JPH09504300A - デフェロキサミンの経口移送方法 - Google Patents

デフェロキサミンの経口移送方法

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JPH09504300A
JPH09504300A JP7512827A JP51282795A JPH09504300A JP H09504300 A JPH09504300 A JP H09504300A JP 7512827 A JP7512827 A JP 7512827A JP 51282795 A JP51282795 A JP 51282795A JP H09504300 A JPH09504300 A JP H09504300A
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Abstract

(57)【要約】 修飾アミノ酸、その調製方法、および薬理学的活性物質の経口移送システムとしての使用を開示する。修飾アミノ酸は、好ましくは１種または２種以上のアミノ酸を、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ベンゾイル、塩化ヒプリルなどのアミノ酸修飾試薬と反応させることにより得られる。修飾アミノ酸は、活性薬剤の存在下で、球体形成条件におかれることにより、それを包む微球体を形成することができる。また、修飾アミノ酸は単にキャリアとして活性成分と混合することにより使用することもできる。好ましいアシル化アミノ酸キャリアは、サリシロイルフェニルアラニンである。修飾アミノ酸は、特に、デフェロキサミン、インスリン、クロモリンナトリウム、または他の胃腸管環境で変質しやすい生物学的に活性な薬剤の移送に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 デフェロキサミンの経口移送方法 本出願は、１９９３年１２月１６日に出願された米国特許出願第０８／１８６ ，７７６号の一部継続出願である。同出願は、１９９３年４月２２日に出願され た米国特許出願第０８／０５１，０１９号、および１９９３年１０月２６日に出 願された米国特許出願第０８／１４３，５７１号の一部継続出願である。米国特 許出願第０８／１４３，５７１号は、１９９３年６月１４日に出願された米国特 許出願第０８／０７６，８０３号の一部継続出願であり、その出願は１９９２年 ７月２７日に出願された米国特許出願第０７／９２０，３４６号の一部継続出願 であり、さらにその出願は、１９９２年６月１５日に出願された米国特許出願第 ０７／８９８，９０９号の一部継続出願である。 発明の分野 本発明は、経口薬剤移送方法に関するものであり、特に、デフェロキサミン、 インスリン、およびクロモリンナトリウムの経口移送方法に使用できる修飾アミ ノ酸に関する。これらの修飾アミノ酸は、活性薬剤を解放可能に包み、哺乳類へ の経口投与に適する。それらのアミノ酸の調製方法も開示されている。 発明の背景 薬理学的及び治療のための薬剤を哺乳類に移送するための従来の手段は、体に よる化学的バリアまたは物理的バリアのために、厳しく制限されることがある。 消化管における極端なｐＨの変化、強力な消化酵素との接触、活性成分の胃腸内 膜に対する不浸透性などの化学的または物理化学的なバリアが無かったとしたら 、様々な生物学的活性薬剤が経口投与されていたであろう。経口投与に不適当で あると知られている薬理学的薬剤には、インスリン等の生物学的に活性なペプチ ドや蛋白質が含まれる。これらの薬剤は、消化管内で、酸加水分解酵素および／ または蛋白質分解酵素によって速やかに破壊される。 破壊されやすい薬剤を経口投与する従来の方法は、人工的に腸壁の浸透性を向 上させるために補助剤（例えば、レゾルシノール類および非イオン界面活性剤、 例え ば、ポリオキシエチレンオレイルエーテルや、ｎ−ヘキサデシルポリエチレンエ ーテルなど）を共に投与する方法、および、酵素分解を抑制するために酵素抑制 剤（例えば、膵臓トリプシン抑制剤、ジイソプロピルフルオロホスファート（Ｄ ＥＦ）およびトラシロール）を共に投与する手段に依存していた。リポソームを インシュリンおよびヘパリンの薬剤移送に使用することも開示されている。例え ば、米国特許第４，２３９，７５４号、Patel et al.（1976）FEBS Letters Vol ．62，P.60、およびHashimoto et al．Endocrinol．Japan，Vol．26，P.337等の 文献を参照。しかしながら、前記薬剤移送方法を広範に使用することは、以下の 理由から困難である。（１）補助剤および抑制剤を毒性量使用する必要がある。 （２）適当な低分子量の被移送体の範囲が狭い。（３）方法の安定性が低く保存 性が不十分である。（４）生産が困難である。（５）活性成分を保護する手段、 活性成分の吸収性を促進する手段がない。 近年、人工的なアミノ酸ポリマーやプロテイノイドの微球体（microspheres） で薬理学的薬剤を包むことが開示されている。例えば、米国特許第４，９２５， ６７３号（’６７３特許）には、微球体構造を有する薬剤及びその調製、使用方 法が開示されている。ここで、前記特許の開示内容を全て参照として組み入れる 。’６７３特許に係るプロテイノイドの微球体は、様々な活性薬剤を包み込むこ とに役立つものである。しかし、その調製方法によれば、高分子量（１０００ダ ルトンより大）と低分子量（１０００ダルトン以下）のペプチド状ポリマーの複 雑な混合物が生じ、それを分離することが困難であり、低分子量の微球体形成フ ラクションを比較的少量生じていた。したがって、単純で費用のかからない薬剤 移送方法、すなわち調製が容易で、蛋白質薬剤を含む広範に亘る活性薬剤を包む ことができる方法が望まれていた。 発明の要旨 修飾アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、ペプチド誘導体をキャリアとして 使用する、生物学的に活性な薬品を経口移送するための組成物が提供される。こ れらの組成物は以下のものを含む。 （ａ）デフェロキサミン（desferrioxamine）、インスリン、およびクロモリ ンナトリウム（クロモグリケートナトリウムまたはクロモグリケート二ナトリウ ム）か ら選択される生物学的活性剤、および （ｂ）アシル化アミノ酸のキャリア。 