分にわたって添加ロートによって加えると、温度は約82℃まで上昇した
。約1.5時間にわたり、約76〜79℃の塔頂温度でエタノール383.1g
を留去した。窒素中で反応混合物を室温まで冷却させ、約2時間保ち、粗いロー
トを通して真空ろ過し、固体を回収した。ろ過ケーキをろ液で洗浄し、蒸発皿に
移し、デシケーター中に一夜、室温で完全真空まで引いた。ピンク色の固体とし
てSNAC二ナトリウム塩エタノール溶媒和物90.5g(68%)が回収された。
融点>200℃(用いた機器の限界)。HPLCの記録は、100面積%を示した。
NMRは所望の生成物を示した。CHN(C17H25NO5Na2・0.1265H2O
として)計算値:C54.94、H6.85、N3.77、Na12.37;実
測値C55.04、H6.56、N3.89、Na12.34。
℃の完全真空中で22.75時間乾燥し、空気に開放して室温で冷却し、一水和
物を生成することによって製造した。一水和物の構造は、元素分析:C15H19N
O4Na2・0.127H2Oとして計算値:C、53.01;H、6.18;N
、4.12;Na、13.53;実測値:C、53.01;H、6.10;N、
3.88;Na、13.08;および1HNMR(300MHz、DMSO−d6)
:d 12.35(1H、s)、7.55(1H、dd)、6.8(1H、dt
)、6.25(1H、dd)、6.00(1H、dt)、3.2(2H、q)、
1.9(2H、t)、1.45(4H、bq)、1.25(6H、bm)によっ
て確認した。融点>250℃(用いた機器の限界)。
した。
を反応器に充填し、1時間撹拌し、フィルタープレスを通して送った。Lompoc,
CAのCelite Corporationから市販されているセライト(珪藻土)1.7kgを反
応器に加えた。反応器の内容物をフィルタープレスに通して送り、別の容器に溶
液を保持した。脱イオン水5ガロンで反応器をすすいだ。脱イオン水12L中で
NaOH4.5kgから製造した水酸化ナトリウム(NaOH)溶液と一緒に溶液を反応
器に再導入した。反応器内容物を30分間撹拌し、高温で真空ストリッピングを
行うことにより溶媒30ガロンを除去した。反応器内容物を60℃まで冷却し、
次いで激しく撹拌しながらそれぞれヘプタン65ガロンが入った2つの100ガ
ロンタンクに注加した。撹拌を2時間続けた。溶液を遠心分離し、遠心脱水した
ヘプタン15ガロンで洗浄し、26″Hg中45℃で24時間、オーブン中で乾
燥し、次いでFitzmill粉砕機(Elmhurst, ILのFitzpatrick Companyから市販さ
れている)を通して送った。わずかに黄褐色の粉末としてSNADの一ナトリウム塩
32kgが回収された(融点190〜192℃、HPLCによる純度99.3%、分
子量:329.37)。滴定は、SNADの一ナトリウム塩約96%および二ナトリ
ウム塩約4%を示した。
)は、適当な出発材料を用いて実施例1に記載の方法によって調製した。
タノール500mlをフラスコに充填した。温度を約40℃に設定し、固体を溶
解させた。薄いオレンジ色の溶液が得られた。エタノールに溶かした11.2(
w/w)水酸化ナトリウム溶液232.5gを、15分にわたって添加ロートに
よって加えると、温度は約82℃まで上昇した。約3時間にわたり、約75〜7
9℃の塔頂温度でエタノール397.8gを留去した。窒素中で一夜、反応混合
物を室温まで冷却させた。得られたスラリーを、粗いロートを通して真空ろ過し
、固体を回収し、ろ過ケーキをろ液で洗浄した。湿ったろ過ケーキを蒸発皿に移
し、完全真空中で一夜、50℃オーブン中に置いた。淡いピンク色の固体として
SNAD二ナトリウム塩エタノール溶媒和物124.55g(96%)が回収された
。融点>200℃(用いた機器の限界)。HPLCの記録は、100面積%を示した
。NMRは所望の生成物を示した。CHN(C19H29NO5Na2として)計算値:
C57.42、H7.35、N3.52、Na11.57;実測値:C57.3
7、H7.35、N3.41、Na11.63。
0℃の完全真空中で19時間乾燥し、空気に開放して室温で溶液を冷却して一水
和物を生成することによって製造した。水和物の構造は、元素分析:C17H23N
O4Na2・H2Oとして計算値:C、55.28;H、6.82;N、3.79
;Na、12.45;実測値:C、56.03;H、6.67;N、3.67;
Na、12.20;および1HNMR(300MHz、DMSO−d6):d 12.
