RU2406504C2 - Способы изготовления лекарственных составов ацикловира - Google Patents

Способы изготовления лекарственных составов ацикловира Download PDF

Info

Publication number
RU2406504C2
RU2406504C2 RU2006140794/15A RU2006140794A RU2406504C2 RU 2406504 C2 RU2406504 C2 RU 2406504C2 RU 2006140794/15 A RU2006140794/15 A RU 2006140794/15A RU 2006140794 A RU2006140794 A RU 2006140794A RU 2406504 C2 RU2406504 C2 RU 2406504C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acyclovir
alkyl
alkenyl
pharmaceutical composition
delivery
Prior art date
Application number
RU2006140794/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006140794A (ru
Inventor
Эмми АДАМС (US)
Эмми АДАМС
Брахма СИНГХ (US)
Брахма Сингх
Никхил ДХООТ (IN)
Никхил ДХООТ
Шингай МАДЖУРУ (US)
Шингай Маджуру
Original Assignee
Эмисфире Текнолоджис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмисфире Текнолоджис, Инк. filed Critical Эмисфире Текнолоджис, Инк.
Publication of RU2006140794A publication Critical patent/RU2006140794A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2406504C2 publication Critical patent/RU2406504C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа изготовления лекарственных составов ацикловира с улучшенной биологической доступностью. Изобретение также относится к единичной дозированной форме ацикловира, способу ее введения, способу лечения вирусного заболевания и способу улучшения биологической доступности ацикловира. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения вирусных инфекционных заболеваний у пациента и сокращение числа приема лекарственного средства пациентом. 9 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 ил.

Description

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной патентной заявке США №60/573003 от 19 мая 2004 г., при этом описание этой заявки полностью включено в данное описание в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[2] Настоящее изобретение относится к способам изготовления лекарственных форм ацикловира, имеющим улучшенную биодоступность, что выражается в повышенной эффективности и/или требует менее частого введения.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[3] Ацикловир, 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанин, представляет собой противовирусный препарат, который подавляет вирусы герпеса человека, включая представителей простого герпеса 1 (herpes simplex virus type 1, HSV-1) и 2 (herpes simplex virus type 2, HSV-2), ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus, EBV) и цитомегаловирус (cytomegalovirus, CMV). Ингибирующая активность ацикловира на эти вирусы является высокоизбирательной. O'Brien и Campoli-Richards, Drugs, 37:233-309 (1989). Химический состав ацикловира описан у Shaffer, et al. (J. Med. Chem. 14:367 (1971)), патент США №4199574, и в подробном изложении патента Великобритании №1523865, каждый из которых полностью включен в данное описание в качестве ссылки.
[4] Было подтверждено, что ацикловир является потенциальным противовирусным лекарственным средством, особенно эффективным против вирусов герпеса. Shaffer, et al. Nature 272:583-585 (1978). Также было показано, что ацикловир эффективно подавляет реактивированные или вновь приобретенные вирусные заболевания, в частности, такие как простой генитальный герпес, опоясывающий лишай и ветряная оспа, также как и острые формы инфекционных заболеваний, вызванных вирусом ветряной оспы. Balfour, J. Med. Virology, 81:74-81 (1993). Заболеваемость и смертность от вирусных заболеваний была снижена с помощью пред- и послеоперационной профилактики путем длительного (>6 месяцев) курса приема ацикловира перорально. Prentice et al., Lancet 343:749-753 (1994). Одновременный прием ацикловира и AZT (азидотимидина) продлевал жизнь пациентов, больных СПИДом(AIDS) до одного года, если лечение ацикловиром начинали сразу по установлении диагноза. Stein, et al., Ann. Intern. Med. 121:100-108 (1994). В дополнение к этому, лечение ацикловиром острой формы ветряной оспы снижает жар, постоянную боль, а также распространение сыпи, и ускоряет заживление кожи.
[5] Другие направления использования ацикловира включают, но не ограничены только, кожно-слизистые, глазные и общие инфекционные заболевания, которые вызваны вирусом простого герпеса (herpes simplex virus, HSV), включая лиц, зараженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, human immunodeficiency virus, HIV). Он также является полезным при лечении энцефалита, вызванного HSV, инфекционных заболеваний у новорожденных, вызванных ВИЧ, и генитального герпеса (первичные случаи, повторное и подавляющее лечение рецидивов инфекционных заболеваний). Кроме того, ацикловир представляет собой эффективное средство лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом ветряной оспы, опоясывающего герпеса (опоясывающего лишая), цитомегаловирусных инфекционных заболеваний, инфекционных заболеваний и расстройств, вызванных вирусом Эпштейна-Барра. Центр контроля заболеваний утверждает, что ацикловир можно применять перорально беременным женщинам. Это и другие направления использования можно найти в AHFS Drug Information, American Society of Health System Pharmacists, Bethesda, MD, 2005, которое полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
[6] В настоящее время ацикловир продают в виде капсул, таблеток и суспензий для перорального применения. При пероральном введении ацикловира происходит его медленное и неравномерное всасывание, и биологическая доступность составляет 15-30%. Barnhart (ed.), Physicians' Desk Reference, Oradell, N.J.: Medical Economics Data (1994). Более половины дозы продаваемого в настоящее время лекарственного средства поступает в экскременты. Schaeffer et al., Nature, 272:583-585 (1978). Отсутствие реакции на лечение ацикловиром может возникнуть от недостаточной дозировки (недостаточной частоты приема или общей дневной дозы); невосприимчивости пациента; нарушения всасывания в кишечнике; или из-за устойчивых штаммов вирусов. Mindel, J. Med. Virology, 81:39-44 (1993). Потребность в быстро абсорбируемых противовирусных лекарственных средствах для перорального введения является настоятельной необходимостью при лечении вирусных заболеваний для обеих обследуемых групп больных, так как длительное внутривенное лечение имеет ограничения, а соответствие с имеющимися в настоящее время в наличии лекарственными формами ацикловира для перорального применения труднодостижимо. Katlama, J. Med. Virology S1:128-133 (1993). Изготовление такой лекарственной формы ацикловира для перорального применения, которое позволило бы использовать более низкую дозу и менее частое введение, способствовало бы такому соответствию.
[7] Ранее уже осуществлялись попытки улучшить доставку ацикловира при пероральном введении. Патент США №5629016, описание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки, описывает водно-диспергируемые таблетки, содержащие ацикловир, которые способствуют введению больших доз (т.е. до 800 мг) ацикловира. Однако таблетки не улучшают биологическую доступность ацикловира.
[8] В патенте США №5883103 описана микроэмульсионная система для пероральной доставки ацикловира. Система включает эмульсию типа «вода-в-масле» с ацикловиром, диспергированным в каплях водной фазы. Капли имеют средний размер 20-40 нанометров и равномерно распределены в непрерывной масляной фазе.
[9] Хотя и были сделаны предшествующие попытки усовершенствовать поступление и биологическую доступность ацикловира, они имели ограниченный успех. Таким образом, существует необходимость в составах ацикловира для перорального введения, обладающих повышенной биологической доступностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[10] Настоящее изобретение обеспечивает состав (например, фармацевтический состав), включающий (а) по меньшей мере одно соединение агента для доставки и (б) ацикловир или его соль, эфир или пролекарство. Предпочтительно, состав включает терапевтически эффективную дозу ацикловира и соединение для доставки лекарственного средства. Состав, в соответствии с настоящим изобретением, ускоряет доставку ацикловира и повышает его биологическую доступность по сравнению с введением без соединения агента для доставки. Состав особенно хорошо подходит для перорального введения. Предпочтительно, состав обеспечивает биологическую доступность (т.е. площадь под кривой, area under curve, AUC), в, по существу, эквивалентную известным в настоящее время составам ацикловира, имеющимся в продаже под маркой Zovirax® (США FDA NDA No. 18828, 19909 или 20089) при следующих режимах введения:
(1) 200, 400, или 800 мг ацикловира каждые 4 часа 5 раз в день,
(2) 400 мг ацикловира 2 раза в день,
(3) 200 мг ацикловира 3 раза в день,
(4) 200 мг ацикловира 4 раза в день, или
(5) 200 мг ацикловира 5 раза в день.
