KR20070036067A - 아시클로비어 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체이용율을 개선한 결과로 개선된 효능 및/또는 낮은 투약 빈도 요구성을 가지는 아시클로비어 제제에 관한 것이다.

Description

아시클로비어 제제{ACYCLOVIR FORMULATIONS}
본 출원은 2004년 5월 19일 출원된 미국 가특허 출원 제 60/573,003호에 기초한 우선권 주장 출원으로서, 상기 출원은 본 명세서에 참조 되어있다.
본 발명은 생체이용율을 개선한 결과로 개선된 효능 및/또는 낮은 투약 빈도 요구량을 가지는 아시클로비어 제제에 관한 것이다.
아시클로비어 (9-((2-히드록시에톡시)메틸)구아닌)는, 단순 헤르페스 타입 1 (HSV-1) 및 2 (HSV-2), 수두 대상포진, 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 및 사이토메갈로바이러스 (CMV)를 비롯한 인간 헤르페스 바이러스를 저지하는 항바이러스성 물질이다. 아시클로비어의 억제 활성은 이러한 바이러스들에 대해 매우 선택적이다. O'Brien 및 Campoli-Richards, Drugs, 37:233-309 (1989). 아시클로비어의 화학 조성물은 Shaffer 외 (J. Med . Chem. 14:367 (1971)), 미국 특허 제 4,199,574호, 및 영국 특허 명세 제 1,523,865호에서 보고되었으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조 되어있다.
아시클로비어는 특히 헤르페스 바이러스에 대한 강력한 항바이러스제로 알려져 왔다. Shaffer 외, Nature , 272:583-585 (1978). 아시클로비어는 또한 재활성화되거나 새롭게 감염된 바이러스성 질환, 가령 급성 수두 대상포진 감염을 비롯한 생식기 단순 헤르페스, 대상포진, 및 수두 대상포진에 대해 효과적으로 억제작용을 한다고 알려져 왔다. Balfour, J. Med . Virology, S1:74-81 (1993).
바이러스성 질환의 감염율과 치사율은 수술전 및 수술후 장기 (>6 월)의 아시클로비어 경구요법을 통한 예방으로 줄이고 있다. Prentice 외, Lancet 343:749-753 (1994). 진단시부터 아시클로비어 요법을 시작하여 아시클로비어 및 AZT (아지도티미딘) 병용 요법을 사용하면 AIDS 환자의 생존기간이 1년 연장된다. Stein 외, Ann. Intern . Med . 121:100-108 (1994). 또한, 급성 수두 대상포진 질환에 아시클로비어 요법을 사용하면 열, 만성 통증, 및 발진의 진행을 줄여주고 피부 치료를 가속시켜 준다.
다른 용도로는 피부 점막, 안구, 및 전신 단순 헤르페스 감염 (HSV)의 경우가 있고, 여기에는 인간의 면역 결핍 바이러스 (HIV)에 감염된 환자의 경우도 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 HSV 뇌염, 신생아 HSV 감염, 및 생식기 헤르페스 (첫째 에피소드, 재발 감염의 재발 및 억제 요법)의 치료에도 유용하다. 더욱이, 아시클로비어는 수두 대상포진 감염, 대상 헤르페스 (대상포진), 사이토메갈로바이러스 감염, 엡스타인-바 바이러스와 관련된 감염 및 장애에 있어 효과적인 요법이며, 미국 질병 방지 센터 (the Center for Desease Control)는 경구용 아시클로비어는 임신한 여성에게 사용가능하다고 밝힌 바 있다. 상기 및 이외의 용도는 AHFS Drug Information (American Society of Health System Pharmacists, Bethesda, MD, 2005)에서 찾을 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조 되어있다.
아시클로비어는 현재 경구 투약용 캡슐, 정제 및 현탁액으로 시판되고 있다. 경구 투약된 아시클로비어는 15-30% 생체이용율로 느리고 예측 불가능하게 흡수된다. Barnhart 외, Physicians' Desk Reference, Oradell, N.J.: Medical Economics Data (1994). 현재 시판되는 제제의 투약량 중 절반 이상이 대변에서 발견된다. Schaeffer 외, Nature, 272:583-585 (1978). 아시클로비어 요법의 실패는 부적절한 투약량 (투약 빈도 또는 일일 총투약량); 환자의 부적응; 장에서의 흡수 불량; 또는, 바이러스주 (viral strains)에 대한 내성에 의해서도 일어날 수 있다. Mindel, J. Med . Virology, S1:39-44 (1993). 쉽게 흡수되는 경구용 항바이러스제에 대한 요구는 장기간(long term) IV 치료가 제한받고 현재 사용되는 경구용 아시클로비어 제제가 잘 듣지않는 환자들의 바이러스성 질환의 치료에 있어서 긴요한 문제로 간주되어 왔다. Katlama, J. Med . Virology S1:128-133 (1993). 적은 투약량 및 적은 투약 빈도로 충분한 경구용 아시클로비어의 제조는 약에 대한 순응을 쉽게 해줄 것이다.
아시클로비어의 경구 전달을 개선하기 위한 시도는 전부터 행해져 왔다. 본 명세서에 참조 되어있는 미국 특허 제 5,629,016호에서는, 다량(즉 800 mg까지)의 아시클로비어 투약을 용이하게 해주는, 물에 분산가능한 아시클로비어 함유 정제를 개시하고 있다. 그러나 상기 정제는 아시클로비어의 생체이용율을 개선하지는 못한다.
미국 특허 제 5,883,103호에서는 아시클로비어의 경구 전달을 위한 마이크로에멀전 시스템을 개시하고 있다. 상기 시스템은 아시클로비어가 수용액상 소적(小滴)으로 분산되어 있는 유중수형(water-in-oil) 에멀전을 포함한다. 상기 소적은 평균 적상 크기가 20-40 nm이고 연속 유상(油相) 내에 균일하게 분산되어 있다.
비록, 아시클로비어의 전달 및 생체이용율을 개선하기 위한 시도가 전부터 행하여져 왔으나, 그 성공은 제한적인 것이었다. 그러므로, 생체이용율을 높이기 위한 경구용 아시클로비어 제제가 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 (a) 하나 이상의 전달제 화합물 및 (b) 아시클로비어 또는 그의 염, 에스테르, 또는 전구체를 포함하는 조성물(예컨대 약학 조성물)을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 치료상 유효량의 아시클로비어 및 전달제 화합물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 전달제 화합물이 없는 경우에 비하여 아시클로비어의 전달을 용이하게 하고 그의 생체이용율을 높여준다. 본 발명의 조성물은 특히 경구 투약에 적합하다. 바람직하게는, 상기 조성물은 다음의 경우 생체이용율(즉, AUC)을 현재 시판되는 아시클로비어 제제인 Zovirax®(미국 식약청 신약 출원 번호 18828, 19909, 또는 20089)와 실질적으로 동일하게 제공한다:
(1) 200, 400, 또는 800 mg의 아시클로비어를 매 4 시간마다 일일 5회 투약,
(2) 400 mg의 아시클로비어를 일일 2회 투약,
(3) 200 mg의 아시클로비어를 일일 3회 투약,
(4) 200 mg의 아시클로비어를 일일 4회 투약, 또는
(5) 200 mg의 아시클로비어를 일일 5회 투약.
