HUT77759A - Aktív hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazható aminosavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Aktív hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazható aminosavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77759A
HUT77759A HU9800903A HU9800903A HUT77759A HU T77759 A HUT77759 A HU T77759A HU 9800903 A HU9800903 A HU 9800903A HU 9800903 A HU9800903 A HU 9800903A HU T77759 A HUT77759 A HU T77759A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
biologically active
active agent
carrier
combination
Prior art date
Application number
HU9800903A
Other languages
English (en)
Inventor
Frenel Demorin
Koc-Kan Ho
Andrea Leone-Bay
Duncan R. Paton
Original Assignee
Emisphere Technologies, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Technologies, Inc. filed Critical Emisphere Technologies, Inc.
Publication of HUT77759A publication Critical patent/HUT77759A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

A találmány tárgya aktív hatóanyagok és gyógyszerészetileg elfogadható, különösen biológiailag aktív hatóanyagok vivőanyagai, amely anyagok lehetnek például peptidek és hasonló vegyületek. A vegyületeket hordozóanyagként alkalmazzuk, és alkal- masak arra, hogy a hatóanyagot a célszervezet számára kibocsássák. A találmány szerinti hordozóanyagok módosított aminosavak, és igen alkalmasak nem-kovalens jelleg3^ keverékek képzésére biológiailag aktív vegyületek számára, és ezután állatok számára ezen vegyületek orális adagolására. A találmány tárgya továbbá az ilyen készítmények előállítási és adagolási eljárása .
Az aktív hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazott, szokásos módszerek gyakran limitáltak biológiai, kémiai és fizikai okok miatt. Általában az ilyen limitek a környezetben alakulnak ki, amikor az adagolást elvégezzük, és például a kezelt egyed környezete okozza ezeket, vagy maga az egyed fejt ki bizonyos határértéket eredményező reakciót.
A biológiailag aktív hatóanyagok különösen érzékenyek a fenti körülményekre. Például gyógyszerészeti vagy gyógyászati termékek állatoknak történő adagolása esetében az állatok testében bizonyos limitáló reakciók történnek. A fizikai limitértékek például a bőr és különféle szerv membránok, amelyeken a hatóanyagnak át kell haladnia, mielőtt a célterületre érkezik. A ké- miai limitáló határértékek nem korlátozottan lehetnek például a pH-változások, a lipid bi-rétegek és a lebontó enzimek.
1b
Ezek a limitáló tényezők különösen jelentős szerepet játszanak, amennyiben orális adagolást kívánunk alkalmazni. Számos, biológiailag aktív hatóanyag esetében az orális adagolás során biológiai, kémiai és fizikai gát alakul ki, amely lehet például a gasztrointesztinális (GI) traktus változó pH-értéke, az igen hatásos emésztő enzimek jelenléte, illetve az, hogy az aktív hatóanyag a gasztrointesztinális membránokon nem tud áthatolni. Számos hatóanyag, amely általában orális úton nem adagolható, például a biológiailag aktív peptidek, mint például a kalcitonin és az inzulin; a poliszacharidok, és különösen a muko-poliszacharidok, például - nem limitáltan - a heparin; a heparinoidok; az antibiotikumok és egyéb, szerves hatóanyagok. Ezek a hatóanyagok igen gyorsan hatástalanná válnak vagy lebomlanak a gasztrointesztinális traktusban savas hidrolízis, enzimes lebontás vagy hasonló folyamatok révén.
Korábban az ilyen érzékeny gyógyszerészeti hatóanyagok adagolását úgy végezték, hogy segédanyagokkal együttesen adagolták ezeket (például rezorcinokat és nem-ionos, felületaktív anyagokat, mint például polioxi-etilén-oleil-étert, valamint nhexa-decil-polietilén-étert), abból a célból, hogy mesterségesen javítsák a hatóanyag átjutását a bélfalon keresztül, azaz a bélfal permeabilitását megnöveljék, valamint az ilyen érzékeny hatóanyagokkal együtt gyakran enzim inhibitor segédanyagokat adagoltak (például hasnyálmirigy tripszin inhibitort, diizopropily * • · ·
fluor-foszfátot /DFF) és trazilolt) abból a célból, hogy az enzimes lebontást inhibiálják.
A hatóanyag-kibocsátási rendszerekben továbbá az inzulin és a heparin esetében liposzómákat is alkalmaztak. Lásd például a 4,239,754 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést, továbbá a Patel és munkatársai (1976), FEBS Letters, 62, 60.; és Hashimoto és munkatársai (1979), Endocrinology Japan, 26, 337.
A fentiek közül számos hatóanyag-kibocsátó rendszer kizárt, az alábbi okok miatt:
1/ a rendszer toxikus mennyiségű segédanyagot vagy inhibitort igényel;
2/ alkalmas, kis molekulatömegű szállítandó vegyület, azaz aktív hatóanyag nem áll rendelkezésre;
3/ a rendszer igen kis stabilitású, és nem megfelelő tárolhatóság-stabilitással rendelkezik;
4/ a rendszer igen nehezen előállítható;
5/ a rendszer nem képes az aktív hatóanyag tartós védelmére ;
• · · · · • · · · · · 'J ) ···· · ··· · ····
6/ a rendszer az aktív hatóanyaggal káros kölcsönhatásba lép; vagy
7/ a rendszer nem képes elősegíteni az aktív hatóanyag abszorpció^ át.
Az utóbbi kísérletek során mikroméretű, gömbalakú mesterséges polimereket, amelyek kevert aminosavból állnak (proteinoidok) dolgoztak ki gyógyszerészeti hatóanyagok kibocsátására. Például a 4,925,673 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak egy proteinoid mikrogömb formát, amely hatóanyagot tartalmaz, valamint ennek előállítási eljárását és alkalmazását. Ezek a proteinoid mikrogömb formák alkalmasak számos hatóanyag kibocsátására, illetve adagolására. Ennek ellenére, a szakirodalomban nagy igény mutatkozik, hogy egyszerű, olcsó kibocsátó hordozóanyagot dolgozzunk ki, amely könnyen előállítható, és az aktív hatóanyagok széles körének kibocsátására alkalmas.
Az aktív hatóanyagok kibocsátására alkalmas vegyületek az alábbiak: (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (Vili), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXIII), (XXXIX), (XL), (XLI), (XLII), (XLIII), (XLIV), (XLV) képletű vegyületek.
• ·· · k t ···· · ··· · ····
A találmány tárgya továbbá legalább egy, biológiailag aktív hatóanyagot, és legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmény. A találmány tárgya ezen túlmenően dózisegység forma, amely a fenti készítményt tartalmazza.
A találmány tárgya eljárás ilyen készítmények előállítására, melyre az jellemző, hogy legalább egy aktív hatóanyagot legalább egy fent leírt, találmány szerinti vegyülettel elegyítünk, és kívánt esetben valamely dózisban használt hordozóanyagot is alkalmazunk.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti nemtoxikus vegyületek orális adagolása állatoknak, mint hatóanyag adagolási rendszer része, vagy a találmány szerinti vegyületek elegye adagolás előtt, valamely aktív hatóanyaggal képezve.
A találmány szerinti vegyületek vagy ezek sói, mint például a nátriumsók, alkalmazhatók különféle aktív hatóanyagok adagolásának elősegítésére, különféle biológiai, kémiai és fizikai limitáló gátak kiküszöbölésére. A találmány szerinti vegyületek különösképpen és előnyösen alkalmazhatók olyan aktív hatóanyagok adagolásának elősegítésére, amelyek a környezetben egyébként lebomlanak. A találmány szerinti vegyületek és készítmények különösen alkalmasak olyan, biológiailag aktív hatóanyagok adagolására állatokban, mint például madarakban; emlősökben, mint például főemlősökben, és elsősorban emberekben, továbbá rovarokban történő adagolásra.
A találmány további előnye az, hogy a kiindulási anyagok könnyen előállíthatok, és nem költségesek. A találmány szerinti készítmények, valamint készített alakok és ezek előállítási eljárása nem költséges, egyszerűen megvalósítható, és ipari méretekben is gyártható, kereskedelmi célokra.
Aminosavakat, poli-aminosavakat és peptideket (módosított formában) alkalmazhatunk arra a célra, hogy az aktív hatóanyagok kibocsátását biztosítsuk. Az aktív hatóanyagok lehetnek biológiailag aktív hatóanyagok, mint például farmakológiai és terápiás hatóanyagok. Ezek azonban nem limitáltak.
Az egyik kibocsátható aminosav bármely karbonsav lehet, amely legalább egy szabad aminocsoportot tartalmaz, és ezen túlmenően lehet bármely, természetesen előforduló, valamint szintetikus aminosav.
A poliamino-savak vagy peptidek, vagy két vagy több aminosav összekapcsolt molekulái, amely esetben a kötés más csoportokon keresztül történik, és ezek lehetnek például valamely észter-anhidrid vagy anhidrid-kötések. Például nem természetes poliamino-savak lehetnek a különösen nem természetes heteropoliamino-savak, azaz kevert aminosav polimerek.
A peptidek két vagy több aminosavból állnak, amelyek peptidkötéssel kapcsoltak egymáshoz. A peptidek változhatnak a molekulalánc hosszúságában, és lehetnek dipeptidek, amelyek két aminosavból állnak, de lehetnek polipeptidek is, amelyek több száz aminosavból állnak, lásd a Chambers Biological Dictionary, ed. Peter Μ. B. Walker, Cambridge, Anglia: Chambers Cambridge, 1989, 215. A találmányban különösen di-peptideket, tripeptideket, tetra-peptideket és penta-peptideket alkalmazunk.
A módosított aminosavak alatt, illetve módosított poliamino-savak és módosított peptidek alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek aminosavakat tartalmaznak, amely aminosavakat módosítottunk, vagy poliamino-savakat és peptideket tartalmaznak, amelyekben legalább egy aminosav módosított, például acilezőszer segítségével legalább egy szabad aminocsoporton, amely reaktáns legalább egy szabad amincsoporttal lépett reakcióba a molekulában .
Módosított aminosavak
Számos, találmány szerinti vegyület általánosan leírható a (XLVI) vagy (XLVII), alábbi általános képletekkel, ahol a (XLVI) általános képletben
Ar jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport vagy naftilcsoport,
Y jelentése —C(0)— csoport vagy -SO2- csoport,
R1 jelentése -N (R3)-R2-C (0) - általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése 1-24 szénatomos alkilcsoport, 1-24 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport, ·♦ * · · ··♦· naftilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-fenil-csoport, 1-10 szénatomos alkenil-fenil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-naftil-csoport,
1-10 szénatomos alkenil-naftil-csoport, fenil-1-10-szénatomos-alkil-csoport, fenil-1-10-szénatomos-alkenil-csoport, naftil-l-10-szénatomos-alkil-csoport, és naftil-l-10-szénatomos-alkenil-csoport, „
R jelentese olyan csoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, -SH- csoport z z z z es -CO2R általános kepletu csoport, vagy ezek bármely kombinációja,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport, z zz
R jelentese olyan csoport, amely kívánt esetben valamely oxigénatom megszakító atomot, nitrogénatom megszakító atomot vagy kénatom megszakító atomot tartalmazhat, vagy ezek bármely kombinációját tartalmazhatja, és z z z
R jelentese hidrogénatom, 1-4 szenatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy a vegyület képletben
R5
i)
ü)
R6 az (XLVII) általános képletű anyag, ahol az általános jelentése
3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, amely kívánt esetben 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport vagy -CO2R8 általános képletű csoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol g
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, jelentése 1-24 szénatomos alkilcsoport, 2-24 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-fenil-csoport, 2-10 szénatomos alkenil-fenil-csoport,
1-10 szénatomos alkil-naftil-csoport, 2-10 szénatomos alkenil-naftil-csoport, fenil-1-10-szénatomos-alki1-csoport, fenil-2-10-szénatomos-alkenil-csoport, naftil-l-10-szénatomos-alkil-csoport vagy naftil-2-10···»· w* * ·
« ·*·
-szénátomos-alkenil-csoport, jelentése esetenként szubsztituált csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoport
2-4 szénatomos alkenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, -CO2R általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, 3-10 gyűrűatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a heteroatom egy vagy több nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, vagy ezek kombinációja lehet, arilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-aril-csoport, aril-l-lO-szénatomos-alkil-csoport, vagy ezek bármely kombinációja, zz
R csoport esetenként oxigénatommal, nitrogenatommal vagy kénatommal, vagy ezek bármely kombinációjával megszakított lehet, és
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a fent leírt (I) - (XLV) általános képletű vegyületek.