また、これら組成物を調製する方法も提案される。この方法は、少なくとも一 種の生物学的活性剤と、少なくとも一種の上述したキャリアと、必要に応じて投 薬賦形剤とを混合する工程を有する。 選択可能な一つの実施例においては、投与の前に前記キャリアと生物学的活性 剤とを調合または混合し、移送系の一部として、これら毒性のないキャリアを動 物に経口投与する。キャリアが活性剤と共に微球体を形成してもよい。その場合 、活性剤を含む微球体が経口投与される。また、本発明には、前記組成物を含む 投薬単位も含まれる。 本発明によれば、一種または２種以上のアミノ酸を、アミノ酸中に存在する遊 離のアミノ部分と反応してそれぞれアミドまたはスルホンアミドを生成するアシ ル化試薬またはスルホン化試薬と反応させることにより、修飾アミノ酸が調製さ れる。修飾アミノ酸はその後、混合物から回収される。 前記修飾アミノ酸は無毒であり、投与の前に単にこの修飾アミノ酸を活性薬剤 と混合するだけで、薬剤移送システムとして哺乳動物に経口投与することが可能 である。また、修飾アミノ酸は活性薬剤の存在の下に微球体に転換されてもよい 。その後に、これら被包された活性薬剤を含む微球体が経口投与される。 図面の説明 図１は、実験例５で述べるように、重炭酸ナトリウム溶液を予備投与した後に 、被包されたカルシトニンを含む修飾アミノ酸微球体の製剤、および、修飾アミ ノ酸キャリアとカルシトニンを含む可溶性製剤を、２種の投与量で経口投与した 後のラット漿液中のカルシウム濃度を示すグラフである。 図２は、セバス猿（Cebus monkey）に被包したデフェロキサミン（ＤＦＯ）と 被包しないデフェロキサミンを経口投与した後の鉄排出の誘発を示すグラフであ る。 図３は、ラットに被包したＤＦＯを経口投与した後の鉄排出を示すグラフであ る。 図４〜図８は、インシュリンとサリシロイルフェニルアラニンキャリアを用い て、ラットの経口胃管試験を行った結果を示すグラフである。 図９は、インシュリンとサリシロイルフェニルアラニンキャリアを用いて、ラ ッ トにおける十二指腸内注入試験を行った結果を示すグラフである。 図１０および図１１は、クロモリン二ナトリウムとサリシロイルフェニルアラ ニンキャリアを用いて、ラットの経口冑管試験を行った結果を示すグラフである 。 発明の詳細な説明 全ての特許、特許出願、および明細書で引用された文献の全ては、参照により 組み込まれる。不一致の場合には、定義を含めて本出願の開示が勝るものとする 。 本発明は、胃腸（ＧＩ）管の変性作用に敏感であるために従来は経口移送がで きないと考えられていた生体活性作用のある過敏な薬剤、例えばインスリンのよ うなペプチドホルモンや、ヘパリンのような多糖類の経口移送に、修飾した形態 のアミノ酸が使用できるという発見に基づいてなされたものである。修飾アミノ 酸は、キャリアとして活性薬剤と共に混合することにより使用してもよいし、あ るいは、被包された生体活性薬剤を含む微球体に転化して使用してもよい。本発 明による修飾アミノ酸に対して、修飾していない遊離のアミノ酸は、胃腸管内で 活性低下する不安定な薬剤を保護する効果が不十分である。 インシュリンを含む薬理学的な組成物は、糖尿病に罹患した哺乳動物に有効で ある。 抗アレルギー性物質であるクロモリンナトリウムを含む薬理学的な組成物は、 喘息や枯草熱などの呼吸困難症を患った哺乳動物に有効である。 本発明によって得られる他の効果として、容易に入手でき費用が安い出発物質 を利用できること、および、修飾アミノ酸を調製して単離する方法が単純で工業 生産の規模増大にも容易に対応できることが挙げられる。 本発明の修飾アミノ酸は、１種または２種以上のアミノ酸、もしくはアミノ酸 エステルを、アミノ酸中に存在する遊離のアミノ部分と反応してアミドまたはス ルホンアミドを生成するアミン修飾試薬と反応させることによって調製できる。 アミノ酸およびアミノ酸エステルは、多数の商業的供給源、例えばAldrich Chem ical Co.(Milwaukee，Wl，USA); Sigma Chemical Co．(St．Louis，MO，USA); F luka Chemical Corp．(Ronkonkoma，NY，USA)などから容易に入手できる。 本発明の実施には、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ ウムのアルカリ水溶液にアミノ酸を溶解し、それを１〜４時間、好ましくは約２ ．５ 時間の間、５〜７０℃、好ましくは１０〜４０℃に加熱する。アミノ酸中のＮＨ2 基の当量につき使用されるアルカリ量は一般に約１．２５〜約３ｍｍｏｌであ り、好ましくはアミノ酸中のＮＨ2基の当量につき約１．５〜約２．２５ｍｍｏ ｌとされる。溶液のｐＨは約８〜約１３であり、好ましくは約１０〜約１２であ る。 その後、アミノ酸溶液を撹拌しながら、アミノ修飾試薬を加える。混合物の温 度は一般に約５〜約７０℃、好ましくは約１０〜約４０℃に保ち、約１〜約４時 間保持する。アミノ酸量に対するアミノ修飾試薬の量は、アミノ酸に含まれる全 ての遊離ＮＨ2基のモル数に応じて決定する。一般に、アミノ修飾試薬の使用量 は、アミノ酸に含まれる全ての遊離ＮＨ2基のモル当量に対して、約０．５〜約 ２．５モル当量、好ましくは約０．７５〜約１．２５当量とする。 本発明を実施する上で好ましいアミノ修飾試薬の例としては、これらに限定さ れるものではないが、塩化ベンゼンスルホニルのようなスルホン化試薬や、塩化 ベンゾイル、塩化ヒプリル、塩化サリシロイル、アミノ酸（特に、フェニルアラ ニン、トリプトファン、チロシンなどの疎水性アミノ酸）のカルボジイミド誘導 体などのようなアシル化試薬が挙げられる。 反応は、濃塩酸などの適当な酸を用いて混合物のｐＨを約２〜約３に調整する ことにより抑制される。混合物を室温で静置すると、透明な上層と、白またはオ フホワイトの沈殿物とに分離する。上層は捨て、下層から濾過またはデカンテー ションにより修飾アミノ酸を回収する。粗製された修飾アミノ酸はｐＨ約９〜約 １３の範囲、好ましくはｐＨ約１１〜約１３の範囲で水に溶解する。不溶物質は 濾過して除去し、炉液をＶＡＣＵＯで蒸発させる。修飾アミノ酸の収率は一般に 約３０〜約６０％であり、通常は約４５％である。 必要であれば、本発明の修飾アミノ酸を調製するために、アミノ酸のメチルエ ステルまたはエチルエステル等のアミノ酸エステルを使用することも可能である 。