JPH10507762A - 活性剤デリバリー用化合物および組成物 - Google Patents

活性剤デリバリー用化合物および組成物

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JPH10507762A
JPH10507762A JP8514062A JP51406296A JPH10507762A JP H10507762 A JPH10507762 A JP H10507762A JP 8514062 A JP8514062 A JP 8514062A JP 51406296 A JP51406296 A JP 51406296A JP H10507762 A JPH10507762 A JP H10507762A
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Abstract

(57)【要約】 活性剤のデリバリーに有用な修飾アミノ酸化合物が提供される。投与方法および調製方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 活性剤デリバリー用化合物および組成物 発明の分野 本発明は、活性剤、特に生物学的活性剤、たとえば、バイオアクティブペプ チドなどのデリバリー（移送）用化合物に関する。これらの化合物はカルゴのタ ーゲトへのデリバリーを容易にするために、キャリアとして使用される。キャリ アは修飾アミノ酸であり、動物への経口投与用生物学活性剤と非共有結合混合物 を形成するのに非常に適している。このような化合物の調製方法および投与方法 も開示する。 発明の背景 従来の活性剤のデリバリー手段はしばしば、生物学的、化学的、および物理 的バリアによって厳しく制限される。典型的には、これらのバリアは、デリバリ ーが起こる環境、デリバリー用ターゲットの環境、またはターゲット自体に置か れている。 生物学的活性剤は特にこのようなバリアに影響を受けやすい。たとえば、薬 理学的および治療剤の動物へのデリバリーにおいて、バリアは体に置かれている 。物理的バリアの例は、ターゲットに達する前に通過しなければならない皮膚お よび種々の器官膜である。 これらのバリアは特に、経口デリバリーシステムのデザインに重要である。 多くの生物学的活性剤の経口デリバリーは、生物学的、化学的、および物理的バ リア、たとえば胃腸（ＧＩ）管の種々のpＨ、活性剤の胃腸膜への不浸透性、お よび強力な消化酵素の存在がなければ優れているといえる。経口投与に典型的に は適さない多くの薬剤の中でも例を挙げると特に、カルシトニンおよびインスリ ンなどの生物学的活性ペプチド類；多糖類、特にムコ多糖類、たとえば（これら に限定されるわけではないが）ヘパリン；ヘパリノイド類；抗生物質；および他 の有機物質類が挙げられる。これらの薬剤は、早急に酸加水分解、酵素等により 胃腸管で破壊される。 破壊されやすい薬剤を経口投与する従来の方法は、腸壁の透過性を人工的に 増加させるために、添加剤（たとえばn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルお よびポリオキシエチレンオレイルエーテルなどの非イオン性界面活性剤およびレ ゾルシノール）との共投与、および、酵素劣化を避けるために酵素阻害剤（たと えばすい臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフアート（ＤＦＦ） およびトラシロール）に依存するものであった。 リポソームもまた、インスリンおよびヘパリンの薬剤デリバリーシステムと して記載されている。たとえば、米国特許第４，２３９，７５４号；文献：Ｐat el et al．（１９７６），FEBS Ｌetters，Ｖol．６２，page６０；および文 献：Ｈashimoto et al．（１９７９），Ｅndocrinology，Ｊapan，Ｖol．２６ ，pages３３７参照。 しかしながら、薬剤移送システムとして前記方法を広範囲に使用することは 、以下の理由から妨げられている：（１）システムが添加剤または阻害剤を毒性 量使用する；（２）適当な低い分子量のものがない；（３）システムの安定性が 乏しく、保存期間が適当でない；（４）システムが製造困難である；（５）活性 成分（カルゴ：cargo）を保護するためのシステムがない；（６）システムが活 性剤を逆に変える；および（７）活性剤の吸収を促進するためのシステムがない 。 特に最近は、混合アミノ酸類（プロテイノイド類）の人工ポリマー類の微球 体が、薬剤のデリバリー用に使用されている。たとえば、米国特許第４，９２５ ，６７３号は、プロテイノイド微球体含有の薬剤とその製造および使用を開示し ている。これらのプロテイノイド微球体は、多くの活性剤のデリバリーに有用で ある。 広範囲の活性剤をデリバリー可能で、容易に調製される簡単で高価ではない システムの技術が必要とされている。 発明の要旨 活性剤のデリバリーに有用な化合物が提供される。これらの化合物としては 以下のもの、およびこれらの塩が含有される。 少なくとも１つの生物学的活性剤および少なくとも１つの上記化合物を含有 する組成物も提供される。さらに、本発明によれば、これらの組成物を含有する 投与単位形態も提供される。 少なくとも１つの活性剤を少なくとも１つの上記化合物、および任意に投与 ビヒクルと混合することを含有する、これらの組成物の調製方法も提供される。 別の実施態様においては、これらの無毒性化合物は、化合物を投与前に活性 剤と混合または配合することによって、デリバリーシステムとして動物に経口投 与される。 発明の詳細な説明 本発明の特別な化合物またはそれらの塩、たとえばナトリウム塩は、種々の 生物学的、化学的、および物理的バリアを通して種々の活性剤をデリバリーする のに使用可能である。これらの化合物は特に環境劣化にふされる活性剤をデリバ リーするのに適当である。本発明の化合物および組成物は特に、生物学的活性剤 を種々の動物、たとえばトリ類；哺乳類、たとえば霊長類、特にヒト；および虫 類にデリバリーまたは投与するのに有用である。 本発明の他の優位点は、容易に調製するために高価ではない出発原料を用い ることを含有する。本発明の組成物および製剤方法は、コスト性、実施の容易性 、および商業的製造用にスケールアップすることの可能性がある。 