[11] Предпочтительные соединения для доставки агента включают, но не ограничены ими, N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловую кислоту, N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)каприловую кислоту, N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)декановую кислоту, 4-[(4-хлоро-2-гидроксибензоил)амино]бутановую кислоту (известную также как 4-[(2-гидрокси-4-хлорбензоил)амино]бутаноат), 8-(N-2-гидрокси-5-хлорбензоил)аминокаприловую кислоту, 8-(N-2-гидрокси-4-метоксибензоил)аминокаприловую кислоту и их соли (например, фармацевтически допустимые соли), а также их сольваты и гидраты. Соль, например, может быть солью натрия, в частности моно- или динатриевой солью.
[12] В одном из вариантов настоящего изобретения состав включает ацикловир или его соль, эфир или пролекарство и по меньшей мере один агент для доставки следующей структуры или его соль (например, фармацевтически допустимую соль):
Figure 00000001
где
Ar представляет собой фенил или нафтил, причем
Ar возможно замещен одним или более -ОН, галогеном, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкенилом, C1-C4 алкокси или C1-C4 галоалкокси;
R7 представляет собой C4-C20 алкил, C4-C20 алкенил, фенил, нафтил, (C1-С10 алкил)фенил, (С1-С10 алкенил)фенил, (С1-С10 алкил)нафтил, (C1-C10 алкенил)нафтил, фенил(С1-С10 алкил), фенил(С1-С10 алкенил), нафтил(С1-С10 алкил) или нафтил(С1-С10 алкенил);
R8 представляет собой водород, C1 до C4 алкил, С2 до C4 алкенил, C1 до C4 алкокси или C1-C4 галоалкокси, при этом
R7 возможно замещен C1 до C4 алкилом, C2 до C4 алкенилом, C1 до C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, -ОН, -SH, -CO2R9 или любой их комбинацией;
R9 представляет собой водород, С1 до C4 алкил или С2 до C4 алкенил; и
R7 может быть прерван кислородом, азотом, серой, или любой их комбинацией.
В соответствии с одним из вариантов соединения не имеют замещений аминогруппой в альфа-положении по отношению к кислотной группе.
[13] В другом варианте реализации настоящего изобретения состав содержит ацикловир или его соль, эфир или пролекарство и по меньшей мере один агент для доставки следующей структуры или его соль (например, фармацевтически приемлемую соль):
Figure 00000002
где
R1, R2, R3 и R4 представляют собой независимо друг от друга Н, -ОН, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C1-C4 алкокси, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10 или -N+R9R10R11(R12)-;
R5 представляет собой Н, -ОН, -NO2, галоген, -CF3, -NR14R15, -N+R14R15R16(R13)-, амид, C1-C12 алкокси, C1-C12 алкил, C2-C12 алкенил, карбамат, карбонат, мочевину, или -C(O)R18, причем
R5 возможно замещен галогеном, -ОН, -SH или -СООН;
R5 возможно замещен О, N, S или -С(O)-;
R6 представляет собой C1-C12 алкилен, C2-C12 алкенилен или арилен, причем
R6 возможно замещен C1-C4 алкилом, С2-С4 алкенилом, C1-C4 алкокси, -ОН, -SH, галогеном, -NH2 или -CO2R8;
R6 возможно замещен О или N;
R7 представляет собой связь или арилен, причем
R7 возможно замещен -ОН, галогеном, -С(O)СН3, -NR10R11 или -N+R10R11R12(R13)-.
В каждом случае R8 представляет собой независимые друг от друга Н, C1-C4 алкил, С2-С4 алкенил или -NH2;
R9, R10, R11 и R12 независимые друг от друга Н или С1-С10 алкил;
R13 представляет собой галогенид, гидроксид, сульфат, тетрафторборат или фосфат;
R14, R15 и R16 представляет собой независимые друг от друга Н, С1-С10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный -СООН, C2-C12 алкенилом, C2-C12 алкенил, замещенный -СООН или -C(O)R17;
R17 представляет собой -ОН, C1-С10 алкил или C2-C12 алкенил; и
R18 представляет собой Н, C1-C6 алкил, -ОН, -NR14R15 или N+R14R15R16(R13)-.
Возможно, когда R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой Н, а R7 представляет собой связь, причем R6 не является C1-C6, C9 или C10 алкилом.
Возможно, когда R1, R2, R3 и R4 представляют собой Н, причем R5 представляет собой -ОН, R7 представляет собой связь, а R6 не является C1-С3 алкилом.
Возможно, когда по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не является Н, R5 представляет собой -ОН, причем R7 представляет собой связь, при этом R6 не является C1-C4 алкилом.
Возможно, когда R1, R2 и R3 представляют собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, причем R5 представляет собой -С(O)СН3, а R6 представляет собой связь, тогда R7 не является С3 алкилом.
Возможно, когда R1, R2, R4 и R5 представляют собой Н, R3 представляет собой -ОН, а R7 представляет собой связь, тогда R6 не является метилом.
[14] Еще в одном способе состав включает ацикловир или его соль, эфир или пролекарство и по меньшей мере один агент для доставки следующей структуры или его соль (например, фармацевтически допустимую соль):
Figure 00000003
где
R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой независимые друг от друга Н, -CN, -ОН, -ОСН3, или галоген, при этом по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой -CN; и
R6 представляет собой C1-C12 линейный или разветвленный алкилен, алкенилен, арилен, алкил(арилен) или арил(алкилен).
В соответствии с одним из способов реализации, когда R1 представляет собой -CN, R4 представляет собой Н или -CN, причем R2, R3, а R5 представляют собой Н, при этом R6 не является метиленом ((CH2)1).
[15] Обеспечена также единичная дозированная форма (например, единичная дозированная форма для пероральной доставки), содержащая состав в соответствии с настоящим изобретением. Единичная дозированная форма может быть в жидком или твердом виде, например в виде таблеток, капсул, или в измельченном виде, включая порошки, или саше (пакетики).
[16] Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ введения ацикловира или его соли, эфира или пролекарства животному (предпочтительно млекопитающему и еще более предпочтительно человеку), которые нуждаются в соответствующем лечении, путем введения животному состава или лекарственных(ой) форм(ы) в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительным путем введения является пероральный.
[17] Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения патологических состояний или расстройств, вызванных вирусом, у животного (предпочтительно у млекопитающего и еще более предпочтительно у человека), которое нуждается в соответствующем лечении, путем введения животному эффективной дозы состава или единичн(ых)ой дозированн(ых)ой форм(ы), в соответствии с настоящим изобретением. Другими словами, вводят эффективную дозу соединения для доставки, чтобы ускорить поступление ацикловира или его соли, эфира или пролекарства и эффективную дозу (например, терапевтически эффективную дозу) ацикловира.
[18] Еще один вариант настоящего изобретения представляет собой способ лечения патологических состояний и расстройств, вызванных вирусом, у животного (предпочтительно у млекопитающего, еще более предпочтительно у человека) путем введения животному терапевтически эффективного количества состава или единичн(ых)ой дозированн(ых)ой формы в соответствии с настоящим изобретением. Такие патологические состояния и расстройства включают, но не ограничены, состояния и расстройства, которые вызваны семейством вирусов герпеса, например вирусов простого герпеса 1 и 2 (HSV 1 и HSV 2), вирусом ветряной оспы (varicella zoster virus, VZV), цитомегаловирусом (cytomegalovirus, CMV), вирусом Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus, EBV) и другими герпетическими вирусными инфекциями (например, кошачьими герпетическими вирусными инфекциями).
[19] Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения вирусных инфекций, в частности герпетических инфекций, таких как вирусы простого герпеса 1 и 2 (HSV 1, HSV 2), вирус ветряной оспы (VZV), цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштейна-Барра (EBV), и других герпетических вирусных инфекционных заболеваний (например, кошачьих герпетических вирусных инфекционных заболеваний) у человека и у не относящихся к человеческому роду животных путем введения эффективного количества состава или стандартной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением.
[20] Еще один вариант настоящего изобретения представляет собой способ лечения клинических состояний или симптомов, которые вызваны вирусами, перечисленными выше, включая герпетический кератит, герпетический энцефалит, герпетические лихорадки и генитальные инфекционные заболевания (вызванные простым герпесом), ветряную оспу птиц и опоясывающий лишай (вызванный вирусом ветряной оспы) и CMV-пневмонию и ретинит, в особенности у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов с трансплантированной почкой и костным мозгом и пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита ВИЧ (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS), путем введения эффективной дозы состава или лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus, EVB) вызывает инфекционный мононуклеоз, и также полагают, что он является причиной возникновения рака носоглотки, иммунобластной лимфомы, лимфосаркомы Беркитта (Burkitt's lymphoma) и лейкоплакии ворсистых клеток.