アミノ酸エステルは、ジメチルホルムアミドやピリジン等の適当な有機溶媒に 溶解し、それを反応温度約５〜約７０℃、好ましくは約２５℃、反応時間約７〜 約２４時間で、アミノ修飾試薬と反応させる。アミノ酸エステルに対するアミノ 修飾試薬の量は、アミノ酸について述べた量と同じである。 その後、減圧下で反応溶媒を除去した後、修飾アミノ酸エステルを適当なアル カリ溶液、例えば１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて、約５０〜約８０℃、好 まし くは約７０℃で、エステル基を全て加水分解して遊離カルボキシル基を形成する に十分な時間加水分解することにより、エステル官能性を除去する。加水分解混 合物を室温まで冷却し、例えば２５％塩酸水溶液を用いてｐＨ約２〜約２．５ま で酸性化する。これにより修飾アミノ酸が沈殿するので、濾過またはデカンテー ション等の慣用手段によりそれを回収する。 修飾アミノ酸は、再結晶または固体カラム保持体を用いた分画により精製して もよい。再結晶用の適当な溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、テトラ ヒドロフランが例示できる。分画は、メタノール／ｎ−プロパノール混合物を移 動相としてアルミナ等の適当な固体カラム保持体上で行うことも、トリフルオロ 酢酸／アセトニトリル混合物を移動相として逆相カラム保持体上で行うことも、 水を移動相としてイオン交換クロマトグラフィーにより行うことも可能である。 陰イオン交換クロマトグラフィーを行うときには、その後に０−５００ｍＭの塩 化ナトリウム勾配が使用される。修飾アミノ酸は、メタノール、ブタノール、イ ソプロパノール等の低級アルコールを用いた溶媒抽出により精製することも可能 である。 本発明の修飾アミノ酸はアルカリ水溶液（ｐＨ９以上）に可溶であり、エタノ ール、ｎ−ブタノール、および１：１（ｖ／ｖ）トルエン／エタノール溶液に一 部可溶であり、中性の水には不溶である。 修飾アミノ酸に残存する滴定可能な官能基は以下の通りである：一般に約１． ５〜約３．５ミリ当量／ｇ、好ましくは約２．３ミリ当量／ｇのカルボキシル基 （ＣＯＯＨ）、一般に約０．３〜約０．９ミリ当量／ｇ、好ましくは約０．５ミ リ当量／ｇのアミノ基（ＮＨ2）。 必要であれば、本発明においてアミノ酸を混合して使用してもよい。適当なア ミノ酸混合物は、２種またはそれ以上のアミノ酸および容易に利用できる酸の合 成混合物、もしくは酵素加水分解された植物性蛋白質を含んでいてもよい。加水 分解された液体植物性蛋白質の供給源としては、Ajinomoto USA，Inc．(Teaneck ，NJ 07666，USA)；Central Soya Co.，Inc．(Fort Wayne，IN，USA)；Champlan e Industries，Inc．(Clifton，NJ，USA)；およびChilton Co.，Radnor，PA 190 89，USAが毎年発行している「Food Engineering Master」に挙げられている他の 会社が例示できる。修飾の前に、加水分解された植物性蛋白質を乾燥し、この乾 燥させた残留分から、メタノールやテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒によ りアミノ酸 混合物を抽出し、さらに抽出溶媒を蒸発させる。 本発明の実施に特に好適な加水分解植物性蛋白質は、Ajinomoto USA製の「Ａ ＪＩ−ＥＫＩ」である。この製品は、脱脂した大豆粗挽き粉から製造された酸加 水分解大豆蛋白液であり、滴定可能なカルボキシル基（ＣＯＯＨ）は一般に約３ 〜約８ミリ当量／ｇ、好ましくは約４〜約６ミリ当量／ｇ含み、滴定可能なアミ ノ基（ＮＨ2）を一般に約３〜約９ミリ当量／ｇ、好ましくは約４〜約６ミリ当 量／ｇ含んでいる。この植物性蛋白質の分子量は、約１００Ｄ〜約２０００Ｄ、 好ましくは約１００Ｄ〜約５００Ｄである。本発明の修飾アミノ酸は安定で、使 用時まで保存することができる。 修飾アミノ酸は、投与の前に活性成分と修飾アミノ酸とを単に混合するだけで 、医薬品移送キャリアとして使用することができる。また、修飾アミノ酸を用い て、活性薬剤を含む微球体を形成してもよい。本発明の修飾アミノ酸は、一定の 薬理学的薬剤、例えば、胃腸内粘膜を通過しないか通過が遅い、および／または 胃腸管内において酵素または酸により分解を受けやすい、小さいペプチドホルモ ンの経口投与に特に有効である。発明が限定されることはないが、そのような薬 理学的薬剤には、ヒトまたはウシ成長ホルモン、インターフェロン、インタロイ キン−II、カルシトニン、心房自然因子(atrial naturetic factor)、抗原、モ ノクロナール抗体が含まれる。 修飾アミノ酸が１種の活性成分のキャリアとして使用されるのであれば、投与 の直前にその活性成分の水溶液に修飾アミノ酸の水溶液を混合する。各溶液には 、燐酸緩衝塩類、クエン酸、酢酸、ゼラチン、アラビアゴムなどの添加剤が含ま れていてもよい。 修飾アミノ酸溶液は、そのアミノ酸を一定量の水溶液に、約１〜約２０００ｍ ｇ／ｍｌ、好ましくは約３００〜約８００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解して調製され る。混合物は、修飾アミノ酸が溶解するまで、約２０〜約５０℃、好ましくは約 ４０℃に加温する。最終溶液には、約１〜約２０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約 ３００〜約８００ｍｇ／ｍｌの濃度の修飾アミノ酸が含まれる。最終溶液中の活 性薬剤の濃度は、治療に要する投薬量に応じて適宜決められる。 修飾アミノ酸により、活性薬剤を包む微球体を形成してもよい。以下のような 処理が有効である。修飾アミノ酸を脱イオン水に、約７５〜約２００ｍｇ／ｍｌ 、好 ましくは約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。そのときの温度は、約２５〜約 ６０℃、好ましくは約４０℃とする。溶液に残存する粒子物は、濾紙を用いた重 力濾過などの慣用手段により除去する。 その後、約４０℃に保たれた修飾アミノ酸溶液を、同様に約４０℃に保たれた 酸水溶液に、１：１（Ｖ／Ｖ）で混合する。酸水溶液の酸濃度は、約０．０５〜 約２Ｎ、好ましくは約１．７Ｎとする。