35(1H、s)、7.6(1H、dd)、6.8(1H、dt)、6.25(
1H、dd)、6.00(1H、dt)、3.2(2H、q)、2.0(2H、
t)、1.9(2H、t)、1.45(4H、bt)、1.25(10H、bm
)によって確認した。融点>250℃(用いた機器の限界)。
剤化合物SNACを含有する経口(PO)用強制投与溶液は、水で調製した。送達剤化
合物およびヘパリン(166.9IU/mg)を乾燥粉末としてボルテックスす
ることによって混ぜた。この乾燥混合物を水に溶かし、約37℃でボルテックス
し超音波処理すると、透明な溶液が生成した。pHは調製しなかった。最終体積を
約10.0mlに調整した。最終の送達剤化合物投与量、ヘパリン投与量および
投与体積量を下表2に列挙する。
50gの雄性Sprague-Dawley系ラットを24時間絶食させ、投与直前および麻酔
を維持する必要に応じて再び、ケタミン塩酸塩(約88mg/kg)で筋肉内麻
酔した。10匹のラットからなる投与群に投与溶液の1つを投与した。11cm
のRusch8フレンチカテーテルをピペットチップのついた1ml注射器に改造し
た。カテーテルを通して溶液を引くことによって投与溶液で注射器を満たし、次
いで拭って乾燥した。切歯を通過し管から1cm離れた食道にカテーテルを置い
た。注射器のピストンを押すことによって溶液を投与した。
処理の血液を採取した。ヘパリン吸収は、Henry, J.B., Clinical Diagnosis an
d Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (197
9)の方法に従い、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)によって測定した
凝固時間の増加によって検証した。予備試験では約20秒のベースライン値を示
した。それぞれの時点についてそれぞれの群の動物による結果を平均し、最高AP
TT値(秒で)を下表2に報告する。ヘパリン吸収はまた、Durham, NCのOrganon
Teknika Corporationから市販されている抗Xa因子アッセイCHROMOSTRATE(登録
商標)ヘパリン抗Xaアッセイによって測定される血漿ヘパリンの増加によって
も検証した。ベースライン値は約ゼロIU/mlである。それぞれの時点につい
てそれぞれの群の動物による血漿ヘパリン濃度を平均し、プロットした。これら
の平均血漿ヘパリン濃度の最高を下表2に報告する。
達剤化合物SNADを含有する経口(PO)用投与組成物は、水で調製した。送達剤化
合物およびModena, ItalyのOpocrinから市販されているLMWH(パルナパリン、9
1IU/mg、平均分子量約5,000)を乾燥粉末としてボルテックスするこ
とによって混ぜた。この乾燥混合物を水に溶かし、約37℃でボルテックスし超
音波処理すると、透明な溶液が生成した。pHは調製しなかった。最終体積を約1
0.0mlに調整した。最終の送達剤化合物投与量、LMWH投与量および投与体積
量を下表3に列挙する。
エン酸処理の血液を採取した。ヘパリン吸収は、Durham, NCのOrganon Teknika
Corporationから市販されている抗Xa因子アッセイCHROMOSTRATE(登録商標)ヘ
パリン抗Xaアッセイによって測定される血漿ヘパリンの増加によって検証した
。ベースライン値は前もって測定し、約ゼロIU/mlであることが分かった。
それぞれの時点についてそれぞれの群の動物による血漿ヘパリン濃度を平均し、
プロットした。これらの平均血漿ヘパリン濃度の最高を下表3に報告する。
アセトニトリル(670ml)を5リットル、四つ口、丸底フラスコに入れ、撹
拌した。25分間にわたり混合物にピリジン(161.3g、2.0mol)を
加えた。反応容器を氷/水浴内に置き、クロロギ酸エチルの少量ずつの添加を開
始した。この添加を1時間にわたって続けた。添加が終了したら氷/水浴を取り
外し、反応混合物を室温にした。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌させ、大
気圧で蒸留するために反応容器の構成を変更した。続く蒸留で、塔頂温度78℃
の留出物257.2gが得られた。フラスコ中に残った反応混合物に脱イオン水
500mlを加え、得られたスラリーを真空ろ過した。ろ過ケーキを脱イオン水
200mlで洗浄し、真空中室温で一夜乾燥させた。乾燥後、6−クロロカルサ
ラム(carsalam)313.6g(97.3%)が単離された。これと同じ方法を
用い追加のバッチを製造すると、6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン
−2,4(3H)−ジオン44.5gが得られた。
23.1g、1.6mol)およびジメチルアセトアミド(970ml)が入っ
た5リットル、四つ口、丸底フラスコに炭酸ナトリウム(194.0g、1.8
mol)を加えた。撹拌した反応混合物に8−ブロモオクタン酸エチル(459
.0g、1.8mol)を一度に加えた。反応容器の大気圧を550mmHgま
で低下させ、反応混合物の加熱を開始した。70℃に約5時間、反応温度を維持
し、加熱および真空を中止した。反応混合物を一夜、室温まで冷却させた。反応
混合物を真空ろ過し、ろ過ケーキをエチルアルコール(525ml)で洗浄した
。撹拌したろ液に脱イオン水(525ml)をゆっくり加えると、白色の固体が
沈殿した。反応容器の回りに氷/水浴を置き、スラリーを5℃まで冷却した。こ