A módosított aminosav-formájú (I) - (XLV) képletű vegyületek származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az egyes aminosavakat vagy két vagy több aminosav keverékét, vagy aminosav-észtereket vagy aminosav-amidokat valamely aminmódosító reagenssel reagáltatunk, amely reagens az aminosavakban található szabad aminocsoportokkal reakcióba lép, és amidot képez.
·· ···· · ·· • · · · · • 999
9 9 9 9 9 ···· · ··· · ····
A módosított aminosavakat általában úgy állítjuk elő, hogy az aminosavakat vagy ezek észter-formáit módosítjuk. Számos ilyen vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy a (XLVIII) általános képletű vegyülettel acilezési reakciót végzünk, ahol az általános képletben
R10 jelentése a megfelelő csoport, amely a kívánt módosítást okozza.
Ezt a csoportot a szakember könnyen megválaszthatja, és az általános képletben
Y jelentése valamely hasadó csoport.
Általában alkalmazott hasadó csoportok nem limitáltan lehetnek halogénatomok, mint például klóratom, brómatom és jódatom. Ezen túlmenően alkalmazható acilező reagensek a megfelelő anhidridek is.
Számos találmány szerinti vegyület könnyen előállítható a szakirodalomban ismert eljárásokkal, illetve módosítható. Például módosított aminosav-vegyületeket, amelyek a fenti anyagok, úgy állíthatunk elő, hogy az egyetlen aminosavat megfelelő acilezőszerrel vagy amincsoportot módosító reagenssel reagáltatunk, amely reagens az aminosavban jelenlevő szabad aminocsoporttal lép reakcióba, és amidot képez. A nem-kívánt mellékreakciókat védőcsoportok alkalmazásával kerülhetjük el, amely a szakirodalomban ugyancsak jól ismert.
Például, az aminosavat vizes alkálikus oldatban oldhatjuk, amely valamely fém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid-oldat, és a reakciót körülbelül 5 - 70°C közötti, előnyösen körülbelül 10 - 40°C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama körülbelül 1 óra - 4 óra, előnyö sen körülbelül 2,5 óra. Az alkalmazott alkálifém-hidroxid menynyisége egy aminocsoport ekvivalensre vonatkoztatva általában körülbelül 1,25 - 3 mmól, előnyösen körülbelül 1,5 - 2,25 mmól/aminocsoport ekvivalens közötti. Az oldat pH-értéke általában körülbelül 8 - 13, előnyösen körülbelül 10 - 12 közötti érték.
Ezt követően az aminosav-oldathoz keverés közben hozzáadagoljuk az aminocsoport módosító reagenst. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 5 - 70°C, előnyösen körülbelül 10 40°C közötti értéken tartjuk. A reakció időtartama körülbelül 1-4 óra közötti érték. A reakcióelegyben az aminocsoport módo sító reagens mennyisége az aminosav mennyiségére vonatkoztatva, amely aminosav mennyiséget a szabad aminocsoportok teljes mólmennyiségére számítjuk, általában körülbelül 0,5 - 2,5 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 0,75 - 1,25 ekvivalens/teljes aminocsoport mólmennyiségére vonatkoztatva az aminosavban.
A reakciót úgy állítjuk le, hogy a reakcióelegy pH-ér tékét körülbelül 2-3 értékre változtatjuk valamely alkalmas sav segítségével, amely lehet például tömény sósav. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és így a keverék szét válik, egy felső átlátszó réteg keletkezik, valamint egy fehér vagy megtört fehérszínű csapadék képződik. A felső réteget el14 dobjuk, majd a módosított aminosavat az alsó rétegből szűréssel vagy dekantálással izoláljuk. A nyers módosított aminosavat ezt követően vízben oldjuk úgy, hogy az oldat pH-értéke körülbelül 9 - 13, előnyösen körülbelül 11 - 13 közötti legyen. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban megszárítjuk. A módosított aminosav hozama általában körülbelül 30 60 % közötti, rendszerint körülbelül 45 %.
Amennyiben kívánatos, a módosított aminosavak előállítására az aminosav-észtereket, mint például a metil-észtert vagy etil-észtert alkalmazunk. Az aminosav-észtert megfelelő szerves oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy piridinben oldjuk, majd a megfelelő aminocsoport módosító reagenssel reagáltatjuk. A reakciót körülbelül 5 - 70°C közötti, előnyösen körülbelül 25°C hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció időtartama körülbelül 7-24 óra közötti. Az alkalmazott aminocsoport módosító reagens mennyisége az aminosav-észterre vonatkoztatva a fent az aminosavakra leírt mennyiség.
Ezt követően a reakcióelegyből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd az észtercsoportot a módosított aminosav-észter hidrolízisével eltávolítjuk. A hidrolízist megfelelő alkálikus oldattal, például 1 n nátrium-hidroxid-oldattal végezzük. A hidrolízist körülbelül 50 - 80°C közötti, előnyösen körülbelül 70°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama elegendő ahhoz, hogy az észtercsoport hidrolízise megtörténjen, és így szabad karboxilcsoportot tartalmazó, módo15 sított aminosav keletkezzen. A hidrolízis reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd megsavanyítjuk, például vizes, 25 %-os sósav-oldattal úgy, hogy pH-értéke körülbelül
2-2,5 közötti legyen. A módosított aminosav ezt követően az oldatból csapadékként kiválik, és ezt a szokásos szűrési vagy dekantálási eljárással az elegybol izoláljuk.
A kapott módosított aminosavat ezt követően átkristályosítás vagy frakcionált oszlop-kromatográfa segítségével tisztíthatjuk. Alkalmas, átkristályosításban felhasználható oldószer lehet az acetonitril, metanol és a tetrahidrofurán valamely elegye. A frakcionált kromatográfiát bármely szilárd, alkalmas oszlopon végezhetjük, ahol az abszorbens lehet alumínium-oxid, és az eluens metanol/n-propanol elegy; továbbá végezhetünk reverz fázisú oszlop-kromatográfiát is, ahol az eluens trifluorecetsav/acetonitril elegy; ezen túlmenően végezhetünk ioncserélő kromatográfiát is, ahol az eluens víz. Amennyiben anioncserélő kromatográfiát hajtunk végre, előnyösen 0 - 500 mmól nátrium-klorid-oldat gradiens elúciót alkalmazunk.
Aktív hatóanyagok
A találmány szerinti vegyületek esetében alkalmazható aktív hatóanyagok lehetnek biológiailag aktív vegyületek, kémiailag aktív vegyületek, nem limitáltan például illatanyagok, továbbá egyéb aktív hatóanyagok, mint például kozmetikumok.
·· ···· · ···· ·· ·· ··· ··· • · · · · • · · · « · * * ···· · ··· · ··««
A biológiailag aktív hatóanyagok nem limitáltan lehetnek peszticidek, gyógyszerészeti hatóanyagok, valamint terápiás hatóanyagok. Például, a találmány szerinti eljárásban alkalmazható biológiailag aktív hatóanyagok nem limitáltan lehetnek peptidek, különösen a kis méretű peptidek, hormonok, különösen olyan hormonok, amelyek önmagukban nem haladnak át a gasztrointesztinális nyálkahártyán, vagy csak igen lassú áthaladást mutatnak, és/vagy érzékenyek savakkal vagy enzimekkel szemben, és kémiai bomlást szenvednek a gasztrointesztinális traktusban; lehetnek továbbá poliszacharidok, különösen muko-poliszacharidok keverékei; szénhidrátok; lipidek, vagy ezek bármely kombinációi. További ilyen hatóanyagok lehetnek nem limitáltan a humán növekedési hormonok; a marha növekedési hormonok; a növekedési hormont kibocsátó hormonok; az interferonok; az interleukin-1; az inzulin; a heparin, és különösen az alacsony molekulatömegű heparin; a kalcitonin; az eritro-poietin; az atriális természetes faktor; az antigének; a monoklón antitestek; a szomatosztatin; az adrenokortikotropin; a gonadotropin kibocsátó hormon; az oxicotin; a vazopresszin; a kromolin-nátrium (nátrium- vagy dinátrium-kromoglikát); a vankomicin; a deszferrioxamin (DFO);
az antimikrobiás szerek, nem limitáltan például a gombaölószerek, vagy ezek bármely kombinációja.
Vivőrendszerek • · « · · · · *»·· «· tr · ··· · · · • · · « · • · · · · * 4 ········««···
A találmány szerinti készítmények egy vagy több aktív hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az egyik megvalósítás szerint az (I) - (XLV) képletű vegyületek valamelyike, vagy poliaminosavak vagy peptidek, amelyek ezen vegyületek körébe tartoznak, alkalmazhatók a találmány szerinti készítményben, mint hatóanyag vivőanyagok, és a készítményt úgy állítjuk elő, hogy egy vagy több ilyen vegyületet vagy poliaminosavat vagy peptidet az aktív hatóanyaggal adagolás előtt elegyítjük.
A találmány szerinti másik megvalósítás szerint a találmány szerinti vegyületet poliaminosavak vagy peptidek mikrogömbök formájában alkalmazhatók, amely mikrogömbök az aktív hatóanyagot foglalják magukban. Ezeket a vegyületeket, poli-aminosavakat vagy peptideket különösen előnyösen alkalmazhatjuk bizonyos biológiailag aktív hatóanyagok orális adagolása esetében, amely biológiailag aktív hatóanyagok lehetnek például a kis méretű peptid hormonok, amelyek önmagukban a gasztrointesztinális nyálkahártyán nem haladnak át, vagy lassan haladnak keresztül, és/vagy érzékenyek savakkal vagy enzimekkel történő kémiai hasításra, amely a gasztrointesztinális traktusban történhet.
Amennyiben a módosított aminosavakat, poliaminosavakat vagy peptideket mikrogömbökké kívánjuk alakítani, az elegyet kívánt esetben körülbelül 20 - 50°C közötti, előnyösen körülbelül 40°C hőmérsékletre melegítjük mindaddig, amíg a • · · · • » « • « « · • · · · · · módosított aminosavak oldódnak. A végső oldat körülbelül 1 2000 mg mennyiségű találmány szerinti vegyületet, poliaminosavat vagy peptidet tartalmaz 1 ml térfogatban; előnyösen az ilyen hatóanyag-tartalma körülbelül 1 - 500 mg/ ml érték közötti. Az aktív hatóanyag koncentrációja az oldatban változhat, és attól függ, hogy milyen kezelésben alkalmazott dózist kívánunk előállítani. Amennyiben szükséges, a pontos koncentrációt például reverz fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével (HPLC) határozhatjuk meg.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket, poli-aminosavakat vagy peptideket mikrogömbök előállítására alkalmazzuk, az alábbi előnyös eljárást is alkalmazhatjuk: a találmány szerinti vegyületeket, poli-aminosavakat vagy peptideket ionmentes vízben oldjuk úgy, hogy az oldat koncentrációja körül belül 75 - 200 mg/ml közötti, előnyösen körülbelül 100 mg/ml le gyen. Az oldatot körülbelül 25 - 60°C közötti, előnyösen körülbelül 40°C hőmérsékleten képezzük. Az oldatban maradó szilárd részecskeformát a szokásos eljárással, mint például szűréssel távolíthatjuk el.