修飾形態での、ペプチド、ポリアミノ酸、およびアミノ酸は、活性剤、たと えば、（これらの限定されるわけではないが）生物学的活性剤、たとえば薬理学 的および治療剤を含有する活性剤をデリバリーするのに使用可能である。 アミノ酸は、少なくとも１つのフリーアミン基を有する種々のカルボン酸で あり、天然および合成アミノ酸を含有する。 ポリアミノ酸は、たとえばエステル、無水物、または無水物結合などの結合 可能な他の基によって形成される結合で結合した２以上のアミノ酸またはペプチ ドのいずれかである。特に、非天然型ポリアミノ酸、特に混合アミノ酸のポリマ ーである、非天然型ヘテロポリアミノ酸が挙げられる。 ペプチドはペプチド結合により結合した２以上のアミノ酸である。ペプチド は、２つのアミノ酸を有するジペプチドから数百のアミノ酸を有するポリペプチ ドまで、種々の長さのものであってもよい。文献：Ｐeter Ｍ．Ｂ．Ｗalker，Ｃhambers Ｂiological Ｄictionary ，Ｃambridge，Ｅngland：Ｃhambers Ｃ ambridge，１９８９，page２１５参照。特に、ジペプチド、トリペプチド、テト ラペプチド、およびペンタペプチドが挙げられる。 修飾アミノ酸、修飾ポリアミノ酸、および修飾ペプチドの用語は、少なくと も１つのアミノ酸が、少なくとも１つのフリーアミン基において、少なくとも１ つのフリーアミン基と反応するアシル化剤でアシル化することにより修飾されて いる、ペプチドおよびポリアミノ酸、または、修飾されたアミノ酸を意味する。 修飾アミノ酸 本発明のいくつかの化合物は、以下の式XLVIまたはXLVIIの１つで示される ： Ａr−Ｙ−（Ｒ1）n−ＯＨ XLVI （式中、Ａrは、置換または非置換フェニルまたはナフチル基であり； Ｙは−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、 Ｒlは、式：−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ2−ＣＯ−であり、 （式中、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ1−Ｃ24アルケニル、フェニ ル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェ ニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フ ェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（ Ｃ1−Ｃ10アルキル）、およびナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり； Ｒ2は、任意に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、および、−ＣＯ2Ｒ4、またはこれらの組み合わ せによって置換されてもよく； Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または、Ｃ1−Ｃ4アルケニルであ り；または、 Ｒ2には、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはこれらの組み合わせが介在 してもよく、； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または、Ｃ1−Ｃ4アルケニルであ り； （式中、Ｒ5は、（i）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、該基はＣ1−Ｃ7ア ルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、フ ェノキシ、または、−ＣＯ2Ｒ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または Ｃ2−Ｃ4アルケニルである）で置換されされてもよく；または （ii）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ2−Ｃ4アルケニルであり； Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロ アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1―Ｃ10アル キル）フェニル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナ フチル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1―Ｃ10アルキル）、 フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、およびナ フチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり： Ｒ7は、任意に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10 シクロアルケニル、ヘテロ原子が１以上のＮ、Ｏ、Ｓまたはこれらの組み合わせ である３〜１０員環のヘテロ環、アリール、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アリ ール、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、またはこれらの組み合わせで置換され てもよく； Ｒ7には、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはこれらの組み合わせが介在して いてもよく；および Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または、Ｃ2−Ｃ4アルケニルである ）。 特に、上記化合物I−XLVが挙げられる。 式：I−XLVの修飾アミノ酸は、１種のアミノ酸、２種以上のアミノ酸、アミ ノ酸エステル、またはアミノ酸アミドを、アミドを形成すべく、アミノ酸に存在 するフリーのアミノ部位と反応するアミン修飾剤と反応させることによって調製 可能である。 修飾アミノ酸は典型的には、アミノ酸およびアミノ酸エステルを修飾するこ とによって調製される。これらの化合物の多くは、以下の式のアシル化剤でアシ ル化することによって調製される。 （式中、Ｒ10は、ここの詳細な説明に基づいた当業技術範囲内であるような 、最終生成物に示される修飾をおこなう適当な基であり、Ｙは脱離基である）。 典型的な脱離基としては、ハロゲン、たとえばＣl、Ｂr、Ｉ等であるが、こ れらに限定されるわけではない。さらに、相当する無水物は適当なアシル化剤で ある。 本発明の多くの化合物は、本発明の開示に基づいた当業技術内の方法で容易 に調製および修飾可能である。たとえば、上記修飾アミノ酸化合物は、１つのア ミノ酸を、アミドを形成すべく、アミノ酸に存在するフリーなアミノ部位と反応 するアミン修飾剤または適当なアシル化剤と反応させることによって、調製可能 である。保護基は、当業者に公知の所望しない副作用をさけるために使用可能で ある。 たとえば、アミノ酸を、金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムまたはカ リウムのアルカリ水溶液に溶解し、約１時間から約４時間で、好ましくは約２． ５時間の範囲で、一般的には約５℃から約７０℃までであり、好ましくは約１０ ℃から約４０℃までの範囲の温度に加熱する。アミノ酸におけるＮＨ2基の１当 量に対して使用されるアルカリの量は、一般的には約１．２５モルから約３モル までの間で、好ましくは約１．５モルから約２．２５モルまでの間である。溶液 のpＨは、一般的には約pＨ８から約pＨ１３までの間、好ましくは約pＨ１０から 約pＨ１２までの間である。 この後、適当なアミノ修飾剤を撹拌しながらアミノ酸溶液に添加する。該混 合物の温度は、一般的には約５℃から約７０℃までであり、好ましくは約１０℃ から約４０℃までの範囲の温度で、約１時間から約４時間、保持される。アミノ 酸の量に対して使用されるアミノ修飾剤の量は、アミノ酸における全ＮＨ2のモ ルに基づくものである。一般的には、アミノ修飾剤はアミノ酸における全フリー のＮＨ2基のモル当量あたり、約０．５から約２．５モル当量、好ましくは約０ ．７５から約１．２５モル当量の量で使用される。 該反応は、pＨが約２から約３までの間に到達するまで、適当な酸、たとえ ば濃塩酸を用いて混合物のpＨを調節することによって終了される。該混合物は 、室温に放置すると分離し、透明な上層と白またはオフホワイトの沈殿を形成す る。上層を捨て、修飾アミノ酸をろ過またはデカンテーションによって収集する 。粗修飾アミノ酸を水に約９から約１３、好ましくは約１１から約１３のpＨで 溶解する。不溶物質をろ過によって除去し、ろ液を真空乾燥する。修飾アミノ酸 の収率は、約３０％から約６０％までの間であり、通常は約４５％である。 所望ならば、アミノ酸エステル、たとえばアミノ酸化合物のメチルまたはエ チルエステルが、本発明の修飾アミノ酸を調製するのに使用可能である。ジメチ ルホルムアミドまたはピリジンなどの適当な有機溶媒に溶解したアミノ酸エステ ルは、適当なアミノ修飾剤と、約５℃から約７０℃までの間の温度で、好ましく は約２５℃で、約７時間から約２４時間までの間の時間反応させる。アミノ酸エ ステルに対して使用されるアミノ修飾剤の量は、上記アミノ酸の場合と同様であ る。 この後、反応溶媒は、減圧下除去され、エステル官能基は適当なアルカリ溶 液、たとえば１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、修飾アミノ酸エステルを、約５０ ℃から約８０℃までの間の温度で、好ましくは約７０℃で、エステル基を加水分 解してフリーのカルボキシル基を有する修飾アミノ酸を形成するのに十分な時間 、加水分解する。加水分解混合物を次いで室温まで冷却し、たとえば２５％塩酸 水溶液で約２から約２．５までの範囲のpＨまで酸性化する。修飾アミノ酸は溶 液に沈殿し、ろ過またはデカンテーションなどの常法手段で回収される。 修飾アミノ酸は、再結晶、または固体カラム分離によって精製可能である。 適当な再結晶溶媒システムは、アセトニトリル、メタノール、およびテトラヒド ロフランである。精製分離は、移動相としてメタノール／n−プロパノール混合 物を用いて、アルミナなどの適当な固体カラムサポート上で；移動相としてトリ フルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を用いて逆相カラムサポート上で；および 、移動相として水を用いてイオン交換クロマトグラフィで行ってもよい。アニオ ン交換クロマトグラフィが行われる場合には、好ましくは０−５００ｍＭ塩化ナ トリウム勾配が用いられる。 活性剤 本発明において使用に適した活性剤としては、生物学的活性剤、化学的活性 剤、たとえば（これらに限定されるわけではないが）香料、他の活性剤、たとえ ば化粧品が挙げられる。 生物学的活性剤としては、殺虫剤、薬剤、および治療剤が挙げられるがこれ らに限定されるわけではない。たとえば、本発明において使用に適した生物学的 活性剤としては、ペプチド、特にスモールペプチド；ホルモン、特にそれ自体、 胃腸管膜を通過しないかまたはゆっくりのみ通過する、および／または、胃腸管 中の酵素および酸によって化学開裂を受けやすいホルモン；多糖、特にムコ多糖 の混合物；炭化水素；脂質；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これら に限定されるわけではない。さらに具体的には、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホ ルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II 、インスリン、ヘパリン、特に低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイ エチン、心房性ナチュレティックファクタ（atrial naturetic factor）、抗 原、モ ノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピ ン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシン、ナトリウムクロモリン（クロ モグリカン酸ナトリウムまたはジナトリウム（sodium or disodium chromogl ycate））、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、抗微生物剤、 抗菌剤（これらに限定されるわけではない）、またはこれらの混合物が挙げられ るが、これらに限定されるわけではない。 