[21] Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения вирусных инфекционных заболеваний у животного (предпочтительно у млекопитающего и еще более предпочтительно у человека), которое нуждается в соответствующем лечении, путем введения животному терапевтически эффективной дозы состава или лекарственных(ой) форм(ы) в соответствии с настоящим изобретением. В целом вирусные инфекционные заболевания представляют собой заболевания, поддающиеся лечению ацикловиром или его солью, эфиром или пролекарством.
[22] Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ экстренного лечения опоясывающего лишая, вызванного вирусом герпеса, (также известного как опоясывающий герпес) у человека, который нуждается в соответствующем лечении, путем введения (предпочтительно перорально) эффективной дозы фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно фармацевтический состав вводят перорально каждые 5 или более часов и менее чем 5 раз в день. Предпочтительно фармацевтический состав обеспечивает биологическую доступность (т.е. AUC), эквивалентную в значительной степени известным в настоящее время составам ацикловира, продаваемым под маркой Zovirax® (US FDA NDA No. 18828, 19909 или 20089), когда 200 мг ацикловира вводят каждые 4 часа 5 раз в день. Лечение можно продолжать от 7 до 10 дней.
[23] Еще один вариант настоящего изобретения представляет собой способ лечения первичных случаев и/или подавление рецидивирующего генитального герпеса у человека, который нуждается в соответствующем лечении, путем введения (предпочтительно перорально) эффективной дозы фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно для лечения первичного генитального герпеса фармацевтический состав (например, 400 мг ацикловира или молярного эквивалента его соли или пролекарства) вводят каждые 5 или более часов и менее чем 5 раз ежедневно. Лечение продолжают в течение 10 дней. Предпочтительно фармацевтический состав обеспечивает биологическую доступность (т.е. AUC), эквивалентную в значительной степени известным в настоящее время лекарственным составам ацикловира, продаваемым под маркой Zovirax® (US FDA NDA №18828, 19909 или 20089), когда 800 мг ацикловира вводят каждые 4 часа 5 раз ежедневно.
[24] Предпочтительно для осуществления постоянного подавляющего лечения рецидивов генитального герпеса состав вводят раз в день или реже. Лечение продолжают до 12 месяцев, после чего следует повторная оценка. Предпочтительно состав обеспечивает биологическую доступность (т.е. AUC), в значительной степени эквивалентную существующим составам ацикловира, продаваемым под маркой Zovirax® (US FDA NDA №18828, 19909 или 20089), когда:
(1) 400 мг ацикловира вводят 2 раза в день,
(2) 200 мг ацикловира вводят 3 раза в день,
(3) 200 мг ацикловира вводят 4 раза в день, или
(4) 200 мг ацикловира вводят 5 раз в день.
Лечение продолжают в течение 12 месяцев, после чего следует повторная оценка.
[25] Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения ветряной оспы птиц у человека, нуждающегося в соответствующем лечении, путем введения (предпочтительно перорально) эффективной дозы состава в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно состав (например, 80 мг/кг/день ацикловира или мольного эквивалента его соли или пролекарства) принимают каждые 5 или более часов и менее чем 4 раза в день. Детям (от 2 лет и старше) дозу вводят перорально 4 раза в день в количестве, которое обеспечивает биологическую доступность, эквивалентную 20 мг/кг на одну дозу существующих лечебных составов ацикловира, продаваемых под маркой Zovirax® (US FDA NDA №18828, 19909 или 20089). Взрослым или детям весом более 40 кг состав вводят 4 раза в день перорально в такой дозе, чтобы обеспечить биологическую доступность, эквивалентную 800 мг известных в настоящее время составов ацикловира, продаваемых под маркой Zovirax® (US FDA NDA №18828, 19909 или 20089).
[26] Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ изготовления состава в соответствии с настоящим изобретением путем смешивания по меньшей мере одного соединения для доставки и ацикловира или его соли, сложного эфира или пролекарства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[27] Фиг.1 представляет собой график концентраций ацикловира в плазме (нг/мл ± стандартная ошибка) в зависимости от времени после перорального введения вместе и без агента доставки SNAC или SNAD с помощью методики, описанной в примере 1.
[28] На фиг.2, 4, и 6-10 представлены графики концентраций ацикловира в плазме (нг/мл ± стандартная ошибка) во времени после внутривенного или перорального введения вместе или без агента для доставки SNAC в соответствии с лекарственными составами 1, 3 и 5-9, показанными в табл.2, соответственно, с помощью методики, описанной в примере 2.
[29] На фиг.3 показаны графики концентраций ацикловира в плазме (нг/мл ± стандартная ошибка) в зависимости от времени после перорального введения (1) 400 мг ацикловира (без агента для доставки), состава 5 (показанного в табл.2) или (2) 80 мг ацикловира и 240 мг агента для доставки SNAC состава 2 (показанного в табл.2), соответственно, с помощью методики, описанной в примере 2.
[30] На фиг.5 представлен график концентраций ацикловира в плазме (нг/мл ± стандартная ошибка) во времени после перорального введения валацикловира (без агента для доставки) состава 4, показанного в табл.2, соответственно, с помощью методики, описанной в примере 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[31] Термин "гидрат", используемый в настоящем изобретении, включает, но не ограничен, (i) вещество, содержащее воду в молекулярной форме, и (ii) вещество кристаллической структуры, содержащее одну или более молекул кристаллической воды, или кристаллическое вещество, содержащее свободную воду.
[32] Термин "сольват", используемый в настоящем изобретении, включает, но не ограничен, молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов растворителя с молекулами или ионами соединения для доставки или его соли, или его гидратом, или сольватом.
[33] Термин "агент для доставки" относится к любым соединениям для доставки, описанным в настоящем изобретении.
[34] Термин "SNAC" относится к мононатриевой соли N-(8-[2-гидроксибензоил]-амино)каприловой кислоты, если не указано другое. Если другое не указано, термин "SNAC" относится ко всем формам SNAC, включая все аморфные и полиморфные формы SNAC, в частности SNAC тригидрат, и те, которые описаны в патентах США с серийными номерами 60/619418 и 60/569476, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Термин "SNAC тригидрат", используемый в настоящем изобретении, относится к кристаллической форме SNAC, в которой три молекулы воды связаны с каждой молекулой SNAC. SNAC можно изготовить с помощью способа, описанного в патенте США № 5650386 и международных публикациях № WO 00/46182 и № WO 00/59863.
[35] Термин "SNAD" относится к мононатриевой соли N-(10-[2-гидроксибензоил]-амино)декановой кислоты, если только не указано другое. Термин "динатриевая соль SNAD" относится к динатриевой соли N-(10-[2-гидроксибензоил]-амино)декановой кислоты.
[36] Термин "эффективная доза ацикловира" представляет собой количество ацикловира, являющееся эффективным для лечения или предупреждения патологического состояния в живом организме, в который его вводят, в течение некоторого периода времени, например количество, которое обеспечивает терапевтический эффект в течение желаемого интервала между приемами лекарственного средства.
[37] "Эффективное количество агента доставки" представляет собой количество агента для доставки, которое позволяет и/или ускоряет всасывание желаемого количества ацикловира при любом способе введения (в частности, обсуждаемом в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь, пероральным (например, сквозь биологическую мембрану в желудочно-кишечном тракте), назальным, легочным, кожным, трансбуккальным, вагинальным и/или глазным способом).
[38] Термин "средняя величина", упоминающийся при фармакокинетической оценке (например, среднее значение пика), представляет собой среднеарифметическое значение фармакокинетического значения, если только не указано другое.
[39] Используемые в настоящем документе в формуле изобретения формы единственного числа артиклей "a," "an," и "the," включают также ссылки на множественное число, если только контекст ясно не определяет другое. Таким образом, например, упоминание о "молекуле" включает одну или более таких молекул, "реагенте" включает один или более таких различных реагентов, упоминание об "антителе" включает одно или более таких различных антител, а упоминание о "способе" включает упоминание о соответствующей последовательности операций и способах, известных специалистам в данной области, которые можно изменить или заменить на способы, описываемые в настоящем изобретении.
[40] Термин "примерно" в целом означает в пределах 10%, предпочтительно в пределах 5%, и более предпочтительно в пределах 1% от данного значения или уровня.