Ezt követően a találmány szerinti vegyületet, poliaminosavat vagy peptid-oldatot körülbelül 40°C hőmérsékleten tartjuk, majd ugyancsak körülbelül 40°C hőmérsékleten 1 : 1 tér fogat/térfogat mennyiségű vizes-savas oldattal elegyítjük, amelyben a savkoncentráció körülbelül 0,05 - 2 n közötti, előnyösen körülbelül 1,7 n érték. A kapott elegyet 40°C hőmérsék• * · · · · · • · ·«· ··· • · · V · » · · · · I· létén tartjuk annyi ideig, amely alkalmas a mikrogömb-képződés megtörténéséhez, amelyet szabad fénnyel végzett mikroszkópia segítségével figyelhetünk meg. A találmány szerinti eljárás során előnyösen a találmány szerinti vegyületet, poli-aminosavat vagy peptidet adagoljuk a vizes sav-oldathoz.
A mikrogömb részecske képzéséhez alkalmazható sav bármely sav lehet, amely
a) nem befolyásolja károsan a módosított aminosavakat, a poli-aminosavakat vagy peptideket, például nem okozza ezek kémiai lebomlását vagy kémiai lebomlásának előrehaladását;
b) nem lép káros kölcsönhatásba a mikrogömb-képződéssel;
c) nem lép kölcsönhatásba a hordozott anyag mikrogömbbe történő befoglalási folyamatával; és
d) nem hat károsan a befoglalt hatóanyag szerkezetére és aktivitására.
Az eljárásban alkalmazható előnyös savak lehetnek az ecetsav, citromsav, sósav, foszforsav, almasav és a maleinsav.
A mikrogömböt stabilizáló adalékanyagot is adagolhatunk vagy a vizes-savas oldatba, vagy a találmány szerinti ve·· ·«· · · · * · · * · * • «·······«···» gyület oldatába, vagy az aktív hatóanyag oldatába, azelőtt, mielőtt a mikrogömb képzési eljárását végezzük. Egyes hatóanyagok esetében az ilyen adalékanyagok megnövelik a stabilitást és/vagy a mikrogömb oldatbani diszpergálhatóságát.
A stabilizáló adalékanyagok körülbelül 0,1-5 tömeg/térfogat% közötti, előnyösen körülbelül 0,5 tömeg/térfogat% mennyiségben alkalmazhatók. Alkalmas, nem limitált mikrogömb stabilizáló adalékanyagok lehetnek a gumiakácia, zselatin, metil-cellulóz , polietilén-glikol és a poli-lizin. Előnyösen alkalmazható stabilizáló adalékanyag a gumiakácia, a zselatin és a metil-cellulóz.
A fenti körülmények alkalmazása esetében a találmány szerinti vegyületek, poli-aminosavak vagy peptidek üreges vagy szilárd mátrix típusú mikrogömböket képeznek, amelyekben a hordozott anyag a hordozó mátrixban vagy kapszula típusú mikrogömbökbe foglalt, amelyek magukba foglalják a folyékony vagy szilárd halmazállapotú hordozott anyagot. Amennyiben a találmány szerinti vegyület, poli-aminosav vagy peptid mikrogömbök képzését valamely oldható anyag, például gyógyszerészeti hatóanyag jelenlétében végezzük, a fenti vizes-savas oldatban, az anyag a mikrogömbökbe befoglalttá válik. így a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagokat, mint például peptideket, fehérjéket és poliszacharidokat, valamint töltött szerves molekulákat, például mikroba-ellenes hatóanyagokat befoglalt formában nyerhetjük, amelyek egyébként igen alacsony biológiai rendelkezésre állással
jellemezhetők orális adagolás esetén. A mikrogömbökbe foglalt gyógyszerészeti hatóanyag mennyisége számos tényező függvénye, amely például az oldatban a hatóanyag koncentrációja, továbbá a hordozóanyag és a hordozott anyag egymás iránt mutatott affinitása. A találmány szerinti vegyület, a poli-aminosav vagy peptid mikrogömb forma nem befolyásolja az aktív hatóanyag semmilyen fiziológiai vagy biológiai jellemzőjét. Ezen túlmenően, a kapszulába foglalási eljárás nem befolyásolja az aktív hatóanyag farmakológiai jellemzőit. Bármely farmakológiai hatóanyag befoglalható a mikrogömbökbe. A rendszer különösen előnyösen alkalmazható kémiai vagy biológiai hatóanyagok szállítására, amely anyagok egyébként az állat testében (amelynek adagolják azokat) fennálló körülmények következtében lebomlanának, vagy kevésbé hatásossá alakulnának, mielőtt még a mikrogömb elérné a célterületet (azaz azt a helyet, ahol a mikrogömb tartalmát ki kell bocsátani) . A mikrogömbök továbbá igen előnyösen alkalmazhatók olyan farmakológiai hatóanyagok szállítására, amelyek a gasztrointesztinális traktusban igen kis mértékben abszorbeálódnának.
A célterület, ahol az aktív hatóanyag kibocsátása a mikrogömbökből megtörténik, az alkalmazott hatóanyag típusától függően igen nagy mértékben változhat.
A mikrogömbök részecskemérete igen nagy szerepet játszik abból a szempontból, hogy meghatározza az aktív hatóanyag kibocsátását a célterületen a gasztrointesztinális traktusban.
• · · • · * ··
A mikrogömbök előnyös esetben körülbelül < 0,1 - 10 μ közötti, előnyösen körülbelül 0,5 - 5 μ közötti átmérővel rendelkeznek.
A mikrogömbök megfelelően kis méretűek ahhoz, hogy az aktív hatóanyagot hatásosan kibocsássák a gasztrointesztinálís traktus kívánt helyén, amely lehet például a gyomor és az éhbél közötti terület. A kisméretű mikrogömbök ezen túlmenően parenterális úton is adagolhatok, amennyiben megfelelő hordozóanyagban (mint például izotóniás só-oldatban) szuszpendáljuk ezeket, és közvetlenül a keringési rendszerbe juttatjuk, intramuszkuláris vagy szubkután úton. Az adagolás útja természetesen változhat az aktív hatóanyag típusától függően. A nagyméretű aminosav mikrogömbök (> 50 μ méretűek) kevésbé hatásos vivőanyagok orális adagolás esetében.
A mikrogömbök méretét a képződés során a találmány szeritni vegyületek, poli-aminosavak vagy peptidek vízben vagy vizes oldatban megfelelő aktív hatóanyaggal történő kölcsön- hatása esetében szabályozhatjuk számos fizikai vagy kémiai paraméter segítségével. Ezek lehetnek például a pH, az ozmolaritás, a kapszulázó oldat ion-ereje, az oldatban található ionok mérete, vagy az eljárásban alkalmazott sav típusa.
Az adagolt elegyeket úgy állítjuk elő, hogy a hordozóvagy vivőanyag vizes oldatát az aktív hatóanyag vizes oldatával elegyítjük, közvetlenül az adagolás előtt. Más eljárás szerint a vivőanyagot és a biológiailag aktív hatóanyagot az előállítási eljárás során is elegyíthetjük. Az oldatok kívánt esetben adalékanyagokat, mint például foszfát puffer sókat, citromsavat, ecetsavat, zselatint és gumiakáciát is tartalmazhatnak.
A hordozó- vagy vivőanyag oldatba stabilizáló adalékanyagokat is helyezhetünk. Egyes hatóanyagok esetében az ilyen adalékanyagok megnövelik a hatóanyag oldatbani stabilitását és diszpergálhatóságát.
A stabilizáló adalékanyagokat körülbelül 0,1-5 tömeg/térfogat% közötti, előnyösen körülbelül 0,5 tömeg/térfogat% mennyiségben alkalmazhatjuk. Alkalmazható, nem limitált stabilizáló adalékanyagok a gumiakácia, zselatin, metil-cellulóz, polietilén-glikol és a polilizin. Előnyösen alkalmazható stabilizáló segédanyagok a gumiakácia, zselatin és a metil-cellulóz.
Az aktív hatóanyag alkalmazott mennyisége az a mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy az adott aktív hatóanyag hatásos mennyiségét biztosítsa. A készítményben található mennyiség jellemzően farmakológiailag vagy biológiailag hatásos mennyiség. Ez a mennyiség azonban lehet kisebb is, mint a farmakológiailag vagy biológiailag hatásos mennyiség, amennyiben a készítményt dózisegység-formában, mint például kapszula, tabletta vagy folyadék formájában alkalmazzuk. Ilyen esetekben ugyanis a dózisegység-forma többszörös mennyiségű hordozóanyag vagy vivőanyag/biológiailag aktív hatóanyag-készítményt is tartalmazhat, vagy ez tartalmazhat osztott dózis farmakológiailag vagy biológiailag hatásos mennyiséget. Ebben az esetben a teljes hatásos mennyiséget kumulatív egységekben alkalmazhatjuk, amelyek öszszességükben a biológiailag vagy farmakológiailag aktív hatóanyag farmakológiailag vagy biológiailag hatásos mennyiségét tartalmazza.
Az aktív hatóanyag, és különösen a biológiailag aktív hatóanyag teljes mennyiségét, amelyet a kezelésben alkalmazni kell, a szakember határozza meg. Meglepően azt találtuk, hogy néhány biológiailag aktív hatóanyag esetében a találmány szerinti vivőanyagok különösen hatásos hatóanyag-kibocsátást biztosítottak. Ebből eredően a biológiailag aktív hatóanyag kisebb mennyiségét is alkalmazhatjuk annál, mint amit a korábbi szakirodalomban leírt dózisegység-formában vagy vivőrendszerekben adagoltak a betegnek, és így is megfelelő vérkoncentrációt és terápiás hatást érhetünk el.
A találmány szerinti készítményben a vivőanyag mennyisége a hatóanyag szállításához elegendő hatásos mennyiség, és ezt bármely vivőanyag vagy biológiailag aktív hatóanyag esetében könnyen meghatározhatjuk, a szakirodalomban ismert eljárásokkal.
A dózisegység-formák ezen túlmenően bármely más hordozóanyagot, hígítóanyagot, dezintegrálószert, kenőanyagot, lágyítót, színezéket vagy dózis-hordozót, beleértve a vizet, az 1,2propán-diolt, etanolt, olívaolajat vagy ezek bármely kombinációját is tartalmazhat.
A találmány szerinti készítmények vagy dózisegység-formák adagolása előnyösen az orális vagy duodenális injekció adagolása.
A találmány szerinti készítmények továbbá tartalmazhatnak egy vagy több enzim-inhibitort is. Az ilyen enziminhibitorok nem limitáltan lehetnek például az aktinonin vagy az epi-aktinonin és ezek származékai. Ezek a vegyületek az aktinonin, a (XLIX) képletű vegyület és az epi-aktinonin, az (L) képletű vegyület. Ezen vegyületek alkalmazását, illetve származékait leírták az 5,206,384 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Aktinonin-származékok például az (Ll) általános képletű vegyületek, ahol 12 ,
R jelentese szulfoxi-metil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy szubsztituált karboxilcsoport, amely lehet karboxamid-csoport, hidroxi-amino-karbonil-csoport és alkoxi-karbonil-csoport, és
R jelentese hidroxilcsoport, alkoxicsoport, hidroxi-amino-csoport vagy szulfoxi-amino-csoport.