바람직한 전달제 화합물은 N-(8-[2-히드록시벤조일]아미노)카프릴산, N-(10- [2-히드록시벤조일]아미노)데칸산, 4-[(4-클로로-2-히드록시-벤조일)아미노]부탄산 (4-[(2-히드록시-4-클로로벤조일)아미노]부탄산염으로도 알려짐), 8-(N-2-히드록시-5-클로로벤조일)아미노카프릴산, 8-(N-2-히드록시-4-메톡시벤조일)-아미노-카프릴산, 및 이들의 염(예컨대, 약학적으로 수용가능한 염), 및 이들의 용매 화합물 및 수화물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 상기 염은 예컨대, 나트륨염, 가령 모노나트륨 또는 디나트륨염일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 조성물은 아시클로비어 또는 염, 에스테르, 또는 이들의 전구체 및 아래의 구조식을 갖는 하나 이상의 전달제 또는 이들의 염(예컨대, 약학적으로 수용가능한 염)을 포함한다:
Figure 112006094198652-PCT00001
식중,
Ar은 페닐 또는 나프틸;
Ar은 1 개 이상의 -OH, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시에 의하여 임의로 치환되며;
R7은 C4-C20 알킬, C4-C20 알케닐, 페닐, 나프틸, (C1-C10 알킬) 페닐, (C1-C10 알케닐)페닐, (C1-C10 알킬) 나프틸, (C1-C10 알케닐) 나프틸, 페닐(C1-C10 알킬), 페닐(C1-C10 알케닐), 나프틸(C1-C10 알킬), 또는 나프틸(C1-C10 알케닐);
R8은 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1-C4 할로알콕시;
R7은 C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, -OH, -SH, -CO2R9 , 또는 이들의 여하한 조합에 의하여 임의로 치환되며;
R9은 수소, C1 내지 C4 알킬, 또는 C2 내지 C4 알케닐이고;
R7은 산소, 질소, 황 또는 이들의 여하한 조합에 의하여 임의로 중단(interrupted)된다.
일 구체예에 따라서는, 화합물은 산성 작용기의 알파 자리에서 아미노기로 치환되지 않는다.
또 다른 구체예에서는, 조성물은 아시클로비어 또는 염, 에스테르, 또는 이들의 전구체 및 아래의 구조식을 갖는 하나 이상의 전달제 또는 이들의 염(예컨대, 약학적으로 수용가능한 염)을 포함한다:
Figure 112006094198652-PCT00002
식중,
R1, R2, R3, 및 R4 은 독립적으로 H, -OH, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, 또는 -N+R9R10R11 (R12)-;
R5 는 H, -OH, -NO2, 할로겐, -CF3, -NR14R15, -N+R14R15R16 (R13)-, 아미드, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 카르밤산염, 탄산염, 우레아, 또는 -C(O)R18;
R5 는 할로겐, -OH, -SH, 또는 -COOH로 임의로 치환되며;
R5 는 O, N, S, 또는 -C(O)-로 임의로 중단되며;
R6 은 C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌, 또는 아릴렌;
R6 은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -OH, -SH, 할로겐, -NH2, 또는 -CO2R8 로 임의로 치환되며;
R6 은 O 또는 N로 선택적으로 중단되며;
R7 은 결합 또는 아릴렌;
R7 은 -OH, 할로겐, -C(O)CH3, -NR10R11, 또는 -N+R10R11R12 (R13)-로 임의로 치환되며;
각각의 R8 은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 또는 -NH2;
R9, R10, R11, 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬;
R13 은 할로겐화물, 수산화물, 황산염, 사불화붕산염, 또는 인산염;
R14, R15 및 R16 은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, COOH로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C12 알케닐, COOH로 치환된 C2-C12 알케닐, 또는 -C(O)R17;
R17 은 -OH, C1-C10 알킬, 또는 C2-C12 알케닐; 및
R18 은 H, C1-C6 알킬, -OH, -NR14R15, 또는 N+R14R15R16 (R13)-.
선택적으로, R1, R2, R3, R4, 및 R5 이 H이고, R7 이 결합이면, R6 은 C1-C6, C9 또는 C10 알킬이 아니다.
선택적으로, R1, R2, R3, 및 R4 이 H, R5 이 -OH이고, R7 은 결합일 때,R6 은 C1-C3 알킬이 아니다.
선택적으로, R1, R2, R3, 및 R4 중의 하나가 H가 아니고, R5 가 -OH, R7 이 결합이면, R6 은 C1-C4 알킬이 아니다.
선택적으로, R1, R2, 및 R3 이 H, R4 가 -OCH3, R5 가 -C(O)CH3, 및 R6 이 결합이면, R7 은 C3 알킬이 아니다.
선택적으로, R1, R2, R4, 및 R5 가 H, R3 이 -OH이고, R7 이 결합이면, R6 은 메틸이 아니다.
또 다른 구체예에서는, 조성물은 아시클로비어 또는 염, 에스테르, 또는 이들의 전구체 및 아래의 구조식을 갖는 하나 이상의 전달제 또는 이들의 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 포함한다:
Figure 112006094198652-PCT00003
식중,
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 독립적으로 H, -CN, -OH, -OCH3, 또는 할로겐이고, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 -CN; 및
R6 은 C1-C12 선형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌, 아릴렌, 알킬(아릴렌) 또는 아릴(알킬렌).
일 구체예에서는, R1 이 -CN, R4 가 H 또는 -CN, 및 R2, R3, 및 R5 가 H이면, R6 은 메틸렌 ((CH2)1)이 아니다.
본 발명의 조성물을 함유하는 투약 단위 제형 (예컨대, 경구 투약 단위 제형)도 제공된다. 투약 단위 제형은 액체 또는 고체, 가령 분말 또는 새쉐를 포함하여 정제, 캡슐 또는 과립일 수 있다.
또 다른 구체예로는, 아시클로비어 또는 염, 에스테르, 또는 이들의 전구체 를 이를 필요로 하는 동물(바람직하게는 포유류 및 더 바람직하게는 인간)에게 투약하는 방법이 있는데, 상기 동물에게 본 발명의 조성물 또는 투약 단위 제형(들)을 투약함으로써 이루어진다. 바람직한 투약 방식은 경구 투약이다.
또 다른 구체예로는, 본 발명의 조성물 또는 투약 단위 제형(들)의 유효량을 필요시 투약함으로써 동물(바람직하게는 포유류 및 더 바람직하게는 인간)의 바이러스성 이상증상 또는 장애를 치료하는 방법이 있다. 다시 말하면, 아시클로비어 또는 염, 에스테르, 또는 이들의 전구체 및 아시클로비어의 유효량 (예컨대, 치료상 유효량)의 전달을 용이하게 해 주는 전달제 화합물의 유효량을 투약하는 것이다.
또 다른 구체예로는, 본 발명의 조성물 또는 투약 단위 제형(들)의 치료상 유효량을 필요시 투약함으로써 동물(바람직하게는 포유류 및 더 바람직하게는 인간)의 바이러스성 이상증상 또는 장애를 치료하는 방법이 있다. 이러한 이상증상 및 장애에는, 헤르페스 계열 바이러스로 인한 것들, 예컨대, 단순 헤르페스 1 및 2 바이러스 (HSV 1 및 HSV 2), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 및 다른 헤르페스 바이러스 감염 (예컨대 고양이 헤르페스 바이러스 감염)이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 구체예로는 인간 또는 인간외 동물에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 투약 단위 제형의 유효량을 투약함으로써, 바이러스성 감염, 특히 헤르페스 감염, 가령 단순 헤르페스 1 및 2 바이러스 (HSV 1, HSV 2), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 사이토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 및 다른 헤르 페스 바이러스 감염(예컨대 고양이 헤르페스 바이러스 감염)을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 구체예로는, 특히 신장 및 골수 이식 환자를 포함하는 면역 손상 환자 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 환자에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 투약 단위 제형의 유효량을 투약함으로써, 헤르페스 각막염, 헤르페스 뇌염, 단순포진 및 생식기 감염 (단순 헤르페스성), 수두 및 대상포진 (수두 대상포진성) 및 CMV-폐렴 및 망막염을 포함하는, 앞서 열거한 바이러스로 인한 임상적 이상증상 또는 징후를 치료하는 방법이 있다. 엡스타인-바 바이러스 (EVB)는 감염성 단핵세포증을 유발하고, 또한 비인두암, 면역모세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 및 모백반증(hairy leukoplakia)의 유발 물질로 여겨진다.