[41] Термин "алкил" и "алкенил", используемый в настоящем изобретении, включает прямые и разветвленные алкил- и алкенил-заместители соответственно.
[42] Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к добавкам или составам, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергических или сходных с ними реакций отторжения, в частности расстройство желудка, головокружения и ему подобных, при введении лекарства млекопитающему.
[43] Под термином "патологическое состояние или расстройство, вызванное вирусом" понимают любое патологическое состояние или расстройство у животного, которое вызвано вирусом или осложнено и усугублено вирусом. Такие состояния или расстройства включают, но не ограничены только теми, которые вызваны вирусами семейства герпеса, например вирусами простого герпеса 1 и 2 (HSV 1, HSV 2), вирусом ветряной оспы (VZV), цитомегаловирусом (CMV), вирусом Эпштейна-Барра (EBV) и другими герпетическими вирусными инфекциями (например, кошачьими герпетическими вирусными инфекциями).
[44] Используемый в настоящем изобретении термин "лечение" включает один или более из нижеследующих:
(а) остановка, замедление начала (т.е. периода, предшествующего клиническому проявлению расстройства) и/или снижение риска развития или усугубления расстройства;
(б) облегчение или смягчение по меньшей мере одного симптома расстройства у млекопитающего, включая, например, гиперкальцемию; или
(в) облегчение или смягчение интенсивности и/или продолжительности проявления расстройства, испытываемого млекопитающим, включая те из них, но не ограничиваясь только теми, которые отвечают на данное стимулирующее воздействие (например, стресс, повреждение тканей или низкая температура). Термин "лечение" также включает профилактическое предупреждение, лечение, исцеление, смягчение, облегчение, изменение, излечение, улучшение, выздоровление или влияние на состояние (например, на заболевание), симптомы состояния или предрасположенность к состоянию.
Ацикловир
[45] Термин "ацикловир" относится к 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанину. Используемые соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и сложные эфиры ацикловира описаны в патенте США №4199574, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, и включают, но не ограничены только, ацикловир натрия и валерат ацикловира. Ацикловир также образует соли при присоединении кислот, в частности соляной, серной, фосфорной, малеиновой, фумаровой, лимонной, тартаровой, молочной и уксусной кислотами.
[46] Синтез ацикловира описан в патенте США №4199574, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Ацикловир серийно выпускает GlaxoSmithKline (Research Triangle Park, NC) под торговой маркой Zovirax™.
[47] Можно также использовать любое пролекарство, которое превращается организме в 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанин. Термин "пролекарство", используемый в настоящем изобретении, включает фармацевтически приемлемые соли препарата. Пролекарства ацикловира включают замещенные пурины формулы:
Figure 00000004
или их соли, где
R представляет собой водород, гидрокси или амино-;
X представляет собой кислород или серу;
Y представляет собой водород или гидроксиметил; и
Z представляет собой -Н, С1-16 алкил, или -OCOCH(R1)NH2, причем R1 представляет собой -СН[СН3]2.
[48] Используемые пролекарства ацикловира включают, но не ограничены только теми, которые описаны в патентах США №№4609662, 4758572 и 4957924, каждый их которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Неограничивающий пример такого пролекарства представляет собой 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этиловый эфир (валацикловир) и его фармацевтически приемлемые соли. Валацикловир серийно выпускает GlaxoSmithKline (Research Triangle Park, NC) под торговой маркой Valtrex™ в виде соли гидрохлорида.
[49] Терапевтически эффективные дозы ацикловира для использования при лечении патологических состояний и расстройств, описанных в настоящем документе, представляют собой дозу, достаточную для подавления или смягчения состояний, связанных с вирусной инфекцией. Как признано специалистами в данной области, эффективная доза терапевтического агента будет варьироваться в связи со многими факторами, включая активность ацикловира или его соли, сложного эфира или пролекарства, возраст и вес пациента, и опасность патологического состояния или расстройства при лечении.
[50] В соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения ацикловир (или его соль, сложный эфир, пролекарство) вводят (например, периферическим путем) в дозировке от примерно от 0.1 до примерно 250 мг на килограмм веса тела реципиента в день (мг/кг/день), от примерно от 1 до примерно 100 мг/кг/день, или от примерно от 5 до примерно 20 мг/кг/день (исходя из массы ацикловира). В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения дозировка составляет примерно 10 мг/кг/день. Желаемую дозировку можно вводить в один прием или разделить на дозы.
[51] Ацикловир и соединение для доставки можно принимать по отдельности или вместе с одним или более другими активными агентами. Например, ацикловир и соединение для доставки можно вводить отдельно или вместе с соединениями или составами, которые проявляют противовирусную активность, в частности соединения, используемые для лечения ретровирусных инфекционных заболеваний (в особенности ВИЧ инфекционных заболеваний), например 3'-азидо-3'-деокситимидин (AZT) и/или соединения или составы, которые проявляют активность в качестве ингибиторов рибонуклеотидредуктазы. Используемые ингибиторы рибонуклеотидредуктазы включают, но не ограничены только, ингибиторы тиокарбоногидразонрибонуклеотидредуктазы, в частности те, которые описаны в патенте США №5393883, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения для доставки
[52] Соединение для доставки может быть любым из тех, которые описаны в 6699467, 6663898, 6693208, 6693073, 6693898, 6663887, 6646162, 6642411, 6627228, 6623731, 6610329, 6558706, 6525020, 6461643, 6461545, 6440929, 6428780, 6413550, 6399798, 6395774, 6391303, 6384278, 6375983, 6358504, 6346242, 6344213, 6331318, 6313088, 6245359, 6242495, 6221367, 6180140, 6100298, 6100285, 6099856, 6090958, 6084112, 6071510, 6060513, 6051561, 6051258, 6001347, 5990166, 5989539, 5976569, 5972387, 5965121, 5962710, 5958451, 5955503, 5939381, 5935601, 5879681, 5876710, 5866536, 5863944, 5840340, 5824345, 5820881, 5811127, 5804688, 5792451, 5776888, 5773647, 5766633, 5750147, 5714167, 5709861, 5693338, 5667806, 5650386, 5643957, 5629020, 5601846, 5578323, 5541155, 5540939, 5451410, 5447728, 5443841, и 5401516; в международных публикациях под номерами WO 94/23767, WO 95/11690, WO 95/28920, WO 95/28838, WO 96/10396, WO 96/09813, WO 96/12473, WO 97/36480, WO 2004/4104018, WO 2004080401, WO 2004062587, WO 2003/057650, WO 2003/057170, WO 2003/045331, WO 2003/045306, WO 2003/026582, WO 2002/100338, WO 2002/070438, WO 2002/069937, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/16309, WO 02/15959, WO 02/02509, WO 01/92206, WO 01/70219, WO 01/51454, WO 01/44199, WO 01/34114, WO 01/32596, WO 01/32130, WO 00/07979, WO 00/06534, WO 00/06184, WO 00/59863, WO 00/59480, WO 00/50386, WO 00/48589, WO 00/47188, WO 00/46182, WO 00/40203, WO 99/16427, WO 98/50341, WO 98/49135, WO 98/34632, WO 98/25589, WO 98/21951, WO 97/47288, WO 97/31938, WO 97/10197, WO 96/40076, WO 96/40070, WO 96/39835, WO 96/33699, WO 96/30036, WO 96/21464, WO 96/12475, и WO 96/12474; и в опубликованных заявках США под номерами 20040110839, 20040106825, 20040068013, 20040062773, 20040022856, 20030235612, 20030232085, 20030225300, 20030198658, 20030133953, 20030078302, 20030072740, 20030045579, 20030012817, 20030008900, 20020155993, 20020127202, 20020120009, 20020119910, 20020102286, 20020065255, 20020052422, 20020040061, 20020028250, 20020013497, 20020001591, 20010039258, и 20010003001. Каждый из выше перечисленных патентов США и каждая из опубликованных международных патентных заявок и патентных заявок США полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки.