の温度で約15分間撹拌した後、真空ろ過によって固体を回収し、ろ過ケーキを
最初にエタノール(300ml)で、次いでヘプタン(400ml)で洗浄した
。真空中室温で一夜乾燥後、8−(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジ
ン−2,4(3H)−ジオニル)オクタン酸エチル598.4g(99.5%)
が得られた。これと同じ方法により、追加の8−(6−クロロ−2H−1,3−
ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオニル)オクタン酸エチル66.6gを
製造した。
ニル)オクタン酸エチル(641g、1.7mol)およびエチルアルコール(
3200ml)を22リットル、五つ口フラスコに加えた。別の5リットルフラ
スコで、水酸化ナトリウム(NaOH)(288.5g、7.2mol)を脱イオン
水(3850ml)に溶かした。22リットルフラスコに入った反応混合物にこ
の混合物を加えた。温度が40℃まで上昇するのが認められた。反応混合物の加
熱を開始し、反応温度が50℃まで上昇するとすべての固体が反応混合物中に溶
けるのが認められた。反応混合物中の温度を50℃に1.5時間維持した。次い
で、反応フラスコを真空蒸留のために組み立てた。蒸気温度55℃(10mmH
g)で留出物2200mlが集まったら、蒸留を中止した。次いで、反応フラス
コを氷/水浴内に置き、45分にわたって濃塩酸(HCl)(752ml)を加
えた。この添加中、反応混合物がやや濃厚になるのが認められ、反応混合物の撹
拌を助けるために追加の脱イオン水4リットルを加えた。次いで、反応混合物を
真空ろ過し、ろ過ケーキを脱イオン水3リットルで洗浄した。室温で真空中乾燥
すると、N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸456.7g
(83.5%)が単離された。
gをメタノール40mlに定量的に溶かした。固体が溶けたら、この溶液に蒸留
水2mlを加えた。コンピュータ制御ビュレット(Reno, NVのHamiltonから市販
されているHamilton自動ビュレット)を用い、0.33N水酸化ナトリウムで、
メタノール中、溶液を滴定した。ガラス電極(South Plainfield, NJのVWR Scie
ntificから市販されているコンピュータ制御Orion型525A pHメーター)を用い、
溶液のpHをモニターした。溶液は、磁気撹拌機で撹拌した。
、pHプロットの二次導関数がプラスからマイナスに変化する2つのデータポイン
ト間の内挿法によって決定され、pH 11.3にあった。遊離酸の純度は、以下の式
を用いて計算した: %純度=(100×(滴定剤の体積(ml))×規定度×分子量)/(100
0×当量×試料重量) 上式で、規定度は水酸化ナトリウムの規定度、分子量は、5-CNAC遊離酸の分子量
(313.78)、当量は、遊離酸の当量(二塩基であるからこの場合は2)、
試料重量は、滴定される遊離酸試料の重量である。
モル比が1.6であるのに必要な0.33N水酸化ナトリウムの量は、以下の式
を用いて計算した。 NaOHの体積(ml)=(遊離酸重量×(%純度)×1000×1.6)/(3
13.78×100×規定度) 上式で、遊離酸重量は、製剤化された試料中の遊離酸の重量、%純度は、5-CNAC
のパーセンテージ純度、規定度は、水酸化ナトリウムの規定度、NaOHの体積は、
必要な水酸化ナトリウムの量である。
クス(登録商標)瓶中で混ぜた。得られたスラリーを、水蒸気浴中で60〜80
℃まで温めた。時々撹拌すると約15分で温かいスラリーが透明な溶液になった
。溶液を室温まで冷却した。この溶液のpHは8.1であった。
Product, S. Plainfield, NJから市販されている)上の無菌、0.45ミクロン
酢酸セルロース、低タンパク結合膜を通してろ過した。溶液のpHは、約8.3であ
った。
、sCT18.692mgを量り分け、穏やかに撹拌しながら、pH約5の0.1Mリ
ン酸一ナトリウム緩衝溶液10mlに溶かした。
ナトリウム塩溶液にsCT溶液を加えた。
の棚は、約−45℃で予め冷凍した。
スチールトレーに加えると、厚さ約0.48cmのケーキが得られた。4個の清
浄で、乾燥した熱電対プローブチップを、プローブチップが中央の溶液表面に触
れるように溶液内に挿入した。プローブは、トレーの側面にクリップで固定し、
予冷した棚の上にトレーを載せた。
た。
クルが終了したら、システムサイクルを終了し、システム真空を解放した。棚か
らトレーを注意深く取り外し、凍結乾燥された粉末を、VWR Sceintificから市販
されている琥珀色のHDPE NALGENE(登録商標)瓶に移した。
、Greenwood, SCのWarner Lamber Co.の1部門であるCapsugelから市販されてい
る硬ゼラチンカプセル(サイズ0EL/CS)にこの粉末を手で詰めた。満たされたカ
プセルおよび凍結乾燥粉末は、乾燥剤と共に密封容器に保存した。
サリチル酸(100.00g、0.5794mol)、およびキシレン(200
ml)を、磁気撹拌棒、温度計、および冷却器のあるディーン−スタークトラッ
プを備え付けた500ml、三つ口フラスコに加えた。フラスコを加熱還流する
と、100℃近辺で反応混合物は黄色の透明な溶液になった。大部分の揮発性有
機物(キシレンおよび酢酸)はディーン−スタークトラップに蒸留された(13