또 다른 구체예로는, 본 발명의 조성물 또는 투약 단위 제형(들)의 치료상 유효량을 필요시 투약함으로써 동물(바람직하게는 포유류 및 더 바람직하게는 인간)의 바이러스성 감염을 치료하는 방법이 있다. 일반적으로, 상기 바이러스성 감염은 아시클로비어 또는 염, 에스테르, 또는 이들의 전구체로 치료 가능하다.
또 다른 구체예로는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 투약 (바람직하게는 경구 투약)함으로써 인간의 급성 대상 헤르페스 (대상포진이라고도 함)를 치료하는 방법이 있다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 매 5 시간 이상마다 일일 5회 미만으로 경구 투약된다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은, 200 mg의 아시클로비어를 매 4 시간마다 일일 5회 투약할 때, 현재 시판되는 아시클로비어 제제인 Zovirax®(미국 식약청 신약 출원 제 18828, 19909, 또는 20089호)와 실질적으로 같은 생체이용률(즉, AUC)을 제공한다. 이 치료는 7 내지 10일간 지속할 수 있다.
또 다른 구체예로는 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 투약 (바람직하게는 경구 투약)함으로써 인간의 생식기 헤르페스의 초기 에피소드를 치료하는 방법 및/또는 재발 에피소드를 관리하는 방법이 있다. 바람직하게는 초기의 생식기 헤르페스의 치료에 있어서, 상기 약학 조성물(예컨대, 400 mg의 아시클로비어 또는 적정 몰의 염 또는 이들의 전구체)을 매 5 시간 이상마다 일일 5회 미만으로 투약한다. 이 치료는 10일간 지속할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은, 800 mg의 아시클로비어를 매 4 시간마다 일일 5회 투약할 때, 현재 시판되는 아시클로비어 제제인 Zovirax®(미국 식약청 신약 출원 제 18828, 19909, 또는 20089호)와 실질적으로 같은 생체이용률(즉, AUC)을 제공한다.
바람직하게는 재발성 생식기 헤르페스의 장기 억제 요법에 있어서, 상기 조성물을 일일 1회 이하로 투약한다. 이 치료는 12 개월까지 지속할 수 있으며, 이후 재평가한다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은, 아래와 같이 투약할 때, 현재 시판되는 아시클로비어 제제인 Zovirax®(미국 식약청 신약 출원 제 18828, 19909, 또는 20089호)와 실질적으로 같은 생체이용률(즉, AUC)을 제공한다:
(1) 400 mg의 아시클로비어를 일일 2회 투약,
(2) 200 mg의 아시클로비어를 일일 3회 투약,
(3) 200 mg의 아시클로비어를 일일 4회 투약, 또는
(4) 200 mg의 아시클로비어를 일일 5회 투약.
치료는 12 개월까지 지속할 수 있으며, 이후 재평가한다.
또 다른 구체예로는, 본 발명의 조성물의 유효량을 투약(바람직하게는 경구 투약)함으로써 인간의 수두를 치료하는 방법이 있다. 바람직하게는 상기 조성물 (예컨대, 아시클로비어 또는 적정 몰의 염 또는 이들의 전구체 80 mg/kg/일)을 매 5 시간 이상마다 일일 4회 미만으로 투약한다. 소아 (2 세 이상)의 경우, 현재 시판되는 아시클로비어 제제인 Zovirax®(미국 식약청 신약 출원 제 18828, 19909, 또는 20089호)와 동등한 생체이용률을 제공하기 위해 일일 4회 투약량 당 20 mg/kg의 조성물의 양으로 경구 투약할 수 있다. 성인 또는 40 kg 이상의 소아의 경우, 현재 시판되는 아시클로비어 제제인 Zovirax®(미국 식약청 신약 출원 제 18828, 19909, 또는 20089호) 800 mg을 4회 투약할 때와 같은 생체이용률을 제공하는 조성물의 양으로 경구 투약할 수 있다.
또 다른 구체예로는, 하나 이상의 전달제 화합물과 아시클로비어 또는 그의 염, 에스테르, 또는 전구체를 혼합하여 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이 있다.
정의
본 발명에서 "수화물(hydrate)"이란 용어는 (1) 분자 형태로 결합된 물을 함유하는 물질 및 (2) 1개 이상의 결정화된 물 분자를 함유하는 결정상 물질 또는 자유수(free water)를 함유하는 결정 물질을 가리키나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "용매 화합물"이란 용어는 용매 분자 또는 용매 이온과, 전달제 화합물 또는 그의 염, 또는 수화물 또는 용매 화합물의 분자 또는 이온과의 분자 착화합물 또는 이온 착화합물을 가리키나, 이에 한정되지는 않는다.
"전달제"라는 용어는 본 발명에서의 여하한 전달제 화합물을 가리킨다.
"SNAC"이란 용어는 별도의 언급이 없는 한 N-(8-[2-히드록시벤조일]-아미노)카프릴산의 모노나트륨염을 가리킨다. 별도의 언급이 없는 한, "SNAC"이란 용어는 모든 형태의 SNAC을 가리키며, 여기에는 모든 비결정질 및 다형질 형태의 SNAC, 가령 SNAC 삼수화물 및 본 명세서에 참조 되어있는 미국 특허 제 60/619,418호 및 60/569,476호에 명시된 것들이 포함된다. 본 발명에서 "SNAC 삼수화물"이란 용어는 결정질 형태의 SNAC으로서 각 SNAC 분자에 물 3분자가 결합되어 있는 것을 가리킨다. SNAC은 미국 특허 제 5,650,386호 및 국제 공개 제 WO00/46182호 및 제 WO 00/59863호에 명시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
"SNAD"라는 용어는 별도의 언급이 없는 한 N-(10-[2-히드록시벤조일]-아미노)데칸산의 모노나트륨염을 가리킨다. "SNAD의 디나트륨염" 이란 N-(10-[2-히드록시벤조일]-아미노)데칸산의 디나트륨염을 가리킨다.
"아시클로비어의 유효량"이란 살아있는 유기체에 여하한 주기로 투여할 때 이상증상을 치료 또는 예방하기에 효과적인, 예컨대 의도하는 투약 간격 동안 치료 효과를 나타내는, 아시클로비어 양을 말한다.
"전달제의 유효량"이란 여하한 투약 방식(가령 경구(예컨대, 위장관의 생체막을 통하여), 비강, 폐, 피부, 협측(頰側), 질(vaginal), 및/또는 안구 경로 등 본 출원에서 논의되는 방식들을 포함하나 이에 한정되지는 않음)으로 의도하는 아시클로비어 양의 흡수를 가능하게 하고/하거나 용이하게 하는 전달제의 양을 말한다.
"평균"이라는 용어는, 약물동태학적 수치 (예컨대, 평균 피크) 앞에서 사용될 때, 별도의 언급이 없는 한 그 약물동태학적 수치의 산술적 평균치를 말한다.
본 명세서 및 첨부된 청구 범위에 있어서, 단수형의 표현이더라도 문맥 내 별도의 명백한 언급이 없는 한 그의 복수형도 포함하는 것으로 한다. 따라서, 예를 들어 "분자"는 1 개의 분자 또는 여러 개의 그러한 분자들을 포함하는 표현이고, "시약"에는 1 종의 시약 또는 여러 종의 그러한 시약들이 포함되며, "항체"에는 1 종의 항체 또는 여러 종의 그러한 항체들이 포함되고 "방법"에는 본 명세서에 명시된 방법에 있어 변형 또는 치환될 수 있는, 평균적인 당업자에게 공지인 동등한 단계들 및 방법들이 포함된다.
"약"이라는 용어는 일반적으로는 주어진 수치 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 더욱 바람직하게는 1% 이내의 값을 의미한다.
본 명세서에서 "알킬" 및 "알케닐"이라는 용어는 각각 선형 및 분지형 알킬 및 알케닐 치환기를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어는 첨가제 또는 조성물에 있어서, 포유류에 투약시 생리학적으로 허용되고 일반적으로 알러지 반응 또는 이와 유사한 의도하지 않은 반응, 가령 급성위연동이상항진, 어지럼증 등을 유발하지 않는 것을 나타낸다.