[53] Неограничивающие примеры соединений для доставки включают N-(8-[2-гидроксибензоил]-амино)каприловую кислоту, N-(10-[2-гидроксибензоил]-амино)декановую кислоту, 8-(2-гидрокси-4-метоксибензоиламино)октановую кислоту, 8-(2,6-дигидроксибензоиламино)октановую кислоту, 8-(2-гидрокси-5-бромобензоиламино)октановую кислоту, 8-(2-гидрокси-5-хлоробензоиламино)октановую кислоту, 8-(2-гидрокси-5-иодобензоиламино)октановую кислоту, 8-(2-гидрокси-5-метилбензоиламино)октановую кислоту, 8-(2-гидрокси-5-фторобензоиламино)октановую кислоту, 8-(2-гидрокси-5-метоксибензоиламино)октановую кислоту, 8-(3-гидроксифенокси)октановую кислоту, 8-(4-гидроксифенокси)октановую кислоту, 6-(2-цианофенокси)гексановую кислоту, 8-(2-гидроксифенокси)октилдиэтаноламин, 8-(4-гидроксифенокси)октаноат, 8-(4-гидроксифенокси)октаноат, 8-(2-гидрокси-4-метоксибензоиламино)октановую кислоту, 8-(2-гидрокси-5-метоксибензоиламино)октановую кислоту, и их соли. Предпочтительные соли включают, но не ограничены только, их мононатриевые и динатриевые соли.
[54] Соединения для доставки могут быть в форме карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, в частности солей натрия и их гидратов или сольватов. Соли могут быть одно- или многовалентными, в частности мононатриевые соли и динатриевые соли. Соединения для доставки могут содержать различные противоионы, выбранные, например, из-за их влияния на изменение параметров растворения носителя.
[55] Соединения для доставки можно изготовить способами, известными в данной области, в частности, теми, которые описаны в упомянутых выше публикациях (например, международных публикациях под номерами WO 98/34632, WO 00/07979, WO 01/44199, WO 01/32596, WO 02/20466, и WO 03/045306). SNAC, SNAD и их свободную кислоту и другие соли можно приготовить способами, известными в данной области, в частности, теми, которые описаны в патентах США №5650386 и 5866536.
[56] Соли соединений для доставки в соответствии с настоящим изобретением можно изготовить способами, известными в данной области. Например, соли натрия можно изготовить путем растворения соединения для доставки в этаноле и добавления водного раствора гидроксида натрия.
[57] Соединение для доставки можно очистить с помощью перекристаллизации или путем разделения на фракции на одном или более твердых хроматографических носителях, на единичном или нескольких, соединенных последовательно. Используемые системы растворителей для перекристаллизации включают, но не ограничены только, ацетонитрил, метанол и тетрагидрофуран. Фракционирование можно осуществить на подходящем хроматографическом носителе, в частности, на окиси алюминия, используя смесь метанол/н-пропанол в качестве подвижной фазы; с помощью обращенно-фазной хроматографии с использованием смеси трифторуксусной кислоты/ацетонитрила в качестве подвижной фазы; или с помощью ионообменной хроматографии с использованием воды или подходящего буфера в качестве подвижной фазы. Во время осуществления анионообменной хроматографии предпочтительно используют 0-500 мМ градиент хлорида натрия.
Системы доставки
[58] Состав, в соответствии с настоящим изобретением, включает одно или более соединений для доставки в соответствии с настоящим изобретением и ацикловир. Соединение для доставки и ацикловир обычно смешивают перед применением, получая состав для введения.
[59] Составы для введения могут быть в жидком виде. Растворяющим агентом может быть вода, 25% водный раствор пропиленгликоля или фосфатный буфер. Другие растворители включают полиэтиленгликоль. Дозированные растворы можно приготовить путем смешивания раствора соединения для доставки с раствором активного агента сразу перед введением. Поочередно раствор соединения для доставки (или ацикловир) можно смешать с ацикловиром в твердой форме (или соединением для доставки). Соединение для доставки и ацикловир можно также смешать в виде сухого порошка. Соединение для доставки и ацикловир можно также смешать во время процесса изготовления.
[60] Дозированные растворы могут содержать добавки, в частности, соли фосфатного буфера, лимонную кислоту, гликоли или другие диспергирующие вещества. Стабилизирующие добавки могут быть добавлены в раствор предпочтительно с уровнем концентрации между примерно 0.1 и 20% (мас.).
[61] Например, составы, полезные для целей настоящего изобретения, могут быть предусмотрены в качестве парентеральных составов (например, инъекций или внутривенных вливаний). В соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения состав суспензирован в водном носителе, в частности в изотоническом буферном растворе при рН примерно от 3.0 до примерно 8.0. Используемые буферы включают, но не ограничены только, буферные растворы цитрата натрия - лимонной кислоты, фосфата натрия - фосфорной кислоты, и ацетата натрия/уксусной кислоты.
[62] Можно также использовать форму длительного воздействия или "складирования" медленно поступающего препарата таким образом, что терапевтически эффективные дозы лекарства поступают в кровообращение в течение многих часов или дней следом за введением через кожу или после введения.
[63] В качестве альтернативы, составы для введения могут быть в твердой форме, в частности в виде таблеток, капсул или в измельченном виде, в частности в виде порошков или в саше (пакетиках). Твердые дозированные формы можно изготовить путем смешивания твердой формы соединения с ацикловиром в твердом виде. В качестве альтернативы твердую форму можно получить из раствора соединения и ацикловира с помощью способов, известных специалистам в этой области, в частности лиофилизацией, осаждением, кристаллизацией и дисперсией твердой фазы. В качестве альтернативы введение лекарства может быть в полутвердом виде, в форме геля, пасты, коллоида, желе, эмульсии, суспензии и им подобных.
[64] Составы для введения в соответствии с настоящим изобретением могут также включать один или более ингибиторов ферментов. Такие ингибиторы включают, но не ограничены только, такие соединения, как актинонин или эпиактинонин и их производные. Другие ингибиторы ферментов включают, но не ограничены только, апротинин (тразилол) и ингибитор Боумена-Берка (Bowman-Birk).
[65] Доза ацикловира, используемая в составе для введения, в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой количество, эффективное для лечения установленных симптомов. Тем не менее, доза может быть меньше дозировки, используемой в лекарственной форме, так как единичная дозированная форма может включать множество сочетаний соединения для доставки/ацикловир, и такие составы могут включать разделенную эффективную дозу. Полную эффективную дозу с кумулятивным действием можно, таким образом, ввести частями, содержащими в целом эффективную дозу ацикловира. Более того, специалистами в данной области признано, что эффективная доза ацикловира будет меняться в зависимости от многих факторов, включая возраст и вес пациента, физическое состояния пациента, также как и от других факторов.
[66] Полную дозу используемого ацикловира можно определить способами, известными специалистам в данной области. Однако так как составы, в соответствии с настоящим изобретением, могут доставлять ацикловир более эффективно, чем составы, содержащие ацикловир, в предшествующих единичный дозированных формах или системах доставки, человеку можно вводить более низкие дозы ацикловира, одновременно достигая того же уровня лекарства в крови и/или терапевтического эффекта.
[67] В соответствии с одним из способов настоящего изобретения ацикловир (или его соль, сложный эфир, пролекарство) вводят (например, периферическим путем) в дозировке примерно от 0.1 до примерно 250 мг на килограмм веса тела реципиента в день (мг/кг/день), примерно от 1 до примерно 100 мг/кг/день, или примерно от 5 до примерно 20 мг/кг/день (исходя из массы ацикловира). В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения дозировка составляет примерно 10 мг/кг/день. Желаемую дозировку можно вводить как за один раз, так и разделенной на порции.
[68] Настоящее изобретение также включает фармацевтические составы и формы дозировки, которые включают упомянутые выше дозировки ацикловира и по меньшей мере один агент для доставки.
[69] В основном, эффективную дозу агента для доставки вводят с ацикловиром, чтобы ускорить поступление препарата. В соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения мольное отношение дозы агента для доставки к ацикловиру колеблется примерно от 20:1 до примерно 1:1, примерно от 10:1 до примерно 2:1, или примерно от 5:1 до примерно 2:1. [70] Описанные в настоящем изобретении соединения для доставки ускоряют поступление ацикловира, в особенности, при введении перорально, интраназально, подъязычным способом, через двенадцатиперстную кишку, подкожно, трансбуккально, через толстую кишку, через прямую кишку, вагинально, через слизистые оболочки, легочным путем, через кожу, интрадермально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно и через глазную систему, также как и путем пересечения гематоэнцефалического барьера. Составы и единичные дозированные формы, в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить любым путем, упомянутым выше.