デリバリーシステム 本発明の組成物は１以上の活性剤を含有可能である。 ある実施態様においては、化合物I−XLVまたは少なくとも１つの化合物を含 有するポリアミノ酸またはペプチドが、投与前に活性成分と、１以上の化合物、 ポリアミノ酸またはペプチドとを単に混合することによって、ドラッグデリバリ ーキャリアとして直接使用可能である。 他の実施態様においては、化合物、ポリアミノ酸、またはペプチドは、活性 剤を含有する微球体を形成するのに使用可能である。 修飾アミノ酸、ポリアミノ酸、またはペプチドは、微球体に変換すると、該 混合物は任意に約２０℃から約５０℃までの間の温度、好ましくは約４０℃で、 修飾アミノ酸が溶解するまで加熱される。最終溶液は、溶液１mlあたり、約１mg から約２０００mgまでの間、好ましくは約１mgから約５００mgまでの間の化合物 、ポリアミノ酸、またはペプチドを含有する。最終溶液中の活性剤の濃度は種々 であり、処置に必要な投与量に依存するものである。必要ならば、抽出濃度はた とえば逆相ＨＰＬＣ分析で決定可能である。 化合物、ポリアミノ酸またはペプチドが微球体を調製するのに使用される場 合には、もう１つの有用な方法は、以下の様な方法である：化合物、ポリアミノ 酸またはペプチドを脱イオン水に約７５mg／mlから約２００mg／mlまでの間の濃 度、好ましくは約１００mg／mlの濃度で、約２５℃から約６０℃までの間、好ま しくは約４０℃の温度で溶解される。溶液中に残存する粒子物質は、ろ過などの 常法手段によって除去可能である。 約４０℃の温度に保持された化合物、ポリアミノ酸またはペプチド溶液は、 １：１（Ｖ／Ｖ）で約０．０５Ｎから約２Ｎまでの間の濃度、好ましくは約１． ７ Ｎの濃度を有する酸水溶液（約４０℃）と混合する。得られた混合物はさらに４ ０℃で、光顕微鏡で観察されるような微球体を形成するのに効果的な時間、培養 された。本発明を実施するにあたり、好ましい添加順序は、化合物、ポリアミノ 酸またはペプチド溶液を酸水溶液に添加するものである。 微球体を形成するための好ましい酸は、 （a）修飾アミノ酸、ポリアミノ酸、またはペプチドに悪影響をあたえない、 たとえば化学分解を起こしたり、増やしたりしない； （b）微球体の形成に支障をきたさない； （c）カルゴ（cargo）の微球体組み入れに支障をきたさない；および （d）カルゴと悪相互作用をおこさないような酸であればどのような酸でもよ い。 本発明で使用される好ましい酸としては、酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、 リンゴ酸、マレイン酸が挙げられる。 微球体安定化添加物が、微球体形成工程前に、酸水溶液に、または、化合物 、カルゴ溶液に入れられてもよい。いくつかの薬剤の場合には、該添加物が存在 すると、溶液中の微球体の安定性および／または分散性を促進する。 安定化添加物は、約０．１から５％（w／v）、好ましくは約０．５％（w／v ）の濃度で使用可能である。微球体安定化添加物としては、アカシアゴム、ゼラ チン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリリジンが挙げら れる。好ましい安定化添加物は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロ ースである。 上記条件下では、化合物分子、ポリアミノ酸、またはペプチドは、中空また は固形マトリックスタイプの微球体であり、カルゴが液体または固体カルゴを包 接するキャリアマトリックスまたはカプセルタイプの微球体に分散されるもので ある。化合物、ポリアミノ酸またはペプチド微球体が前記酸水溶液に溶解可能な 材料、たとえば薬剤の存在下形成される場合には、該材料は微球体内に包接され る。このようにして、薬学的活性材料、たとえばペプチド、蛋白質、および多糖 、ならびに電荷有機分子、たとえば抗微生物剤など、経口ルートではバイオアベ イラビリティが悪いものを包接可能である。微球体により組み入れ可能な薬剤の 量 は、溶液中の薬剤濃度並びにキャリアへのカルゴの親和性を含む多くのファクタ に依存する。 化合物、ポリアミノ酸またはペプチド微球体は、活性剤の生理学的および生 物学的特性を変えないものである。さらに、包接方法も活性剤の薬理学的特性を 変えないものである。如何なる薬剤も微球体内に組み入れることが可能である。 このシステムは特に、化学剤または物理剤が投与される動物の体内条件によって 、微球体がターゲットゾーン（すなわち微球体の内容物が放出されるべき場所） に到達する前に破壊されたり効果が少なくなる化学剤または物理剤、および胃腸 管で吸収されにくい薬剤をデリバリーするのに優位である。ターゲットゾーンは 使用される薬剤に依存して種々かえることが可能である。 微球体の粒子径は胃腸管のターゲットエリアにおける活性剤の放出決定をす るのに重要な役割を果たす。好ましい微球体は、＜約０．１ミクロンから約１０ ミクロンまでの、好ましくは約０．５ミクロンから約５ミクロンまでの粒子径を 有する。微球体は、たとえば胃および空腸の間などの胃腸管内のターゲットエリ アに効果的に活性剤を放出するのに十分なほど小さい。小さい微球体はまた、適 当なキャリ流体（たとえば等張食塩水）に懸濁して循環システムに直接、筋肉内 または皮下注射することによって非経口投与可能である。選択される投与モード は、無論、投与される活性剤の必要性に応じて種々変えられる。大きいアミノ酸 微球体（５０ミクロンより大きい）は、経口デリバリーシステムとしてはあまり 効果的ではない。 化合物、ポリアミノ酸またはペプチドを活性剤を含有する水溶液または水と 接触させることによって形成された微球体の粒子径は、物理的または化学的パラ メータ、たとえば包接溶液のpＨ、浸透圧またはイオン強度、溶液中のイオンの 大きさなどを種々操作することによって、および包接方法において使用する酸を 選択することによって制御可能である。 投与混合物は、投与の直前に、キャリアの水溶液を活性剤の水溶液と混合す ることによって調製される。または、キャリアおよび生物学的活性剤を製造工程 中に混合することも可能である。溶液は任意に、リン酸緩衝塩、クエン酸、酢酸 、ゼラチン、およびアカシアゴムなどの添加物を混合可能である。 安定化添加物をキャリア溶液に導入可能である。ある種の薬剤を用いれば、 このような添加物の存在によって、溶液中の薬剤の安定性および分散性が促進さ れる。 