5〜146℃)。さらに1時間蒸留を続けると、その間にポット温度は190℃
までゆっくりと上昇し、留出物は、他の溶媒を超える留出物の流れも遅くなった
。溶媒約250mlを集めた。残渣を100℃以下に冷却し、ジオキサンを加え
た。
アミノカプリル酸(70.96g、0.4457mol)溶液を、オリゴ(5−
クロロサリチル酸)(0.5794mol)のジオキサン溶液に加えた。反応混
合物を5.5時間、90℃まで加熱し、次いで一夜止め、朝に加熱還流を再開し
た(反応を再開した後、HPLCによって反応をモニターするとその時点で反応が終
了していたことが分かった)。反応混合物を40℃まで冷却した。ジオキサンを
真空中でストリップした。残渣を2N水酸化ナトリウムに取り、酸性にした。材料
は固化しなかった。次いで、材料を酢酸エチルに取り、抽出し(2×100ml
)、過剰のジオキサンを除去した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空中で濃縮した。容易にろ過される固体をろ過によって集めた。残りの材料は、
2N NaOHに取った。pHを4.3に調整すると、出発材料から生成物が選択的に分離し
た。pH 4.3で1回、固体をろ過し、エタノールおよび水の1:1混合物で再結晶
した。不溶の材料は、熱ろ過でまず除いた。集めたすべての固体を合わせ、エタ
ノールおよび水の混合物から再結晶すると、白色の固体として遊離酸生成物52
.06gが得られた。
て調製した。パーセント純度は、5-CNAC0.5038gおよび0.2N NaOH16.
06mlを用いて100%と計算された。ナトリウム塩溶液は、前述のように0.
2N NaOH250mlおよび5-CNAC9.4585gを用いて調製した。0.45ミ
クロンろ過器を通して溶液をろ過した。
与15分前にケタミン(44mg/kg)およびクロロプロマジン(1.5mg
/kg)を投与した。以下のうちの1つをラットに投与した: (4a)実施例19におけるように調製した凍結乾燥粉末13mgのカプセル
1個を、カプセルを流し落とすための水0.5mlと共に経口で; (4b)実施例19で調製した凍結乾燥粉末の再構成水溶液1.0ml/kg
を経口で; (4c)実施例20で調製した5-CNACナトリウム塩の「新たな(fresh)」非
凍結乾燥水溶液1.0ml/kgを経口で;または (4d)sCT5mg/kgを皮下で。
gおよびsCT100mg/kgを含んでいた。(4a)の投与量はおよそであり
、その理由は、動物の平均体重250gに基づいて決められた粉末量で満たした
カプセル1個を動物に投与したが、動物の実際の体重は異なるためである。この
ことは、カプセルを投与する以後の全実施例にもあてはまる。
を水3ml中で混ぜることによって調製した。再構成溶液は、1.0ml/kg
で投与した。
ACナトリウム塩150mgとsCT保存溶液(HClおよびNaOHでpHを4に調製した0
.1Mリン酸緩衝液中で調製された2000ml/ml)150mlを用い、非
凍結乾燥材料から調製した。この「新たな」溶液の最終濃度は、5-CNACナトリウ
ム塩50mg/mlおよびsCT100mg/mlであり、1.0ml/kgを投
与した。
5mLを水995mLに加えた。この溶液を0.5ml/kgで投与した。
a Laboratories, Inc., San Carlos, CAからのKit # EIAS-6003)でテストし、
キットの標準プロトコルを以下の通り修正することによって測定した:暗所で振
とうしながら2時間、50mlのペプチド抗体と共にインキュベートし、プレー
トを洗浄し、血清を加えペプチドをビオチニル化して緩衝液4mlで希釈し、暗
所で一夜振とうした。下表5に結果を示す。
の水1mlと共に経口で; (5b)凍結乾燥粉末6.5mgのカプセル1個を、カプセルを流し落とすた
めの水1mlと共に経口で; (5c)凍結乾燥粉末3.25mgのカプセル1個を、カプセルを流し落とす
ための水1mlと共に経口で;または (5d)sCT5mg/kgを皮下で。
施例18と同様に調製)(50g、0.2532mol)およびジメチルアセト
アミド(75ml)が入って500ml、三つ口、丸底フラスコに炭酸ナトリウ
ム(30g、0.2835mol)を加え撹拌した。撹拌した反応混合物に4−
ブロモ酪酸メチル(45.83g、0.2532mol)を一度に加え、反応混
合物の加熱を開始した。70℃に反応温度を維持し、一夜加熱した。加熱を中止
し、反応混合物を室温まで冷却させた。
ーキおよびろ液をHPLCでモニターし、生成物の場所を判断した。大部分の生成物
はろ液中に洗い入れたが、一部の生成物は依然としてろ過ケーキ中に存在した。
生成物を回収して最終収量を上げるため、ろ過ケーキを処理した。初めに多量の
水、次いで酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄した。ろ過ケーキの洗浄液を分離し、
次に酢酸エチル層を水で2回、食塩水で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾
燥し、分離して真空中で濃縮すると、さらに固体が回収された(固体B)。前に
分離したろ液に水を加えると、固体が沈殿した。これらの固体を分離した(固体
A)。固体AおよびBを合わせ、丸底フラスコに移し、ろ液に2N NaOHを加え、
撹拌しながら加熱を始めた。HPLCにより反応をモニターし反応が終了する時間を
判断した。反応を25℃まで冷却し、一夜撹拌し、真空中で濃縮して過剰のエタ