"바이러스로 인한 이상증상 또는 장애"는 동물에 있어서 바이러스에 의해 유발, 악화, 또는 심화되는 여하한 이상증상 또는 장애를 의미한다. 이러한 이상증상 또는 장애에는, 헤르페스 계열 바이러스, 예턴대, 단순 헤르페스 1 및 2 바이러스 (HSV 1, HSV 2), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 및 다른 헤르페스 바이러스 감염 (예컨대 고양이 헤르페스 바이러스 감염)으로 인한 것들이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, "치료"라는 용어는 다음 중에서 1 이상을 포함하는 것이다:
(a) 발병 (즉, 장애의 임상증상이 나타나기 전의 기간)의 정지, 지연 및/또는 장애 진행 또는 악화 위험의 경감;
(b) 포유류에 있어서 가령 고칼슘혈증을 비롯한 1 종 이상의 장애 증상의 완화 또는 경감; 또는
(c) 포유류에 있어서 주어진 자극 (예컨대, 압력, 조직 손상 또는 추위)에 대한 반응으로 나타나는 경우를 비롯한 장애 증상의 강도 및/또는 지속 기간을 완화 또는 경감
하는 것을 의미하나 이에 한정되지는 아니한다. 또한 "치료"라는 용어에는 이상증상 (예컨대, 질환), 이상증상의 징후, 이상증상에 대한 병리학적 소인을 예방학적으로 예방(preventing), 치료(curing, healing, remedying), 경감(alleviat-ing), 완화(relieving), 개선(ameliorating, improving, altering)시키거나 또는 그에 영향을 미치는(affecting) 것이 포함된다.
아시클로비어
"아시클로비어"라는 용어는 9-(2-히드록시에톡시메틸) 구아닌을 가리킨다. 아시클로비어의 적절한 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염) 및 에스테르는 본 명세서에 참조 되어있는 미국 특허 제 4,199,574호에 명시되어 있으며, 소듐 아시클로비어 및 아시클로비어 발러레이트(valerate)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 아시클로비어는 산, 가령 염산, 황산, 인산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타타르산, 젖산 및 아세트산과의 산부가염도 형성한다.
아시클로비어의 합성은 본 명세서에 참조 되어있는 미국 특허 제 4,199,574호에 명시되어 있다. 아시클로비어는 GlaxoSmithKline(Research Triangle Park, NC) 사(社)가 상표명 ZoviraxTM로 시판하고 있다.
생체내에서 9-(2-히드록시에톡시메틸) 구아닌으로 전환 가능한 여하한 전구체도 사용할 수 있다. 본 명세서에서 "전구체"라는 용어는 의약의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 표현이다. 아시클로비어 전구체에는, 다음 구조식의 치환된 퓨린 또는 이들의 염이 포함된다:
Figure 112006094198652-PCT00004
식중:
R은 수소, 히드록시, 또는 아미노;
X는 산소 또는 황;
Y는 수소 또는 히드록시메틸; 및
Z는 -H, C1 -16 알킬, 또는 -OCOCH(R1)NH2, 여기서 R1은 -CH[CH3]2.
적절한 아시클로비어 전구체에는, 본 명세서에 참조 되어있는 미국 특허 제4,609,662, 4,758,572 및 4,957,924호에 명시된 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 전구체의 비한정적인 예로는 2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)메톡시]에틸 에스테르 (발라시클로비어) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 있다. 발라시클로비어는 그의 염산염 형태로 GlaxoSmithKline (Research Triangle Park, NC) 사가 상표명 ValtrexTM로 시판하고 있다.
본 발명에서의 모든 이상증상 및 장애의 치료에 사용되는 아시클로비어의 치료적 유효량은 바이러스성 감염과 관련된 이상증상을 억제 또는 경감하기에 충분한 양이다. 관련분야 종사자들이 인지하는 바와 같이, 치료제제의 유효량은 아시클로비어 또는 그의 염, 에스테르, 또는 전구체의 효능, 환자의 연령 및 체중, 및 치료할 이상증상 또는 장애의 심각 정도를 비롯한 많은 요인들에 따라 달라질 것이다.
일 구체예에 있어서, 아시클로비어 (또는 그의 염, 에스테르, 전구체)는 치료대상의 체중 1 kg 당 하루에 약 0.1 내지 250 mg (mg/kg/일), 약 1 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 5 내지 약 20 mg/kg/일 (아시클로비어의 중량에 기초)의 투약량으로 투약(예컨대 말초부에)된다. 의도하는 투약량을 한 번에 또는 여러 번으로 나누어 투약할 수 있다.
아시클로비어 및 전달제 화합물은 1종 이상의 다른 활성제와 함께 또는 독립적으로 투약할 수 있다. 예를 들어, 아시클로비어 및 전달제 화합물을, 항바이러스성 활성을 나타내는 화합물 또는 조성물, 가령 레트로바이러스성 감염 (특히 HIV 감염)을 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT) 및/또는 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제로서의 활성을 나타내는 화합물 또는 조성물과 함께 또는 독립적으로 투약할 수 있다. 적절한 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제에는, 티오카보노히드라존 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 가령 본 명세서에 참조 되어있는 미국 특허 제 5,393,883호에 명시된 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
전달제 화합물
전달제 화합물은 제 6,699,467, 6,663,898, 6,693,208, 6,693,073, 6,693,898, 6,663,887, 6,646,162, 6,642,411, 6,627,228, 6,623,731, 6,610,329, 6,558,706, 6,525,020, 6,461,643, 6,461,545, 6,440,929, 6,428,780, 6,413,550, 6,399,798, 6,395,774, 6,391,303, 6,384,278, 6,375,983, 6,358,504, 6,346,242, 6,344,213, 6,331,318, 6,313,088, 6,245,359, 6,242,495, 6,221,367, 6,180,140, 6,100,298, 6,100,285, 6,099,856, 6,090,958, 6,084,112, 6,071,510, 6,060,513, 6,051,561, 6,051,258, 6,001,347, 5,990,166, 5,989,539, 5,976,569, 5,972,387, 5,965,121, 5,962,710, 5,958,451, 5,955,503, 5,939,381, 5,935,601, 5,879,681, 5,876,710, 5,866,536, 5,863,944, 5,840,340, 5,824,345, 5,820,881, 5,811,127, 5,804,688, 5,792,451, 5,776,888, 5,773,647, 5,766,633, 5,750,147, 5,714,167, 5,709,861, 5,693,338, 5,667,806, 5,650,386, 5,643,957, 5,629,020, 5,601,846, 5,578,323, 5,541,155, 5,540,939, 5,451,410, 5,447,728, 5,443,841, 및 5,401,516호; 국제 공개 제 WO 94/23767, WO 95/11690, W0 95/28920, WO 95/28838, W0 96/10396, W0 96/09813, WO 96/12473, WO 97/36480, WO 2004/4104018, WO 2004080401, WO 2004062587, WO 2003/057650, WO 2003/057170, WO 2003/045331, WO 2003/045306, WO 2003/026582, WO 2002/100338, WO 2002/070438, WO 2002/069937, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/16309, WO 02/15959, WO 02/02509, WO 01/92206, WO 01/70219, WO 01/51454, WO 01/44199, WO 01/34114, WO 01/32596, WO 01/32130, WO 00/07979, WO 00/06534, WO 00/06184, WO 00/59863, WO 00/59480, WO 00/50386, WO 00/48589, WO 00/47188, WO 00/46182, WO 00/40203, WO 99/16427, WO 98/50341, WO 98/49135, WO 98/34632, WO 98/25589, WO 98/21951, WO 97/47288, WO 97/31938, WO 97/10197, WO 96/40076, WO 96/40070, WO 96/39835, WO 96/33699, WO 96/30036, WO 96/21464, WO 96/12475, 및 WO 96/12474호; 및 미국 공개 출원 제 20040110839, 20040106825, 20040068013, 20040062773, 20040022856, 20030235612, 20030232085, 20030225300, 20030198658, 20030133953, 20030078302, 20030072740, 20030045579, 20030012817, 20030008900, 20020155993, 20020127202, 20020120009, 20020119910, 20020102286, 20020065255, 20020052422, 20020040061, 20020028250, 20020013497, 20020001591, 20010039258, 및 20010003001호에 명시된 여하한 것일 수 있다. 상기의 각 미국 특허와 미국 및 국제 공개 출원은 본 명세서에 참조 되어있다.