安定化添加物は約０．１から５％（Ｗ／Ｖ）の範囲、好ましくは約０．５％ （Ｗ／Ｖ）の濃度で使用可能である。安定化添加物としては、アカシアゴム、ゼ ラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリリジンなどが 挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい安定化添加物は、ア カシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。 活性剤の量は、その活性剤の目的を達成するのに有効な量である。組成物中 の活性剤の量は、典型的には薬理学的または生物学的有効量である。しかしなが ら該量は、投与単位形態が多数のキャリア／生物学的活性剤組成物を含有可能で あり、または薬理学的または生物学的活性剤有効量を分割して含有可能であるの で、組成物がカプセル、錠剤または液剤などの投与単位形態で使用される場合に は、薬理学的または生物学的有効量よりも少なくてもよい。全有効量は、生物学 的または薬理学的活性剤の薬理学的または生物学的活性量を合計して、含有する 累積単位で投与可能である。 使用されるべき活性剤、特に生物活性剤の全量は、当業者により定めること が可能である。しかしながら驚くべきことに、ある種の生物学的活性剤とともに 、ここに開示するキャリアを用いると、極めて有効なデリバリーが行われること が判明した。したがって、同等の血液レベルと治療効果を達成しつつ、以前に使 用した投与単位形態またはデリバリーシステムよりも少ない量の生物学的活性剤 が主体に投与可能である。 本発明の組成物中のキャリアの量は、デリバリー有効量であり、特別なキャ リアまたは生物活性剤を当業者に公知の方法で定めることが可能である。 投与単位形態はまた、種々の付形剤、希釈剤、分散剤、潤滑剤、可塑剤、着 色剤、投与ビヒクル、たとえば水、１，２−プロパンジオール、エタノール、オ リーブオイル、任意のこれらの組み合わせを含有可能であるが、これらに限定さ れるわけではない。 本発明の組成物または投与単位形態の投与は好ましくは経口または十二指腸 内注入である。 本発明のデリバリー組成物はまた、１以上の酵素インヒビタを含有可能であ る。このような酵素インヒビタは、アクチノニン（Ａctinonin）またはエピアク チノニン（Ｅpiactinonin）およびこれらの誘導体等の化合物であるが、これら に限定されるわけではない。これらの化合物は、以下の式を有する。 これらの化合物の誘導体は、米国特許番号第５，２０６，３８４号に開示さ れている。アクチノニン誘導体は、式： （式中、Ｒ12は、カルボキサミド、ヒドロキシアミノカルボニルおよびアル コキシカルボニル基から選択される置換カルボキシ基またはスルホキシメチル基 またはカルボキシル基であり、Ｒ13は、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシ アミノまたはスルホキシアミノ基である。） 他の酵素インヒビタとしては、アプロチニン（Ｔrasylol）およびボウマン −バーク（Ｂowman−Ｂirk）インヒビタが挙げられるがこれらに限定されるわけ ではない。 本発明の化合物および組成物は、生物学的活性剤を、鳥類；哺乳類、たとえ ば霊長類、特にヒト；および虫類などの種々の動物に投与するのに有用である。 該システムは特に、化学的または生物学的活性剤が投与された動物の体内でおよ びターゲットゾーン（すなわち、デリバリー組成物の活性剤が放出されるべきエ リア）に活性剤が届く前の条件によって、破壊されたり、効果が小さくなったり する、化学的または生物学的活性剤をデリバリーするのに有効である。特に、本 発明の化合物および組成物は、特に通常の経口デリバリーが不可能な薬剤を経口 投与するのに有用である。 好ましい実施態様の開示 本発明を以下の実施例を用いて例解するが、本発明はこれらに限定されるわ けではない。 実施例１ 化合物VIを以下のように調製した。 塩化アセチルサリシロイル（４７．００ｇ、０．２４mol、１当量）を、水 酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３００mL）中の４−（４−アミノフェニル）酪酸 （５０．００ｇ、０．２８mol、１．２当量）の混合物に、少しずつ添加した。 該反応を２時間２５℃で撹拌し、得られた溶液を塩酸水溶液（１Ｍ）でpＨ２． １まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、塩酸水溶液（１Ｍ、３Ｘ１００mL ）および水で洗浄したところ、淡いピンク色の固体（３１．８９ｇ、５２％）と して化合物VIが得られた。 特性を以下に示す。 分析の計算値：C17H17NO4: C,68.20;H,5.73; N,4.70. 測定値：C,68.22;H,5.61;N,4.66. 類似の方法が、以下の化合物を製造するのに用いられた。 化合物 特性を以下に示す。 化合物II− 化合物V−分析の計算値：C17H17NO5: C,64.74,H,5.45,N,4.44 測定値： C,64.11,H,5.46,N,4.21. 化合物X−分析の計算値：C23H29NO3: C,75.16,H,7.97,N,3.79 測定値： C,74.90,H,8.19,N,3.38. 化合物XVIII− 化合物XXII−分析の計算値：C20H23NO3: C,73.82,H,7.12,N,4.30 測定値：C,73.53,H,7.07,N,4.28. 化合物XXVI− 化合物XXV−分析の計算値： C18H18NO3F: C,68.56,H,5.75,N,4.44 測定値： C,68.18,H,5.63,N,4.20. 化合物XXVII− 化合物XXVIII− 化合物XXIX− 化合物XXX− 化合物XXXIII− 化合物XXXIV−分析の計算値：C15H19NO3: C68.96,H7.26,N5.36, 測定値：C 68.75,H 7.24,N 5.30. 化合物XXXV−分析の計算値： C14H10NO3Cl: C,60.96,H,3.63,N,5.08 測定値：C,60.42,H,3.64,N,4.94. 化合物XXXVI−分析の計算値：C16H21NO3: C69.79,H7.70,N5.08, 測定値：C69.38,H7.85,N4.85. 