Egyéb enziminhibiáló vegyületek nem limitáltan lehetnek az aprotinin (Trasylol), illetve a Bowman-Birk inhibitor.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmasak biológiailag aktív hatóanyag adagolásának vivőanyagaként bármely állat esetében, amely lehet madár, emlős, mint például főemlős, különösen ember, és rovar. A találmány szerinti rendszer előnyösen alkalmazható kémiailag vagy biológiailag aktív
hatóanyagok szállítására, amelyek egyébként a célterületen ural kodó körülmények következtében lebomlanának, vagy kevésbé hatásos formává alakulnának (a célterület az a terület, ahol az aktív hatóanyag kibocsátásának meg kell történnie) , illetve olyan anyagok szállítására, amelyek az állatban az adagolás során egyébként lebomlanának. Különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek és készítmények orális adagolás cél jára adott aktív hatóanyag esetében, különösen olyan esetekben, amelyekben az aktív hatóanyag egyébként orálisan nem adagolható
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány tárgyát. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korláto zását.
·· ··· · . · ··♦· ·· • ♦ ··· ··· * · * « · • * · ♦ · · ···· · »·· * ····
1. példa (VI) képletű vegyületet állítunk elő:
50,00 g (0,28 mól, 1,2 ekvivalens) 4-(4-amino-fenil)-butánsav 2 m, 300 ml térfogatú vizes nátrium-hidroxidban készült elegyéhez hozzácsepegtetünk 47,00 g (0,24 mól, 1 ekvivalens) acetil-szaliciloil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot vizes sósavval (1 m) pH = 2,1 értékre savanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, majd háromszor 100 ml 1 m vizes sósavval, majd vízzel mossuk, így 31,89 g (52 % termelés) (VI) képletű vegyületet kapunk, amely halvány-rózsaszín, szilárd anyag.
^-NMR-spektrum (300 Mhz, DMSO-d6) , delta:
7,74 (IH, dd) , 7,38 (2H, d) , 7,21 (3H, m)
(IH, m) , 6,57 (IH, m), 2,48 <2H, t), 2,07
1,71 (2H, m).
Analízis a C17H 17NO4 képlet alapján:
számított C: 68,20, H: 5,73, N: 4,7 0 ,-
talált: C: 68,22, H: 5,61, Ν: 4,66 % .
Hasonló eljárásokkal állítjuk elő a (II), (V), (X), (XIV), (XVIII), (XXII), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XL), (XLI), (XLII) és (XLV) képletű, találmány szerinti vegyületeket.
A vegyületek fizikai jellemzőit az alábbiakban adjuk (II) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O), delta:
7,23 (9H, m), 3,62 (2H, s), 2,50 (2H, t), 2,17 (2H, t) , 1,73 (2H, q) .
(V) képletű vegyület xH-NMR-spektrum (300 MHz, D2O) , delta:
7,6 (1H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,15 (2H, m) , 6,05 (1H, d) ,
2,5 (2H, m) , 2,1 (2H, t) , 1,7 (2H, m) .
Analízis a C17H17NO5 képlet alapján: számított: C: 64,74, H: 5,45, talált: C: 64,11, H: 5,46, (X) képletű vegyület
N: 4,44;
N: 4,21 %.
H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) , delta:
7,35 (2H, d), 7,27 (2H, d) , 7,15 (2H, d), 6, 95
(2H, d), 3,7 (1H, q), 2,6 (2H, t) , 2,5 (2H, d)
2,35 (2H, t), 1,9 (3H, m), 1,6 (3H, d) , 0,9
(6H, d) .
Analízis a C23H29NO3 képlet alapján:
számított:
talált:
C: 75,16,
C: 74,90,
H: 7,97,
H: 8,19,
N: 3,79;
N: 3,38 %.
(XVIII) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSOd6) , delta:
12, 1 (IH, s), 10,5 (IH, s) , 8,2 (IH, t) , 8
(2H, m) , 7,7 (3H, d), 7,6 (3H, d), 7,2 (2H
3,3 (IH, m) , 2,6 (2H, t) , 2,2 (2H, t), 1,8
(2H, t) .
(XXII) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
12,0 (IH , s), 10,0 (IH, s) , 7,6 (2H, m) , 7,4
(4H, m) , 7,2 (IH, d), 7,0 (2H, q) , 3,55 (IH,
2,5 (4H, m), 2,2 (2H, q), 2,0 (IH, m), 1 ,7
(3H, m) , 0,9 (3H, t) .
Analízis a C20H 23no: 3 képlet alapján:
számított C: 73,82, H: 7,12, N: 4,30;
talált: C: 73,53, H: 7,07, N: 4,28 %.
(XXVI) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 Mhz, D2O), delta:
7,21 (2H, d) , 7,15 (2H, d) , 2,51 (2H, t) , 2,45 (IH, m) , 2,10 (2H, t) , 1,9 - 1,3 (14H, m) .
XXV képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 Mhz, DMSO-d6) , delta:
12,1 (IH, s) , 10,1 (IH, s) , 7,5 (2H, m) , 7,35
(2H, m) , 7,1 (4H, m) , 3,6 (2H, s) , 2,5 (2H, t),
2,2 (2H, t) , 1,75 (2H, m) .
Analízis a C18H18NO3F képlet alapján:
számított: C: 68,56, H: 5,75, N: 4,44;
talált: C: 68,18, H: 5,63, N: 4,20 %.
(XXVII) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
9,75 (IH, s), 7,5 (2H, d) , 7,1 (2H, d) , 2,5 (3H, q) , 2,05 (3H, t) , 1,6 (10H, m) , 1,1 (5H, m), 0,8 (3H, t).
(XXVIII) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
9, 82 (IH, s), 7,49 (2H, d) , 7,06 (2H, d) ,
(2H, t), 2,32 (IH, m) , 2,09 (2H, t), 1,71
(8H, m) , 1,29 (6H, m) .
(XXIX) képletű vegyület ^-NMR-spektrum (300 Mhz, DMSO-d6) , delta:
10,0 (IH, s), 7,5 (2H, d) , 7,05 (2H, d) , 2,5 (3H, m), 2,15 (2H, d), 1,85 (2H, t), 1,65 (8H, m),
1,2 (3H, m), 1,90 (2H, q) .
: .·* (XXX) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
9.85 (IH, d) , 7,5 (2H, d) , 7,05 (2H, d) , 2,45 (3H, m), 1,9 (2H, t), 1,7 (6H, m), 1,4 (4H, m),
0, 9 (3H, dd) .
(XXXIII) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
11,95 (IH, s), 2,2 (2H, m) , 1,8 (2H, m) , 1,4 (10H, br m), 0,83 (3H, d).
(XXXIV) képletű vegyület ^-NMR-spektrum (300 MHz, D2O), delta:
7,71 (2H, d) , 7,33 (2H, d) , 2,06 (2H, d) , 1,52 (6H, m), 1,01 (3H, m), 0,84 (2H, m).
Analízis a C15H19NO3 képlet alapján: számított: C: 68,96, H: 7,26, N: 5,36;
talált: C: 68,75, H: 7,24, N: 5,30 %.
(XXXV) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
10.85 (IH, s), 7,95 (2H, d) , 7,85 (2H, d) ,
7,55 (4H, m) .
Analízis a C14H10NO3Cl képlet alapján:
·» ··*·
32
számított: C: 60,96, H: 3, 63, N: 5,08;
talált: C: 60,42, H: 3,64, N: 4,94 %,
(XXXVI) képletű vegyület
rH-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , de lta:
10,0 (1H, s), 7, 45 (2H, d), 7,10 (2H, d),
3,18 (2H, s), 2, 15 (2H, d), 1,67 (6H, br m
1,17 (3H, m), 0, 95 (2H, m) .
Analízis a C16H2 ;1NO3 képlet alapján:
számított: C: 69,79, H: 7,70, N: 5,08;
talált: C: 69,38, H: 7,85, N: 4,85 %
(XXXVII) képletű vegyület ^-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
12,25 (1H, s), 9,8 (1H, s) , 7,5 (2H, d) ,
7,15 (2H, d) , 3,5 (2H, s), 2,3 (1H, m) ,
1,8 (4H, m) , 0,3 (6H, m) .
(XXXVIII) képletű vegyület ^-NMR-spektrum (300 Mhz, DMSO-d6) , delta:
10,2 (1H, s), 7,6 (5H, m) , 7,4 (3H, q) , 7,2 (2H, d) , 6,85 (1H, d) , 3,5 (2H, s) .
(XL) képletű vegyület 1 H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
8,6 (1Η, m) , 7,8 (2H, m) , 7,25 (5H, m) , 7,1 (2H, dd) , 4,25 (2H, d) , 3,5 (2H, s) .
(XLI) képletű vegyület ^-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
10,25 (1H, s), 8,0 (2H, d) , 7,7 (2H, d) , 7,55
(3H, m) , 7,25 (2H, d), 3,5 (2H, s) .
Analízis a C19H13NO3 . 0,27 H2O képlet alapj án:
számított: C: 70,57, H: 5,14, N: 5,49;
talált: C: 69,24, H: 5,48, N: 5,37 %.
(XLII) képletű vegyület
1H-NMR-spektrum (300 MHz , DMSO-d5), delta:
11,85 » (1H, s), 7,58 (1H, s) , 2,95 (2H,
(3H, m) , 1,73 (2H, t), 1,40 (4H, m), 1
(2H, t) .
2. példa
A (IX) képletű vegyületet állítjuk elő, az alábbiak szerint:
10,00 g (56 mmól, 1,0 ekvivalens) 4-(4-amino-fenil)-butánsav, 8,50 ml (62 mmól, 1,1 ekvivalens) trietil-amin és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhez 10°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10,20 g (56 mmól) 4-fenil-butiril-klorid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 10°C • · · · • · hőmérsékleten, majd 3 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot háromszor 100 ml 1 m vizes sósavval, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot acetonitril/víz oldószer-elegyből átkristályosítjuk, ily módon 11,69 g (65 % termelés) halványsárga, szilárd (IX) képletű vegyületet nyerünk.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
12,05 (H, br s), 9,95 (1H, s), 8, 10 (2H, t),
7,50 (2H, d) , 7,35 (2H, t), 7,10 (1H, d),
2,70 (2H, t), 2,20 (2H, t), 1,75 (2H, m).
Analízis a C20H20NO4F képlet alapján:
számított: C: 67,02, H: 5,62, N: 3,90;
talált: C: 67,08, H: 5,60, N: 3,86 %.
Azonos eljárással előállítjuk az (Ι),(ΙΙΙ), (IV), (VII), (Vili), (XVII), (XX) és (XXI) képletű vegyületeket.
A vegyületek fizikai jellemzői az alábbiak:
(I) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O), delta:
7,75 (2H, q) , 7,55 (1H, m) , 7,45 (2H, m) ,
7,35 (2H, dd) , 7,2 (2H, dd) , 2,55 (2H, m) ,
2,1 (2H, t) , 1,75 (2H, m) .
I ·«·· ·
.... ,».
• «
Ο * ♦ • ···· (III) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMS0-d6) , delta:
12,1 (IH, s), 10,4 (IH, s), 7,7 (2H, d), 7,6
(2H, d) , 7,45 (2H, m) , 7,2 (2H, q) , 2,6 (2H, m) ,
2,2 (2H, m) , 1,8 (2H, m) .
Analízis a C17H16NO3C1 képlet alapján:
számított : C: 64,26, H: 5,07, N: 4,41;
talált: C: 63,29, H: 5,12, N: 4,19 %.
(IV) képletű vegyület ^-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
12,05 (IH, s), 10,35 (IH, s), 7,6 (4H, m) ,
7,3 (2H, q), 7,15 <2H, q) , 2,6 (2H, t) , 2,2 (2H, t) , 1,8 (2H, m) .
Analízis a C17H16NO3F képlet alapján:
számított talált:
C: 67,76,
C: 67,15,
H: 5,35,
H: 5,33,
N: 4,65;
N: 4,46.
(VII) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D20), delta:
7,12 (3H, m), 6,88 (2H, s),
6,26 (IH, d) , 2,18 (2H, t) ,
6, 67
1, 96 (5H, br m), (2H, t) , 1,50 (2H, q).