ノールを除去した。反応容器の回りに氷/水浴を置き、スラリーを酸性にした。
真空ろ過によって固体を回収し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥してNMR分析に
送った。
ール/水で固体を再結晶した。固体が生成し、ブフナーロート中に洗浄した。ろ
液中に固体がさらに沈殿し、回収した。再結晶後に回収された最初の固体は、メ
チルエステルを形成していた。すべての固体を合わせ、2N NaOHを加え、遊離酸
に戻すために再び加熱還流した。HPLCで測定し、エステルが消失したら、混合物
を約4.7のpHまで酸性とし、固体を生成させた。
タノール−水を用いて再結晶した。白色の固体が一夜に沈殿し、分離して乾燥す
ると、N−(5−クロロサリチロイル)−4−アミノ酪酸23.48gが収率3
6%で得られた。
チルアルコールで洗浄しなければならないことが後に判明した。その時点からは
、ろ液および2N NaOHを撹拌しながら加熱し、25℃まで冷却して真空中で濃縮
し、過剰のエタノールを除去することができた。氷/水浴中でスラリを、pH 4.7
の酸性にした。真空ろ過によって固体を回収し、ろ過ケーキを水で洗浄した。次
いで、固体を分離し、再結晶した。
乾燥 実施例19の手順に従い、sCT/N−(5−クロロサリチロイル)−4−アミ
ノ酪酸ナトリウム塩の凍結乾燥粉末を調製し、カプセルに詰めた。実施例23で
調製したN−(5−クロロサリチロイル)−4−アミノ酪酸10.528gを水
150mlに溶かした。10N NaOH4.72mlを加えた。sCT21.0566m
gをリン酸緩衝液10mlに溶かし、送達剤溶液にsCT/リン酸緩衝液混合物を
加えた。水を加えて体積を250mlにした。
リウム塩の経口送達 EIAキットの標準プロトコルに従ったことを除いては実施例21の方法に従い
、下表7に示すN−(5−クロロサリチロイル)−4−アミノ酪酸ナトリウム塩
およびsCTのおおよその量で、凍結乾燥粉末13mgのカプセル1個を、カプセ
ルを流し落とすための水0.5mlと共に経口でラットに投与した。結果も表7
に示す。
ル178Lを加えた。撹拌機を100〜125RPMに設定し、反応器内容物を
約9℃まで冷却した。Leominster, MAのPolycarbon Industriesから市販されて
いる5−クロロサリチルアミド74kgを反応器に充填し、充填口を閉じた。乾
燥ピリジン47Lを反応器に充填した。進める前にスラリーを約9℃まで冷却し
た。反応器の冷却器を冷却し、塔頂留出バルブを全還流に設定した。2時間にわ
たり、バッチ温度を14℃に維持しながら、クロロギ酸エチル49.7kgを2
00ガロンの反応器に充填した。クロロギ酸エチルはホスゲン0.1%を含有す
ることがあり、水とは極めて反応性であることに注意すること。反応は極めて発
熱的であり、反応温度を下げるためにプロセス冷却装置を使用する必要がある。
クロロギ酸エチルの添加が終了したら、反応器内容物を10〜14℃で30分間
撹拌した。次いで、反応器内容物を約25分間にわたって約85℃まで加熱し、
すべての留出物を受器に集めた。反応器内容物を約6時間85〜94℃に保ち、
蒸留されたすべての材料を受器に集めた。反応混合物を試料採取し、HPLCによっ
て変換(>90%)をモニターした。変換は、6時間後に99.9%であること
が分かった。反応器内容物を1時間にわたり約19℃まで冷却した。脱イオン水
134Lを反応器に充填した。直ちに沈殿が生成した。反応器内容物を約5℃ま
で冷却し、約10.5時間撹拌した。生成物が溶液から結晶化し続けた。反応器
スラリーを遠心分離した。脱イオン水55Lを200ガロンのグラスライニング
反応器に充填し、遠心分離された湿ったケーキを洗浄した。完全真空(28″H
g)中、58℃で約19.5時間、中間体を乾燥した。収量は、6−クロロ−2
H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオン82.6kgであった
。この中間体は、水に曝されないように包装して保存した。
できない。
グ反応器に充填した。反応器の撹拌機は、100〜125RPMに設定した。冷
却器を冷却し、反応器塔頂留出バルブを蒸留に設定した。乾燥した無水炭酸ナト
リウム41.6kgを反応器に充填し、反応器の充填口を閉じた。いくらかガス
が発生しわずかに発熱反応であるため、注意した。乾燥した6−クロロ−2H−
1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオン77.5kgを反応器に充
填した。急いで、乾燥した8−ブロモオクタン酸エチル88kgを反応器に充填
した。22〜24インチの真空をかけ、反応器温度を65〜75℃まで上げた。
反応器温度を維持し、内容物の発泡に注意した。反応器混合物を試料採取し、ガ
スクロマトグラフィ(GC)によって反応混合物中のブロモエステルの消失をモニ
ターすることにより変換をモニターした。反応は、7時間後に完了した(0.6
%のブロモエステルが認められた)。真空を遮断し、反応器内容物を45〜50
℃まで冷却した。内容物を遠心分離し、ろ液を第二の200ガロングラスライニ
ング反応器に送った。エタノール119L(0.5%トルエンで変性させた20
0プルーフ)を第一の200ガロン反応器に充填し、約45℃まで温め、ろ過ケ
ーキを温かいエタノールで洗浄し、第二の200ガロン反応器中の反応混合物に
加えた。第二の200ガロン反応器でかき混ぜ機の運転を始めた。反応器内容物