得られた混合物を４０℃で保温し、光学 顕微鏡で微球体が十分に形成されたことが観察できるまで放置する。本発明の実 施において好ましい添加の順序は、アミノ酸溶液を酸水溶液に添加する順序であ る。 前記酸としては、（ａ）修飾アミノ酸に対して化学分解等の逆効果を及ぼさず 、（ｂ）微球体の形成を阻害せず、（ｃ）被包物（cargo）が包まれることを阻 害せず、（ｄ）被包物の作用を阻害しない、物質が選択される。本発明に好適に 使用できる酸としては、酢酸、クエン酸、塩酸、リンゴ酸、マレイン酸などが例 示できる。 本発明の実施においては、微球体を安定化する添加剤を、微球体形成工程に先 だって、酸水溶液またはアミノ酸水溶液に添加しておくことが望ましい。そのよ うな物質を添加することにより、溶液中における微球体の安定性及び分散性を高 めることが可能である。 添加剤の添加濃度は、約０．１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．５％（ Ｗ／Ｖ）とする。限定はされないが、好適な微球体安定化添加剤としては、アラ ビアゴム、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリリジンなどが例示できる。 以上の条件下で、修飾アミノ酸分子は直径１０ミクロン未満の中空の球体を形 成する。前述した溶液中に可溶性の物質、例えば薬理学的薬剤が存在する場合に は、この物質が微球体に包まれ、球形構造を有するアミノ酸壁の内部に閉じこめ られる。このようにして、ペプチド、蛋白質、多糖類等の薬理学的物質や、抗菌 剤等の荷電有機分子などのように、経口投与した場合には生物学的利用能が低い 物質を被包することができる。微球体により被包される薬理学的薬剤の量は、多 数の要因に依存し、そのような要因としては、カプセル物質溶液中の薬剤濃度や 、包まれる物質とキャリアとの親和性などが例示できる。 本発明の修飾アミノ酸微球体は、薬理学的に無害であり、活性薬剤の薬理学的 及び生物学的な特性を変化させない。さらに、カプセル化工程も、活性薬剤の薬 理学的特性を変えることがない。アミノ酸微球体中には、いかなる薬理学的薬剤 も被包 させることができるが、特に重要な用途は、微球体が目的部位（すなわち、微球 体の内容物が放出されるべき部位）に到着する前に、他の手段では薬剤投与され る哺乳動物の体内環境下で破壊されたり薬効が低下する化学的または生物学的な 薬剤、および胃腸管内では殆ど吸収されない化学的または生物学的な薬剤の移送 である。 微球体の粒径は、冑腸管内の目的部位で活性薬剤を解放するタイミングを決め るという重要な役割を果たす。約０．１ミクロン以下〜約１０ミクロン、好まし くは約５．０ミクロン〜約０．１ミクロンの直径を有し活性薬剤を包んでいる微 球体は、胃腸管内の目的部位において活性薬剤を放出するのに十分なほど小さい ものである。小さい微球体はまた、適当な担持液体（例えば等浸透圧塩水）に懸 濁させ、循環系または皮下に注射することにより、非経口的に投与することがで きる。投与の方法は、もちろん、投与されるべき活性薬剤への要求に応じて変更 されてよい。微球体の径が大きいと（１０ミクロン以上）、経口移送システムと しての効果が低減する傾向がある。 修飾アミノ酸と水または活性薬剤を含む水溶液とを接触させることにより形成 される微球体の大きさは、物理的または化学的なパラメーター、例えばカプセル 物質溶液のｐＨ、浸透圧、イオン強度を調製したり、カプセル化工程で使用する 酸の種類を選択することによりコントロールすることができる。 本発明の修飾アミノ酸微球体は、錠剤、ペレット、カプセル、もしくは水また は食用油に懸濁させるのに適した顆粒状等などの固体として、単独で経口投与す ることも可能である。同様に、この微球体を、１種または２種以上の薬理学的に 融和性のあるキャリアーまたは賦形剤を含む組成物に調合し、経口投与してもよ い。そのような組成物は、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、澱粉やメチルセル ロース等の増量剤など、慣用されている成分を含んでいてもよい。また、１０ミ クロンより小さい微球体であれば、非経口的に投与することができる。 組成物中の活性薬剤の量は、薬理学的または生物学的に効果のある量とされる 。しかし、組成物が投薬単位の形態、例えばカプセル、錠剤、液体のような形態 で使用される場合には、薬理学的または生物学的に効果のある量より少なくして もよい。投薬単位形態では、複合されたキャリア／生物学的活性薬剤組成物を含 む場合があるし、あるいは薬理学的または生物学的に効果のある量を分割して含 む場合があるからである。その場合、投薬単位を累積的に投与することにより、 活性薬剤の薬理 学的または物理学的な有効量が投与されることになる。 使用されるべき生物学的活性薬剤の総量は、この技術分野の当業者が決定でき る。しかし驚くべきことに、ある種の生物学的活性薬剤では、本発明のキャリア を使用すると極端に移送効率が増大することが判明している。 したがって、同じ血中濃度及び治療効果を得ながら、従来の投薬単位形態また は薬剤移送方法よりも、少ない量の生物学的活性薬剤を主体に投与することが可 能になる。 本発明の組成物中のキャリア量は、移送に十分な量とされ、いかなるキャリア または生物学的活性薬剤に関しても、当業者に知られた方法により決定すること ができる。 投薬単位形態は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤（錠剤分解物質）、滑剤、可塑剤、 着色剤、投薬媒体(dosing vehicle)、あるいはそれらの混合物を含んでいてもよ い。投薬媒体は限定されないが、水、１，２−プロパンジオール、エタノール、 オリーブ油などが使用できる。 本発明の組成物または投薬単位形態の投与は、経口でもよいし、非経口注射で もよい。 以下に本発明の実験例を挙げるが、これらは本発明の範囲を制限するものでは ない。 実験例１：塩化ベンゼンスルホニルによるアミノ酸の修飾 化学修飾に先立ち、１６種のアミノ酸の混合物が調製された。混合物の組成の 概要を表１に示す。このアミノ酸混合物の６５ｇ（［−ＮＨ2］基の総濃度は０ ．６１モル）を、７６０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．７６２５等量） に室温で溶解した。