·· ···· ···:
···· (VIII) képletű vegyület 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O), delta:
6,9 (9H, m) , 2,6 (2H, t) , 2,3 (4H, t) , 2,0 (2H, q) , 1,6 (2H, m) .
3. példa
A (XXIV) képletű vegyületet az alábbi eljárás segítségével állítjuk elő:
13,73 g (70,00 mmól, 1 ekvivalens) 3-(4—fluor-benzoil)-propionsav 250 ml dimetil-formamidban készült oldatához
8,86 g (77,00 mmól, 1,1 ekvivalens) N-hidroxi-szukcinamidot és 15,88 g (77,00 mmól, 1,1 ekvivalens) diciklohexil-karbodiimidet adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 12 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd az oldatot 250 ml kloroformban extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd leszűrjük. Ezután a szűrlethez 5 ml jégecetet adagolunk, majd az elegyet 1 órán át keverjük. A kapott kloroformos oldatot ezt követően 250 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 250 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük, és a szűrlethez 12,5 g (70,00 mmól, 1 ekvivalens) 4-(4-amino-fenil)-butánsavat és 16 ml trietil-amint adagolunk. A kapott elegyet éjszakán át 25°C hőmérsékleten keverjük, majd ezután 250 ml sósav segítségével megsavanyítjuk. A kapott elegyet lio• · · · filizáljuk, ily módon 3,50 g (14 % termelés) fehér, szilárd (XXIV) képletű terméket kapunk.
^-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta:
12,05 (H, br s) , 9,95 (1H, s) , 8,10 (2H, t) ,
7,50 (2H, d) , 7,35 (2H, t) , 7,10 (1H, d) , 2,70 (2H, t), 2,20 (2H, t), 1,75 (2H, m).
Analízis a C20H20NO4F képlet alapján:
számított: C: 67,02, H: 5,62, N: 3,90;
talált: C: 67,08, H: 5,60, N: 3,86 %.
A fenti eljárásnak megfelelően, a (XLIII) és (XLIV) képletű vegyületeket állítjuk elő.
A vegyületek fizikai jellemzői az alábbiak:
xH-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta:
12,71 (1H, s), 8,2 (1H, q), 7,1 (9H, m), 4,4 (1H, m) , 3,6 (1H, m) , 3,0 (1H, m) , 2,85 (1H, m) ,
2,4 (1H, q) , 1,8 (1H, m) , 1,3 (2H, d) , 1,15 (1H, d), 0,85 (6H, d).
Analízis a C22H27NO3 0,083 H2O képlet alapján:
számított: C: 74,44, H: 7,73, N: 3,95;
talált: C: 73,96, H: 7,73, N: 4,26 %.
(XLIV) képletű vegyület
H-NMR-spektrum (300 MHz,
DMSO-d6) , delta:
i
8,05 (IH, s), 7,5 (2H, m), 7,35 (IH, m) , 1,2
(7H, m) , 7,0 (IH, d), 4,7 (IH, m), 3,2 (IH, dd),
3,05 (IH, m).
Analízis a C22H 17NO4F2 képlet alapj án:
számított C: 66,49, H: 4,32, N: 3,53;
talált: C: 66,14, H: 4,29, N: 3,33 %.
4. példa
A (XXXII) képletű vegyületet állítjuk elő, az alábbiak szerint:
5,00 g (27, 90 mmól, 1 ekvivalens) 4-(4-amino-fenil)-butánsav 100 ml toluolban készült szuszpenziójához hozzáadagolunk 3,76 g (33,48 mmól, 1,2 ekvivalens) 1-oxaspiro(2.5)oktánt és 0,36 g (2,70 mmól, 0,1 ekvivalens) alumínium-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át argon atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a toluolt leszűrjük, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet ezt követően bepároljuk, és így barna, gumiszerű anyagot kapunk. A gumiszerű anyagot 250 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot oszlop-kromatográfia segítségével 30 - 70 % eti-acetát/hexán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott terméket etil-acetát/hexán oldószer-elegyből átkristályosítjuk, ily módon 0,8 g (10 % termelés) sárga, szilárd (XXXII) képletű terméket kapunk.
• · · · ·
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) , delta
6,85 (2H, d, J = = 8,4 Hz) , 6, 53 (2H, d, J =
8,4 Hz), 5,00 (1H, br s) , 2,88 (2H, s), 2,39
(2H, t, J = 7,2 Hz), 2,15 (2H, t, J =7,4 Hz),
1, 69 (2H, m), 1, 45 (10H, m) .
Analízis a C17H25NO3 képlet alapj án:
számított: C: 70,07, H: 8,65, N: 4,81;
talált: C: 70,20, H: 8,69, N: 4,67 o o ·
. példa
A (XXXIX) képletű vegyületet állítjuk elő, az alábbi eljárásnak megfelelően:
20,00 g (61,40 mmól, 1,0 ekvivalens) N-(2-fenil-butiril)-4-(amino-fenil)-butánsav 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 7,72 g (67,50 mmól, 1,1 ekvivalens) N-hidroxi-szukcinimidet és 13,96 g (67,50 mmól, 1,1 ekvivalens) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet éjszakán át 25°C hőmérsékleten keverjük, majd a képződött karbamidot leszűrjük. Ezt követően a szűrlethez 5 ml jégecetet adagolunk, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, és olajos maradékot nyerünk. Az olajos maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, majd a kapott oldatot sorrendben kétszer 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 100 ml kloroformmal extraháljuk, és így összesen 500 ml szerves szűrletet nyerünk, amely az N-(2• ·
-fenil-butiril)-4-(4-amino-fenil)-butánsav Osu-észterét tartalmazza.
12,40 g (61,40 mmól, 1,0 ekvivalens) fenil-glicin-O-metil-észter-hidrokloridot és 35 ml trietil-amint, valamint 100 ml kloroformot adagoló tölcsérbe helyezünk. Az elegyet hozzáadagoljuk a fent előállított Osu-észter kloroformos oldatához.
Az adagolást csepegtetéssel végezzük, és a reakcióelegyet ezután 24 órán át szobahőmérsékleten (25°C) keverjük. A kapott oldatot kétszer 500 ml vizes sósavval, majd 500 ml vízzel mossuk. A vizes fázist ezután még 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat megszárítjuk, majd bepároljuk. Olajos maradékot nyerünk, amelyhez 200 ml 2 m vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet ezután 2 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldatot 2 m sósav segítségével megsavanyítjuk, pH = 2,5 értékig. A kivált csapadékot leszűrjük, majd 100 ml sósavval, és ezt követően 100 ml vízzel mossuk. így 15,2 g (54 % termelés) fehér, szilárd (XXXIX) képletű vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-ds) , delta:
12,70 (IH, br s) , 10,00 (IH, s) , 8,55 (IH, d) ,
7,50 (2H, d), 7,33 (10H, m), 7,06 (2H, d) ,
5,32 (IH, d), 3,54 (IH, m), 2,49 (2H, DMSO -val
átfed ő) , 2,16 (2H, m), 2,05 (IH, m), 1,73 (3H, m),
0,83 (3H, t) .
Analízis a C28H30N2O4 képlet alapján:
I * • · · · számított talált:
41
C: 73,30, H: 6,61, N: 5, 73
C: 72,54, H: 6,60, N: 5, 73
6. példa
Interferon patkányokban történő adagolásának in vivő tesztvizsgálata
Dóziskészítményt állítottunk elő a találmány szerinti módosított aminosav-vegyületekből és interferon a2 hatóanyagból, az alábbi 1. táblázatban leírtaknak megfelelően, TrizmaR hidroklorid puffer-oldatban (Tris-HCl), pH = körülbelül 7-8 érték mellett. Az elegyhez kívánt esetben 0 - 25 % mennyiségű oldhatóságot elősegítő propilén-glikolt adagoltunk.
A dóziskészítményeket patkányoknak orálisan, illetve éhbélbe adagoltuk, és a hatóanyag-kibocsátást a humán interferon a-2b esetében ELISA tesztvizsgálattal vizsgáltuk.
Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
• · • ·
1. táblázat
Interferon orális kibocsátása
Vivőanyag Vivőanyag Interferon A szérum interferon dózis (mg/kg) dózis koncentráció átlag^g/kg) értéke (ng/ml)
(XXVI) 300 1000 6710 +/-6658
(XXXVII) 160 1000 1025 +/- 276
(XXVII) 300 1000 3642 +/-5895
(XXXIV) 400 1000 1134 +/-8793
400 500 565 +/- 515
(XXXIV) (ID) 400 100 1775 +/-1023
(XXIX) 600 100 3510 +/-2171
(I) 300 1000 10072 +/-3790
(I) (ID) 250 50 843 +/- 669
(I) 80 250 1369 +/-1164
(VI) 300 1000 8213 +/-3077
(VI) 600 1000 8428 +/-5001
(VI) (ID) 1000 15469 +/-6712
(XXXVI) 400 1000 43961 +/-14910
(XIV) 800 1000 5518 +/-2718
(VII) 600 1000 5568 +/-3771
(XXVII) 300 1000 41966 +/-19688
(Vili) 300 1000 1753 +/-1529
(XVIII) 300 1000 19809 +/-26107
(XXX) 300 1000 6710 +/-6658
(XL) 300 1000 12661 +/-10933
nincs 0 1000 688 +/- 173
··· · ··*· . példa
Lazac kalcitonin patkányokban történő in vivő tesztvizsgálata
Dóziskészítményeket állítottunk elő, és a találmány szerinti módosított aminosav-vegyület hordozóanyagokat, valamint lazac kalcitonint alkalmaztunk, a 2. táblázatban leírtak szerint. Az egyes készítményekben a kalcitonin koncentrációja
2,5 pg/ml volt. Valamennyi patkánynak 2 ml/kg testtömeg dóziskészítményt adagoltunk.
A farok artériából sorozatosan vérmintákat vettünk.
A vér kalcium-tartalmát Calcium Keto (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO.) tesztvizsgálattal határoztuk meg.
Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
8. példa
Lazac kalcitonin in vivő meghatározása patkányokban
Dóziskészítményt állítottunk elő 400 mg (VI) általános képletű vegyület alkalmazásával, 2,9 ml 25 %-os, vizes propilén-glikol felhasználásával. A kapott oldatot kevertük, majd pH-értékét nátrium-hidroklorid (1,010) segítségével 7,2 értékre állítottuk be. Ezt követően az elegyhez 2,0 ml végső térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet adagoltunk, és egy olyan módosított aminosav-mennyiséget adtunk, hogy ennek végső koncenetrációja • · • · · · ·
200 mg/ml legyen. Ezt követően az oldathoz 10 mg lazac kalcitonint adagoltunk.
A készítményt a fenti 7. példa szerinti módon dózisok bán adagoltuk.
Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Kalcitonin orális adagolása
Vivőanyag Vivőanyag Hatóanyag dózis (mg/kg) dózis ^g/kg)
Calcitonin átlagos szérumkoncentrációj a (ng/ml)
(XXVI) 10 300 -18+/-6
(XXVIII) 10 200 -14+/-6
(I) 10 200 -16+/-8
(VII) 10 200 -13+/-8
(VI) 10 200 -29+/-14
30 10 -13+/-4
10 30 -24+/-9
9. példa
Rekombináns humán növekedési hormon (rhGh) in vivő tesztvizsgálata patkányokban
A találmány szerinti módosított aminosavakból foszfát-pufferban körülbelül 7-8 pH-érték mellett, valamint rhGh hormonból dóziskészítményeket állítottunk elő, a 3. táblázatban megadottaknak megfelelően.
A készítményeket orális úton patkányoknak adagoltuk, illetve vékonybél-adagolást (ID), valamint vastagbél-adagolást (IC) végeztünk.
Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat rhGh orális adagolása
Vivőanyag Vivőanyag Hatóanyag dózis (mg/ml) dózis (mg/ml) rhGH átlagos szérumkoncentráció (ng/ml)
(XXVI) 500 6 -127+/-40
(XXVII) 500 6 - 64+/- 7
(VI) 150 6 - 33+/-13
(VI) (ID) 200 3 -103+/-85
(VI) (IC) 50 1,5 - 98+/-19
(II) 400 6 55+/-36
(XXX) 400 6 66+/-37
(XLV) 400 6 28+/- 9
(IV) 300 6 42+/-29
(XLIIl) 300 6 63+/-45
(X) 250 6 37+/-12
(XXXII) 200 6 44+/-36
nincs 0 6 <10
10. példa
Heparin in vivő értékelése patkányokban
900 mg módosított aminosavat oldottunk 3 ml propilén-glikolban, majd az oldathoz 0,299 g heparin-nátrium 3 ml vízben készült oldatát adagoltuk. A két oldatot örvénykeveréssel elegyítettük. Ezt követően a kapott keverékhez nátrium-hidrokloridot adagoltunk, amíg oldatot nem kaptunk. Az oldat pH-értékét ezután tömény sósavval 7,4 + 0,5 értékre állítottuk be. A kapott oldatot 40°C hőmérsékleten 30 percen át ultrahangos keveréssel kevertük, és így dózis-oldatot nyertünk.
A dózis-oldatot az éheztetett patkányoknak orális fogyasztás útján adagoltuk.
Ezt követően szívből vérmintákat vettünk, miután ketamint (44 mg/kg) adagoltunk. A heparin-aktivitást aktivált részleges tromboplasztin idő mérésével mértük (APTT), a Henry,
J. B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; WB Saunders (1979) közleményben leírt eljárásnak megfelelően. Az eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
Heparin orális adagolása
Vivőanyag
APTT átlagos idő (mp) Válaszfüggvényt mutató állatok száma
(XXI) 166 +/-35 5/5
(IX) 102 +/-33 34/35
(VI) 96 +/-29 10/10
(XLI) 90 +/-49 5/5
(XXXV) 73 +/-16 4/4
(VII) 52 +/-24 17/20
E-466 67 +/-30 4/5
(XX) 59 +/-42 4/4
(VII) 58 +/-28 14/15
(XLII) 45 +/-14 5/5
(XXXIII) 44 +/-28 12/20
(XXVII) 44 +/-15 18/20
(V) 42 +/-16 4/5
(III) 41 +/-18 8/10
(II) 41 +/-24 3/5
(XXXIX) 40 +/-17 5/10
(XIX) 37 +/-11 4/5
(XXII) 36 +/-19 6/11
(XXVIII) 35 +/- 9 3/5
nincs 20,7+/-0,17 100/100
11. példa
Kis molekulatömegű heparint adagoltunk a 10. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
A fent leírt eljárások, szabadalmi bejelentések, tesztvizsgálati módszerek és közlemények referenciaként adottak
A találmány szerinti készítmény és eljárás számos vál tozata megvalósítható a fent leírt részletes ismertetés alapján Ezeket a változtatásokat, amelyek nem befolyásolják a találmány tárgykörét, beleértjük azokba.

Claims (27)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) - (XLV) képletű vegyületek, valamint ezek sói .
  2. 2. A (II) - (XLV) képletű poli-aminosav-vegyületek, amelyek legsalább egy ilyen képletű vegyületet tartalmaznak, vagy ezek sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti valamely poli-aminosav, az zal jellemezve, hogy valamely peptidet tartalmaz.
  4. 4. Készítmény, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely aktív hatóanyagot, és
    b) az 1. igénypont szerinti valamely vegyületet tartalmaz.
  5. 5. Készítmény, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely aktív hatóanyagot, és
    b) a 2. igénypont szerinti valamely poli-aminosavat tartalmaz.
    • · · ·
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poli-aminosav valamely peptid.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag valamely biológiailag aktív vegyület .
  8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív hatóanyag lehet valamely peptid, valamely muko-poliszacharid, valamely szénhidrát, valamely lipid, valamely peszticid, vagy ezek bármely kombinációja.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív vegyület lehet humán növekedési hormon, marha növekedési hormon, növekedési hormont kibocsátó hormon, interferon, interleukin-II, inzulin, heparin, kalcitonin, eritropoietin, atriális természetes faktor, valamely antigén, monoklón antitest, szomatosztatin, adrenokortikotropin, gonadotropint kibocsátó hormon, oxicotin, vazopresszin, kromolin-nátrium, vankomicin, deszferrioxamin (DFO), vagy ezek bármely kombinációja.
    • · · ·
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag valamely biológiailag aktív hatóanyag .
  11. 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív hatóanyag lehet valamely peptid, valamely muko-poliszacharid, valamely szénhidrát, valamely lipid, valamely peszticid, vagy ezek bármely kombinációja.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív hatóanyag lehet humán növekedési hormon, marha növekedési hormon, növekedési hormont kibocsátó hormon, valamely interferon, interleukin-II, inzulin, heparin, kalcitonin, eritropoietin, atriális természetes faktor, valamely antigén, valamely monoklón antitest, szomatosztatin, adrenokortikotropin, gonadotropint kibocsátó hormon, oxicotin, vazopresszin, kromolin-nátrium, vankomicin deszferrioxamin (DFO), vagy ezek bármely kombinációja.
  13. 13. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag valamely biológiailag aktív hatóanyag .
    ····
  14. 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív hatóanyag lehet valamely peptid, valamely muko-poliszacharid, valamely szénhidrát, valamely lipid, valamely peszticid, vagy ezek bármely kombinációja.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biológiailag aktív hatóanyag lehet humán növekedési hormon, marha növekedési hormon, növekedési hormont kibocsátó hormon, valamely interferon, interleukin-II, inzulin, heparin, kalcitonin, eritropoietin, atriális természetes faktor, valamely antigén, valamely monoklón antitest, szomatosztatin, adrenokortikotropin, gonadotropint kibocsátó hormon, oxicotin, vazopresszin, kromolin-nátrium, vankomicin, deszferrioxamin (DFO), vagy ezek bármely kombinációja.
  16. 16. Dózisegység-forma, azzal jellemezve, hogy
    A) a 4. igénypont szerinti készítmény tartalmaz:
    a/ valamely hordozóanyagot, b/ valamely hígítóanyagot, c/ valamely dezintegrálószert, d/ valamely kenőanyagot, e/ valamely lágyítót,
    f/ valamely színezőanyagot, g/ valamely dózis hordozóanyagot, vagy h/ ezek bármely kombinációját tartalmazza.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti dózisegység-forma, azzal jellemezve, hogy ez tabletta, kapszula vagy folyadék formájú.
  18. 18. Dózisegység-forma, azzal jellemezve, hogy
    A) az 5. igénypont szerinti készítmény tartalmaz:
    B) a/ valamely hordozóanyagot, b/ valamely hígítóanyagot, c/ valamely dezintegrálószert, d/ valamely kenőanyagot, e/ valamely lágyítót, f/ valamely színezőanyagot, g/ valamely dózis hordozóanyagot, vagy h/ ezek bármely kombinációját tartalmazza.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti dózisegység-forma, azzal jellemezve, hogy ez tabletta, kapszula vagy folyadék formájú.
    • ···· ·· • · · · a · · • · · · *· * ··«·
  20. 20. Dózisegység-forma, azzal jellemezve, hogy
    A) a 6. igénypont szerinti valamely készítményt tartalmaz;
    továbbá
    B) a/ hordozóanyagot, b/ hígítóanyagot, c/ dezintegrálószert, d/ kenőanyagot, e/ lágyítószert, f/ színezőanyagot, g/ dózis hordozóanyagot, vagy h/ ezek bármilyen kombinációját tartalmazza.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti dózisegység-forma, azzal jellemezve, hogy ez tabletta, kapszula vagy folyadék formájú.
  22. 22. Eljárás ilyen hatóanyagra igényt nyújtó állatnak biológiailag aktív hatóanyag adagolására, azzal jellemezve, hogy az állatnak a 4. igénypont szerinti készítményt orális úton adagoljuk.
    • * ««««
  23. 23. Eljárás ilyen kezelést igénylő állatnak biológiailag aktív hatóanyag adagolására, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő állatnak az 5. igénypont szerinti készítményt orális úton adagoljuk.
  24. 24. Eljárás ilyen kezelést igénylő állatnak biológiailag aktív hatóanyag adagolására, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő állatnak a 6. igénypont szerinti készítményt orális úton adagoljuk.
  25. 25. Eljárás készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A) legalább egy biológiailag aktív hatóanyagot,
    B) legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet, és
    C) kívánt esetben dózis hordozóanyagot elegyítünk.
  26. 26. Eljárás készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A) legalább egy biológiailag aktív hatóanyagot, • l · ** 4 ·*·· ·· • · · ·· · · · • · · V 9 • · · · · * •«•β · ·»· e ··*«
    Β) legalább egy 2. igénypont szerinti poli-aminosavat, és
    C) kívánt esetben dózis hordozóanyagot elegyítünk.
  27. 27. Eljárás készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A) legalább egy biológiailag aktív hatóanyagot,
    B) legalább egy 3. igénypontban megadott peptidet, és
    C) kívánt esetben dózis hordozóanyagot elegyítünk.
    ifj- Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő a7· $ í£- Wemzeljaözi,
HU9800903A 1994-10-25 1995-10-16 Aktív hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazható aminosavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77759A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/335,148 US5643957A (en) 1993-04-22 1994-10-25 Compounds and compositions for delivering active agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77759A true HUT77759A (hu) 1998-07-28

Family

ID=23310481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800903A HUT77759A (hu) 1994-10-25 1995-10-16 Aktív hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazható aminosavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5643957A (hu)
EP (1) EP0783299B1 (hu)
JP (1) JP4223547B2 (hu)
AT (1) ATE249422T1 (hu)
AU (1) AU711887B2 (hu)
BR (1) BR9510168A (hu)
CA (1) CA2203033C (hu)
CZ (1) CZ122997A3 (hu)
DE (1) DE69531741T2 (hu)
ES (1) ES2207655T3 (hu)
FI (1) FI971776A (hu)
HU (1) HUT77759A (hu)
NO (1) NO971889L (hu)
PL (1) PL319833A1 (hu)
WO (1) WO1996012473A1 (hu)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6344213B1 (en) 1996-03-29 2002-02-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US6916489B2 (en) * 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US20010003001A1 (en) * 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1792624A1 (en) * 1995-03-31 2007-06-06 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids and compositions comprising them for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
DE19681560T1 (de) 1995-09-11 1998-08-20 Emisphere Tech Inc Verfahren zur Herstellung von omega-Aminoalkansäure-Derivaten aus Cycloalkanonen
JP2000512671A (ja) 1996-06-14 2000-09-26 エミスフェアー テクノロジーズ インク マイクロカプセル化香料及び調製方法
EP0886471A4 (en) * 1996-11-18 2002-07-17 Emisphere Tech Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR INDUCING ORAL TOLERANCE IN MUZZLES
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
PT993831E (pt) * 1997-02-07 2008-02-12 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para administrar agentes activos
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0993831B1 (en) * 1997-02-07 2008-01-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5776888A (en) * 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
WO2000006534A1 (en) * 1998-07-27 2000-02-10 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE329897T1 (de) * 1998-08-07 2006-07-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiven substanzen
AU3581300A (en) * 1999-01-08 2000-07-24 Emisphere Technologies, Inc. Polymeric delivery agents and delivery agent compounds
US7084279B1 (en) 1999-02-11 2006-08-01 Emisphere Technologies Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
EP1163209A4 (en) 1999-02-26 2004-12-29 Emisphere Tech Inc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR ADMINISTRATION OF ACTIVE INGREDIENTS
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
ATE288415T1 (de) 1999-04-05 2005-02-15 Emisphere Tech Inc Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
CN1390276A (zh) 1999-11-12 2003-01-08 M-I有限责任公司 触发式释放油田用聚合物降解剂的方法和组合物
US6818594B1 (en) 1999-11-12 2004-11-16 M-I L.L.C. Method for the triggered release of polymer-degrading agents for oil field use
ATE387430T1 (de) * 1999-12-16 2008-03-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe
EP1246792B1 (en) 2000-01-13 2014-08-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
IL153297A0 (en) * 2000-06-29 2003-07-06 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
JP5089845B2 (ja) 2000-09-06 2012-12-05 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク シアノフェノキシカルボン酸化合物および活性薬剤送達用組成物
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
JP2004530658A (ja) 2001-03-01 2004-10-07 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための化合物および組成物
US20030225300A1 (en) * 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20030091627A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-15 Vinay Sharma Rate-controlled delivery of macrolides
US20040259952A1 (en) * 2001-11-29 2004-12-23 Richat Abbas Formulations for oral administration of cromolyn sodium
ES2664189T3 (es) 2002-01-09 2018-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Polimorfos de 4-(4-cloro-2-hidroxibenzoil)aminobutanoato de sodio
JP4417113B2 (ja) 2002-02-20 2010-02-17 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク Ｇｌｐ−１分子の投与方法
CA2479751C (en) 2002-03-20 2008-06-03 Trent Poole Inhalation apparatus
EP1575918A2 (en) * 2002-12-19 2005-09-21 Neurogen Corporation Substituted biaryl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
US8133881B2 (en) 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
AU2004241242A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
CN100398536C (zh) * 2003-08-20 2008-07-02 爱密斯菲尔科技公司 用于口服传递glp-1化合物或mc4激动剂肽的化合物、方法和制剂
ES2278346T3 (es) * 2003-08-20 2007-08-01 Eli Lilly And Company Compuestos, procedimientos y formulaciones para suministro oral de un compuesto peptido (glp)-1 del tipo de glucagon o un peptido agonista (glp)-4 del receptor 4 de melacortina (mc4).