を約29℃まで冷却した。水がバッチ中に直接落ちるようにして、第二の反応器
に蒸留水120Lをゆっくりと充填した。反応器内容物を約8℃まで冷却した。
中間体が溶液から現れ、9.5時間保った。得られたスラリーを遠心分離した。
エタノール70Lを反応器に充填し、8℃まで冷却し、遠心分離ケーキを洗浄し
た。湿ったケーキを、紙で裏打ちしたドラムの内部に置いた二重ポリエチレン袋
に降ろした。収量は、8−(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2
,4(3H)−ジオニル)オクタン酸エチル123.5kgであった。
ロンのグラスライニング反応器に充填し、撹拌機を100〜125RPMに設定
した。8−(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−
ジオニル)オクタン酸エチルの湿ったケーキ123.5kgを反応器に充填した
。充填口を閉じた。冷却水を冷却器に通し、反応器塔頂留出バルブを大気圧蒸留
に設定した。反応器内容物を約98℃まで加熱し、HPLCにより変換をモニターし
た。当初(約40分)反応器は約68℃で還流したが、蒸留によってエタノール
が除去されるにつれて、反応器温度は約98℃まで上昇した。HPLCによって判明
したように、出発材料は約4時間で消失した。反応器内容物を約27℃まで冷却
した。USP精製水150Lを隣接する200ガロングラスライニング反応器に充
填し、撹拌機を100〜125RPMに設定した。濃塩酸(12M)104Lを
反応器に充填し、約24℃まで冷却した。ケン化された反応混合物を200ガロ
ングラスライニング反応器にゆっくりと(約5時間にわたり)充填した。二酸化
炭素発生のため、材料(45Lおよび45L)を2つの反応器(それぞれ200
ガロン)に分けた。生成物が溶液から沈殿した。50%NaOH溶液(水2L、NaOH
2kg)で反応混合物をpH 2.0〜4.0に調整した。反応器内容物を約9〜15℃
まで冷却した。約9時間にわたり溶液から中間体が結晶化した。反応器スラリー
を遠心分離して中間体を分離した。USP精製水50Lを200ガロングラスライ
ニング反応器に充填し、このすすぎ液を用いて遠心分離した湿ったケーキを洗浄
した。湿ったケーキは、プラスチックドラムの内部に置かれた二重ポリエチレン
袋に降ろした。N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸を、約
68℃で約38時間、真空(27″Hg)で乾燥した。乾燥したケーキは、上端
に乾燥剤の袋が置かれた55−ガロンのスチール製の裏打ちしていないオープン
ヘッドドラムの内部に置かれた二重ポリエチレン袋に降ろした。N−(5−クロ
ロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸の乾燥単離収量は、81kgであった
。
結乾燥粉末を調製した。NaOH溶液は、水2000mlに100%NaOH42gを溶
かすことによって製造した。スラリを室温で撹拌し、0.45ミクロンのろ過器
で真空ろ過した。5-CNACナトリウム塩を含有する溶液のpHは、約8.6であった。s
CT200mgを用いた。
verプレス(C型)を用いた。用いるダイ(die)は、直径0.245″とした。
トップポンチ(punch)は、フラットフェース、はす縁(bevel-edged)で直径0
.245″とし、ボトムポンチは、フラットフェース、刻み目つき(scored)、
はす縁で直径0.245″とした。プレスは、上部および下部ポンチ力ならびに
上部ポンチの変位を測定することができる。直接圧縮の処方は、下表8に示すよ
うに設計した。
)であり、Philadelphia, PAのFMC Corporation, Pharmaceutical Divisionから
市販されている。 CAB-O-SIL(登録商標)は、フュームドシリカであり、Cabot Corporation, Tu
scola, ILから市販されている。
た。次いで、瓶を密閉し、毎分25回転(RPM)に設定された持続放出装置の腕
に固定した。装置を5分間回転させて混ぜた。次いで、5-CNAC/sCTの凍結乾燥
粉末をAC-DI-SOL(登録商標)/CAB-O-SIL(登録商標)混合物に、それぞれの添
加の後に2分混合しながら幾何学的に加えた。次いで、上記混合物にステアリン
酸マグネシウムを加え、混合を5分間続けた。
チを用いてダイ中に粉末を押しつけた。上部ポンチを挿入し、ポンチダイ組立品
をプレス上に載せた。次いで圧縮を行った。上部ポンチを用い、ダイから錠剤を
押し出した。
詰めた。実施例27で調製した非錠剤化、凍結乾燥粉末を、13mg/カプセル
でカプセルに手で詰めた。カプセルを流し落とすための水1mlと共にカプセル
を投与した。
21の手順に従い、下表9に示す5-CNACナトリウム塩およびsCTのおおよその量
で、カプセル1個を、カプセルを流し落とすための水1mlと一緒にラットに経
口投与した。結果も表9に示す。
lおよび5-CNAC19.0072gと共に水蒸気浴中で凍結乾燥粉末に製剤化した
。最終体積は505mlとした。5-CNAC187、138、74および160ml
からそれぞれ、sCT28、48、40および360mgと共に4つの別々のバッ
チを調製した。5-CNACナトリウム塩の推定量はそれぞれ、7、5、2.5および
4.5gであった。
21の方法に従い、実施例31で調製した4つのバッチのうちの1つを用い、凍