전달제 화합물의 비제한적인 예에는, N-(8-[2-히드록시벤조일]-아미노)카프릴산, N-(10-[2-히드록시벤조일]-아미노)데칸산, 8-(2-히드록시-4-메톡시벤조일아미노)옥탄산, 8-(2,6-di히드록시벤조일아미노)옥탄산, 8-(2-히드록시-5-브로모벤조일아미노)옥탄산, 8-(2-히드록시-5-클로로벤조일아미노)옥탄산, 8-(2-히드록시-5-요오도벤조일아미노)옥탄산, 8-(2-히드록시-5-메틸벤조일아미노)옥탄산, 8-(2-히드록시-5-플루오로벤조일아미노)옥탄산, 8-(2-히드록시-5-메톡시벤조일아미노)옥탄산, 8-(3-히드록시페녹시)옥탄산, 8-(4-히드록시페녹시)옥탄산, 6-(2-시아노페녹시)헥산산, 8-(2-히드록시페녹시)옥틸-디에탄올아민, 8-(4-히드록시페녹시)옥탄산염, 8-(4-히드록시페녹시)옥탄산염, 8-(2-히드록시-4-메톡시벤조일아미노)옥탄산, 8-(2-히드록시-5-메톡시벤조일아미노)-옥탄산, 및 이들의 염이 포함된다. 바람직한 염에는, 모노나트륨 및 디나트륨염이 포함되나 이에 한정되지는 아니한다.
전달제 화합물은 카르복실산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 가령 나트륨염, 및 이들의 수화물 및 용매 화합물의 형태일 수 있다. 상기 염은 1가 이상의 염, 가령 모노나트륨염 및 디나트륨염일 수 있다. 전달제 화합물은 선택된, 예컨대 담체의 용해 수준에 미치는 영향에 따라 선택된, 다른 짝이온들을 포함할 수 있다.
전달제 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 가령 전술한 공개 문헌들(예컨대, 국제 공개 제 WO 98/34632, WO 00/07979, WO 01/44199, WO 01/32596, WO 02/20466, 및 WO 03/045306호)에서 논의되어 있는 방법들로 제조할 수 있다. SNAC, SNAD, 및 자유산 및 이들의 다른 염은 당해 분야에 공지된 방법, 가령 미국 특허 제 5,650,386 및 5,866,536호에 명시된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 전달제 화합물의 염은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 나트륨염은 전달제 화합물을 에탄올에 용해시키고 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 제조할 수 있다.
전달제 화합물은 재결정화에 의하여, 또는 1 개 이상의 고체 크로마토그래피 지지체를 단독 또는 직렬로 연결하여 분별증류함으로써 정제할 수 있다. 적절한 재결정화 용매 시스템에는 아세토니트릴, 메탄올, 및 테트라히드로퓨란이 포함되나 이에 한정되지는 아니한다. 분별증류는 적절한 크로마토그래피 지지체 가령 알루미나에서, 유동상으로 메탄올/n-프로판올 혼합물을 사용하여 할 수 있고; 유동상으로 트리플루오로 아세트산/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상(reverse phase) 크로마토그래피로 할 수 있으며; 유동상으로 물 또는 적절한 완충용액을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 할 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피를 행하는 경우, 바람직하게는 0-500 mM 염화나트륨 구배(gradient)를 사용한다.
전달 시스템
본 발명의 조성물은 본 발명의 전달제 화합물 1 종 이상 및 아시클로비어를 함유한다. 전달제 화합물 및 아시클로비어는 보통 투약전에 투약 조성물의 형태로 혼합한다.
투약 조성물은 액체 형태일 수 있다. 용액 매질은 물, 25% 수성 프로필렌 글리콜, 또는 인산염 완충용액일 수 있다. 다른 투약 운반체로는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 투약 용액은 투약 직전에 전달제 화합물 용액과 활성제 용액을 혼합하여 제조할 수 있다. 또는, 전달제 화합물 (또는 아시클로비어) 용액을 고체 형태의 아시클로비어 (또는 전달제 화합물)와 혼합할 수 있다. 전달제 화합물 및 아시클로비어는 건조 분말 형태로도 혼합할 수 있다. 전달제 화합물 및 아시클로비어는 제조 공정 중에 혼합할 수도 있다.
투약 용액은 선택적으로는 첨가제, 가령 인산염 완충용액 염, 시트르산, 글리콜, 또는 다른 분산 제제를 함유할 수 있다. 첨가제는 용액에 혼합하여 안정화시킬 수 있는데, 바람직한 농도 범위는 약 0.1 및 20% (w/v)이다.
예를 들어, 본 발명에서 유용한 조성물은 비경구용 조성물(예컨대, 주사물 또는 주입물)로 제공될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 수성 담체, 가령 pH가 약 3.0 내지 약 8.0인 등장(等張)의 완충용액에 현탁된다. 적절한 완충용액으로는, 시트르산나트륨-시트르산 및 인산나트륨-인산, 및 아세트산나트륨/아세트산 완충용액이 포함되나 이에 한정되지는 아니한다.
저장식 또는 "데포식(depot)" 서방형 제제(slow release preparation)의 형태로도 사용될 수 있는데, 이 경우 조제약의 치료적 유효량이 경피 주사 또는 전달에 따라 긴 시간 또는 며칠에 걸쳐 혈류에 공급된다.
또한 투약 조성물은 고체, 가령 정제, 캡슐 또는 과립, 가령 분말 또는 새쉐(sachet)의 형태일 수 있다. 고체 투약 제제는 고체상의 화합물을 고체상의 아시클로비어와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또한, 고체는 화합물 및 아시클로비어의 용액으로 부터 당해 분야에 공지된 방법, 가령 동결 건조법 (냉동 건조법), 침전법, 결정화법 및 고체 분산법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 투약제는 겔, 페이스트, 콜로이드, 젤라틴, 에멀전, 현탁액 등의 형태인 반고체일 수 있다.
본 발명의 투약 조성물에는 1 이상의 효소 억제제가 함유될 수도 있다. 그러한 효소 억제제에는 액티오닌 또는 에피액티오닌 및 이들의 유도체 화합물과 같은 것이 포함되나 이에 한정되지는 아니한다. 다른 효소 억제제에는 아프로티닌 (Trasylol) 및 보우만-버크 억제제가 포함되나 이에 한정되지는 아니한다.
본 발명의 투약 조성물에 사용되는 아시클로비어 양은 적응증의 치료상 유효량이다. 다만, 투약 단위 제형에는 다수의 전달제 화합물/ 아시클로비어가 함유될 수 있고, 그러한 조성물에서는 유효량이 나누어져 함유되어 있기 때문에, 상기 양은 조성물이 투약 단위 제형으로 사용될 때의 양보다 적을 수 있다. 이 때, 총 유효량은 누적 단위형 전체로서 아시클로비어의 유효량을 함유하도록 투약할 수 있다. 당업자라면 아시클로비어의 유효량은 환자의 연령 및 체중, 환자의 신체 조건을 비롯한 다른 요인들을 포함하는 여러 요인에 의해 달라진다는 사실을 알고 있을 것이다.
사용되는 아시클로비어의 총량은 당업자에 공지인 방법들로 측정할 수 있다. 다만, 본 발명의 조성물은 아시클로비어가 함유된 조성물보다 더 효과적으로 아시클로비어를 전달하기 때문에, 기존의 투약 단위 제형 또는 전달 시스템의 경우보다 더 적은 양의 아시클로비어로도 동등한 혈중 수준 및/또는 치료 효과를 거둘 수 있다.