化合物XXXVII− 化合物XXXVIII−分析の計算値：C17H15NO3: C,72.58,H,5.39,N,4.98 測定値：C,72.34,H,5.21,N,4.93. 化合物XL− 化合物XLI−分析の計算値：C15H13NO3.0.27H2O: C,70.57,H,5.14,N,5.49 測定値： C,69.24,H,5.48,N,5.37. 化合物XLII− 実施例２ 化合物IXを以下のように調製した。 塩化４−フェニルブチリル（１０．２０g、５６mmol）のテトラヒドロフラ ン（３０mL）溶液を、４−（４−アミノフェニル）酪酸（１０．００g、５６mmo l,、１．０当量）、トリエチルアミン（８．５０g、６２mmol、１．１当量）、 およびテトラヒドロフラン（１００mL）の混合物に、１０℃で滴下した。該反応 を１時間１０℃で、および、３時間２５℃で撹拌した。溶媒を次いで除去し、残 さを酢酸エチル（１５０mL）に溶解した。酢酸エチル相を、塩酸水溶液（１Ｍ、 ３Ｘ１００mL）および水（２Ｘ１００mL）で洗浄後、有機相を乾燥して濃縮した 。得られた残さを、アセトニトリル−水から再結晶したところ、淡黄色の固体（ １１．６９g、６５％）として化合物IXが得られた。 特性を以下に示す。 分析の計算値：C20H23NO3: C,73.81;H,7.13;N,4.30. 測定値：C,73.53;H,7.13;N,4.25. 類似の方法が、以下の化合物を製造するのに用いられた。 化合物 特性を以下に示す。 化合物I− 化合物III−分析の計算値： C17H16NO3Cl: C,64.26,H,5.07,N,4.41 測定値：C,63.29,H,5.12,N,4.19. 化合物IV−分析の計算値：C17H16NO3F: C,67.76,H,5.35,N,4.65 測定値：C,67.15,H,5.33,N,4.46. 化合物VII− 化合物VIII− 実施例３ 化合物XXIVを以下のように調製した。 Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（８．８６g、７７．００mmol，１当量）お よびジシクロヘキシルカルボジイミド（１５．８８ｇ、７７．００mmol，１当量 ）を、３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸（１３．７３ｇ、７０．０ ０mmol、１当量）のジメチルホルムアミド（２５０mL）溶液に添加した。該反応 を１２時間２５℃で窒素雰囲気下撹拌した。該溶液を水（５００mL）で希釈し、 クロロホルム（２５０mL）で抽出した。有機相を乾燥してろ過した。氷酢酸 （５mL）をろ液に添加し、該混合物を１時間撹拌した。得られたクロロホルム溶 液を炭酸水素ナトリウム（２５０mL）および水（２５０mL）で洗浄後、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。ろ過後、４−（４−アミノフェニル）酪酸（１２．５g、 ７０．００mmol、１当量）およびトリエチルアミン（１６mL）をろ液に添加した 。得られた混合物を２５℃で一昼夜撹拌し、次いで塩酸（２５０mL）で酸性化し 、凍結乾燥したところ、XXIVが白色固体（３．５０g、１４％）として得られた 。 特性を以下に示す。 分析の計算値：C20H20NO4F: C, 67.02;H,5.62;N,3.90. 測定値： C,67.08;H,5.60;N,3.86. 類似の方法が、化合物XLIIIおよびXLIVを製造するのに用いられた。 特性を以下に示す。 化合物XLIII−分析の計算値：C22H27NO3 0.083 H2O: C,74.44,H,7.73,N,3.9 5 測定値：C,73.96,H,7.73,N,4.26. 化合物XLIV−分析の計算値：C22H17NO4F2: C,66.49,H,4.32,N,3.53 測定値： C,66.14,H,4.29,N,3.33. 実施例４ 化合物XXXIIを以下のように調製した。 １−オキサスピロ（２．５）オクタン（３．７６g、３３．４８mmol、１． ２当量）および塩化アルミニウム（０．３６g、２．７０mmol、０．１当量）を ４−（４−アミノフェニル）酪酸（５．００g、２７．９０mmol、１当量）のト ルエン（１００mL）懸濁液に添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、一昼夜還 流した。室温に冷却した後、トルエンをろ過し、残さを酢酸エチル（約１００mL ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮すると、茶色のゴムが得られた。該ゴムを酢 酸エチル（２５０mL）に溶解し、水（３Ｘ１００mL）で洗浄し、乾燥した。溶媒 を除去後、残さをカラムクロマトグラフィ（３０％から７０％酢酸エチル／ヘキ サン）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶したところ、XXXIIが黄色固体 （０．８g、１０％）として得られた。 特性を以下に示す。 分析の計算値： C17H25NO3: C,70.07; H,8.65; N,4.81. 測定値：C,70.20; H,8.69; N,4.67. 実施例５ 化合物XXXIXを以下のように調製した。 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．７２g、６７．５０mmol、１．１当量 ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１３．９６g、６７．５０mmol、１ ．１当量）をＮ−（２−フェニルブチリル）−４−（アミノフェニル）酪酸（２ ０．００g、６１．４０mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４００mL） 溶液に添加した。反応液を２５℃で一昼夜撹拌し、形成された尿素をろ過で除去 した。氷酢酸（５mL）を添加してろ過し、２時間撹拌し、溶媒を濃縮したところ 、 オイルが得られた。該オイルをクロロホルム（３００mL）に再溶解し、得られた 溶液を、順に、飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ２００mL）および水（２００mL） で洗浄した。合わせた水相をクロロホルム（１００mL）で抽出すると、Ｎ−（２ −フェニルブチリル）−４−（４−アミノフェニル）酪酸のＯ−スクシニルエス テルを含有するろ液（全容量、５００mL）が得られた。 