２０分攪拌後、塩化ベンゼンスルホニル（７８ｍＬ、１等量 ）を２０分間に亘って加えた。反応混合物を、加熱せずに、２．５時間攪拌した 。いくらかの沈殿が生じたとき、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を溶液に加えて、ｐＨ ９．３に調整した。反応混合物を室温で１夜攪拌した。その後、希釈した塩酸（ ３８％、１：４）を用いて混合物を酸性化したところ、クリーム色の物質が沈殿 した。得られた沈殿をデカンテーションにより分離し、２Ｎの水酸化ナトリウム 溶液に溶かした。この溶液をＶＡＣＵＯにより減圧して黄色い固体を得たのち、 それを凍結乾燥機により 乾燥させた（３４．５ｇ）。 実験例２：修飾アミノ酸／サーモンカルシトニン組成物の調製 （ａ）被包したサーモンカルシトニンを含む修飾アミノ酸微球体の調製 実験例１で調製した修飾アミノ酸混合物を４０℃の蒸留水（ｐＨ７．２）に溶 解し、濃度を１００ｍｇ／ｍｌとした。溶液を０．２ミクロンのフィルターで濾 過し、温度を４０℃に維持した。サーモンカルシトニン（Sandoz Corp.，Basil ，Switzerland）を、クエン酸（１．７Ｎ）およびゼラチン（５％）の水溶液に 、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を４０℃に加熱した。上記２種 の溶液を１：１（Ｖ／Ｖ）で混合した。得られた微球体懸濁液をグラスウールで 濾過し、１０００ｇで遠心分離機に５０分間かけた。得られたペレットを０．８ ５Ｎのクエン 酸溶液に再び懸濁させ、最初の体積の１／５〜１／７倍とした。ペレットの再懸 濁液のサーモンカルシトニン濃度は、ＨＰＬＣにより決定した。また、追加の微 球体を、サーモンカルシトニンを使用せずに上記方法に従って調製した。これら 「空の微球体」は、動物試験を行う際に、最終的に投与する懸濁液を調製する際 に、サーモンカルシトニンを被包した微球体製剤を希釈するために使用した。 （ｂ）可溶性修飾アミノ酸キャリア／サーモンカルシトニン系の調製 可溶性アミノ酸投与製剤は次のように調製した。まず前記修飾アミノ酸材料を 蒸留水（ｐＨ８）に溶解し、適当な濃度にした。溶液を４０℃に加熱し、０．２ ミクロンのフィルターで濾過した。経口投与の前に、蒸留水に溶解したサーモン カルシトニンを修飾アミノ酸溶液に混合した。 実験例３：ラットにおけるカルシトニン製剤の生体内評価 実験例２で調製した被包カルシトニンを含む修飾アミノ酸微球体、および可溶 性修飾アミノ酸キャリア／カルシトニン系の生体内評価を、ラットで行った。ラ ットには経口冑管により前記製剤を経口投与し、いろいろな間隔で血液試料を抜 き取り、血清中のカルシウム濃度を測定した。 ９匹のラットを以下のように３グループに分けた。 １．カルシトニン微球体：体重あたり１０μｇカルシトニン／ｋｇを経口胃管 投与した（ラット３匹）。 ２．カルシトニン微球体：体重あたり３０μｇカルシトニン／ｋｇを経口胃管 投与した（ラット３匹）。 ３．可溶性修飾アミノ酸（カプセル化していない）／カルシトニン系：体重あ たり３０μｇカルシトニン／ｋｇを経口冑管投与した（ラット３匹）。可溶性系 の投与の前に、重炭酸ナトリウム水溶液を０．７ｍｅｑ予備投与した。 以上の通りにラットの経口胃管投与を行った。カルシトニン微球体の調製は投 与の直前に行い、グループ１および２のラットに適当量の微球体懸濁液を投与し た。グループ３のラットにはカプセル化していないカルシトニン／修飾アミノ酸 系を投与した。投与の直前（０時間）、投与後１時間、２時間、３時間の各点に おいて各ラットから０．５ｍｌの血液を抜いた。血液試料からの血清は−２０℃ で保管した。 グループ１〜３のラットの血清を溶かし、慣用的な方法で分析した。実験結果 は、 カルシトニンが修飾アミノ酸の微球体にカプセル化されて経口投与された場合、 および修飾アミノ酸との混合物として投与された場合のいずれにおいても、基礎 濃度に比較して、薬効の顕著な増加（すなわち、血清カルシウム濃度の減少）を 示している。図１に示すように、特に、サーモンカルシトニンを含む可溶性修飾 アミノ酸溶液では、経口投与後に基礎濃度に比較して薬理学的活性度の顕著な増 加（すなわち、血清カルシウム濃度の減少）を示している。この結果から、カル シトニンを経口投与する場合には、カプセル化していない修飾アミノ酸をキャリ アとして用いた方が生物学的活性が高まることがわかった。 実験例４：塩化ベンゼンスルホニルを用いた５種のアミノ酸の修飾 表１のアミノ酸混合物の８６．１ｇ（ＮＨ2：０．８５モル）を２Ｎの水酸化 ナトリウム水溶液の６４３ｍｌ（１．５当量）に溶解した。室温で３０分攪拌し た後、塩化ベンゼンスルホニル（１０８ｍｌ、０．８６モル）を、前記アミノ酸 水溶液に１５分かけて徐々に添加した。室温で２．５時間攪拌した後、反応混合 物（ｐＨ５）に２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ９に調整した。反応 混合物を一晩室温で攪拌した。その後、反応混合物に塩酸水溶液（４：１、水： ＨＣｌ）を添加し、ｐＨ２．５に調整することにより、修飾アミノ酸の沈殿を形 成した。上澄みを捨ててデカンテーションを行い、黄色い沈殿を分離した。沈殿 を水で洗浄し、２Ｎの水酸化ナトリウムに溶解した。溶液をＶＡＣＵＯで減圧し 黄色い固体を得て、凍結乾燥した。粗製修飾アミノ酸の収量は１３７．９ｇだっ た。 実験例５：塩化ベンゼンスルホニルを用いた５種のアミノ酸の修飾 実験例４の表２のアミノ酸混合物の８６ｇ（ＮＨ2：０．８５モル）を２Ｎの 水酸化ナトリウム水溶液の６７３ｍｌ（１．５当量）に溶解した。室温で１０分 攪拌した後、塩化ベンゾイル（９９ｍｌ、０．８５モル）を、前記アミノ酸水溶 液に１０分かけて徐々に添加した。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物（ ｐＨ１２）に塩酸水溶液（４：１、水：ＨＣｌ）を添加し、ｐＨ２．５に調整し た。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物に塩酸水溶液（４： １、水：ＨＣｌ）を添加し、ｐＨ２．５に調整し、修飾アミノ酸の沈殿を形成し た。１時間静置した後、デカンテーションにより沈殿を分離した。沈殿を水で洗 浄し、２Ｎの水酸化ナトリウムに溶解した。溶液をＶＡＣＵＯで減圧し、白い固 体状の粗製修飾アミノ酸を得た（２２０．