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
TWI239542B (en) 2003-12-26 2005-09-11 Ind Tech Res Inst Solid-state, electrolytic capacitor, fabrication method thereof, and coupling agent used therefor
JP2005209106A (ja) * 2004-01-26 2005-08-04 Nec Corp 携帯通信端末、受信メール管理方法、プログラムおよび記録媒体
WO2005072061A2 (en) * 2004-02-02 2005-08-11 Biosight Ltd. Conjugates for cancer therapy and diagnosis
JP2007526332A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 ニューロジェン・コーポレーション ヘテロアルキル置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体
CA2563335A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Emisphere Technologies, Inc. 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamine and salts thereof for delivery of active agents
EP1750729A2 (en) * 2004-05-06 2007-02-14 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
MXPA06013251A (es) * 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones de aril-cetona para suministrar agentes activos.
RU2403237C2 (ru) * 2004-05-14 2010-11-10 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Составы и смеси для доставки активных агентов
EP1756039B1 (en) 2004-05-14 2012-10-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1750721A4 (en) 2004-05-19 2012-10-31 Emisphere Tech Inc TOPICAL FORMULATIONS BASED ON CROMOGLYCIC ACID
MXPA06013295A (es) 2004-05-19 2007-02-22 Emisphere Tech Inc Formulaciones de aciclovir.
CN101014360A (zh) * 2004-08-03 2007-08-08 埃米斯菲尔技术公司 抗糖尿病口服胰岛素－双胍组合物
KR101273120B1 (ko) 2004-08-20 2013-06-13 맨카인드 코포레이션 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용
KR101644250B1 (ko) 2004-08-23 2016-07-29 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
CN103274961B (zh) 2004-12-28 2016-05-18 阿西纳斯公司 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
BRPI0517574A (pt) 2004-12-29 2008-10-14 Emisphere Tech Inc formulação farmacêutica, método para tratar ou prevenir hipercalcemia e método para preparar formulação farmacêutica
US8110547B2 (en) * 2005-01-12 2012-02-07 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
WO2007022532A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
KR101486397B1 (ko) 2005-09-14 2015-01-28 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
BRPI0707991B8 (pt) 2006-02-22 2021-05-25 Mannkind Corp métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco
US8927015B2 (en) * 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
CA2646503C (en) * 2006-04-18 2015-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Dialkyl ether delivery agents
US8771712B2 (en) 2006-05-09 2014-07-08 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
PL3026044T3 (pl) * 2006-06-26 2019-04-30 Akebia Therapeutics Inc Inhibitory prolilo-hydroksylazy i sposoby ich użycia
US9364502B2 (en) * 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
EP2041071B1 (en) 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008014430A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents
US20100062970A1 (en) 2006-08-18 2010-03-11 Emisphere Technologies Inc. Synthesis of propyl phenoxy ethers and use as delivery agents
CA2662853C (en) 2006-08-31 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
CA2939778C (en) 2007-01-31 2019-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
CA2676930C (en) 2007-02-08 2015-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Phenylalkylcarboxylic acid delivery agents
JP5390404B2 (ja) * 2007-02-16 2014-01-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性薬剤を送達するための環状部分を有する化合物及び組成物
PL2134351T3 (pl) 2007-03-13 2017-10-31 Jds Therapeutics Llc Sposoby i kompozycje do przedłużonego uwalniania chromu
JP5526018B2 (ja) 2007-03-21 2014-06-18 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤
BRPI0809366B8 (pt) 2007-03-28 2021-05-25 Harvard College polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, método para fabricação do mesmo, aminoácido e composição farmacêutica
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
CN104491962B (zh) 2008-06-13 2018-10-23 曼金德公司 干粉吸入器和用于药物输送的系统
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US8734845B2 (en) 2009-06-12 2014-05-27 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
JP5985985B2 (ja) 2009-08-03 2016-09-06 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッドＥｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ． 胃腸への影響が減少した即効型ナプロキセン組成物
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
AU2011213175A1 (en) * 2010-02-04 2014-02-20 Michael M. Goldberg Use of oral heparin preparations to treat urinary tract diseases and conditions
ES2645367T3 (es) 2010-04-16 2017-12-05 Athenex, Inc. Composiciones y métodos para la prevención y el tratamiento del cáncer
EP2582421A1 (en) 2010-06-21 2013-04-24 MannKind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
WO2012003145A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
US9714238B2 (en) * 2010-07-02 2017-07-25 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
CN103282510A (zh) 2010-08-13 2013-09-04 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
EP2649045B1 (de) 2010-12-07 2015-05-27 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
CN105749253A (zh) 2011-03-01 2016-07-13 Jds治疗有限公司 用于预防和治疗糖尿病、低血糖症及相关病症的胰岛素和铬组合物
WO2012130193A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Zentiva, K.S. Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration
SG10201606220QA (en) 2011-04-01 2016-09-29 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014009418A2 (pt) 2011-10-18 2017-04-18 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos
KR20140095483A (ko) 2011-10-24 2014-08-01 맨카인드 코포레이션 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US8987414B2 (en) 2012-02-15 2015-03-24 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
EP2822572B1 (en) 2012-02-15 2020-06-10 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
JP6312262B2 (ja) 2012-07-12 2018-04-18 マンカインド コーポレイション 乾燥粉末薬物送達システム
BR112015003761B1 (pt) 2012-08-23 2022-02-15 Emisphere Technologies, Inc Composto, composição farmacêutica, forma unitária de dosageme método para preparar uma composição
KR102346033B1 (ko) 2012-08-30 2021-12-30 아테넥스, 인크. 단백질 타이로신 키나아제 조절인자로서의 ｎ-(3-플루오로벤질)-2-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
KR101839864B1 (ko) 2012-09-21 2018-03-20 인텐시티 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
CN104812384B (zh) 2012-11-01 2020-09-18 爱勒让治疗公司 二取代的氨基酸及其制备和使用方法
SG11201507564PA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mannkind Corp Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
AU2014290438B2 (en) 2013-07-18 2019-11-07 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
US11446127B2 (en) 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
CA2961258A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
SG11201707750YA (en) 2015-03-20 2017-10-30 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2017093993A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Biosight Ltd. Cytarabine conjugates for cancer therapy
US12064445B2 (en) 2015-12-03 2024-08-20 Biosight Ltd. Cytarabine conjugates for cancer therapy
IL259569B2 (en) 2015-12-03 2024-03-01 Biosight Ltd Salts of cytarabine-amino acid conjugate
US11865121B2 (en) 2016-02-11 2024-01-09 Nutrition21, LLC Chromium containing compositions for improving health and fitness
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2671451A (en) * 1952-06-16 1954-03-09 Stephen J Bolger Remedial pill
NL95045C (hu) * 1953-06-30
US2828206A (en) * 1954-02-24 1958-03-25 Roseuberg Adolf Stabilized fat-soluble vitamins and methods of making same
US2868740A (en) * 1954-03-25 1959-01-13 Swift & Co Method of copolymerizing acrylic or methacrylic acid with proteinaceous material and product obtained
US2862918A (en) * 1956-03-12 1958-12-02 Glidden Co Acylated, isolated, partially-hydrolyzed, soya protein and process
NL224379A (hu) * 1957-01-30
US3057344A (en) * 1957-05-21 1962-10-09 Abella Carlos Alberto Capsule for the study of the digestive tract and method of using the same
US3016308A (en) * 1957-08-06 1962-01-09 Moore Business Forms Inc Recording paper coated with microscopic capsules of coloring material, capsules and method of making
US3052655A (en) * 1958-08-01 1962-09-04 Sidney W Fox Thermal polymerization of amino acid mixtures containing aspartic acid or a thermal precursor of aspartic acid
US3076790A (en) * 1958-08-01 1963-02-05 Sidney W Fox Method of making copolymers of amino acids containing glutamic acid
FR1468601A (fr) 1958-12-22 1967-02-10 Ncr Co Procédé de formation d'enduits protecteurs pour des particules solides et liquides
FR1351358A (fr) 1958-12-22 1964-02-07 Ncr Co Procédé de formation de revêtements imperméables pour des matières en particules par séparation de phases liquides
GB929401A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co Encapsulated emulsions and processes for their preparation
NL129921C (hu) * 1958-12-31
US3170802A (en) * 1960-12-14 1965-02-23 Zh Noda Sangyo Kagaku Kenkyush Method for treatment of soybean proteins
GB1075952A (en) 1962-12-31 1967-07-19 Gelatine And Glue Res Ass Microscopic capsules and methods of making them
US3748277A (en) * 1965-10-14 1973-07-24 Ncr Co Process of forming minute capsules
US3474777A (en) * 1966-02-10 1969-10-28 Amp Inc Method of administering therapeutic agents
US3576758A (en) * 1966-10-17 1971-04-27 Ncr Co Treatment of polypeptide-containing hydrophilic polymeric capsule wall material with uranium and vanadium compounds
FR7981M (hu) * 1967-10-21 1970-06-08
US3491093A (en) * 1967-11-29 1970-01-20 Endo Lab Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles
US3565559A (en) * 1968-03-11 1971-02-23 Sumitomo Chemical Co Process for making microcapsules
US3574832A (en) * 1968-05-29 1971-04-13 American Cyanamid Co Therapeutic heparin-surfactant compositions
GB1236885A (en) 1968-09-28 1971-06-23 Fuji Photo Film Co Ltd Method of making multi-wall capsules
US3567650A (en) * 1969-02-14 1971-03-02 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3725113A (en) * 1970-12-17 1973-04-03 Research Corp Blood compatible microencapsulated detoxicants and method for making
US3822348A (en) * 1970-12-28 1974-07-02 Toyo Jozo Kk Hormone-like substance having serum calcium reducing property
US3962416A (en) * 1971-01-25 1976-06-08 Sol Katzen Preserved nutrients and products
IL36670A (en) * 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US3794561A (en) * 1971-09-30 1974-02-26 Sasaki T Biologically active peptide and method of preparing the same
US3816404A (en) * 1971-12-08 1974-06-11 Texaco Inc Preparation of caprolactam
US3933873A (en) * 1971-12-08 1976-01-20 Texaco Inc. Preparation of omega-aminoalkanoic acids
US3795739A (en) * 1972-02-14 1974-03-05 Hoffmann La Roche Treatment of parkinson disease
JPS5210427B2 (hu) * 1972-07-19 1977-03-24
CA1045977A (en) 1973-05-17 1979-01-09 Arthur D. Little Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
DE2343037A1 (de) 1973-08-25 1975-03-06 Hoechst Ag Arzneimittel mit antidepressiver wirkung
US3939253A (en) * 1973-11-02 1976-02-17 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
GB1459488A (en) * 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4061466A (en) * 1974-10-16 1977-12-06 Ingvar Gosta Holger Sjoholm Biologically active composition and the use thereof
DK140801B (da) 1975-01-15 1979-11-19 Nordisk Insulinlab Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt langtidsvirkende insulinpræparat.