クロロホルム（１００mL）中のフェニルグリシンＯ−メチルエステル、塩酸 塩（１２．４０g、６１．４０mmol、１．０当量）およびトリエチルアミン（３ ５mL）の混合物を添加ろうとに入れた。該混合物を上記で調製したＯ−スクシニ ルエステルのクロロホルム溶液に滴下した。該反応を２５℃で２４時間撹拌した 。得られた溶液を塩酸水（２Ｘ５００mL）および水（５００mL）で洗浄した。水 相をクロロホルム（５０mL）で抽出した。合わせたクロロホルム相を乾燥し、濃 縮するとオイルが得られた。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００mL）をオイ ルに添加し、該混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶液を塩酸 （２Ｍ）でpH２．５まで酸性化し、沈殿物をろ過して、塩酸（１００mL）および 水（１００mL）で洗浄すると、XXXIXがオフホワイト色の固体（１５．２g、５４ ％）として得られた。 特性を以下に示す。 分析の計算値： C28H30N2O4: C,73.30;H,6.61;N,5.73; 測定値： C,72.54; H,6.60; N,5.73. 実施例６：ラットにおけるインターフェロンのインビボ評価 投与組成物を、pＨが約７〜８で”Ｔrizma（登録商標）”塩酸塩緩衝液（Ｔ ris−ＨＣｌ）中で、表１に挙げたように、修飾アミノ酸化合物とインターフェ ロンα２を混合することによって調製した。プロピレングリコール（０−２５％ ）を必 要ならば溶解剤として添加した。 ラットに該投与組成物を経口または十二指腸（ＩＤ）投与し、ヒトインター フェロンα−２ｂのエリーザアッセイにより、デリバリを評価した。 結果を以下の表１に示す。 実施例７：ラットにおけるサケカルシトニンのインビボ評価 以下の表２に挙げたように、修飾アミノ酸化合物キャリアおよびサケカルシ トニンを用いて、投与組成物を調製し、投与した。各組成物中のカルシトニンの 濃度は２．５μg／mlであった。各ラットに２ml／kgを投与した。 血液サンプルを尾の動脈から連続して採集した。シーラムカルシウムは、” Calcium Keto”（シグマケミカルコーポレーション−セントルイス，ＭＯ）を 用いてテストすることによって定めた。 結果を以下の表２に示す。 実施例８：ラットにおけるサケ濃度のインビボ評価 投与組成物を、４００mgの化合物VIと２．９mlの２５％プロピレングリコー ル水溶液を２．９ml用いて調製した。得られた溶液を撹拌し、pＨを塩素酸ナト リウム（sodium hydrochloride）（１．０１Ｎ）を用いて７．２に調節した。 水を添加して全容量を２．０mlとし、最終修飾アミノ酸濃度を２００mg／mlとし た。サケカルシトニン（１０mg）を添加した。 該組成物を実施例７に記載したように投与した。 結果を以下の表２に示す。 実施例９：ラットにおける組み換えヒト成長ホルモン（rhGh）のインビボ評価 投与組成物を、以下の表３に挙げるようにrhＧＨおよび約７〜８のpＨのリ ン酸緩衝液中の修飾アミノ酸を用いて調製した。 ラットには、経口食物摂取、十二指腸投与（ＩＤ）、または腸投与（ＩＣ） によって組成物が投与された。 結果を表３に示す。 実施例１０：ラットにおけるヘパリンのインビボ評価 ９００mgの修飾アミノ酸を３mlのプロピレングリコールに溶解し、０．２９ ９gのヘパリンナトリウムを３mlの水に溶解した。これら２つの溶液をボルテッ クスで混合した。塩素酸ナトリウムを溶液が得られるまで上記混合物に添加した 。pＨを濃塩酸を用いて、７．４＋０．５に調節した。最終溶液を４０℃で３０ 分間音波処理することによって、投与溶液が得られた。 該投与液体を断食したラットに経口摂取させて投与した。 ケラミン（４４mg／kg）を投与後、血液サンプルを心臓（cardiac punctur e）から採取した。ヘパリン活性を文献：Ｈenry，Ｊ．Ｂ．，Ｃlinical Ｄiagn osis and Ｍanagement by Ｌaboratory Ｍethods；Ｐhiladelphia, ＰＡ； ＷＢ Ｓaunders（１９７９）記載の方法に従って、活性化部分トロンボプラス チン時間（ＡＰＴＴ）を利用して定めた。結果を以下の表４に示す。 実施例１１ 低分子量ヘパリンを実施例１０の方法にしたがって投与した。 上記特許、出願、テスト方法、および文献は、全て、ここに参照して組み入 れられるものである。 本発明の種々の変形例は、上記詳細な説明の記載から、当業者には推測され るものであろう。これら全ての自明な変形例は、請求項の範囲内のものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/04 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｎ 38/11 47/42 Ｂ 38/21 Ｃ０７Ｃ 233/51 38/22 233/54 38/23 233/55 38/28 233/63 39/00 233/81 39/395 235/38 47/42 235/64 Ｃ０７Ｃ 233/51 235/78 233/54 237/22 233/55 Ａ６１Ｋ 37/24 233/63 37/30 233/81 37/34 235/38 37/43 235/64 37/66 Ｈ 235/78 37/02 237/22 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホー，コク−カン アメリカ合衆国 ニューヨーク 10549 マウント キスコ バーカー ストリート 70 (72)発明者 デモリン，フレネル アメリカ合衆国 ニューヨーク 10977 スプリング ヴァレイ プロスペクト ス トリート 42