５ｇ）。 実験例６：塩化ベンゼンスルホニルを使用したＬ−バリンの修飾 Ｌ−バリン（５０ｇ、０．４３モル）を３７６ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液（１．７５当量）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。このアミノ酸溶液に 、塩化ベンゼンスルホニル（４８．７ｍｌ、０．３８モル、１．２５当量）を、 室温で２０分間に亘って加えた。室温で２時間攪拌した後、沈殿が形成された。 ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を２００ｍｌ加えることにより、沈殿を溶解した 。さらに３０分間溶液を攪拌した後、塩酸水溶液（１：４、水：ＨＣｌ）を添加 し、ｐＨ２．６に調整した。修飾アミノ酸の沈殿をデカンテーションで回収した 。得られた原料を２Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、溶液をＶＡＣＵＯで減圧す ることにより、白い固体状の粗製修飾アミノ酸を得た。収量は８４．６ｇ、７７ ％だった。 実験例７：塩化ヒプリルを使用したフェニルアラニンメチルエステルの修飾 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１５ｇ、０．０８４モル）をジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）に溶解し、これにピリジン（３０ ｍｌ）を添加した。塩化ヒプリル溶液（１００ｍｌのＤＭＦ中に１６．６ｇ、０ ．０８４モル）を前記アミノ酸エステル溶液に２回に分けてすぐに加えた。反応 混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＶＡＣＵＯで減圧し、１Ｎの水酸化 ナトリウム水溶液に溶解した。溶液を３時間、７０℃に加熱し、メチルエステル を加水分解して遊離のカルボキシル基に転換した。その後、塩酸水溶液（３：１ 、水：ＨＣ ｌ）を添加してｐＨ２．２５に酸性化した。生成したゴム状の沈殿を回収し、１ Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。溶液をＶＡＣＵＯで減圧し、粗製修飾 アミノ酸生成物を１８．６ｇ（収量）得た。アセトニトリルを使用して再結晶化 し、純粋なフェニルアラニン（１２g）を白い粉体として回収した。融点は２２ ３〜２２５℃であった。 実験例８：塩化アセチルサリシロイルを使用したフェニルアラニンの修飾 塩化アセチルサリシロイル（１０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）とフェニルアラニン ベンジルエステルトルエンスルホン酸塩（２１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）との混合 物にピリジン１０ｍｌを添加した。混合物を一晩攪拌し、薄層クロマトグラフィ ー（ＴＬＣ）で観察した。反応混合物を１Ｎの塩酸（１００ｍｌ）で洗浄した。 有機層を分離し、ＭｇＳＯ4を加えて乾燥させ、濾過した後、濃縮して油状物を 得た。この油状物を、シリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製し、１６．９ｇ（８０．９％）の純粋なジ エステル生成物を得た。生成物の融点は５６〜５７℃であり、Ｒｆ=０．３５（ ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）だった。 このジエステル、アセチルサリシロイルフェニルアラニンベンジルエステル（ ３０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍｌ）、アセト ン（２００ｍｌ）、メタノール（１２５ｍｌ）に混合した。この混合物を、出発 物質であるジエステルが無くなったことがＴＬＣにより確認されるまで室温で攪 拌した。ＶＡＣＵＯで溶媒を除去することにより、油状の懸濁液が得られ、それ を塩化メチレン（３×８０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4を加えて乾燥させた。乾燥した抽出物を濾過し、濃縮してベンジルエス テル生成物を得たうえ、それをシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用 いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。 得られたサリシロイルフェニルアラニンベンジルエステル（１６．９ｇ、４５ ｍｍｏｌ）を反応容器内のメタノール（４００ｍｌ）に加え、パラジウム／炭素 触媒を加えた。容器内に窒素ガスを３回吹き込んだ後、水素ガス（１．７ｇ）を 導入した。反応の進行をＴＬＣにより観察しながら、４時間で反応を完了した。 濾過して触媒を除去した後、メタノールで洗浄した。溶媒を除去することにより 、予定収量 の純粋なサリシロイルフェニルアラニン（融点５２〜５３℃）が得られた。 物性は以下の通りである。： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１３（ｓ，１Ｈ）、１ ２（ｄ，１Ｈ）、９（ｄ，１Ｈ）、８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７ ．２（ｑ，５Ｈ）、６．９（ｔ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２ Ｈ）． 分析結果： Ｃ16Ｈ15ＮＯ4の計算値: Ｃ，６７．３６；Ｈ，５．３０；Ｎ，４．９１ 実測値: Ｃ，６７．１５；Ｈ，５．２７；Ｎ，４．８４ 実験例９：デフェロキサミン（ＤＦＯ）を含む微球体の調製と評価 この実験例では、鉄キレート剤であるデフェロキサミンＢ（ＤＦＯ）を、修飾 アミノ酸キャリアとともに経口投与した場合の効果を評価した。ＤＦＯは一般に 哺乳動物の体内の過剰の鉄を処理するために使用されている。現在採用されてい るＤＦＯの投与方法は非経口の皮下注入であり、そのため、特に長期に亘ってキ レート化治療を継続しなければならない患者などの場合のコンプライアンスの問 題があるだけでなく、医療設備が不十分な第３世界の国々での治療が困難だった 。