結乾燥粉末13mgのカプセル1個を、カプセルを流し落とすための水1mlと
一緒にラットに経口投与した。5-CNACおよびsCTのおおよその量を下表10に示
す。結果を表10に示す。
み込む。上記の詳細な説明に鑑み、本件の多くの変形形態が当業者に暗示される
であろう。このような明白な変形形態はすべて、添付する特許請求の範囲の特許
を受ける範囲に含まれる。
Claims (28)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、R1、R2、R3、およびR4は独立に、水素、−OH、−NR6R7、ハロ
ゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、 R5は、置換もしくは非置換のC2〜C16アルキレン、置換もしくは非置換のC 2 〜C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)
、または置換もしくは非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、 R6およびR7は独立に、水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである] を有する送達剤の二ナトリウム塩。 - 【請求項2】 前記送達剤が、N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミ
ノカプリル酸である、請求項1記載の二ナトリウム塩。 - 【請求項3】 前記送達剤が、N−(10−[2−ヒドロキシベンゾイル]
アミノ)デカン酸である、請求項1記載の二ナトリウム塩。 - 【請求項4】 前記送達剤が、N−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]ア
ミノ)カプリル酸である、請求項1記載の二ナトリウム塩。 - 【請求項5】 請求項1記載の二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物。
- 【請求項6】 前記送達剤が、N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミ
ノカプリル酸である、請求項5記載のエタノール溶媒和物。 - 【請求項7】 前記送達剤が、N−(10−[2−ヒドロキシベンゾイル]
アミノ)デカン酸である、請求項5記載のエタノール溶媒和物。 - 【請求項8】 前記送達剤が、N−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]ア
ミノ)カプリル酸ナトリウムである、請求項5記載のエタノール溶媒和物。 - 【請求項9】 請求項1記載の二ナトリウム塩の一水和物。
- 【請求項10】 前記送達剤が、N−(5−クロロサリチロイル)−8−ア
ミノカプリル酸である、請求項9記載の一水和物。 - 【請求項11】 前記送達剤が、N−(10−[2−ヒドロキシベンゾイル
]アミノ)デカン酸である、請求項9記載の一水和物。 - 【請求項12】 前記送達剤が、N−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]
アミノ)カプリル酸ナトリウムである、請求項9記載の一水和物。 - 【請求項13】 組成物中の送達剤とその塩の合計重量100%に対して、
少なくとも約50重量%の請求項1記載の二ナトリウム塩を含む組成物。 - 【請求項14】 組成物中の送達剤とその塩の合計重量100%に対して、
少なくとも約90重量%の前記二ナトリウム塩を含む、請求項13記載の組成物
。 - 【請求項15】 (a)請求項1記載の二ナトリウム塩、そのエタノール溶
媒和物、又はその一水和物;及び (b)少なくとも一の活性剤 を含む組成物。 - 【請求項16】 組成物中の送達剤とその塩の合計重量100%に対して、
少なくとも約50重量%の前記二ナトリウム塩を含む、請求項15記載の組成物
。 - 【請求項17】 組成物中の送達剤とその塩の合計重量100%に対して、
少なくとも約90重量%の前記二ナトリウム塩を含む、請求項16記載の組成物
。 - 【請求項18】 組成物中の送達剤の二ナトリウム塩の水和物の全重量10
0%に対して、少なくとも約90重量%の前記一水和物を含む、請求項15記載
の組成物。 - 【請求項19】 前記活性剤が、成長ホルモン;ヒト成長ホルモン;組換え
ヒト成長ホルモン;ウシ成長ホルモン;ブタ成長ホルモン;成長ホルモン放出ホ
ルモン;インターフェロン;α−インターフェロン;β−インターフェロン;γ
−インターフェロン;インターロイキン−1;インターロイキン−2;インスリ
ン;ブタインスリン;ウシインスリン;ヒトインスリン;ヒト組換えインスリン
;インスリン様増殖因子;IGF-1;ヘパリン;非分画ヘパリン;ヘパリノイド;
デルマタン;コンドロイチン;低分子量ヘパリン;極低分子量ヘパリン;超低分
子量ヘパリン;カルシトニン;サケカルシトニン;ウナギカルシトニン;ヒトカ
ルシトニン;ブタカルシトニン;エリトロポエチン;心房性ナトリウム利尿因子
;抗原;モノクローナル抗体;ソマトスタチン;プロテアーゼ阻害剤;副腎皮質
刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン;オキシトシン;黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン;ろ胞刺激ホルモン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポエチ
ン;フィルグラスチム;プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレッシン
;クロモリンナトリウム;ナトリウムクロモグリケート;ジナトリウムクロモグ
リケート;バンコマイシン;デスフェリオキサミン;副甲状腺ホルモン;副甲状
腺ホルモンの断片;抗菌剤;抗真菌剤;ビタミン;これらの化合物の類縁体、断
片、模倣体またはポリエチレングリコール修飾誘導体;またはそれらの任意の組
合せからなる群より選択される、請求項15記載の組成物。 - 【請求項20】 活性剤が、ヘパリンおよびカルシトニンからなる群より選
択される、請求項15記載の組成物。 - 【請求項21】 (a)請求項15記載の組成物;及び (b)(i)賦形剤、 (ii)希釈剤、 (iii)崩壊剤、 (iv)潤滑剤、 (v)可塑剤、 (vi)着色剤、 (vii)投与ビヒクル、又は (viii)それらの任意の組み合わせ を含む投与単位形態。
- 【請求項22】(a)請求項1記載の二ナトリウム塩;及び (b)少なくとも一の活性剤 を含む凍結乾燥された混合物を含む固体投与単位形態。
- 【請求項23】 ヘパリンの投与が必要な動物にヘパリンを投与する方法で
あって、動物に請求項15記載の組成物を経口で投与することを含む方法。 - 【請求項24】 (a)請求項1記載の二ナトリウム塩、そのエタノール溶
媒和物、及びその一水和物からなる群より選ばれる少なくとも一のもの (b)少なくとも一の活性剤;及び (c)任意に、投与ビヒクル を混合することを含む組成物を調製する方法。 - 【請求項25】 送達剤の二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物を乾燥させ
ることを含む送達剤の無水二ナトリウム塩を調製する方法であって、 前記送達剤が式: 【化2】 [式中、R1、R2、R3、およびR4は独立に、水素、−OH、−NR6R7、ハロ
ゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、 R5は、置換もしくは非置換のC2〜C16アルキレン、置換もしくは非置換のC 2 〜C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)
、または置換もしくは非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、 R6およびR7は独立に、水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである] を有するものである方法。 - 【請求項26】 送達剤の二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物を調製する
方法であって、 (a)エタノール中に送達剤を溶解して、送達剤/エタノール溶液を形成する工
程;及び (b)送達剤/エタノール溶液を、モル過剰のナトリウム含有塩と反応させて、
エタノール溶媒和物を形成する工程 を含み、前記送達剤が式: 【化3】 [式中、R1、R2、R3、およびR4は独立に、水素、−OH、−NR6R7、ハロ
ゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、 R5は、置換もしくは非置換のC2〜C16アルキレン、置換もしくは非置換のC 2 〜C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)
、または置換もしくは非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、 R6およびR7は独立に、水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである] を有するものである方法。 - 【請求項27】 (c)工程(b)において形成されたエタノール溶媒和物
を含む溶液からエタノール溶媒和物を回収する工程 をさらに含むものである請求項26記載の方法。 - 【請求項28】 送達剤の二ナトリウム塩の一水和物を調製する方法であっ
て、 (a)送達剤の二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物を得る工程; (b)前記溶媒和物を乾燥させて、無水二ナトリウム塩を形成する工程;及び (c)無水二ナトリウム塩を水和して、水和物を形成する工程 を含み、前記送達剤が式: 【化4】 [式中、R1、R2、R3、およびR4は独立に、水素、−OH、−NR6R7、ハロ
ゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、 R5は、置換もしくは非置換のC2〜C16アルキレン、置換もしくは非置換のC 2 〜C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)
、または置換もしくは非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、 R6およびR7は独立に、水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである] を有するものである方法。
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