일 구체예에 있어서, 아시클로비어 (또는 염, 에스테르, 이들의 전구체)는 치료대상의 체중 1 kg 당 하루에 약 0.1 내지 250 mg (mg/kg/일), 약 1 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 5 내지 약 20 mg/kg/일 (아시클로비어의 중량에 기초)의 투약량으로 투약(예컨대 말초부에)된다. 의도하는 투약량을 한 번에 또는 여러 번으로 나누어 투약할 수 있다.
본 발명은 전술한 아시클로비어 양 및 1 이상의 전달제를 함유하는 약학 조성물 및 투약 제제를 포함한다.
일반적으로 아시클로비어의 전달을 용이하게 해주는 전달제의 유효량을 아시클로비어와 함께 투약한다. 일 구체예로서, 전달제제의 양과 아시클로비어의 비는 몰수비로(on a molar basis) 약 20:1 내지 약 1:1, 약 10:1 내지 약 2:1, 또는 약 5:1 내지 약 2:1의 범위를 가진다.
본 발명의 전달제 화합물은 특히 혈뇌장벽 횡단을 비롯하여 경구, 비강내, 설하, 십이지장내, 피하, 협측, 결장내, 직장, 질, 점막, 폐, 경피, 피부내, 비경구, 복막내, 정맥내, 근육내 및 안구 시스템에 있어서 아시클로비어의 전달을 용이하게 해 준다. 본 발명의 조성물 및 투약 단위 제형은 여하한 전술한 경로로도 투약할 수 있다.
또한, 투약 단위 제형에는 부형제, 희석제, 붕괴제(disintegrants), 윤활제, 가소제, 착색제, 향미제, 맛차단제, 설탕, 감미료, 염, 및 물, 1,2-프로판 디올, 에탄올, 올리브유, 또는 이들의 여하한 조합을 비제한적으로 포함하는 투약 운반체 중 1 종 또는 이들의 조합이 함유될 수 있다.
본 발명의 조성물은 닭과 같은 조류; 어류, 파충류, 곤충류 및 포유류, 가령 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이, 영장류, 및 특히 인간을 포함하는 여하한 동물에게 생물학적 또는 화학적 활성제 투약시에 유용하다.
치료 방법
본 발명의 조성물은 아시클로비어 또는 그의 염 (예컨대, 아시클로비어 나트륨) 또는 Physicians ’ Desk Reference (58판, 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ)에 명시된 것들을 포함하는 전구체 (예컨대, 발라시클로비어)로 치료가능한 여하한 장애도 치료할 수 있다. 이러한 장애에는, 전술한 것들 또는 전술한 특허 또는 다른 공개문헌에 명시된 것들이 포함되며 이에 한정되지는 아니한다. 비제한적인 예로는:
(1) 단순 헤르페스 1 바이러스 (HSV 1),
(2) 단순 헤르페스 2 바이러스 (HSV 2),
(3) 수두 대상포진 바이러스 (VZV),
(4) 사이토메갈로바이러스 (CMV),
(5) 엡스타인-바 바이러스 (EBV),
(6) 다른 헤르페스 바이러스 감염 (예컨대 고양이 헤르페스 바이러스 감염),
(7) 헤르페스 각막염,
(8) 헤르페스 뇌염,
(9) 단순포진 및 생식기 감염 (단순 헤르페스성),
(10) 수두,
(11) 대상포진 (수두 대상포진성),
(12) CMV-폐렴 및 망막염, 특히 신장 및 골수 이식 환자를 비롯한 면역 손상 환자 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 환자에 있어서,
(13) 엡스타인-바 바이러스 (EVB)로 인한 감염성 단핵세포증, 비인두암, 면역모세포 림프종, 버킷 림프종 및 모백반증,
(14) 대상 헤르페스, 및
(15) 생식기 헤르페스의 초기 에피소드 및/또는 재발 에피소드 관리
가 있다.
도 1은 실시예 1의 방법에 따라 전달제 SNAC 또는 SNAD의 유무로 나누어 경구 투약 후 시간에 대한 아시클로비어의 혈청 농도 그래프 (ng/ml ±표준 오차)이다.
도 2, 4, 및 6-10은 실시예 2의 방법에 따라 표 2의 제제 1, 3, 및 5-9로 된 전달제 SNAC의 유무로 나누어 경구 투약 후 시간에 대한 아시클로비어의 혈청 농도 그래프 (ng/ml ±표준 오차)를 각각 도시한 것이다.
도 3은 실시예 2의 방법에 따라 (1) 표 2의 제제 5로 된 아시클로비어 400 mg(전달제 없이) 또는 (2) 표 2의 제제 2로 된 80 mg의 아시클로비어 및 240 mg의 전달제 SNAC을 경구 투약 후 시간에 대한 아시클로비어의 혈청 농도 그래프 (ng/ml ±표준 오차)를 각각 도시한 것이다.
도 5는 실시예 2의 방법에 따라 표 2의 제제 4로 된 아시클로비어를 (전달제 없이) 경구 투약 후 시간에 대한 아시클로비어의 혈청 농도 그래프 (ng/ml ±표준 오차)를 도시한 것이다.
다음의 실시예들은 발명의 보호 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명하는 것이다. 모든 부분은 별도의 언급이 없는 한 중량으로 표시된 것이다.
실시예 1 - 실험쥐에서의 아시클로비어 고체 경구 전달
사용된 아시클로비어의 투약량은 25 mg/kg(체중)이었다. 전달제의 투약량은 50 또는 75 mg/kg(체중)이었다.
아시클로비어 약 6.25 mg/정을 전달제 화합물 12.5 또는 18.75 mg/정 (각각 50 및 75 mg/kg)과 혼합하였다. Natoli Engineering Company, Inc.의 Caplet형 모델인 Carver 4350 수동 환약 압축기의 상부 펀치, 하부 펀치 및 금형을 스테아르산 마그네슘 (0.1%)으로 처리하였다. 약 6.25 mg (아시클로비어 단독), 18.75 mg (아시클로비어 + 50 mg/kg 전달제 화합물), 또는 25 mg (아시클로비어 + 75 mg/kg 전달제 화합물)의 혼합 분말을 금형 안으로 주입하여 약 1000 PSI bar의 압력으로 작 은 구슬형 정제를 만들었다. 얻어진 고체 투약 제제는 직경 2.65 mm 및 길이 약 8.40 mm의 25 mg 정제, 길이 6.3 mm의 18.75 mg 정제, 및 길이 2.1 mm의 6.25 mg 정제이었다.
수컷 Sprague Dawley 실험쥐 (~250 g)를 하룻밤 금식시키고 약 10 초간 표준 CO2 흡입법으로 마취시켜, 1 분 미만의 마취 상태를 만들었다.
경구 투약 튜브를 사용하였다. 투약 튜브를 실험쥐의 입에 삽입하고 인두 및 식도 아래로 실험쥐의 체중에 따라 약 8 cm 내지 15 cm (보통 약 11 cm)까지 신중히 밀어 넣었다. 경구 투약 튜브의 플런저를 눌러 고체 투약 제제를 식도 말단 및/또는 위장으로 전달하였다.
혈액 시료를 눈 뒤 골동(retro-orbital sinus)에서 0, 15, 30, 45, 및 60 분에 순차적으로 채취하였다. 시료는 헤파린-함유 시험관에 넣어 얼음 위에 모아 두었다. 시료를 원심분리하여 플라즈마를 추출하였다. 플라즈마 시료를 분석시까지 -20℃ 냉동고에 보관하였다. 플라즈마 아시클로비어 농도를 LC-MS-MS 방법 (분석은 Quest Pharmaceutical Services 사(Newark, DE)에서 수행)으로 정량분석하였다. 동물들로부터 얻은 결과는 각 그룹별로 각 시각별 평균을 내었다. 상기 평균의 최대치 (즉, 플라즈마 아시클로비어 농도 평균 피크 ± 표준 오차 (SD))는 아래의 표 1에 나타내었다. 이 결과는 도 1로도 나타내었다.