したがって、ＤＦＯを簡単に経口投与できる手段が求められていた。ＤＦＯの 効果的な投与量は約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日（または約０．４〜約２．０ｇ ／日）であることが知られている。 修飾アミノ酸で被包したＤＦＯを前記同様の方法で調製した。ＤＦＯとしては Ciba-Geigy社(Basel，Switzerland)の商標名ＤＥＳＦＥＲＡＬを使用した。ＤＦ Ｏ修飾アミノ酸キャリアは、サリシロイル−Ｐｈｅ修飾アミノ酸を用いて調製さ れ、最終生成物である修飾アミノ酸懸濁物は１２５ｍｇ／ｍｌのＤＦＯを含んで いた。 修飾アミノ酸に担持されたＤＦＯの効果はセバス猿(Cebus Monkey)の鉄浄化率 （クリアランス）のモデルシステム（Bergeron et al.，Sixth Cooley's Anemia Symposium，Ann．N.Y.Acad.Sci 612:378(1991)）、および、胆管にカニューレ を挿入したラット（Bergeron et al.，Blood 79:1882(1992)）の双方により評価 した。 実験方法 Ａ．セバス猿： 薬剤投与の８日前、セバス猿にケタミン（７〜１０ｍｇ／ｋｇ筋肉注射）によ り麻酔をかけ、基準となる血液試料を採取した。猿を代謝檻に収容し、低鉄濃度 の液体給餌を開始した。投与の前日、猿を絶食させた。投与当日（０日）、猿に 麻酔をかけたうえ、ピルガンを使用して２００ｍｇ／ｋｇの前記薬剤を投与した 。５日にさらに血液試料を採取した。 −３日から＋５日までの間、糞と尿の試料を２４時間毎に回収した。尿の体積 と糞の湿重量を計測したのち、各試料をオートクレーブで処理した。尿試料は低 鉄濃度の硝酸により酸性化した。糞試料は４８時間凍結乾燥した後、乾燥重量を 測り、低鉄濃度の硝酸により還流処理した。酸性化した尿試料および糞試料の鉄 含有量を原子吸光分光器により３回づつ計測した。１：１ＤＦＯ−鉄複合体を基 準として鉄浄化率を計算した。投与前の４日間の鉄排出量を平均し、投与後の鉄 浄化量から減算した。さらに、その値を理論的排出量で除算して、浄化率とした 。 修飾アミノ酸を使用せずにＤＦＯを経口投与した場合には、投与後４８時間の 間の鉄浄化率は殆ど上昇しなかった（図２）。これに対し、投与に先立ち本発明 の修飾アミノ酸とともに調製されたＤＦＯを経口投与した場合には、尿と糞の両 方において急速な鉄排出ピークが生じ、その間の浄化率は４％に達した。ＤＦＯ を皮下注射した場合の鉄浄化率は５％だった。これらの結果から、ＤＦＯ修飾ア ミノ酸キャリアを単純投与することにより、ＤＦＯを生物学的に利用できる量の ＤＦＯを移送し、非経口的に投与した場合と同様の治療効果が得られることが判 明した。 Ｂ．ラット 雄のSprague-Dawley種ラットに麻酔をかけ、胆管にカニューレを挿入し、胆管 から継続的に胆汁試料が採取でき、かつマウスが檻内を自由に動き回れるように した。ラットを２４時間絶食させた後、経口胃管投与により４５ｍｇ／ｋｇの投 与量で薬剤の投与を行った。３時間毎に胆汁試料を採取し、２４時間毎に尿試料 を採取した。胆汁と尿試料中の鉄濃度を、Ａにおけるのと実質的に同様の方法で 、原子吸光分光器により計測した。 図３は、修飾アミノ酸キャリアとともにＤＦＯを投与した後の、胆汁と尿中の 鉄排出を示すグラフである。修飾アミノ酸キャリアに担持されたＤＦＯを経口投 与した場合と、遊離のＤＦＯを非経口的に投与した場合（Bergeron et al.，Blo od， ibid）とで、鉄排出効果がほぼ同じだった。 実験例１０：インスリン／移送システムの調製 試験管内で、１８００ｍｇのサリシロイルフェニルアラニンキャリアを４ｍｌ の水に加えた。溶液を攪拌し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ）および塩酸 水溶液（１．０Ｎ）を用いてｐＨ８．０〜８．５に調整した。 ２０ｍｇのインスリンを、２ｍｌのＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍｇ／ｍｌＮａＨ ＣＯ3）に加えてインスリン溶液を調製した。インスリンの濃度は１０ｍｇ／ｍ ｌである。 インスリン溶液の０．９００ｍｌをキャリア溶液に加えた。水を加えて全体を ６．０ｍｌにした。サンプル中のキャリア濃度は３００ｍｇ／ｍｌである。イン スリンの総濃度は１．５ｍｇ／ｍｌである。 実験例１１：ラットの生体内インスリン実験 実験例１０における処理の後、３ｍｇ／ｋｇのインスリンを、６０ｍｇ／ｋｇ 、６００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇのサリシロイル−Ｐｈｅキャリアにそ れぞれ混合した製剤を作成した。絶食させたマウスをケタミン（１４ｍｇ／ｋｇ ）で麻酔にかけた。絶食させたマウスに、前記製剤のいずれかを２ｍｌ／ｋｇの 投薬単位づつ経口胃管投与した。尾の先端を切って血液試料を採取し、血液の一 滴をONE TOUCHII Glucose Analyzer(Life Scans，Inc.の商品名，Mitpitsas，CA ，USA)により分析した。結果を図４に示す。 実験例１２：生体内インスリン実験 実験例１０における処理の後、インスリン／キャリア製剤を調製し、絶食させ たラットの第１グループに、０．５ｍｇ／ｋｇのインスリンおよび６００ｍｇ／ ｋｇのサリシロイル−Ｐｈｅキャリアの混合物を経口胃管投与した。絶食させた ラットの第２グループには、インスリン無しで、６００ｍｇ／ｋｇのサリシロイ ル−Ｐｈｅキャリアのみを経口胃管投与した。実験例１１と同様に血液試料を採 取分析した。結果を図５に示す。 実験例１３：生体内インスリン実験 実験例１０における処理の後、インスリン／キャリア製剤を調製し、絶食させ たラットの第１グループに、０．５ｍｇ／ｋｇのインスリンおよび６００ｍｇ／ ｋｇのサリシロイル−Ｐｈｅキャリアの混合物を経口胃管投与した。絶食させた ラットの第２グループには、キャリア無しで、３ｍｇ／ｋｇのインスリンのみを 経口胃管投与した。実験例１１と同様に血液試料を採取分析した。結果を図６に 示す。 実験例１４：生体内インスリン実験 実験例１０における処理の後、インスリン／キャリア製剤を調製し、絶食させ たラットの第１グループに、１．０ｍｇ／ｋｇのインスリンおよび６００ｍｇ／ ｋｇのサリシロイル−Ｐｈｅキャリアの混合物を経口胃管投与した。