[71] Единичные дозированные формы могут также включать один любой или комбинацию наполнителей, растворителей, агентов, вызывающих дезинтеграцию, скользящих веществ, пластификаторов, красителей, ароматизаторов, вкусовых добавок, Сахаров, заменителей сахара, солей, а также носителей, включая, но не ограничиваясь, только воду, 1,2-пропандиол, этанол, оливковое масло или любые их комбинации.
[72] Составы формулы изобретения, используемые для введения биологически или химически активных агентов любому животному включают, но не ограничиваются только, птиц, в частности кур; рыбу, рептилий, млекопитающих, в частности грызунов, коров, свиней, собак, кошек, приматов, и в особенности человека, а также насекомых.
Способы лечения
[72] Состав, в соответствии с настоящим изобретением, может лечить любое расстройство, которое лечат с помощью ацикловира или его солей (например, натрий ацикловира) или пролекарств (например, валацикловира), включая описанные в Physicians' Desk Reference (58th Ed., 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ).
Такие расстройства включают, но не ограничены только, те, которые описаны выше или в патентах, или других публикациях, упомянутых выше. Неограничивающими примерами таких заболеваний являются:
(1) вирус простого герпеса 1 (HSV 1),
(2) вирус простого герпеса 2 (HSV 2),
(3) вирус опоясывающего лишая (VZV),
(4) цитомегаловирус (CMV),
(5) вирус Эпштейна-Барра (EBV),
(6) другие инфекционные заболевания, вызванные вирусом герпеса (например, кошачьи герпетические вирусные инфекции),
(7) герпетический кератит,
(8) герпетический энцефалит,
(9) герпетические лихорадки и генитальные инфекционные заболевания (вызванные простым герпесом),
(10) ветряная оспа птиц,
(11) опоясывающий лишай (вызванный вирусом ветряной оспы),
(12) CMV-пневмония и ретинит, в особенности у пациентов с нарушениями иммунитета, включая пациентов с пересаженной почкой и трансплантатом костного мозга и пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (ВИЧ, AIDS),
(13) инфекционный мононуклеоз, рак носоглотки, иммунобластная лимфома, лимфосаркома Беркитта и лейкоплакия ворсистых клеток, вызванные вирусом Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus, EVB),
(14) опоясывающий герпес, и
(15) первичные случаи и/или лечение рецидивных случаев генитального герпеса.
ПРИМЕРЫ
[74] Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение без каких-либо ограничений. Все составляющие даны в массовых единицах, если только не определено другое.
Пример 1 - Пероральная доставка ацикловира в твердом виде крысам
[75] Используемая дозировка ацикловира составляла 25 мг/кг веса тела. Доза агента для доставки составила 50 или 75 мг/кг веса тела.
[76] Примерно 6.25 мг/таблетка ацикловира было смешано с 12.5 или 18.75 мг/таблетка (50 и 75 мг/кг соответственно) соединения длядоставки. Верхний пуансон, нижний пуансон и шаблон ручного пресса для изготовления таблеток Carver 4350 вместе с фасонным шаблоном для изготовления таблеток в виде капсул, которые продает Natoli Engineering Company, Inc., обрабатывали стеаратом магния (0.1%). Примерно 6.25 мг (чистого ацикловира), 18.75 мг (ацикловир + 50 мг/кг соединения для доставки) или 25 мг (ацикловир + 75 мг/кг соединения для доставки) в виде перемешанного порошка помещали в шаблон и под давлением примерно 1000 фунтов на квадратный дюйм (pound per square inch, PSI) изготавливали таблетку в форме маленького шарика. Получившиеся твердые дозированные формы составляли 2.65 мм в диаметре и примерно 8.40 мм в длину для 25 мг таблеток, 6.3 мм в длину для 18.75 мг таблеток и 2.1 мм в длину для 6.25 мг таблеток.
[77] Мужских особей крыс Sprague Dawley (весом ~250 г) выдерживали без пищи в течение ночи, а затем примерно в течение 10 секунд им вводили ингаляционный наркоз с помощью стандартного способа вдыхания CO2, в результате чего было достигнуто состояние обезболивания менее чем на одну минуту.
[78] Использовали ротовую дозировочную трубку. Дозировочную трубку вводили в рот крысы и осторожно проталкивали через глотку и пищевод примерно от 8 см до примерно15 см, в зависимости от веса крысы (обычно примерно на 11 см). Твердую дозированную форму вводили в удаленную часть пищевода и/или желудка с помощью надавливания на поршень ротовой дозировочной трубки.
[79] Образцы крови брали периодически из ретроглазничного синуса через 0, 15, 30, 45, и 60 минут. Образцы собирали на водный лед в содержащие гепарин трубки. Образцы центрифугировали и отделяли плазму. Образцы плазмы сохраняли до проведения анализов в холодильнике при -20°С. Концентрации ацикловира в плазме определяли, используя сочетание метода жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (анализ выполняла Quest Pharmaceutical Services, Newark, DE). Результаты анализов у животных из каждой группы усредняли для каждого момента времени. Максимум этих средних (т.е. значение пика концентрации ацикловира в плазме ± стандартное отклонение (standard deviation, SD)) указаны ниже в табл.1. Результаты также показаны на фиг.1.
Таблица 1
Пероральная доставка ацикловира крысам
Агент для доставки Доза агента для доставки (мг/кг) Ацикловир (мг/кг) Значение пика ацикловира в плазме (нг/мл) ± SD
Нет - 25 95.11±73.75
1 50 25 1719.32±676.52
1 75 25 2759.93±1699.39
2 50 25 778.12±491.9
2 75 25 1694.65±1133.57
[80] Агент для доставки 1 представляет собой мононатриевую соль N-(8-[2-гидроксибензоил]-амино)каприловой кислоты (SNAC).
[81] Агент для доставки 2 представляет собой мононатриевую соль N-(10-[2-гидроксибензоил]-амино)декановой кислоты (SNAD).
Пример 2 - Доставка ацикловира собакам
[82] Шесть различных дозированных форм для перорального применения (таблетки) вводили собакам: (1) единичные твердые формы для перорального применения, содержащие 80 мг ацикловира и 240 мг агента для доставки, мононатриевая соль N-(8-[2-гидроксибензоил]-амино)каприловой кислоты (SNAC), (2) твердая дозированная форма для перорального применения, содержащая 400 мг ацикловира (Zovirax™, серийно производимый GlaxoSmithKline), (3) твердая дозированная форма для перорального применения, содержащая 800 мг дозировки (Zovirax™, серийно производимая GlaxoSmithKline), (4) твердая дозированная форма для перорального применения, содержащая 500 мг дозировки валацикловира (Valtrex™, серийно производимая GlaxoSmithKline) и (6) единичная твердая дозировка для перорального применения, содержащая 240 мг ацикловира и 240 мг агента для доставки SNAC. Пероральное введение одного ацикловира и вместе с агентом для доставки сравнивали с внутривенной дозированной формой, содержащей 80 мг ацикловира (Zovirax™ для инъекций, серийно выпускаемой GlaxoSmithKline).
[83] Единичные дозировки ацикловира и агента для доставки приготовляли следующим образом. Примерно 240 мг/таблетка SNAC смешивали с 80 или 240 мг/таблетка ацикловира. Верхний пуансон, нижний пуансон и шаблон ручного пресса для изготовления таблеток Carver 4350 вместе с фасонным шаблоном для изготовления таблеток в виде капсул, которые продает Natoli Engineering Company, Inc., были обработаны стеаратом магния (0.1%). Приблизительно 320 мг (80 мг ацикловира и 240 мг SNAC), или 480 мг (240 мг ацикловира и 240 мг SNAC), смешанных в порошок помещали в шаблон и под давлением примерно 1000 фунтов на квадратный дюйм (pound per square inch, PSI) была изготовлена таблетка в форме маленького шарика.
[84] Каждой собаке вводили дозу, как описано в табл.2. Концентрации ацикловира в плазме определяли с использованием сочетания метода жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Максимум пика концентрации ацикловира в плазме и область под кривой (area under the curve, AUC) отражены ниже в табл.2. Результаты экспериментов 1-9 также показаны на фиг.2-10 соответственно.
Таблица 2
Доставка ацикловира собакам
Номер состава Способ введения Агент для доставки (мг) Ацикловир (мг) Значение пика ацикловира в плазме (нг/мл) AUC (нг/мл·мин)
1 (n=3) Внутривенно - 80 12186 2177300
2 (n=4) Перорально - 400 2685 423925
3 (n=4) Перорально - 800 5029 1317130
4 (n=4) Перорально - 5001 (валацикловир) 30516 6822910
5 (n=4) Перорально 240 80 2982 492338
6 (n=4) Перорально 240 80 2592 525056
7 (n=4) Перорально 240 240 13142 3268320
8 (n=4) Перорально 240 240 20591 4811610
9 (n=4) Перорально 4802 4802 19144 4988940
1 - Введенный в виде валацикловира (Valtrex™, серийно выпускаемый GlaxoSmithKline)
2 - Введенный в виде двух таблеток, содержащих 240 мг ацикловира и 240 мг агента для доставки
[85] Упомянутые выше патенты, заявки, способы тестирования и публикации полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.
[86] Предполагается, что многие варианты реализации настоящего изобретения известны специалистам в данной области в свете предыдущего подробного описания. Все такие очевидные видоизменения полностью соответствуют предполагаемой области охвата прилагаемой формулы изобретения.

Claims (16)

1. Фармацевтический состав, включающий (а) ацикловир и (б) агент доставки формулы
Figure 00000005

или его соль,
где Ar представляет собой фенил или нафтил; при этом
Ar возможно замещен одним или более из -ОН, галогена, С1-С4алкила, C1-С4алкенила, С1-С4алкокси или С1-С4 галоалкокси;
R7 представляет собой С4-С20 алкил, C4-C20 алкенил, фенил, нафтил, (C1-С10 алкил)фенил, (C1-С10 алкенил)фенил, (C1-С10 алкил)нафтил, (C1-С10 алкенил)нафтил, фенил(С1-С10 алкил), фенил(С1-С10 алкенил), нафтил(С1-С10 алкил), или нафтил(С1-С10 алкенил);
R8 представляет собой водород, C1 до C4 алкил, С2 до С4, алкенил, C1 до C4 алкокси, или C1-C4 галоалкокси; при этом
R7 возможно замещен C1 до С4 алкилом, С2 до С4 алкенилом, C1 до С4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, -ОН, -SH, -CO2R9, или их любой комбинацией;
R9 представляет собой водород, C1 до C4 алкил, или С2 до C4 алкенил; причем
R7 может быть прерван кислородом, азотом, серой или любой их комбинацией.
2. Фармацевтический состав, включающий (а) ацикловир и (б) агент доставки формулы
Figure 00000006

или его соль,
где R1, R2, R3, и R4 представляют собой независимо друг от друга Н, -ОН, галоген, C1-C4 алкил, С2-С4 алкенил, C1-C4 алкокси, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, или -N+R9R10R11(R12)-;
R5 представляет собой Н, -ОН, -NO2, галоген, -CF3, -NR14R15, -N+R14R15R16(R13)-, амид, C1-C12 алкокси, C1-C12 алкил, C2-С12 алкенил, карбамат, карбонат, мочевину, или -C(O)R18; причем
R5 возможно замещен галогеном, -ОН, -SH, или -СООН;
R5 возможно замещен О, N, S, или -С(O)-;
R6 представляет собой C1-C12 алкилен, C2-C12 алкенилен, или арилен; причем
R6 возможно замещен C1-C4 алкилом, C2-C4 алкенилом, C1-C4 алкокси, -ОН, -SH, галогеном, -NH2, или -CO2R8;
R6 возможно имеет прерывание цепи О или N;
R7 представляет собой связь или арилен; причем
R7 возможно замещенн -ОН, галогеном, -С(O)СН3, -NR10R11, или -N+R10R11R12(R13)-; при этом
каждый случай из R8 представляет собой независимо друг от друга Н, C1-C4 алкил, С2-С4 алкенил, или -NH2;
R9, R10, R11, и R12 представляют собой независимо друг от друга Н или C1-С10 алкил;
R13 представляет собой галогенид, гидроксид, сульфат, тетрафтороборат, или фосфат; и
R14, R15 и R16 представляют собой независимо друг от друга Н, C1-С10 алкил, С1-С10 алкил, замещенный -СООН, C2-C12 алкенилом, C2-C12 алкенил, замещенный -СООН, или -C(O)R17;
R17 представляет собой -ОН, C1-С10 алкил или C2-C12 алкенил; и
R18 представляет собой Н, C1-С6 алкил, -ОН, -NR14R15 или N+R14R15R16(R13)-.
3. Фармацевтический состав, включающий (а) ацикловир и (б) агент доставки формулы
Figure 00000006

или его соли,
где R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой независимо друг от друга Н, -CN, -ОН, -ОСН3 или галоген, причем по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и
R5 представляет собой -CN; и
R6 представляет собой С1-С12 линейный или разветвленный алкилен, алкенилен, арилен, алкил(арилен) или арил(алкилен).
4. Фармацевтический состав по любому из пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что агент доставки выбран из группы, включающей агенты доставки SNAC или SNAD или их фармацевтически допустимые соли.
5. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что агент доставки представляет собой N-(8-[2-гидроксибензоил]-амино)каприловую кислоту или ее фармацевтически допустимую соль.
6. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что агент доставки представляет собой N-(10-[2-гидроксибензоил]-амино)декановую кислоту или ее фармацевтически допустимую соль.
7. Фармацевтический состав по любому из пп.1-3, 5 или 6, отличающийся тем, что фармацевтический состав обеспечивает биологическую доступность (т.е. AUC), по существу, эквивалентную составу ацикловира, продаваемого под торговой маркой Zovirax® (US FDA NDA №18828, 19909, или 20089), для введения:
(1) 200, 400, или 800 мг состава ацикловира каждые 4 ч 5 раз в день,
(2) 400 мг состава ацикловира 2 раза в день,
(3) 200 мг состава ацикловира 3 раза в день,
(4) 200 мг состава ацикловира 4 раза в день, или
(5) 200 мг состава ацикловира 5 раз в день.
8. Единичная дозированная форма, включающая:
(А) фармацевтические составы по любому из предшествующих пунктов; и
(Б) (а) наполнитель,
(б) растворитель,
(в) дезинтегратор,
(г) скользящее вещество,
(д) пластификатор,
(е) краситель,
(ж) носитель, или
(з) любую их комбинацию.
9. Единичная дозированная форма по п.8, отличающаяся тем, что единичная дозированная форма существует в виде таблетки, капсулы, гранул, порошка, пакетика, или жидкости.
10. Единичная дозированная форма по п.8, отличающаяся тем, что носитель представляет собой жидкость, выбранную из группы, включающей воду, водный раствор пропиленгликоля, фосфатный буфер, 1,2-пропандиол, этанол, и их любую комбинацию.
11. Способ введения эффективной дозы ацикловира пациенту, нуждающемуся в лечении, включающий фазу перорального введения фармацевтического состава в соответствии с любым из пп.1-8.
12. Способ лечения вирусного инфекционного заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий фазу введения пациенту эффективной дозы фармацевтического состава по любому из пп.1-8.
13. Способ лечения патологического состояния или расстройства, вызванных вирусом у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий фазу введения животному эффективной дозы фармацевтического состава по любому из пп.1-8.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что патологическое состояние или расстройство вызвано вирусом, выбранным из группы, включающей простой герпес 1, простой герпес 2, вирус опоясывающего лишая, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра.
15. Способ улучшения биологической доступности ацикловира у животного, нуждающегося в таком улучшении, включающий фазу введения состава по любому из пп.1, 2 или 3.
16. Способ изготовления фармацевтического состава, включающего фазу перемешивания по меньшей мере одного агента доставки по любому из пп.1-3 и ацикловира или его соли или пролекарства.