실험쥐에서의 아시클로비어 경구 전달
전달제 전달제 투약량 (mg/kg) 아시클로비어 (mg/kg) 아시클로비어의 평균 플라즈마 피크 (ng/ml) ± SD
없음 -- 25 95.11 ± 73.75
1 50 25 1719.32 ± 676.52
1 75 25 2759.93 ± 1699.39
2 50 25 778.12 ± 491.9
2 75 25 1694.65 ± 1133.57
전달제 1은 N-(8-[2-히드록시벤조일]-아미노)카프릴산 (SNAC)의 모노나트륨염이다.
전달제 2는 N-(10-[2-히드록시벤조일]-아미노)데칸산 (SNAD)의 모노나트륨염이다.
실시예 2 - 개에서의 아시클로비어 전달
개에게 6 개의 서로 다른 경구 투약 제제 (정제)를 투약하였다: (1) 단일 고체 경구 투약 제제로서 80 mg의 아시클로비어 및 240 mg의 전달제, N-(8-[2-히드록시벤조일]-아미노)카프릴산 (SNAC)의 모노나트륨염을 함유, (2) 고체 경구 투약 제제로서 400 mg의 아시클로비어 (GlaxoSmithKline사가 시판중인 ZoviraxTM) 함유, (3) 고체 경구 투약 제제로서 800 mg 투약량의 ZoviraxTM (GlaxoSmithKline사가 시판중) 함유, (4) 고체 경구 투약 제제로서 500 mg 투약량의 발라시클로비어 (GlaxoSmithKline사가 시판중인 ValtrexTM) 함유 및 (6) 단일 고체 경구 투약량으로서 240 mg의 아시클로비어 및 240 mg의 전달제 SNAC을 함유하는 것. 아시클로비어 단독 및 전달제와 함께 경구 투약한 경우를 80 mg의 아시클로비어 (GlaxoSmithKline사가 시판중인 주사용 ZoviraxTM)를 함유하는 정맥내 투약 제제의 경우와 비교하였다.
아시클로비어 및 전달제의 단일 투약형은 다음과 같이 제조하였다. 약 240 mg/정의 SNAC을 80 또는 240 mg/정의 아시클로비어와 혼합하였다. Natoli Engineering Company, Inc.의 Caplet형 모델인 Carver 4350 수동 환약 압축기의 상부 펀치, 하부 펀치 및 금형을 스테아르산 마그네슘 (0.1%)으로 처리하였다. 약 320 mg (80 mg 아시클로비어 및 240 mg SNAC), 또는 480 mg (240 mg 아시클로비어 및 240 mg SNAC)의 혼합 분말을 금형 안으로 주입하여 약 1000 PSI bar의 압력으로 작은 구슬형 정제를 만들었다.
각각의 개에게 표 2와 같이 투약하였다. 플라즈마 아시클로비어 농도는 LC-MS-MS 방법을 사용하여 정량분석하였다. 플라즈마 아시클로비어 농도 최대 피크 및 곡선 아래 넓이 (AUC)는 표 2에 보인 바와 같다. 또한, 실험 1-9에 대한 결과는 도 2-10에 각각 나타내었다.
개에서의 아시클로비어 전달
제제 번호 투약 방식 전달제 (mg) 아시클로비어 (mg) 아시클로비어의 평균 플라즈마 피크 (ng/ml) AUC (ng/ml*분)
1 (n=3) 정맥내 -- 80 12186 2177300
2 (n=4) 경구 -- 400 2685 423925
3 (n=4) 경구 -- 800 5029 1317130
4 (n=4) 경구 -- 5001 (발라시클로비어) 30516 6822910
5 (n=4) 경구 240 80 2982 492338
6 (n=4) 경구 240 80 2592 525056
7 (n=4) 경구 240 240 13142 3268320
8 (n=4) 경구 240 240 20591 4811610
9 (n=4) 경구 4802 4802 19144 4988940
1 - 발라시클로비어 (GlaxoSmithKline 사의 시판용 ValtrexTM)로 전달
2 - 240 mg 아시클로비어 및 240 mg의 전달제를 함유한 정제 2 정으로 전달
전술한 특허, 특허출원, 시험 방법, 및 공개문헌은 그 전체로서 본 발명에 참조되어 있다.
당업자로서는 전술한 상세한 설명에 비추어 본 발명의 많은 변형예들을 생각할 수 있다. 이러한 모든 명백한 변형예들은 첨부된 청구항들의 보호 범위 내에 모두 포함되는 것이다.

Claims (16)

  1. (a) 아시클로비어 및 (b) 아래 구조식의 전달제 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물로서
    Figure 112006094198652-PCT00005
    식중,
    Ar은 페닐 또는 나프틸이고;
    Ar은 1 개 이상의 -OH, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시에 의하여 임의로 치환되며;
    R7은 C4-C20 알킬, C4-C20 알케닐, 페닐, 나프틸, (C1-C10 알킬) 페닐, (C1-C10 알케닐)페닐, (C1-C10 알킬) 나프틸, (C1-C10 알케닐) 나프틸, 페닐(C1-C10 알킬), 페닐(C1-C10 알케닐), 나프틸(C1-C10 알킬), 또는 나프틸(C1-C10 알케닐)이고;
    R8은 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1-C4 할로알콕시이며;
    R7은 C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, C1-C4 할로알콕 시, -OH, -SH, -CO2R9 , 또는 이들의 여하한 조합에 의하여 임의로 치환되며;
    R9은 수소, C1 내지 C4 알킬, 또는 C2 내지 C4 알케닐이고;
    R7은 산소, 질소, 황 또는 이들의 여하한 조합에 의하여 임의로 중단(interrupted)
    되는 것인 약학 조성물.
  2. (a) 아시클로비어 및 (b) 아래 구조식의 전달제 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물로서
    Figure 112006094198652-PCT00006
    식중,
    R1, R2, R3, 및 R4 은 독립적으로 H, -OH, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, 또는 -N+R9R10R11 (R12)-이고;
    R5 는 H, -OH, -NO2, 할로겐, -CF3, -NR14R15, -N+R14R15R16 (R13)-, 아미드, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 카르밤산염, 탄산염, 우레아, 또는 -C(O)R18이고;
    R5 는 할로겐, -OH, -SH, 또는 -COOH로 임의로 치환되며;
    R5 는 O, N, S, 또는 -C(O)-로 임의로 중단되며;
    R6 은 C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌, 또는 아릴렌이고;
    R6 은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, -OH, -SH, 할로겐, -NH2, 또는 -CO2R8 로 임의로 치환되며;
    R6 은 O 또는 N로 선택적으로 중단되며;
    R7 은 결합 또는 아릴렌이고;
    R7 은 -OH, 할로겐, -C(O)CH3, -NR10R11, 또는 -N+R10R11R12 (R13)-로 임의로 치환되며;
    각각의 R8 은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 또는 -NH2이며;
    R9, R10, R11, 및 R12 는 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R13 은 할로겐화물, 수산화물, 황산염, 사불화붕산염, 또는 인산염;
    R14, R15 및 R16 은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, COOH로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C12 알케닐, COOH로 치환된 C2-C12 알케닐, 또는 -C(O)R17이고;
    R17 은 -OH, C1-C10 알킬, 또는 C2-C12 알케닐이고;
    R18 은 H, C1-C6 알킬, -OH, -NR14R15, 또는 N+R14R15R16 (R13)-
    인 약학 조성물.
  3. (a) 아시클로비어 및 (b) 아래 구조식의 전달제 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물로서
    Figure 112006094198652-PCT00007
    식중,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 는 독립적으로 H, -CN, -OH, -OCH3, 또는 할로겐이고, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 -CN이며;
    R6 은 C1-C12 선형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌, 아릴렌, 알킬(아릴렌) 또는 아릴(알킬렌)
    인 약학 조성물.