絶食させた ラットの第２グループには、インスリン無しで、６００ｍｇ／ｋｇのサリシロイ ル−Ｐｈｅキャリアのみを経口胃管投与した。実験例１１と同様に血液試料を採 取分析した。結果を図７に示す。 実験例１５：生体内インスリン実験 実験例１０における処理の後、インスリン／キャリア製剤を調製し、絶食させ たラットの第１グループに、３．０ｍｇ／ｋｇのインスリンおよび１２００ｍｇ ／ｋｇのサリシロイル−Ｐｈｅキャリアの混合物を経口胃管投与した。絶食させ たラットの第２グループには、インスリン無しで、１２００ｍｇ／ｋｇのサリシ ロイル−Ｐｈｅキャリアのみを経口胃管投与した。実験例１１と同様に血液試料 を採取分析した。結果を図８に示す。 実験例１６：生体内インスリン実験 実験例１０における処理の後、インスリン／キャリア製剤を調製し、絶食させ たラットの第１グループに、１．０ｍｇ／ｋｇのインスリンおよび３００ｍｇ／ ｋｇのサリシロイル−Ｐｈｅキャリアの混合物を十二指腸内に注入した。絶食さ せたラットの第２グループには、１．０ｍｇ／ｋｇのインスリン、３００ｍｇ／ ｋｇのサリシロイル−Ｐｈｅキャリア、および６ｍｇ／ｋｇの尿素の混合物を十 二指腸内に注入した。実験例１１と同様に血液試料を採取分析した。結果を図９ に示す。 実験例１７：ラットにおけるクロモグリケート製剤の生体内評価 １００ｍｇ／ｍｌのサリシロイル−Ｐｈｅ、０．８５Ｎのクエン酸、０．５％ のアラビアゴム、２５ｍｇ／ｍｌのクロモグリケート二ナトリウムからなる製剤 を調製した。 絶食させたラットに、前記製剤を２ｍｌ／ｋｇづつ、すなわち５０ｍｇ／ｋｇ のクロモグリケート二ナトリウム、２００ｍｇ／ｍｌのキャリアを経口胃管投与 した。薬剤移送効果の評価は、A．Yoshimiにより開示された方法により行った(P harmcobio-Dyn.，15，681-686頁，(1992))。結果を図１０に示す。 実験例１８：ラットにおけるクロモグリケート製剤の生体内評価 実験例１７における処理の後、クロモグリケート二ナトリウム製剤を調製した 。絶食させたラットに、前記製剤を２ｍｌ／ｋｇづつ、すなわち５０ｍｇ／ｋｇ のクロモグリケート二ナトリウム、および４００ｍｇ／ｍｌのサリシロイル−Ｐ ｈｅキャリアを経口胃管投与した。結果を図１１に示す。 各実験例のデータおよび各図面から明らかなように、本発明に係る組成物を使 用した場合には、生物学的活性物質の移送において顕著な効果を得ることができ た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下のものを含む組成物。 （ａ）デフェロキサミン、インスリン、およびクロモリンナトリウムから選択 される生物学的活性剤、および （ｂ）アシル化アミノ酸のキャリア。 ２．請求項１記載の組成物であって、前記生物学的活性剤がデフェロキサミン である組成物。 ３．請求項１記載の組成物であって、前記生物学的活性剤がインスリンである 組成物。 ４．請求項１記載の組成物であって、前記生物学的活性剤がクロモリンナトリ ウムである組成物。 ５．請求項１記載の組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャリアがサリシ ロイルフェニルアラニンを含む組成物。 ６．請求項２記載の組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャリアがサリシ ロイルフェニルアラニンを含む組成物。 ７．請求項３記載の組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャリアがサリシ ロイルフェニルアラニンを含む組成物。 ８．請求項４記載の組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャリアがサリシ ロイルフェニルアラニンを含む組成物。 ９．以下のものを含む薬理学的組成物。 （ａ）デフェロキサミン、インスリン、およびクロモリンナトリウムから選択 さ れる生物学的活性剤、 （ｂ）アシル化アミノ酸のキャリア、および （ｃ）薬理学的に許容できるキャリアまたは希釈剤。 １０．請求項９記載の薬理学的組成物であって、前記生物学的活性剤がデフェ ロキサミンである薬理学的組成物。 １１．請求項９記載の薬理学的組成物であって、前記生物学的活性剤がインス リンである薬理学的組成物。 １２．請求項９記載の薬理学的組成物であって、前記生物学的活性剤がクロモ リンナトリウムである薬理学的組成物。 １３．請求項９記載の薬理学的組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャリ アがサリシロイルフェニルアラニンを含む薬理学的組成物。 １４．請求項１０記載の薬理学的組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャ リアがサリシロイルフェニルアラニンを含む薬理学的組成物。 １５．請求項１１記載の薬理学的組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャ リアがサリシロイルフェニルアラニンを含む薬理学的組成物。 １６．請求項１２記載の薬理学的組成物であって、前記アシル化アミノ酸キャ リアがサリシロイルフェニルアラニンを含む薬理学的組成物。 １７．請求項２記載の組成物を経口投与することを含む、哺乳動物中の鉄濃度 を低下させる方法。 １８．請求項６記載の組成物を経口投与することを含む、哺乳動物中の鉄濃度 を低下させる方法。 １９．請求項３記載の組成物を治療のために経口投与することを含む、哺乳動 物の糖尿病治療方法。 ２０．請求項７記載の組成物を治療のために経口投与することを含む、哺乳動 物の糖尿病治療方法。 ２１．請求項４記載の組成物を治療のために経口投与することを含む、哺乳動 物の呼吸困難の治療方法。 ２２．請求項８記載の組成物を治療のために経口投与することを含む、哺乳動 物の呼吸困難の治療方法。 ２３．以下のものを含む投薬単位。 （Ａ）請求項９記載の薬理学的組成物、および （Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色料、 （ｇ）投薬媒体、または （ｈ）それらの組み合わせ。
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