RU2006140794/15A 2004-05-19 2005-05-19 Способы изготовления лекарственных составов ацикловира RU2406504C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57300304P 2004-05-19 2004-05-19
US60/573,003 2004-05-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006140794A RU2006140794A (ru) 2008-06-27
RU2406504C2 true RU2406504C2 (ru) 2010-12-20

Family

ID=35428245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006140794/15A RU2406504C2 (ru) 2004-05-19 2005-05-19 Способы изготовления лекарственных составов ацикловира

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20080132527A1 (ru)
EP (1) EP1750718B1 (ru)
JP (1) JP5122954B2 (ru)
KR (1) KR101342065B1 (ru)
CN (1) CN1968699B (ru)
AU (1) AU2005244985B2 (ru)
BR (1) BRPI0510820A (ru)
CA (1) CA2566741C (ru)
HK (1) HK1097751A1 (ru)
IL (1) IL179177A (ru)
MX (1) MXPA06013295A (ru)
NO (1) NO20065791L (ru)
NZ (1) NZ551455A (ru)
RU (1) RU2406504C2 (ru)
WO (1) WO2005112937A1 (ru)
ZA (1) ZA200610259B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8771712B2 (en) * 2006-05-09 2014-07-08 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
WO2008022242A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Emisphere Technologies, Inc. Synthesis of propyl phenoxy ethers and use as delivery agents
JP5577094B2 (ja) 2006-08-31 2014-08-20 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性薬剤を送達するための化合物及び組成物
US20100069410A1 (en) * 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090124639A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
JP5985985B2 (ja) * 2009-08-03 2016-09-06 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッドＥｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ． 胃腸への影響が減少した即効型ナプロキセン組成物
US20140271772A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Barry J. Margulies Biodegradable subcutaneous implants and methods of making

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
GB8815241D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Antiviral combinations & compounds therefor
WO1994023767A1 (en) 1993-04-22 1994-10-27 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5629016A (en) 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US6916489B2 (en) 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
IL104283A (en) * 1992-12-30 1996-12-05 Agis Ind 1983 Ltd Non-emulsion antiviral topical pharmaceutical composition comprising acyclovir an aqueous gel agent and an alkali oleate
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US20010003001A1 (en) 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20040062773A1 (en) 1993-04-22 2004-04-01 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5883103A (en) * 1995-06-07 1999-03-16 Shire Laboratories Inc. Oral acyclovir delivery
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
WO1997010197A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
EP0883629A1 (en) 1996-02-29 1998-12-16 Emisphere Technologies, Inc. Oligopeptides for drug delivery
IL126318A (en) * 1996-03-29 2004-09-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents and some novel carrier compounds
AU3828597A (en) 1996-06-14 1998-01-07 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US6391303B1 (en) 1996-11-18 2002-05-21 Emisphere Technologies, Inc. Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE383169T1 (de) 1997-02-07 2008-01-15 Emisphere Tech Inc Komponente und zusammensetzungen zur verabreichung von wirkstoffen
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5776888A (en) 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
JP5144861B2 (ja) 1998-07-27 2013-02-13 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤のデリバリーのための化合物及び組成物
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
AU5471199A (en) 1998-08-07 2000-02-28 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6635281B2 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
CA2358463A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Virginia Commonwealth University Polymeric delivery agents and delivery agent compounds
EP1149066B1 (en) 1999-02-05 2005-11-09 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
ATE311373T1 (de) 1999-02-11 2005-12-15 Emisphere Tech Inc Oxadiazolverbindungen und -zusammensetzungen zur abgabe von wirkstoffen
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
JP4637365B2 (ja) 1999-02-26 2011-02-23 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物
AU4218400A (en) 1999-04-05 2000-10-23 Emisphere Technologies, Inc. Lyophilized solid dosage forms and methods of making
ATE288415T1 (de) * 1999-04-05 2005-02-15 Emisphere Tech Inc Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate
IL149336A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Emisphere Tech Inc Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
DE20022960U1 (de) 1999-11-12 2002-07-25 Emisphere Tech Inc Flüssige Heparinformulierung
US6693208B2 (en) 1999-12-16 2004-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1246792B1 (en) 2000-01-13 2014-08-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6693898B1 (en) 2000-02-01 2004-02-17 Lucent Technologies, Inc. Call control model for a packet-based intelligent telecommunications network
US6384278B1 (en) 2000-02-04 2002-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Boron-mediated amidation of carboxylic acids
CA2402719C (en) 2000-03-21 2012-03-20 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
US7262325B2 (en) 2000-06-02 2007-08-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
WO2003057650A2 (en) 2002-01-09 2003-07-17 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
DE60133555T2 (de) 2000-06-29 2008-09-18 Emisphere Technologies, Inc. Verbindungen und gemische zur verabreichung eines aktiven agens
JP4707931B2 (ja) 2000-08-18 2011-06-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤デリバリー用化合物および組成物
WO2002016309A1 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
DE60134245D1 (de) 2000-09-06 2008-07-10 Emisphere Tech Inc (5-(2-hydroxy-4-chlorbenzoyl)valeriansäure und deren salze, und zusammensetzungen zur zuführung von wirkstoffen, die diese verbindungen enthalten
PT1317419E (pt) 2000-09-06 2009-05-08 Emisphere Tech Inc Compostos e composições de ácido cianofenoxicarboxílico para administrar agentes activos
CN1494420A (zh) 2001-03-01 2004-05-05 埃米斯菲尔技术公司 释放活性成分的化合物和组合物
AU2002254082B2 (en) 2001-03-01 2007-05-24 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
US20030225300A1 (en) 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2002100338A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compound and composition for delivering active agents
WO2003026582A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Emisphere Technologies Inc. Method of preparing phenoxy alkanoic, alkenoic, and alkynoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate
US7297794B2 (en) 2001-11-13 2007-11-20 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy amine compounds and compositions for delivering active agents
EP1461031B1 (en) 2001-11-29 2016-06-29 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
ATE511868T1 (de) * 2002-09-12 2011-06-15 Asahi Kasei Kuraray Medical Co Plasma-reinigungsmembran und plasma- reinigungssystem
CA2498410A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Cydex, Inc. Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin
JP5452843B2 (ja) 2003-01-06 2014-03-26 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 夜間の経口インスリン治療
AU2004220544B2 (en) 2003-03-06 2010-06-17 Emisphere Technologies, Inc. Oral insulin therapies and protocol
NZ543274A (en) * 2003-05-14 2007-12-21 Emisphere Tech Inc Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
WO2005115406A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Emisphere Technologies, Inc. 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamine and salts thereof for delivery of active agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1993, с.41-42. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005244985B2 (en) 2011-09-01
ZA200610259B (en) 2007-12-27
JP2007538100A (ja) 2007-12-27
US8952017B2 (en) 2015-02-10
AU2005244985A1 (en) 2005-12-01
US20130281471A1 (en) 2013-10-24
US20080132527A1 (en) 2008-06-05
IL179177A0 (en) 2007-05-15
RU2006140794A (ru) 2008-06-27
CA2566741C (en) 2014-06-10
WO2005112937A1 (en) 2005-12-01
CN1968699B (zh) 2010-12-15
BRPI0510820A (pt) 2007-11-27
CA2566741A1 (en) 2005-12-01
HK1097751A1 (en) 2007-08-24
NZ551455A (en) 2012-03-30
EP1750718A4 (en) 2010-12-08
NO20065791L (no) 2007-01-30
EP1750718A1 (en) 2007-02-14
KR101342065B1 (ko) 2013-12-19
IL179177A (en) 2013-05-30
EP1750718B1 (en) 2014-08-13
CN1968699A (zh) 2007-05-23
JP5122954B2 (ja) 2013-01-16
KR20070036067A (ko) 2007-04-02
MXPA06013295A (es) 2007-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2406504C2 (ru) Способы изготовления лекарственных составов ацикловира
US10413532B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a PDE4 inhibitor and a PI3 delta or dual PI3 delta-gamma kinase inhibitor
US20090124639A1 (en) valacyclovir formulations
US20120238591A1 (en) Acyclovir formulations
RU2008127750A (ru) Антивирусные нуклеозиды
AU2014277506A1 (en) Bisulfate of Janus kinase (JAK) inhibitor and preparation method therefor
JP2023529834A (ja) コロナウイルス感染症を治療する方法
RU2367442C2 (ru) Способ нормализации мочеиспускания при нарушении функции почек
US20180110784A1 (en) Synthetic tlr4 and tlr7 ligands to prevent, inhibit or treat liver disease
US20170304433A1 (en) Vaccine compositions and methods of use to treat neonatal subjects
ES2239042T3 (es) Nueva combinacion para el tratamiento de la disfuncion sexual.
JPH02275821A (ja) 薬剤組成物
WO1995031202A1 (en) Cage compounds, processes for their preparation and their use as antiviral agents
KR100297568B1 (ko) 아시클로비르유사화합물과2'-비닐치환뉴클레오시드유사체를함유하는바이러스감염치료용조성물
US20230078120A1 (en) Methods for Treating Coronavirus Infections
CN106432226B (zh) 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药
WO2022076683A1 (en) Methods of treating coronaviral infection with obeticholic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150520