  4. 제1항, 제2항, 또는 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달제는 SNAC 또는 SNAD 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 전달제들의 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 전달제는 N-(8-[2-히드록시벤조일]-아미노)카프릴산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 전달제는 N-(10-[2-히드록시벤조일]-아미노)데칸산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 다음과 같이 투약되는 경우, 시판되는 아시클로비어 제제인 Zovirax®(미국 식약청 신약 출원 번호 18828, 19909, 또는 20089)와 실질적으로 동일한 생체이용율(즉, AUC)을 제공하는 것인 약학 조성물:
    (1) 200, 400, 또는 800 mg의 아시클로비어를 매 4 시간마다 일일 5회 투약,
    (2) 400 mg의 아시클로비어를 일일 2회 투약,
    (3) 200 mg의 아시클로비어를 일일 3회 투약,
    (4) 200 mg의 아시클로비어를 일일 4회 투약, 또는
    (5) 200 mg의 아시클로비어를 일일 5회 투약.
  8. (A) 전술한 항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물; 및
    (B) (a) 부형제,
    (b) 희석제,
    (c) 붕괴제(disintegrants),
    (d) 윤활제,
    (e) 가소제,
    (f) 착색제,
    (g) 투약 운반체, 또는
    (h) 이들의 여하한 조합
    을 포함하는 투약 단위 제형.
  9. 제8항에 있어서, 투약 단위 제형은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 새쉐(sachet), 또는 액체의 형태로 이루어지는 것인 투약 단위 제형.
  10. 제8항에 있어서, 투약 운반체는 물, 수성 프로필렌 글리콜, 인산염 완충용액, 1,2-프로판 디올, 에탄올, 및 이들의 여하한 조합으로 구성된 군에서 선택되는 액체인 투약 단위 제형.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물을 경구 투약하는 단계를 포함하는, 아시클로비어의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투약하는 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물의 유효량을 환자에게 투약하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에 있어서 바이러스성 감염의 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물의 유효량을 동물에게 투약하는 단계를 포함하는, 바이러스로 인한 이상증상 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서, 바이러스로 인한 이상증상 또는 장애를 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 이상증상 또는 장애는 단순 헤르페스 1, 단순 헤르페스 2, 수두 대상포진 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 엡스타인-바 바이러스로 구성된 군에서 선택되는 바이러스로 인한 것인 방법.
  15. 아시클로비어의 생체이용율 개선을 필요로 하는 동물에게 제1항, 제2항, 또는 제3항 중 어느 하나의 항의 제제를 투약하는 단계를 포함하는, 동물에 있어서 아시클로비어의 생체이용율을 개선하는 방법.
  16. 1 종 이상의 전달제 화합물 및 아시클로비어 또는 그의 염 또는 전구체를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8771712B2 (en) * 2006-05-09 2014-07-08 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
EP2053918B1 (en) * 2006-08-18 2014-07-23 Emisphere Technologies, Inc. Propyl phenoxy ethers for use as delivery agents
USRE48164E1 (en) 2006-08-31 2020-08-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20100069410A1 (en) * 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090124639A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
JP5985985B2 (ja) * 2009-08-03 2016-09-06 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッドＥｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ． 胃腸への影響が減少した即効型ナプロキセン組成物
US20140271772A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Barry J. Margulies Biodegradable subcutaneous implants and methods of making

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB8815241D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Antiviral combinations & compounds therefor
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5629016A (en) 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US6916489B2 (en) 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
IL104283A (en) * 1992-12-30 1996-12-05 Agis Ind 1983 Ltd Non-emulsion antiviral topical pharmaceutical composition comprising acyclovir an aqueous gel agent and an alkali oleate
US20010003001A1 (en) 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
ES2244367T3 (es) 1993-04-22 2005-12-16 Emisphere Technologies, Inc. Composiciones para la administracion por via oral.
US20040062773A1 (en) 1993-04-22 2004-04-01 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5883103A (en) * 1995-06-07 1999-03-16 Shire Laboratories Inc. Oral acyclovir delivery
GB2320248B (en) 1995-09-11 1999-04-14 Emisphere Tech Inc Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
WO1997031938A1 (en) 1996-02-29 1997-09-04 Emisphere Technologies, Inc. Oligopeptides for drug delivery
AU2595697A (en) 1996-03-29 1997-10-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
CA2243643A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Susan Haas Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
EP0993831B1 (en) 1997-02-07 2008-01-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5776888A (en) 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
JP4675481B2 (ja) 1998-07-27 2011-04-20 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤の肺性デリバリー
NZ509410A (en) 1998-08-07 2003-08-29 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
US6635281B2 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
CA2358463A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Virginia Commonwealth University Polymeric delivery agents and delivery agent compounds
DE60023841T2 (de) 1999-02-05 2006-05-24 Emisphere Technologies, Inc. Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide
ATE311373T1 (de) 1999-02-11 2005-12-15 Emisphere Tech Inc Oxadiazolverbindungen und -zusammensetzungen zur abgabe von wirkstoffen
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
JP4637365B2 (ja) 1999-02-26 2011-02-23 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物
CA2369591C (en) * 1999-04-05 2011-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates
AU4218400A (en) 1999-04-05 2000-10-23 Emisphere Technologies, Inc. Lyophilized solid dosage forms and methods of making
NZ530450A (en) 1999-11-05 2004-06-25 Emisphere Tech Inc Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU1594801A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Emisphere Technologies, Inc. Liquid heparin formulation
WO2001044199A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2001236457A1 (en) 2000-01-13 2001-07-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6693898B1 (en) 2000-02-01 2004-02-17 Lucent Technologies, Inc. Call control model for a packet-based intelligent telecommunications network
US6384278B1 (en) 2000-02-04 2002-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Boron-mediated amidation of carboxylic acids
WO2001070219A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
AU2001275231A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
BR0112311A (pt) 2000-06-29 2003-09-02 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para liberar agentes ativos, forma de dosagem unitária, método para preparar ditas composições e seu uso
JP4624642B2 (ja) 2000-08-18 2011-02-02 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤デリバリー用化合物および組成物
EP1326825A2 (en) 2000-08-18 2003-07-16 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE429416T1 (de) * 2000-09-06 2009-05-15 Emisphere Tech Inc Cyanophenoxy-carbonsäuren und zusammensetzungen für die freisetzung aktiver substanzen
DE60134245D1 (de) 2000-09-06 2008-07-10 Emisphere Tech Inc (5-(2-hydroxy-4-chlorbenzoyl)valeriansäure und deren salze, und zusammensetzungen zur zuführung von wirkstoffen, die diese verbindungen enthalten
NZ527157A (en) 2001-03-01 2005-04-29 Emisphere Tech Inc Compositions for delivering bisphosphonates
WO2002069937A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20030225300A1 (en) 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2002316200A1 (en) 2001-06-08 2002-12-23 Emisphere Technologies, Inc. Compound and composition for delivering active agents
US7411084B2 (en) 2001-09-26 2008-08-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing phenoxy alkanoic, alkenoic, and alkynoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate
CN1596248B (zh) 2001-11-13 2012-05-09 艾米斯菲尔技术有限公司 用于递送活性剂的苯氧基胺化合物和组合物
EP1461031B1 (en) 2001-11-29 2016-06-29 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
CA2471144C (en) 2002-01-09 2011-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
CA2498244C (en) * 2002-09-12 2012-03-06 Teruhiko Oishi Plasma purification membrane and plasma purification system
EP1545477A4 (en) * 2002-09-13 2006-11-22 Cydex Inc CAPSULES CONTAINING AQUEOUS FILLING COMPOSITIONS STABILIZED WITH DERIVED CYCLODEXTRIN
AU2004204727B8 (en) 2003-01-06 2006-11-09 Emisphere Technologies, Inc. Night-time oral insulin therapy
EP1605895A4 (en) 2003-03-06 2011-08-24 Emisphere Tech Inc ORAL INSULIN THERAPY AND PROTOCOL
WO2004104018A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide yy and pyy agonists
JP2007532684A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤の送達のための８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン及びその塩

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