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． からなる群から選択される化合物またはその塩。 ２． からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含有するポリアミノ酸ま たはその塩。 ３． ペプチドを含有する請求項２に記載のポリアミノ酸。 ４． a．活性剤；および b．請求項１に記載の化合物を含有する組成物。 ５． a．活性剤；および b．請求項２に記載のポリアミノ酸を含有する組成物。 ６． 前記ポリアミノ酸がペプチドを含有する、請求項５に記載の組成物。 ７． 前記活性剤が生物学的活性剤を含有する、請求項４に記載の組成物。 ８． 前記生物学的活性剤が、ペプチド、ムコ多糖、炭水化物、脂質、殺虫 剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の組 成物。 ９． 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成長 ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II、インスリン 、ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチュレティックファ クタ、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノコルチコトロピン 、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシン、ナトリウムク ロモリン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、またはこれらの 混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。 １０． 前記活性剤が生物学的活性剤を含有する、請求項５に記載の組成物 。 １１． 前記生物学的活性剤が、ペプチド、ムコ多糖、炭水化物、脂質、殺 虫剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載 の組成物。 １２． 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成 長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II、インスリ ン、ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチュレティックフ ァクタ、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノコルチコトロピ ン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシン、ナトリウム クロモリン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、またはこれら の混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。 １３． 前記活性剤が生物学的活性剤を含有する、請求項６に記載の組成物 。 １４． 前記生物学的活性剤が、ペプチド、ムコ多糖、炭水化物、脂質、殺 虫剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載 の組成物。 １５． 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成 長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II、インスリ ン、ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチュレティックフ ァクタ、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノコルチコトロピ ン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシン、ナトリウム クロモリン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、またはこれら の混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。 １６． （Ａ）請求項４に記載の組成物；および （Ｂ）（a）付形剤、 （b）希釈剤、 （c）分散剤、 （d）潤滑剤、 （e）可塑剤、 （f）着色剤、 （g）投与ビヒクル、または （h）これらの混合物 を含有する投与単位形態。 １７． 錠剤、カプセル、または液剤を含有する、請求項１６に記載の投与 単位形態。 １８． （Ａ）請求項５に記載の組成物；および （Ｂ）（a）付形剤、 （b）希釈剤、 （c）分散剤、 （d）潤滑剤、 （e）可塑剤、 （f）着色剤、 （g）投与ビヒクル、または （h）これらの混合物 を含有する投与単位形態。 １９． 錠剤、カプセル、または液剤を含有する、請求項１８に記載の投与 単位形態。 ２０． （Ａ）請求項６に記載の組成物；および （Ｂ）（a）付形剤、 （b）希釈剤、 （c）分散剤、 （d）潤滑剤、 （e）可塑剤、 （f）着色剤、 （g）投与ビヒクル、または （h）これらの混合物 を含有する投与単位。 ２１． 錠剤、カプセル、または液剤を含有する、請求項２０に記載の投与 単位形態。 ２２． 生物学的活性剤を必要とする動物に、前記生物学的活性剤を投与す る方法であって、前記動物に、請求項４に記載の組成物を経口投与することを含 有する投与方法。 ２３． 生物学的活性剤を必要とする動物に、前記生物学的活性剤を投与す る方法であって、前記動物に、請求項５に記載の組成物を経口投与することを含 有する投与方法。 ２４． 生物学的活性剤を必要とする動物に、前記生物学的活性剤を投与す る方法であって、前記動物に、請求項６に記載の組成物を経口投与することを含 有する投与方法。 ２５． 組成物の調製方法であって、前記方法が、 （Ａ）少なくとも１つの生物学的活性剤； （Ｂ）請求項１に記載の少なくとも１つの化合物；および （Ｃ）任意に投与ビヒクルを混合することを含有する、調製方法。 ２６． 組成物の調製方法であって、前記方法が、 （Ａ）少なくとも１つの生物学的活性剤； （Ｂ）請求項２に記載の少なくとも１つのポリアミノ酸；および （Ｃ）任意に投与ビヒクルを混合することを含有する、調製方法。 ２７． 組成物の調製方法であって、前記方法が、 （Ａ）少なくとも１つの生物学的活性剤； （Ｂ）請求項３に記載の少なくとも１つのペプチド；および （Ｃ）任意に投与ビヒクルを混合することを含有する、調製方法。
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