US4183849A (en) * 1975-01-15 1980-01-15 Nordisk Insulinlaboratorium Therapeutic insulin preparation and a process for the production of a stable insulin preparation with protracted effect
US4048268A (en) * 1975-02-19 1977-09-13 Eli Lilly And Company Stabilization method
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
US4117801A (en) * 1976-06-10 1978-10-03 Eastman Kodak Company Apparatus for spray coating discrete particles
FR2374910A1 (fr) * 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
US4357259A (en) * 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4217370A (en) * 1977-08-25 1980-08-12 Blue Wing Corporation Lipid-containing feed supplements and foodstuffs
US4199561A (en) * 1979-02-26 1980-04-22 The Dow Chemical Company Coated nutrients and medicaments for veterinary use
US4352883A (en) * 1979-03-28 1982-10-05 Damon Corporation Encapsulation of biological material
US4345588A (en) * 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
US4239635A (en) * 1979-06-11 1980-12-16 Cincinnati Milacron Inc. Novel diamide and lubricants containing same
US4272506A (en) * 1979-08-31 1981-06-09 Syva Company Purification of reagents by disulfide immobilization
HU181009B (en) * 1980-01-18 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group
NZ196349A (en) * 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
IT1148784B (it) * 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
DE3016170A1 (de) * 1980-04-26 1981-10-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrokapseln mit definierter oeffnungstemperatur, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
CA1155853A (en) * 1980-06-06 1983-10-25 Joseph A. Martin Imidazole derivatives and preparation thereof
US4289759A (en) * 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4442090A (en) * 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) * 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
US4483807A (en) * 1981-01-27 1984-11-20 Japan Atomic Energy Research Institute Process for producing a slow release composite
CA1188987A (en) 1981-03-06 1985-06-18 Masataka Morishita Preparation having excellent absorption property
JPS58140026A (ja) * 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
NZ201010A (en) 1981-06-19 1986-02-21 Ciba Geigy Ag The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine
US4446138A (en) * 1982-02-10 1984-05-01 Pack Howard M Method and composition for reducing weight
CA1241646A (en) * 1982-02-22 1988-09-06 Adolfo J. De Bold Atrial natriuretic factor
CA1262238A (en) 1982-09-30 1989-10-10 Richard Insel Human monoclonal antibodies against bacterial toxins
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4393192A (en) * 1982-12-21 1983-07-12 The Standard Oil Company Crystalline copolymers prepared from N,N'-terephthaloyldi-beta-alanine and a glycol
US4473620A (en) * 1982-12-23 1984-09-25 Eastman Kodak Company Encapsulated butylated hydroxyanisole
US4886663A (en) * 1983-01-03 1989-12-12 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic heat-stable enterotoxin polypeptide of Escherichia coli and multimers thereof
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
CA1196862A (en) * 1983-06-01 1985-11-19 Anthony M.F. Sun Microencapsulation of living tissue and cells
CA1196863A (en) * 1983-06-08 1985-11-19 Mattheus F.A. Goosen Slow release injectable insulin composition
US4462839A (en) * 1983-06-16 1984-07-31 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4608278A (en) * 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
JPS60125245A (ja) * 1983-12-12 1985-07-04 Nitto Electric Ind Co Ltd 液状活性物質含有マイクロカプセルの製造方法
US4671954A (en) * 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US4590265A (en) * 1984-02-17 1986-05-20 Eastman Kodak Company Carboxylated cellulose ester and manufacture thereof
JPS60176549A (ja) * 1984-02-22 1985-09-10 Nisshin Oil Mills Ltd:The たん白分解物の製造法
US4703042A (en) * 1984-05-21 1987-10-27 Bodor Nicholas S Orally active heparin salts containing multivalent cationic units
FR2565102B1 (fr) * 1984-06-05 1987-03-20 Paris Sud Universite Microcapsules biodegradables a base de serumalbumine, leur preparation et leur application a la liberation in situ de medicuments
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
IT1177384B (it) * 1984-12-12 1987-08-26 Boeehringer Biochemia Robin Sp Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione
US4708952A (en) * 1985-02-06 1987-11-24 Aida Salatinjants Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference
CS254355B1 (en) * 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
US4908233A (en) * 1985-05-08 1990-03-13 Lion Corporation Production of microcapsules by simple coacervation
US4757024A (en) * 1985-05-31 1988-07-12 Biostar Medical Products, Inc. Immune complex detection method and article using immunologically non-specific immunoglobulins
US4897444A (en) * 1985-05-31 1990-01-30 The Research Foundation Of The State University Of New York Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation
US4789734A (en) * 1985-08-06 1988-12-06 La Jolla Cancer Research Foundation Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue
IT1214629B (it) * 1985-08-29 1990-01-18 Formenti Farmaceutici Spa Procedimento di microincapsulazione di un medicamento,medicamento cosi'preparato,e composizioni farmaceutiche che lo comprendono
ES2039203T3 (es) * 1985-11-22 1993-09-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composicion de liposomas.
US4689182A (en) * 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
IT1188550B (it) * 1986-02-07 1988-01-14 Sclavo Spa Peptide sintetico ad attivita' interleukina 1 umana
US4919939A (en) * 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
US4692284A (en) * 1986-04-30 1987-09-08 Damon Biotech, Inc. Method and apparatus for forming droplets and microcapsules
US4837381A (en) * 1986-08-11 1989-06-06 American Cyanamid Company Compositions for parenteral administration and their use
ES2053549T3 (es) 1986-08-11 1994-08-01 Innovata Biomed Ltd Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion.
NL8720442A (nl) * 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
CH668257A5 (de) 1986-09-23 1988-12-15 Moeller Willi Fa Dicarbonsaeurediamide, diese enthaltende ionenselektive membranen und testvorrichtungen, sowie lithiumkomplexe der dicarbonsaeurediamide.
DE3700128A1 (de) 1987-01-03 1988-07-14 Hoechst Ag Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
US5077278A (en) * 1987-01-23 1991-12-31 Pfizer Inc. Non-natural demethylavermectins compositions and method of use
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
MX12394A (es) 1987-07-23 1993-12-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento par la obtencion de carbamatos de polietilenglicol.
JPH0725725B2 (ja) * 1987-07-23 1995-03-22 保土谷化学工業株式会社 ベンズアミド誘導体
US4895725A (en) * 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
US5067961A (en) * 1988-02-18 1991-11-26 Autogenesis Technologies, Inc. Non-biodegradable two phase corneal implant and method for preparing same
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5055300A (en) * 1988-06-17 1991-10-08 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
FR2636238B1 (fr) * 1988-09-14 1994-01-21 Morelle Jean Nouvelles compositions antisudorales
GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
GB8823731D0 (en) 1988-10-10 1988-11-16 Smith Kline French Lab Biologically active compounds
US5039481A (en) * 1988-12-16 1991-08-13 Clean Air, Inc. Aliphatic polycarboxylic acids as air purification compositions
US4976968A (en) * 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
US4983402A (en) * 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
CA2012306A1 (en) 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5122367A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone
US4963364A (en) * 1989-04-10 1990-10-16 Fox Sidney W Microencapsulated antitumor agent
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5100918A (en) * 1989-05-25 1992-03-31 Sterling Drug, Inc. Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen
US4996292A (en) * 1989-06-30 1991-02-26 Fox Sidney W Self-sealing artificial skin comprising copoly-alpha-amino acid
JP2911496B2 (ja) 1989-09-11 1999-06-23 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5216124A (en) 1989-12-15 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Substituted cyclic tetrapeptides
US5389377A (en) 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
FR2658076B1 (fr) * 1990-02-12 1992-06-12 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant des copolymeres d'aminoacides, utile comme agent hydratant.
JPH05268986A (ja) 1990-03-19 1993-10-19 Bristol Myers Squibb Co モノクローナル抗体及びリンパ球の活性法
JP3249147B2 (ja) 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
JPH05239021A (ja) 1990-09-04 1993-09-17 Microbial Chem Res Found 新規なアクチノニン誘導体
US5418010A (en) 1990-10-05 1995-05-23 Griffith Laboratories Worldwide, Inc. Microencapsulation process
DE4033419A1 (de) * 1990-10-20 1992-04-23 Wolman Gmbh Dr Polymere stickstoffverbindungen und metall fixierende saeuren enthaltende holzschutzmittel
US5271934A (en) 1990-10-22 1993-12-21 Revlon Consumer Products Corporation Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
US5244653A (en) 1991-05-01 1993-09-14 Isp Chemicals Inc. Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative
US5250236A (en) 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
ZA93929B (en) 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US5310535A (en) 1992-04-24 1994-05-10 The Dow Chemical Company Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies
HU211995B (en) 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
AU6819294A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
EP0621300B1 (fr) 1993-04-23 1998-09-30 Rhodia Chimie Acide polyanhydroaspartique et ses hydrolysats biodégradables

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996012473A1 (en) 1996-05-02
US6100298A (en) 2000-08-08
US5955503A (en) 1999-09-21
DE69531741D1 (de) 2003-10-16
EP0783299B1 (en) 2003-09-10
NO971889D0 (no) 1997-04-24
JPH10507762A (ja) 1998-07-28
MX9702899A (es) 1997-07-31
US5643957A (en) 1997-07-01
FI971776A0 (fi) 1997-04-25
ATE249422T1 (de) 2003-09-15
CA2203033C (en) 2008-07-29
AU711887B2 (en) 1999-10-21
DE69531741T2 (de) 2004-03-25
BR9510168A (pt) 1997-10-14
CA2203033A1 (en) 1996-05-02
EP0783299A1 (en) 1997-07-16
PL319833A1 (en) 1997-09-01
ES2207655T3 (es) 2004-06-01
FI971776A (fi) 1997-04-25
AU3963395A (en) 1996-05-15
NO971889L (no) 1997-06-23
JP4223547B2 (ja) 2009-02-12
EP0783299A4 (en) 1999-06-30
CZ122997A3 (en) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77759A (hu) Aktív hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazható aminosavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5629020A (en) Modified amino acids for drug delivery
US6395774B1 (en) Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
FI121748B (fi) Yhdisteitä ja koostumuksia aktiivisten aineiden annostelemiseksi
US5976569A (en) Diketopiperazine-based delivery systems
US6663887B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
JP4012679B2 (ja) 化合物及び活性剤を送達するための組成物
WO1996010396A9 (en) Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
WO1996009813A9 (en) Diketopiperazine-based delivery systems
WO1997036480A1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
KR100489667B1 (ko) 활성제전달용화합물및조성물
MXPA97002899A (en) Compounds and compositions to supply acti agents
JP2010018636A (ja) 化合物及び活性剤を送達するための組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal