FI121748B - Yhdisteitä ja koostumuksia aktiivisten aineiden annostelemiseksi - Google Patents

Yhdisteitä ja koostumuksia aktiivisten aineiden annostelemiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI121748B
FI121748B FI973828A FI973828A FI121748B FI 121748 B FI121748 B FI 121748B FI 973828 A FI973828 A FI 973828A FI 973828 A FI973828 A FI 973828A FI 121748 B FI121748 B FI 121748B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
active agent
composition according
biologically active
administration
Prior art date
Application number
FI973828A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI973828A0 (fi
FI973828A (fi
Inventor
Sam J Milstein
Koc-Kan Ho
Andrea Leone-Bay
Donald J Sarubbi
Jeffery Bruce Press
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of FI973828A0 publication Critical patent/FI973828A0/fi
Publication of FI973828A publication Critical patent/FI973828A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI121748B publication Critical patent/FI121748B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

Yhdisteitä ja koostumuksia aktiivisten aineiden annostelemiseksi Föreningar och sammansättningar för tillförsel av aktiva ämnen 5 Keksinnön ala
Keksintö liittyy yhdisteisiin, jotka soveltuvat aktiivisten aineiden ja erityisesti biologisesti tai kemiallisesti aktiivisten aineiden, kuten esimerkiksi biologisesti aktiivisten peptidien ja muiden näitä vastaavien aineiden, antamiseen. Näitä yhdisteitä 10 käytetään kantaja-aineina, jotka edistävät kuljetettavan materiaalin pääsyä vaiku-tuskohteeseen. Kantaja-aineet ovat modifioituja aminohappoja ja ne soveltuvat erinomaisesti sellaisten seosten muodostamiseen biologisesti aktiivisten aineiden kanssa, jotka ovat ei-kovalenttisia ja joita on tarkoitus antaa eläimille oraalisesti. Keksinnössä kuvataan myös menetelmiä tällaisten koostumusten valmistamiseksi 15 ja antamiseksi.
Keksinnön tausta
Biologiset, kemialliset ja fysikaaliset esteet rajoittavat usein huomattavasti tavan-20 omaisten keinojen käyttöä aktiivisten aineiden annostelemiseksi. Näitä esteitä muodostavat ympäristö, jonka kyseessä olevien aineiden on läpäistävä, ympäristö, joka esiintyy kyseessä olevien aineiden vaikutuksen kohteiden ympärillä, tai itse kohde.
o 25 Biologisesti tai kemiallisesti aktiiviset aineet ovat erityisen herkkiä näiden esteiden o ™ vaikutuksille. Esimerkiksi farmakologisia ja terapeuttisia aineita annettaessa esteet
CNJ
v ovat elimistön muodostamia esteitä. Esimerkkejä fysikaalisista esteistä ovat iho ja
CO
elinten useat erilaiset membraanit, jotka aineen on läpäistävä kohteeseensa pääs-
X
£ täkseen. Kemiallisia esteitä ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, pH:n muu- °° 30 tokset, lipidikaksoiskerrokset ja pilkkovat entsyymit.
00 00 I'--
CD
Näillä esteillä on erityistä merkitystä oraalisten annostelujärjestelmien suunnittelussa. Oraalinen annostelutie olisi paras annostelutie monien biologisesti tai kemiallisesti aktiivisten aineiden antamiseksi eläimille, mikäli ei olisi olemassa sellaisia 2 biologisia, kemiallisia ja fysikaalisia esteitä, kuten pH:n muuttuminen gastrointesti-naalikanavassa (Gl-kanavassa), tehokkaat ruoansulatusentsyymit ja sellaiset ga-strointestinaalikanavan membraanit, joita aktiiviset aineet eivät kykene läpäisemään. Niitä monia aineita, joita ei tyypillisesti kyetä antamaan oraalisesti, ovat bio-5 logisesti tai kemiallisesti aktiiviset peptidit, kuten kalsitoniini ja insuliini; polysakkaridit, ja erityisesti mukopolysakkaridit, mukaan lukien hepariini; heparinoidit; antibiootit; ja muut orgaaniset aineet, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta. Nämä aineet muuttuvat nopeasti tehottomiksi tai tuhoutuvat gastrointestinaalikanavassa happohydrolyysin, entsyymien tai näitä vastaavien tekijöiden vaikutuksesta.
10
Aikaisemmat menetelmät herkkien farmakologisten aineiden antamiseksi oraalisesti ovat perustuneet siihen, että niiden yhteydessä annetaan samanaikaisesti adjuvantteja (esimerkiksi resorsinoleja ja ionittumattomia pinta-aktiivisia aineita, kuten polyoksietyleenioleyylieetteri ja n-heksadekyylipolyetyleenieetteri) suolen 15 seinämien permeabiliteetin lisäämiseksi keinotekoisesti, sekä siihen, että niiden yhteydessä annetaan samanaikaisesti entsyymi-inhibiittoreita (esimerkiksi haiman trypsiinin inhibiittoreita, di-isopropyylifluorifosfaattia (DFF) ja trasylolia) entsyymien vaikutuksesta tapahtuvan pilkkoutumisen inhiboimiseksi.
20 Liposomeja on myös kuvattu lääkeaineen annostelujärjestelminä insuliinin ja he- pariinin kyseessä ollessa. Näitä kysymyksiä on käsitelty esimerkiksi US- patenttijulkaisussa nro 4 239 754; ja julkaisuissa Patel, et ai., FEBS Letters 62 o (1976) 60; ja Flashimoto, et ai., Endocrinology Japan 26 (1979) 337.
δ
(M
v 25 Näiden lääkeaineiden annostelujäjestelmien laajan käytön esteenä ovat kuitenkin:
CD
(1) järjestelmän tarvitsemat toksiset määrät lisäaineita tai inhibiittoreita; (2) sopivi- | en kuljetettavien aineiden, toisin sanoen suhteelliselta moolimassaltaan pienten oo aktiivisten aineiden, puuttuminen; (3) järjestelmien huono stabiilisuus ja riittämätön 00 £2 varastoinninkesto; (4) järjestelmien valmistusvaikeudet; (5) järjestelmien kykene- σι 30 mättömyys suojata aktiivista ainetta (kuljetettavaa ainetta); (6) järjestelmien aikaansaama aktiivisen aineen haitallinen muuttuminen; tai (7) järjestelmien kykenemättömyys edistää aktiivisen aineen absorptiota.
3
Aminohappojen seosta sisältäviä keinotekoisia polymeerejä (proteinoideja) sisältäviä mikrosfäärejä on jokin aika sitten käytetty farmaseuttisten aineiden annosteluun. Esimerkiksi US-patenttijulkaisu nro 4 925 673 kuvaa lääkeainetta sisältäviä 5 proteinoidimikrosfäärikantaja-aineita sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi. Nämä proteinoidimikrosfäärit ovat käyttökelpoisia useiden aktiivisten aineiden annosteluun.
Tällä alalla tarvitaan kuitenkin yksinkertaisia, edullisia annostelujärjestelmiä, joita 10 on helppo valmistaa ja joita voidaan käyttää hyvin monien erilaisten aktiivisten aineiden annosteluun.
Keksinnön yhteenveto 15 Nyt on keksitty itsenäisten patenttivaatimusten mukaisesti yhdiste, koostumus, menetelmä koostumuksen valmistamiseksi ja kerta-annoslääkemuoto. Keksinnöstä saadaan käyttöön koostumuksia, jotka ovat käyttökelpoisia aktiivisten aineiden annostelussa. Nämä koostumukset sisältävät vähintään yhtä aktiivista ainetta ja edullisesti biologisesti tai kemiallisesti aktiivista ainetta ja vähintään yhtä seuraa-20 vista yhdisteistä tai tällaisen yhdisteen suoloista:
OH O
v IL J A °
CD
X
X
jossa oo
(M
oo oo r^.
G) 4
Yhdiste_n XIX 7 XXVII 10 XXVIII 8 5 XXIX 6 XXX 11 XXXI 9 OH Ö I i
H
10 jossa
Yhdiste_n LIV 2 OH O ^5^<ΟΗΛ«γ,ΟΗ | Ί i
0 OH
o
(M
cvj jossa
CD
15 Yhdiste_n | LIU 3 00 LVI 2
(M
00 00 h-· 01 5
O
OH O
V ^ H
Yhdiste XCIV
o o
OH O
IL^J H
Yhdiste CVI 5 tai
CO^H O
OH O
V Yhdiste CIX
CD
x tai jokin näiden suola.
tr
CL
(jo Tässä keksinnössä on tehty se havainto, että aromaattisen amidiryhmän sisältävät
C\J
g 10 orgaaniset happoyhdisteet sekä näiden suolat, jotka sisältävät aromaattisessa h- ^ renkaassa ortoasemassa substituenttina sijaitsevan hydroksiryhmän sekä noin neljästä noin kahteenkymmeneen hiiliatomia sisältävän lipofiilisen ketjun, ovat käyttökelpoisia aktiivisten aineiden annosteluun soveltuvina kantaja-aineina. Lipo- 6 fiilinen ketju voi edullisessa muodossa sisältää viidestä kahteenkymmeneen hiiliatomia.
Edellä tarkasteltuja kantaja-aineyhdisteitä ja aktiivisia aineita sisältävien koostu-5 musten on osoitettu olevan tehokkaita aktiivisten aineiden antamisessa valittuihin biologisiin järjestelmiin. Nämä koostumukset sisältävät vähintään yhtä aktiivista ainetta, joka on edullisesti biologisesti tai kemiallisesti aktiivinen aine, ja vähintään yhtä kantaja-aineyhdistettä.
10 Tässä keksinnössä ajatellaan lisäksi käytettäväksi näitä koostumuksia sisältäviä kerta-annoslääkemuotoja.
Tässä keksinnössä ajatellaan myös käytettäväksi menetelmää näiden koostumusten valmistamiseksi, joka menetelmä sisältää sen, että vähintään yksi aktiivinen 15 aine yhdistetään vähintään yhteen edellä kuvattuun yhdisteeseen ja mahdollisesti annostelemisessa käytettävään kantaja-aineeseen.
Vaihtoehtoisessa sovellutusmuodossa näitä ei-toksisia yhdisteitä annetaan osana annostelujärjestelmää oraalisesti eläimille sekoittamalla näitä yhdisteitä aktiiviseen 20 aineeseen tai yhdistämällä ne tähän ennen niiden antamista eläimelle.
Piirrosten kuvaus
O
O
™ Kuvio 1 on graafinen esitys tuloksista, joita on saatu rhGH-koostumuksen injek- c\j .....
v 25 toinmsta ihonalaisesti rottiin.
CD
| Kuvio 2 on graafinen esitys tuloksista, joita on saatu rhGH:n antamisesta kie- °° lenalaisesti (SL), intranasaalisesti (IN) ja kooloninsisäisesti (IC) rottiin.
00 00 i^.
O) 30 Kuvio 3 on graafinen esitys tuloksista, joita on saatu antamalla kooloninsisäisesti hepariinia yhdistettynä kaavan XXXI mukaiseen kantaja-aineeseen.
7
Keksinnön yksityiskohtainen selitys Tämän keksinnön mukaiset spesifiset koostumukset sisältävät aktiivista ainetta ja modifioitua aminohappoa. Näitä koostumuksia voidaan käyttää useiden erilaisten 5 aktiivisten aineiden antamiseen useiden erilaisten biologisten, kemiallisten ja fysikaalisten esteiden läpi ja ne soveltuvat erityisesti sellaisten aktiivisten aineiden annosteluun, jotka pilkkoutuvat siitä ympäristöstä peräisin olevien tekijöiden vaikutuksesta, johon ne ovat joutuneet. Tämän keksinnön mukaiset koostumukset ovat erityisen käyttökelpoisia biologisesti tai kemiallisesti aktiivisten aineiden antami-10 seen tai tuomiseen mihin tahansa eläimeen, kuten lintuihin, nisäkkäisiin, kuten kädellisiin, ja erityisesti ihmisiin; ja hyönteisiin.
Muita tämän keksinnön etuja ovat se, että siinä käytetään helposti valmistettavissa olevia halpoja raaka-aineita. Tämän keksinnön mukaiset koostumukset ja formu-15 lointimenetelmät ovat edullisia, niiden käyttö on yksinkertaista ja ne on mahdollista muuttaa teolliseen mittakaavaan kaupallista valmistusta varten.
Kun aktiivista ainetta, kuten yhdistelmä-humaanikasvuhormonia (rhGH), annetaan tässä keksinnössä kuvatulla tavalla ihonalaisesti, kielenalaisesti ja intranasaalises- 20 ti yhdessä annosteluun käytettävien aineiden, ja erityisesti proteiinien, kanssa, tämä tuottaa sen lopputuloksen, että aktiivisen aineen biologinen hyötyosuus on parempi kuin pelkkää aktiivista ainetta annettaessa. Samanlainen tulos saadaan o antamalla lohen kalsitoniinia samanaikaisesti annosteluun käytettävien aineiden o kanssa rotilla. Näitä havaintoja tukevia koetuloksia on esitetty esimerkeissä.
CVJ
V 25
CD
Aktiiviset aineet
X
tr
CL
°° Tässä keksinnössä käytettäväksi soveltuvia aktiivisia aineita ovat biologisesti tai
CO
£2 kemiallisesti aktiiviset aineet, kemiallisesti aktiiviset aineet, mukaan lukien hajus-
CD
30 teet sekä muut aktiiviset aineet, kuten esimerkiksi kosmeettiset aineet, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta.
8
Biologisesti tai kemiallisesti aktiivisia aineita ovat pestisidit, farmakologiset aineet ja terapeuttiset aineet, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta. Tässä keksinnössä käytettäväksi soveltuvia biologisesti tai kemiallisesti aktiivisia aineita ovat esimerkiksi, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, peptidit ja erityisesti pienet peptidit; 5 hormonit ja erityisesti hormonit, jotka itsessään eivät läpäise gastro- intestinaalikanavan limakalvoa tai joiden annostellusta annoksesta vain osa läpäisee tämän ja/tai ovat herkkiä pilkkoutumaan kemiallisesti gastrointestinaalikana-vassa esiintyvien happojen ja entsyymien vaikutuksesta, polysakkaridit ja erityisesti mukopolysakkaridien seokset; hiilihydraatit; lipidit; tai mikä tahansa näiden 10 muodostama yhdistelmä. Muita esimerkkejä ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, humaanikasvuhormonit; naudan kasvuhormonit; kasvuhormonia vapauttavat hormonit; interferonit; interleukiini-1; insuliini; hepariini, ja erityisesti he-pariini, jonka suhteellinen moolimassa on pieni; kalsitoniini; erytropoietiini; eteis-peptidi; antigeenit; monoklonaaliset vasta-aineet; somatostatiini; adreno-15 kortikotropiini; gonadotropiinia vapauttava hormoni; oksitosiini; vasopressiini; kro-molynnatrium (natrium- tai dinatriumkromoglykaatti); vankomysiini, desfer-roksamiini (DFO); lisäkilpirauhashormoni, antimikrobiaaliset aineet, mukaan lukien, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, antifungaaliset aineet; tai mitä tahansa näiden yhdistelmät.
20
Modifioidut aminohapot o Termi modifioitu aminohappo tarkoittaa tässä edellä mainittuja aminohappoja, joita o ™ on modifioitu asyloimalla vapaa amiiniryhmä asylointireagenssilla, joka reagoi yh-
C\J
V 25 disteessä esiintyvän vapaan amiiniryhmän kanssa.
CD
X
£ Aminohappoja voidaan modifioidussa muodossa käyttää sellaisten aktiivisten ai- oo neiden annostelemiseen, joita ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, biologi- 00 £2 sesti tai kemiallisesti aktiiviset aineet, kuten esimerkiksi farmakologiset ja tera- σι 30 peuttiset aineet.
9
Modifioituja aminohappoja valmistetaan tyypillisesti modifioimalla aminohappoa tai tämän esteriä. Useita näistä yhdisteistä valmistetaan asyloimalla reagensseilla, joiden kaava on 5 X-Y-R4 jossa R4 on sopiva radikaali, joka tuottaa lopputuotteesta ilmenevän modifikaation, Y on C=0 ja X on poistuva ryhmä. Tyypillisiä ryhmiä ovat, mainittuihin kuitenkaan 10 rajoittumatta, halogeenit, kuten esimerkiksi kloori, bromi ja jodi. Modifiointirea-gensseja ovat lisäksi vastaavat anhydridit.
Monia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vaikeuksitta alan ammattikokemuksen mukaisilla menetelmillä tämän patenttiselityksen perusteella. 15 Esimerkiksi yhdisteet I - VII ovat peräisin aminovoihaposta ja yhdisteet XI - XXVI ovat peräisin aminokapryylihaposta. Esimerkiksi edellä olevia aminohappoyhdis-teitä voidaan valmistaa saattamalla yksittäinen aminohappo reagoimaan sopivan modifiointireagenssin kanssa, joka reagoi aminohapoissa esiintyvän vapaan ami-noryhmän kanssa ja muodostaa amideja. Haitallisten sivureaktioiden välttämiseksi 20 voidaan käyttää tämän alan ammattikokemuksen perusteella tunnettuja suojaavia ryhmiä.
o Aminohappo voidaan liuottaa metallihydroksidin, esimerkiksi natrium- tai kalium- o <m hydroksidin, vesipitoiseen alkaliseen liuokseen ja kuumentaa lämpötilassa, joka i
(M
V 25 on noin 50 - noin 70 °C, ja edullisesti noin 10 - noin 40 °C, noin 1 - noin 4 tunnin
CD
ajan ja edullisesti noin 2,5 tuntia. Käytetyn alkalin määrä aminohapossa esiintyviä
X
£ NH2-ryhmien ekvalenttimäärää kohti on tavallisesti alueella noin 0,25 - noin °° 3 mmol, ja edullisesti noin 1,5 - noin 2,25 mmol. Liuoksen pH on tavallisesti noin 00 £2 8 - noin 13 ja edullisesti noin 10 - noin 12.
σ> Tämän jälkeen aminohappoliuokseen lisätään seosta samalla sekoittaen sopiva aminoa modifioiva ryhmä. Seoksen lämpötila pidetään noin 1 - noin 4 tuntia läm- 30 10
Potilassa, joka on tavallisesti noin 5 - noin 70 °C ja edullisesti noin 10 - noin 40 °C. Käytetty aminoa modifioivan reagenssin määrä aminohapon määrään verrattuna perustuu aminohapon sisältämien vapaiden NH2-ryhmien kokonaismoolimäärään. Aminoa modifioivaa reagenssia käytetään tavallisesti määrä, joka on noin 0,5 -5 noin 2,5 mooliekvivalenttia, ja edullisesti noin 0,75 - noin 1,25 ekvivalenttia aminohapon sisältämien NH2-ryhmien koko-naismooliekvivalenttien määrää kohti.
Reaktio lopetetaan säätämällä seoksen pH sopivalla hapolla, esimerkiksi väkevällä suolahapolla, siten, että pH-arvoksi saadaan noin 2 - noin 3. Seos erottuu huo-10 neen lämpöön paikoilleen jätettynä ja siihen muodostuu läpinäkyvä yläkerros ja valkea tai kellanvalkea saostuma. Yläkerros heitetään pois ja modifioitu aminohappo kootaan talteen alakerroksesta suodattamalla tai dekantoimalla. Puhdista-maton modifioitu aminohappo liuotetaan tämän jälkeen veteen pH:ssa, joka on noin 9 - noin 13 ja edullisesti noin 11 - noin 13. Liukenemattomat materiaalit pois-15 tetaan suodattamalla ja suodos kuivataan vakuumissa. Modifioidun aminohapon saanto on tavallisesti noin 30 - noin 60 % ja tavallisesti noin 45 %.
Tämän keksinnön mukaisten aminohapojen valmistamiseen voidaan käyttää haluttaessa aminohappoestereitä, kuten esimerkiksi aminohappoyhdisteiden bent-20 syyli-, metyyli- tai etyyliestereitä. Sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten dime-tyyliformamidiin, pyridiiniin tai tetrahydrofuraaniin, liuotettu aminohappoesteri saatetaan reagoimaan sopivan aminoa modifioivan reagenssin kanssa noin 7 - noin o 24 tunnin ajan lämpötilassa, joka on noin 5 - noin 70 °C ja edullisesti noin 25 °C.
δ ™ Käytetty aminoa modifioivan reagenssin määrä suhteessa aminohappoesterin
CNJ
v 25 määrään on sama kuin mitä on kuvattu edellä aminohappojen kyseessä ollessa.
CO
Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä emästä, kuten esimerkiksi trietyyli-
X
£ amiinia tai di-isopropyylietyyliaminia, tai ilman tätä.
CO
CM
CO
£2 Reaktion liuotin poistetaan tämän jälkeen negatiivisessa paineessa ja funktionaa-
CD
30 linen esteriryhmä poistetaan hydrolysoimalla modifioitu aminohappoesteri sopivalla alkalisella liuoksella, esimerkiksi 1 N natriumhydroksidilla, noin 50 - noin 80 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti noin 70 °C:ssa, niin pitkän aikaa, että tämä riit- 11 tää hydrolysoimaan esteriryhmän ja muodostamaan vapaan karboksyylihapon sisältävän modifioidun aminohapon. Tämän jälkeen hydrolyysiseos jäähdytetään huoneen lämpöön ja tehdään happameksi esimerkiksi vesipitoisella 25-prosent-tisella suolahappoliuoksella siten, että pH-arvoksi saadaan alueella noin 2 - noin 5 2,5 oleva arvo. Modifioitu aminohappo saostuu liuoksesta ja se otetaan talteen tavanomaisin keinoin, kuten suodattamalla tai dekantoimalla. Bentsyyliesterit voidaan poistaa vedyttämällä orgaanisessa liuottimessa siirtymämetallikatalyyttiä käyttäen.
10 Modifioitu aminohappo voidaan puhdistaa uudelleen kiteyttä-mällä tai fraktioimalla kiinteillä kantajamateriaaleilla kolonneissa. Sopivia uudelleenkiteytysliuotinjärjes-telmiä ovat asetonitriili, metanoli ja tetrahydrofuraani. Fraktiointi voidaan suorittaa käsittelemällä materiaalia sopivilla kolonneissa käytettävillä kiinteillä kantaja-aineilla, kuten alumiinioksidilla, käyttäen liikkuvana faasina metanolin ja n-propa-15 nolin seoksia; kolonneissa käytettävillä käänteisfaasikantaja-aineilla käyttäen liikkuvana faasina trifluorietikkahapon ja asetonitriilin seoksia; ja käsittelemällä materiaalia ioninvaihtokromatografisesti käyttämällä liikkuvana faasina vettä. Suoritettaessa anioninvaihtokromatografiaa käytetään tämän jälkeen edullisesti 0 -500 mM natriumklori-digradienttia.
20
Vaihtoehtoisessa menetelmässä voidaan valmistaa modifioituja aminohappoja, joiden kaava on o δ c\J o ™ HO—C—R1—N—Y—R3 tD d;
- K CXXIV
£ 25 jossa Y on C=0 ja R1, R2 ja R3ovat kysymyksessä olevat radikaalit; 00
(M
00 00 (a) saattamalla yhdiste, jolla on kaava 12
A
R2 cxxv reagoimaan vedessä ja emäksen läsnäollessa sellaisen kaavan R3-Y-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y, R1, R2 ja R3 ovat samat kuin edellä ja X on poistuva 5 ryhmä.
Yhdistettä CXXV voidaan valmistaa esimerkiksi käyttämällä julkaisussa Olah, et ai., Synthesis (1979) 537 - 538 kuvattua menetelmää.
10 Yhdistettä XXXI valmistettiin kaaviossa 1 kuvatulla tavalla 10-undeken-1 -Olista, yhdisteestä 1, kolmivaiheisella menettelyllä, jonka kokonaissaanto oli 31 %. Kun ftaali-imidi alkyloitiin Mitsunobun reaktio-olosuhteissa alkanolilla, yhdisteellä 1, ja tuote saatettiin reagoimaan tämän jälkeen hydratsiinin kanssa, saatiin 1-aminoun-dek-10-eeniä, yhdistettä 2, jonka saanto oli 66 %. Amiinista valmistettiin johdan-15 nainen O-asetyylisalisyloyylikloridilla ja tulokseksi saatu aikeeni, yhdiste 3, hapetettiin kaliumpermanganaatilla hapoksi. Kun asetaatti poistettiin ja materiaali saos-tettiin hapolla, saatiin yhdistettä XXXI, jonka saanto amiinin 2 perusteella oli 47 %.
o δ
CM
CM
CD
X
tr
CL
00
CM
00 00 1^ O) 13
Kaavio I
(Π PPhj, DEAD. O-asetyylisalisyloyyli-
Ftaali-imidi, THF kloridi, H0 * (2) Ή2ΝΝΗ2, BOH HlN 8 THF.NEti 1 2
H
f (Π KMnOi, Adogen464, ΥΥΧ00"
YyNs^ _!_OH O
I II (2) 2M NaOH
°AC ° (3) H* XXXI
3
Annostelujärjestelmät 5 Tämän keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa aktiivista ainetta.
Yhdessä sovellutusmuodossa edellä mainittuja kantajayhdisteitä voidaan käyttää 10 suoraan annosteluun käytettävänä kantaja-aineena yksinkertaisesti yhdistämällä yksi tai useampi yhdiste aktiiviseen aineeseen ennen antamista.
Vaihtoehtoisessa sovellutusmuodossa näitä yhdisteitä voidaan käyttää aktiivista ainetta sisältävien mikrosfäärien muodostamiseen. Nämä yhdisteet ovat eritysen 15 käyttökelpoisia sellaisten tiettyjen biologisesti aktiivisten aineiden, esimerkiksi 0 pienten peptidihormonien, antamiseen oraalisesti, jotka itsessään eivät läpäise £! gastrointestinaalikanavan limakalvoa tai joiden annostellusta annoksesta vain osa $9 läpäisee tämän limakalvon, ja/tai ovat herkkiä pilkkoutumaan gastrointes- tinaalikanavan happojen ja entsyymien vaikutuksesta.
CL
co 20 C\l °° Jos modifioidut aminohapot on määrä muuntaa mikrosfääreiksi, seosta kuumen- I'-- 05 netaan mahdollisesti lämpötilassa, joka on noin 20 - noin 50 °C, edullisesti noin 40 °C, kunnes modifioitu(dut) aminohappo(pot) liukenee-(evat). Lopullinen liuos sisältää noin 1 - noin 2000 mg yhdistettä yhdessä millilitrassa liuosta, ja edullisesti 14 noin 1 - noin 500 mg millilitrassa. Aktiivisen aineen konsentraatio lopullisessa liuoksessa vaihtelee ja on riippuvainen vaaditusta hoitoon tarvittavasta annoksesta. Täsmällinen konsentraatio voidaan tarvittaessa määrittää esimerkiksi käänteisfaa-si-HPLC-analyysin avulla.
5
Kun näitä yhdisteitä käytetään mikrosfäärien valmistamiseen, on vielä yksi käyttökelpoinen menettely seuraava: yhdisteet liuotetaan deionisoituun veteen konsent-raatioon, joka on noin 75 - noin 200 mg/ml, ja edullisesti noin 100 mg/ml, noin 25 °C:n ja noin 60 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti noin 40 °C:ssa. Liuok-10 seen jäävä partikkelimuotoinen materiaali voidaan poistaa tavanomaisin keinoin, kuten suodattamalla.
Tämän jälkeen yhdisteliuos, jota pidetään noin 40 °C:n lämpötilassa, yhdistetään suhteessa 1 : 1 (v/v) vesipitoiseen happoliuokseen (joka myös on noin 40 °C:n 15 lämpötilassa), jonka konsentraatio on noin 0,05 - noin 2 N, ja edullisesti noin 1,7 N. Tulokseksi saatua seosta inkuboidaan vielä 40 °C:ssa sen pituinen aika, että mikrosfäärien muodostuminen, sellaisena kuin tämä havaitaan valo-mikroskoopin avulla, on tehokasta. Tätä keksintöä käytettäessä lisäykset tehdään edullisesti siinä järjestyksessä, että yhdiste lisätään vesipitoiseen happoliuokseen.
20
Sopivia happoja mikrosfäärien muodostamiseksi ovat mikä ta-hansa sellainen happo, joka ei f (a) vaikuta haitallisesti modifioitiin aminohappoihin, pciyaminohappoihin tai ^ 25 peptideihin, esimerkiksi käynnistä tai edistä kemiallista pilkkoutumista;
X
(b) häiritse mikrosfäärin muodostumista; 00
(M
00 (c) häiritse kuljetettavan aktiivisen aineen yhdistymistä mikrosfääriin; 30 (d) osallistu haitalliseen vuorovaikutukseen kuljetettavan aktiivisen aineen kanssa.
15
Edullisia happoja käytettäväksi tässä tämän keksinnön kohteessa ovat etikkahap-po, sitruunahappo, suolahappo, fosforihappo, omenahappo ja maleiinihappo.
Vesipitoiseen happoliuokseen tai yhdisteeseen tai materiaalia kuljettavaan liuok-5 seen voidaan ennen mikrosfäärien muodostamisen aloittamista yhdistää mikro-sfäärejä stabiloivaa lisäainetta. Joidenkin aktiivisten aineiden kyseessä ollessa näiden lisäaineiden käyttö edistää mikrosfäärien stabilisuutta ja/tai niiden disper-goituvuutta liuokseen.
10 Stabilointilisäaineita voidaan käyttää konsentraatiossa, joka on noin 0,1 - 5 % (w/v) ja edullisesti noin 0,5 % (w/v). Sopivia mutta tätä keksintöä rajoittamattomia esimerkkejä mikrosfäärejä stabiloivista lisäaineista ovat arabikumi, gelatiini, me-tyyliselluloosa, polyetyleeniglykoli, polypropyleeniglykoli, karboksyylihapot ja näiden suolat ja polylysiini. Edullisia stabilointilisäaineita ovat arabikumi, gelatiini ja 15 metyyliselluloosa.
Yhdistemolekyylit muodostavat edellä olevissa olosuhteissa onttoja tai kiinteitä matriksityyppisiä mikrosfäärejä, joissa kuljetettava materiaali on jakaantuneena kantaja-ainematriksiin, tai kapselityyppisiin mikrosfääreihin, joihin nestemäinen tai 20 kiinteä kuljetettava materiaali on kapseloituneena. Jos yhdistettä sisältävät mikro-sfäärit muodostetaan liukoisen materiaalin läsnäollessa, esimerkiksi edellä mainittuun vesipitoiseen happoliuokseen valmistetun farmaseuttisen aineen läsnäolles-o sa, tämä materiaali kapseloituu mikrosfääreihin. Tällä tavoin voidaan kapseloida ° farmakologisesti aktiivisia materiaaleja, kuten peptidejä, proteiineja ja polysak-
C\J
-7 25 karideja ja sekä varauksellisia orgaanisia molekyylejä, esimerkiksi antimikrobiaali-
CD
-r- siä aineita, joiden biologinen hyötyosuus oraalista annostelutietä käyttämällä on £ tavallisesti heikko. Se farmaseuttisen aineen määrä, joka kyetään lisäämään mik- 00 rosfääriin, on riippuvainen useista tekijöistä, joita ovat aineen konsentraatio liuok- 00 £2 sessa sekä kuljetettavan materiaalin affiniteetti kantaja-aineen suhteen. Yhdistettä σ> 30 sisältävät mikrosfäärit eivät muuta aktiivisen aineen fysiologisia ja biologisia ominai-suuksia. Lisäksi kapselointimenetelmä ei muuta aktiivisen aineen farmakologisia ominaisuuksia. Mikrosfääreihin voidaan lisätä mitä tahansa farmakologista 16 ainetta. Järjestelmä on erityisen edullinen sellaisten biologisten aineiden annoste-lemiseen, jotka tuhoutuisivat tai muuttuisivat tehottomammiksi olosuhteissa, jotka vallitsevat sen eläimen elimistössä, jolle sitä annetaan, ennen kuin mikrosfääri saavuttaa kohteena olevan vyöhykkeensä (toisin sanoen alueen, jossa mikros-5 fäärin sisällön on määrä vapautua), sekä gastrointestinaalikanavasta heikosti absorboituvien farmakologisten aineiden annosteluun. Lääkeaineiden kohteina olevat vyöhykkeet voivat käytetyn lääkeaineen mukaan olla erilaiset.
Mikrosfäärien partikkelikoolla on tärkeä osuus sen määräämisessä, miten aktiivi-10 nen aine vapautuu gastrointestinaalikanavan kohteena olevalla alueella. Edullisten mikrosfäärien läpimitat ovat noin < 0,1 - noin 10 pm, edullisesti noin 0,5 - noin 5 pm. Mikrosfäärit ovat kooltaan riittävän pieniä, jotta aktiivinen aine vapautuisi niistä tehokkaasti kohteena olevalla alueella gastrointestinaalikanavassa, kuten esimerkiksi mahan ja pohjukaissuolen välissä. Pieniä mikrosfäärejä voidaan myös 15 antaa parenteraalisesti suspendoimalla ne sopivaan kantaja-aineena toimivaan nesteeseen (esimerkiksi isotoniseen fysiologiseen suolaliuokseen) ja injektoimalla suoraan verenkiertoon, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Annostelumuoto valitaan luonnollisesti eri tavoin annettavan aktiivisen aineen vaatimusten mukaan. Suurilla aminohappomikrosfääreillä (> 50 pm) pyrkii tehokkuus oraalisina annos-20 telujärjestelminä pienenemään.
Sellaisten mikrosfäärien kokoa, jotka on muodostettu saattamalla yhdisteet koskeni tukseen veden tai aktiivisia aineita sisältävän vesipitoisen liuoksen kanssa, voi- δ ^ daan säätää muokkaamalla useita erilaisia fysikaalisia tai kemiallisia muuttujia,
CVJ
V 25 kuten kapselointiliuoksen pH-arvoa, osmolaarisuutta tai ionivahvuutta, liuoksessa
CD
-1- olevien ionien kokoa tai valitsemalla kapselointimenetelmässä käytetty happo so-
X
£ pivalla tavalla.
CO
(M
CO
£2 Annosteltavat seokset valmistetaan yhdistämällä kantaja-aineen vesipitoinen liuos
CD
30 aktiivisen aineen vesipitoiseen liuokseen juuri ennen antamista. Vaihtoehtoisesti voidaan kantaja-aine ja biologisesti tai kemiallisesti aktiivinen ainesosa yhdistää 17 valmistuksen kuluessa. Liuokset voivat mahdollisesti sisältää lisäaineita, kuten fosfaattipuskurisuoloja, sitruunahappoa, etikkahappoa, gelatiinia ja arabikumia.
Kantaja-aineliuokseen voidaan yhdistää stabilointilisäaineita. Joidenkin lääkeai-5 neiden kyseessä ollessa näiden lisäaineiden käyttö edistää aineen stabiilisuutta ja dispergoituvuutta liuokseen.
Stabilointilisäaineita voidaan käyttää konsentraatiossa, joka on noin 0,1-5 % (w/v) ja edullisesti noin 0,5 % (w/v). So-pivia mutta tätä keksintöä rajoittamattomia 10 esimerkkejä stabilointilisäaineista ovat arabikumi, gelatiini, metyyliselluloosa, poly-etyleeniglykoli, karboksyylihapot ja näiden suolat ja polylysiini. Edullisia stabilointilisäaineita ovat arbikumi, gelatiini ja metyyliselluloosa.
Aktiivisen aineen määrä on se määrä, joka on tehokas sen tavoitteen saavuttami- 15 seksi, johon tietyllä nimenomaisella aktiivisella aineella pyritään. Koostumuksen sisältämä määrä on tyypillisesti farmakologisesti tai biologisesti tehokas määrä.
Kun koostumusta käytetään kerta-annosmuodossa, kuten kapselina, tablettina tai nesteenä, tämä määrä voi olla kuitenkin farmakologisesti tai biologisesti tehokasta määrää pienempi, koska kerta-annosmuotoon voi sisältyä kantaja-ainetta ja biolo- 20 gisesti tai kemiallisesti aktiivista ainetta sisältäviä useita koostumuksia tai tämä voi sisältää farmakologisesti tai biologisesti tehokkaan määrän jako-osan. Tehokkaita kokonaismääriä voidaan tämän jälkeen antaa kumulatiivisina annoksina, jotka yh- o teenlaskettuna sisältävät farmakologisesti, biologisesti tai kemiallisesti aktiivisia o <m määriä biologisesti tai farmakologisesti aktiivista ainetta, v 25
CD
Käytettävä aktiivisen aineen kokonaismäärä ja eritysesti biologisesti tai kemialli- | sesti aktiivisen aineen kokonaismäärä voidaan määrittää alan ammattikokemuk- oo sen perusteella. Tässä keksinnössä tehtiin kuitenkin se yllättävä havainto, että 00 oo käyttämällä tässä keksinnössä kuvattuja kantaja-aineita on joitakin biologisesti tai
CD
30 kemiallisesti aktiivisia aineita mahdollista annostella erityisen tehokkaasti varsinkin oraalisissa, intranasaalisissa, kielenalaisissa, pohjukaissuolensisäisissä tai ihonalaisissa järjestelmissä. Tästä syystä biologisesti tai kemiallisesti aktiivista 18 ainetta voidaan antaa potilaalle aikaisemmissa kerta-annoslääkemuodoissa tai annostelujärjestelmissä käytettyjä määriä pienempiä määriä ja kuitenkin saavuttaa vastaavaa luokkaa olevat pitoisuudet veressä ja vastaavaa luokkaa olevat terapeuttiset vaikutukset.
5 Tämän keksinnön mukaisen koostumuksen sisältämän kantaja-aineen määrä on annostelun kannalta tehokas määrä ja se voidaan määrittää minkä tahansa nimenomaisen kantaja-aineen tai biologisesti tai kemiallisesti aktiivisen aineen kyseessä ollessa alan ammattikokemuksen perusteella tunnetuilla menetelmillä.
10
Kerta-annoslääkemuodot voivat myös sisältää mitä tahansa lisäaineita; laimenti-mia; hajoamista edistäviä aineita; voiteluaineita; pehmitteitä; väriaineita; ja annostelussa käytet-täviä kantaja-aineita, mukaan lukien mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta vesi, 1,2-propaanidioli, etanoli, oliiviöljy tai mikä tahansa näiden yhdistel-15 mä.
Tämän keksinnön mukaisia koostumuksia tai kerta-annoslääkemuotoja annetaan edullisesti oraalisesti tai injektoimalla pojukaissuolensisäisesti.
20 Tämän keksinnön mukaiset annostelukoostumukset voivat myös sisältää yhtä tai useampaa entsyymi-inhibiittoria. Näitä inhibiittoreja ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, yhdisteet, kuten aktinoniini tai epiaktinoniini ja näiden johdannaiset.
o Näiden yhdisteiden kaavat ovat: δ
(M
i
(M
V Me. Me “ I I ^ il f VyVtV”" CO / O H L o
<M HO
00 CO Me
& 25 CXXVI
Aktinoniini 19
Me^ Me -1 0
\ JL NHOH
T Ϊϊ ίϊ
y OH v O
KO j L Me
CXXVII
Epiaktinoniini Näiden yhdisteiden johdannaisia on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 5 206 384. 5 Aktinoniinijohdannaisten kaava on:
O
il
R5- CT
^ch2 h o
I έΗ V
ch/ 'ch3 R6 cxxviii jossa R5 on sulfoksimetyyli tai karboksyyli tai substituoitu karboksiryhmä, joka on 10 karboksamidi-, hydroksiaminokarbonyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä; R6 on hyd-roksyyli-, alkoksi-, hydroksiamino- tai sulfoksiaminoryhmä. Muita entsyymi-inhibiittoreja ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, aprotiniini (trasyloli) ja Bow-man-Birk’in inhibiittori.
o £ 15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja koostumukset ovat käyttökelpoisia biolo- C\1 ^ gisesti tai kemiallisesti aktiivisten aineiden antamiseen mille tahansa eläimelle, kuten esimerkiksi linnuille; nisäkkäille, kuten kädellisille ja erityisesti ihmisille; ja x hyönteisille. Järjestelmä on erityisen edullinen sellaisten kemiallisesti tai biologi-
CC
sesti aktiivisten aineiden antamiseen, jotka muutoin tuhoutuisivat tai joiden tehok- 00 20 kuus pienenisi olosuhteissa, joihin ne joutuvat ennen kuin aktiivinen aine saavut- 00 σ5 taa kohteena olevan vyöhykkeensä (toisin sanoen alueen, johon koostumuksen sisältämä aktiivisen aineen on määrä vapautua), ja jotka vallitsevat sen eläimen elimistössä, jolle niitä annetaan. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja koostu 20 mukset ovat erityisesti käyttökelpoisia annosteltaessa oraalisesti aktiivisia aineita ja erityisesti aktiivisia aineita, jotka eivät ole tavallisesti annosteltavissa oraalisesti.
Edullisten sovellutusmuotojen selitys 5
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä sitä rajoittamatta. Kaikki osuudet on ilmoitettu paino-osina, ellei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1 10
Yhdiste XIX valmistettiin seuraavasti:
Kolmen litran vetoiseen kolmikaulaiseen keittopulloon kiinnitettiin yläpuolinen mekaaninen sekoitin ja lämpömittari ja pulloa jäähdytettiin jäähauteella. Keittopulloon 15 lisättiin liuos, joka sisälsi 8-aminokapryylihappoa (100,0 g, 0,65 mol) vesipitoisessa 2 M natriumhydroksidissa (1,4 I). Liuoksen lämpötila pidettiin noin 5 °C:ssaja siihen lisättiin annoksittain seitsemän tunnin aikana O-asetyylisalisyloyylikloridia (198,6 g, 0,76 mol, 1,2 eq). Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 12 tunnin ajan, mistä saatiin keltaista homogeenista liuosta. Liuos tehtiin happameksi 1 M suolahapolla si-20 ten, että sen pH-arvoksi saatiin 6,8, ja se uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 600 ml). Vesipitoisen kerroksen pH säädettiin uudelleen arvoon 6,3 ja se uutettiin vielä etyyliasetaatilla (2 x 600 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedet- ° tömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös o ^ liuotettiin uudelleen mahdollisimman pieneen tilavuuteen vesipitoista 2 M natriumi en V 25 hydroksidia ja liuoksen pH oli arvojen 9,5 ja 10 välillä. Seos tehtiin happameksi
CD
^ sekoittamalla sitä 1 M suolahapon kanssa siten, että pH-arvoksi saatiin noin 6,2,
X
£ ja tästä muodostui kiinteää materiaalia. Kiinteä materiaali erotettiin suodattamalla, en pestiin vedellä (3 x 300 ml) ja kiteytettiin uudelleen 55-prosenttisen (v/v) metanolin 00 ” ja veden seoksesta, mistä saatiin yhdistettä XVIII kellanvalkeana kiinteänä ainee- <J> 30 na (99,7 g, 57 %).
Ominaisuudet on lueteltu alla.
21
Sp. 116-117. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,70 (1 H, br s) 11,95 (1 H, br s) 8,81 (1 H, t) 7,82 (1 H, m) 7,38 (1 H, m) 6,84 (2 H, m) 2,36 (2 H, q) 2,18 (2 H, t) 1,50 (4 H, br m) 1,28 (6 H, m). Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle 5 C15H21NO4: C, 64,50; H, 7,58;l N, 5,02. Havaittu tulos: C, 64,26; H, 7,81; N, 4,93.
Samanlaisia menettelytapoja käytettiin yhdisteiden IV, XXVII, ja XXVIII valmistamiseen.
10 Ominaisuudet on lueteltu alla.
Yhdiste IV: Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C11H13NO4: C, 59,9, H, 5,87, N, 6,27. Havaittu tulos: C, 58,89, H, 5,85, N, 6,07, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,8 (2 H, m) 2,3 (2 H, t) 3,1 (2 H, q) 6,9 (2 H, t) 7,4 (1 H, t) 7,8 (1 H, 15 d) 8,85 (1 H, t) 12,0 (1 H, s) 12,15 (1 H, s)
Yhdiste XXVII: Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle Ci8H27N04: C, 67,25, H, 8,48, N, 4,36. Havaittu tulos: C, 67,23, H, 8,57, N, 4,20, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 - 1,26 (m, 12 H) 1,45 -1,51 (m, 4 H) 2,16 (t, 2 H) 20 3,25 (qt, 2 H), 6,85 (t, 2 H), 7,37 (t, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 8,79 (t, 1 H), 11,95 (s, 1 H), 12,72 (s, 1 H) o Yhdiste XXVIII: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (8 H, br m), 1,49 (4 H, m), ™ 2,17 (2 H, t), 3,26 (2 H, m), 6,86 (2 H, m), 7,37 (1 H, m), 7,83 (1 H, m), 8,80 (1 H, V 25 t), 11,95 (1 H, s), 12,73 (1 H, s)
CO
X
£ Esimerkki 1A
00
CM
00 £2 Yhdisteen XIX vaihtoehtoinen synteesi oli seuraava:
CD
30
Viiden litran vetoiseen kolmikaulaiseen keittopulloon asetettiin kuumennusvaippa, yläpuolinen mekaaninen sekoitin, tiputussuppilo ja lämpömittari. Reaktio suoritet- 22 tiin argonatmosfäärissä. Keittopulloon lisättiin hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa (196,7 g, 1,74 mol, 1,10 eq) ja muurahaishappoa (1 I), ja seosta sekoittaessa muodostui valkea liete. Valkeaan lietteeseen lisättiin tiputussuppilon kautta liuosta, joka sisälsi syklo-oktanonia (200,0 g, 1,58 mol, 1,0 eq) muurahaishapossa 5 (600 ml). Kun lisäys oli suoritettu loppuun, tiputussuppilon tilalle asetettiin palau- tusjäähdytin ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen (sisäinen lämpötila noin 105 °C) yhden tunnin ajan, mistä saatiin ruskea liuos. Kun liuos oli jäähdytetty huoneenlämpöön, se yhdistettiin kylläiseen vesipitoiseen ammoniumklori-din (1,5 I) ja veden (1,5 I) seokseen. Vesipitoinen seos uutettiin kloroformilla (3 x 10 1200 ml). Yhdistetyt kloroformikerrokset siirrettiin dekantterilasiin ja seokseen li sättiin hitaasti kylläistä natriumvetykarbonaattia (2 I). Tämän jälkeen kloroformi-kerros erotettiin, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin alipaineessa, mistä saatiin ruskeaa öljyä. Öljy siirrettiin 500 ml:n vetoiseen keittopulloon, jossa oli magneettisekoittaja. Keittopullo asetettiin silikoniöljyhauteeseen ja 15 siihen kiinnitettiin lyhyt vakuumitislauskolonni, jossa oli lämpömittari. Cow- tyyppinen vastaanottoastia yhdistettiin kolmeen 250 ml:n vetoiseen pulloon. 2-atsasyklononanonia (145 g, 65 %, sp. 64 - 69 °C) saatiin vakuumitislauksella [fraktio, jossa tislauskolonnin lämpötila oli alueella 80- 120 °C 400 ja 450 Pa:n (3,0 ja 3,4 mm Hg) suuruisissa paineissa].
20
Viiden litran vetoiseen kolmikaulaiseen keittopulloon kiinnitettiin kuumennusvaip- pa, yläpuolinen mekaaninen sekoitin, palautusjäähdytin ja 29-lämpömittari. Keitto- ° pulloon lisättiin sus-pensio, joka sisälsi 2-atsasyklononanonia (83 g, 0,59 mol, o 1,0 eq) vesipitoisessa 5 M natriumhydroksidissa (650 ml, 3,23 mol, 5,5 eq). Seos-
C\J
T 25 ta kuumennettiin neljän tunnin ajan palautusjäähdyttäen (sisäinen lämpötila noin
CD
110 °C), mistä saatiin läpinäkyvää keltaista liuosta. Kuumennusvaippa ja palautus-“ jäähdytin poistettiin. Kun liuos oli jäähtynyt huoneenlämpöön, se laimennettiin ve- c3 della (650 ml) ja sitä jäähdytettiin edelleen jäähauteessa. Liuokseen lisättiin sitä
CO
samalla sekoittaen annoksittain hienojakoista O-asetyyli-salisyloyylikloridia 30 (114,7 g, 0,59 mol, 1,0 eq) ja jäähdytystä jatkettiin tunnin ajan. Jäähaude poistet tiin 30 minuutin kuluttua tästä ja sekoitusta jatkettiin huoneenlämmössä 21 tuntia, mistä oli tuloksena ruskehtavan keltainen liuos. Seos tehtiin happameksi 2 M rik- 23 kihapolla (noin 850 ml) sitä samalla sekoittaen siten, että sen pH:ksi saatiin noin 1, ja tästä muodostui keltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja se liuotettiin lämpimään metanoliin (1,7 I). Metanoliin lisättiin aktiivihiiltä (noin 5 g) ja liuosta sekoitettiin 10 minuuttia. Aktiivihiili poistettiin suodattamalla ja 5 aktiivihiilijäännös pestiin vielä 300 rnklla metanolia. Yhdistettyihin suodoksiin (toisin sanoen 2 l:aan metanolia) lisättiin vettä (2 I) ja kellanvalkeaa kiinteää materiaalia saostui seoksen saatua olla paikoillaan 4 °C:ssa yön yli. Raakatuote suodatettiin ja se kitey-tettiin uudelleen 65-prosenttisen (v/v) metanolin ja veden seoksesta, mistä saatiin yhdistettä XIX (69,1 g, 42 %) kellanvalkeana kiinteänä aineena.
10
Ominaisuudet on lueteltu alla.
Sp. 116 -117 °C; HPLC,1H-NMR ja alkuaineanalyysi, lasken-nallinen tulos yhdisteelle C15H21NO4: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,02. Havaittu tulos: C, 64,26; H, 7,81; N, 15 4,93.
Esimerkki 2
Yhdiste XXXI valmistettiin seuraavasti: 20 1-aminoundek-10-eeni. Seosta, joka sisälsi 10-undeken-1-olia, (5,00 g, 29,6 mmol, 1 eq), trifenyylifosfiinia (7,70 g, 29,36 mmol, 1 eq) ja ftaali-imidiä ° (4,32 g, 29,36 mmol, 1 eq) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF, 30 ml), sekoitettiin o ^ voi-makkaasti argonin alla. Dietyyliatsodikarboksylaattia (DEAD, 5,11 g,
(M
V 25 29,36 mmol, 1 eq) laimennettiin THF:lla (12 ml) ja se lisättiin seokseen pisaroittain
CD
ruiskun avulla. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktiseosta sekoitettiin huoneen-
X
£ lämmössä 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja seokseen lisättiin eetteriä c3 (30 ml) trifenyylifosfiinioksidin ja hydratsiinidikarboksylaatin saostamiseksi, jotka 00 ” poisettiin suo-dattamalla. Saostuma huudeltiin eetterillä (2 x 30 ml) ja yh-distetyt o 30 suodokset haihdutettiin, mistä saatiin keltaista kiinteää ainetta. Keltainen kiinteä aine trituroitiin lämpimällä heksaaniseoksella (3 x 50 ml) ja suodatettiin. Yhdistetyt 24 heksaaniseokset haihdutettiin, mistä saatiin 1-ftaali-imidyyliundek-10-eeniä keltaisena vahamaisena materiaalina.
Keltainen vahamainen materiaali liuotettiin hydratsiinihyd-raatin (1,47 g, 1 eq, 5 29,36 mmol) etanolipitoiseen liuokseen (38 ml). Seosta kuumennettiin palautus- jäähdyttäen 2 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpöön, siihen lisättiin väkevää suolahappoa (30 ml) ja kiinteä materiaali suodatettiin lasisintterin läpi. Jäännös pestiin vedellä (50 ml) ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin, mistä saatiin keltaista kiinteää materiaalia. Keltainen kiinteä materiaali liuotettiin uudelleen 1 M 10 NaOH:hon (100 ml) ja uutettiin eetterillä (2 x 50 ml). Eetteri kuvattiin ja haihdutettiin, mistä saatiin keltaista öljyä. Öljy puhdistettiin tislaamalla se lasikuula-kolonnissa (Kugelrohr) [noin 13 Pa (0,1 mm Hg), 100 °C), mis-tä saatiin 1-aminoundek-10-eeniä (2) vaaleankeltaisena öljynä (3,29 g, 66 %).
15 Ominaisuudet on lueteltu alla.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 1,23 (14 H, br m), 1,99 (2 H, m), 2,48 (2 H, m), 4,94 (2 H, m), 5,77 (1 H, m).
20 1 -(O-asetyylisalisyloyyliamino)undek-l 0-eeni. O-asetyylisalisyloyylikloridia (3,82 g, 19,25 mmol, 1 eq) THF:ssä (30 ml) jäähdytettiin jäähauteella. Seokseen lisättiin ruiskulla tri-etyyliamiinia (1,95 g 19,25 mmol, 1 eq), minkä jälkeen siihen lisättiin Ιο aminoundek-10-eeniä (3,26 g, 19,25 mmol, 1 eq) THF:ssä (10 ml). Jäähaude δ ™ poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3,5 tuntia. Kun liuotin oli
CNJ
V 25 poistettu, jäännös liuotettiin EtOAc:hen (50 ml) ja pestiin vedellä (2 x 30 ml). Or-
CO
gaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, mistä saatiin 1 -(O-asetyyIisaiisyloyyli-
X
£ amino)undek-10-eeniä värittömänä öljynä ja saanto, 6,59 g, oli kvantitatiivinen.
CO
(M
CO
£2 Ominaisuudet on lueteltu alla.
CD
30 25 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ 1,26 (12 H, brs), 1,47 (2 H, m), 1,99 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 3,15 (2 H, q), 4,95 (2 H, m), 5,78 (1 H, m) 7,15 (1 H, m), 7,30 (1 H, m), 7,50 (2 H, m) 8,24 (1 H, t).
5 Yhdiste XXXI
1-(O-asetyylisalisyloyyliamino)undek-10-eeniä (6,59 g, 19,25 mmol, 1 eq) dikloo-rimetaanissa (108 ml) lisättiin seokseen, joka sisälsi vettä (108 ml), rikkihappoa (9 M, 13 ml), jääetikkaa (2,16 ml) ja metyylitrialkyyli(C8-Cio)ammoniumkloridia 10 (0,32 g) (Adogen® 464, saatavilla yhtiöstä Aldrich Chemical Co.)· Seosta sekoitet tiin voimakkaasti jäähauteella ja siihen lisättiin annoksittain 1,5 tunnin aikana kaliumpermanganaattia (9,13 g, 57,75 mmol, 3 eq). Kun lisäys oli suoritettu, jäähau-de poistettiin ja tulokseksi saatua purppuranpunaista liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 tuntia. Liuos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisättiin ylimääräisen 15 permanganaatin hajottamiseksi natriumvetysulfiittia (6,8 g). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolavedellä (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin natriumhydroksidia (2 M, 50 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos laimennettiin vedellä (50 ml), pestiin eetterillä (50 ml) ja tehtiin 20 happameksi 2 M suolahapolla siten, että sen pH-arvoksi saatiin 1. Muodostui kiinteää materiaalia ja tämä koottiin talteen suodattamalla. Kun kiinteä materiaali oli kiteytetty uudelleen 65-prosenttisen MeOH:n ja H20:n seoksesta, saatiin yhdistet- o tä XXXI kullanruskeana kiinteänä materiaalina (2,78 g, 47 % amiinin perusteella 0 ™ ilmoitettuna).
C\J
V 25
CD
Ominaisuudet on lueteltu alla.
CC
CL
® 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (10 H, br m), 1,51 (4 H, m), 2,17 (2 H, t), § 3,27 (2 H, m), 6,86 (2H, m), 7,37 (1 H m), 7,82 (1 H, m), 8,80 (1 H, t), 11,95 (1 H, 05 30 s), 12,72 (1 H, s).
Tämän keksinnön mukaisia muita yhdisteitä voidaan valmistaa vaikeuksitta noudattaen esimerkeissä 1 ja 2 kuvattuja menettelytapoja.
26
Esimerkit 3 - 9 - Yhdistelmä-kasvuhormonimääritys rotilla in vivo --olosuhteissa 5 Valmistettiin annostelukoostumuksia yhdistämällä modifioituja aminohappoja ja yhdistelmä-humaanikasvuhormonia (rhGH) alla olevassa taulukossa luetellulla tavalla fosfaattipuskuriliuokseen, jonka pH oli noin 7 - 8.
Rotille annettiin annosteluun käytettävää koostumusta anta-malla sitä kielenalai-10 sesti, suun kautta letkulla, pohjukaissuolensisäisesti tai kooloniin. Annostelun vaikutukset määritettiin käyttämällä Medix Biotech, Inc. -yhtiöstä peräisin olevaa rhGH-ELISA-määritystä. Kooloninsisäisen annostelun kyseessä ollessa näyte valmistettiin ja sitä annettiin ravinnotta pidetyille rotille annoksina, jotka sisälsivät 25 mg/kg kantaja-ainetta puskuriliuoksessa, joka sisälsi propyleeniglykolia (0 -15 50 %) ja 1 mg/kg rhGH:ta.
Tulokset on kuvattu alla olevassa taulukossa 1.
Vertailuesimerkki 3A
20 rhGH:ta (6 mg/ml) annettin suun kautta letkulla rotille ja annostelun tuottama tulos määritettiin menetellen esimerkin 5 mukaisesti. Tulokset on kuvattu alla olevassa o taulukossa 1.
δ
(M
i
(M
CD
X
en
CL
00
(M
00 00 h-· σ> 27
Taulukko 1 rhGH:n antaminen in vivo -olosuhteissa
Esi- Kantaja Kantaja- Lääke- Annostelu- Seerumin rhGH- merkki aine aineen aineen menetelmä pitoisuuksien annos annos huippuarvon kes- (mg/kg) (mg/kg) kiarvo ______(ng/ml)_ 3A ei mi- 0 6 oraalinen <10 ±10 tään 5 XIX 200 3 oraalinen 60,92 ± 26,3 6 XIX 25 1 koolonin 111,52 ±16,4 kautta 7 XIX 100__3 kielenalainen 119,14 ±65,6 8 XIX 25 1 nenän- 92,7 ± 73,2 sisäinen 9 XXVII 25 1 koolonin 73,72 ±4,9 kautta 5 Esimerkit 10 -13 - Yhdistelmä-kasvuhormonimääritys rotilla in vivo --olosuhteissa
Annosteluliuosten valmistus o 1 o Annostelureagenssit saatettiin alkuperäiseen kokoonpanoonsa tislatulla vedellä ja δ ^ niiden pH säädettiin arvoon 7,2 - 8,0 joko vesipitoisella suolahapolla tai vesipitoi-
C\J
V sella natriumhydroksidilla. rhGH:n kantaliuos valmistettiin yhdistämällä rhGH:ta, d-
CD
mannitolia ja glysiiniä ja liuottamalla tämä seos 2-prosenttisen glyserolin ja veden
X
£ seokseen. Kantaliuos li-sättiin tämän jälkeen annostelureagenssiliuokseen. Tutkit- £3 15 tiin useita annostelureagenssin ja aktiivisen aineen suhteita.
00 00 σ> 28
Kokeet in vivo -olosuhteissa
Koiraspuolisten Sprague-Dawley-rottien, joiden paino oli 200 - 250 grammaa, annettiin olla ravinnotta 24 tuntia ja niille annettiin 15 minuuttia ennen annostelua 5 ketamiinia (44 mg/kg) ja klooripromatsiinia (1,5 mg/kg). Rotille annettiin yhtä edellä kuvatuista annosteluliuoksista injektoimalla tätä ihonalaisesti, sumuttamalla tätä nenänsisäisesti tai sumuttamalla tätä kielenalaisesti. Verinäytteet otettiin näytesarjana häntävaltimosta seerumin kalsiumkonsentraation määrittämiseksi tai seerumin rhGH-konsentraatioiden määrittämiseksi. Näissä kokeissa annosteltu 10 rhGH:n annos oli 0,1 mg/kg.
Seerumin rhGH-konsentraatiot kvantitoitiin rhGH-entsyymi-immunomääritys-pakkauksella. Nämä tulokset on esitetty taulukossa 2 ja kuvioissa 1 ja 2.
15 Kuviossa 2 edustavat ympyrät vastetta, joka saadaan antamalla kielenalaisesti yhdisteen XlXvesipitoista liuosta ja rhGH-annoksia. Neliöt edustavat vastetta, joka saadaan antamalla nenänsisäisesti yhdisteen XIX vesipitoista liuosta ja rhGH-annoksia. Kolmiot edustavat vastetta, joka saadaan antamalla kooloninsisäisesti yhdisteen XIX vesipitoista liuosta ja rhGH-annoksia. Yhdisteen XIX annos oli 20 25 mg/kg ja rhGH:n annos oli 1 mg/kg.
Vertailuesimerkki 10A
0 δ ^ rhGH:ta (1 mg/kg) annettiin letkun avulla suun kautta rotille ja annostelun tulos dj V 25 määritettiin esimerkin 16 mukaista menetelmää noudattaen. Tulokset on kuvattu cd alla olevassa taulukossa 2.
1 CC Q_ °° Taulukko 2 00 £2 Yhdistelmä-humaanikasvuhormonin (rhGH) biologisen hyötyosuuden parantami- σ> 30 nen annosteluun käytettävän aineen avulla ihon-alaisesti annettuna 29
Esi Annosteluun Annosteluun Seerumin [rhGH]- merkki käytetty ai- käytetyn huippuarvo ne aineen an- nos(mg/kg) 10 XIX 1,0 22 ±3 10A ei mitään 0,0 4±2 11 XIX 2,5 25 ±5 12 XIX 25 30 ±6 13 CIX 1,0 16 ± 3
Esimerkit 14 -15 - Interferonimääritys rotilla in vivo -olosuhteissa 5
Annosteluun käytettävät koostumukset valmistettiin yhdistämällä modifioituja ami-nohappoyhdisteitä ja interferoni a2b:tä alla olevassa taulukossa 3 esitetyllä tavalla Trizma®-hydrokloridipuskuriliuokseen (Tris-HCI) pH-arvossa noin 7 - 8. So-lubilisointiaineeksi lisättiin tarvittaessa propyleeniglykolia (0 - 25 %).
10
Annosteltavaa koostumusta annettiin rotille suun kautta letkun avulla, antamalla sitä pohjukaissuolensisäisesti tai antamalla sitä kooloninsisäisesti. Annostelun tulos määritettiin käyttämällä Biosource, Inc. -yhtiöstä saatua humaani-interferoni-a-ELISA-määritystä.
o 5 15
(M
^ Alla olevassa taulukossa 3 on kuvattu kooloninsisäisen annostelun tulokset.
CO
x Vertai luesi merkki 14A
CC
CL
OO
oo 20 Interferoni a2b:tä (250 pg/kg) annettiin kooloninsisäisesti rotille ja annostelun tulos
CO
σ> määritettiin esimerkin 14 mukaista menettelytapaa noudattaen. Tulokset on kuvat tu alla olevassa taulukossa 3.
30
Taulukko 3
Interferonin annostelu in vivo -olosuhteissa kooloninsisäisesti annettuna
Esi Kantaja- Kantaja- Inter- Seerumin interfe- merkki aine aineen feronin ronipitoisuuksien annos annos huippuarvon kes- ___(mg/kg)__(pg/kg) kiarvo_ 14A ei mitään 0 250 0 15 XIX 100 250 11193 ±8559 5 Esimerkit 16 -17 - Lohen kalsitoniinimääritys rotissa in vivo -olosuhteissa
Annosteluun käytettävät koostumukset valmistettiin yhdistämällä modifioituja aminohappoja ja lohen kalsitoniinia alla olevassa taulukossa 4 esitetyllä tavalla.
400 mg kantaja-ainetta lisättiin 2,9 ml:aan 25-prosenttista vesipitoista pro-10 pyleeniglykolia. Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin ja pH säädettiin arvoon 7,2 natriumhydroksidilla (1,0 N). Seokseen lisättiin sellainen määrä vettä, että koko-naisilavuudeksi saatiin 2,0 ml. Kantaja-aineen lopullinen konsentraatio näytteessä oli 200 mg/ml. Liuokseen lisättiin kalsitoniinia (10 pg). Kalsitoniinin kokonais-konsentraatio oli 2,5 pg/ml.
15
Kunkin näytteen kyseessä ollessa nukutettiin ryhmä ravinnotta pidettyjä rottia. Rotille annettiin annosteltavaa koostumusta suun kautta letkulla, johtamalla sitä koo- ° loninsisäisesti tai antamalla pohjukaissuolensisäisesti. Verinäytteitä koottiin talteen 0 ^ koesarjana häntävaltimosta. Seerumin kalsiumpitoisuus määritettiin tutkimalla se
CM
v 20 Calcium Kit -reagenssipakkauksella (Sigma Chemical Company, St. Louis, Mis-
CD
souri, USA).
CC
CL
c3 Tulokset on kuvattu alla olevassa taulukossa 4.
00 00 r-
CD
25 Taulukko 4
Kalsitoniinin antaminen in vivo -olosuhteissa III lii i 31
Esi Kan Kantaja- Lääke- Annos- Seerumin kal- merkki taja- aineen annos aineen telu- siumpitoisuuden ajne (mg/kg) annos mene- maksimaalinen (pg/kg) telmä pieneneminen (% perustason alapuolella) 16 XIX 10 3 koolonin- 26,49 ±12,3 sisäinen 17 XIX 200 7,5 oraalinen 25,48 ±4,7
Esimerkit 18-21 - Lohen kalsitoniinimääritys in vivo -olosuhteissa
Annosteltavan liuoksen valmistus 5
Annostelureagenssit saatettiin alkuperäiseen muotoonsa tislatulla vedellä ja pH säädettiin arvoon 7,8 - 8,0 joko vesipitoisella suolahapolla tai vesipitoisella natri-umhydroksidilla. sCT-kantaliuos valmistettiin liuottamalla sCT:tä sitruunahappoon (0,085 N). Tämän jälkeen kantaliuos lisättiin annostelureagenssiliuokseen. Tutkit-10 tiin useita erilaisia annostelureagenssin ja aktiivisen aineen suhteita.
Kokeet in vivo -olosuhteissa.
Koiraspuolisia Sprague-Dawley-rottia, joiden paino oli 200 - 250 g, pidettiin ravin- 15 notta 24 tuntia ja niille annettiin 15 minuuttia ennen annostelua ketamiinia ° (44 mg/kg) ja klooripromatsiinia (1,5 mg/kg). Rotille annettiin yhtä edellä kuvatuista o ^ annosteluliuoksista ihonalaisena injektiona. Verinäytteet koottiin koesarjana hän- v tävaltimosta seerumin kalsiumkonsentraation määrittämiseksi.
CD
X
20 Seerumin kalsiumkonsentraatiot kvantitoitiin o-kresoliftaleiinikompleksoni-dj menetelmällä (Sigma) käyttäen UV/VIS-spektrofotometriä (Perkin Elmer). Tulokset on esitetty taulukossa 5.
Esimerkit 38A
25 32
Lohen kalsitoniinia annettiin rotille suun kautta letkulla ja annostelu arvioitiin esimerkin 38 mukaista menettelyä noudattaen. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 5.
5 Taulukko 5
Lohen kalsitoniinin (sCT, annoksina 0,2 pg/kg) biologisen hyötyosuuden parantuminen annostelureagenssilla ihonalaisen antamisen avulla annosteltuna
Esi- Annosteluun Annosteluun Seerumin kalsium-merkki käytetty ai- käytetyn ai- pitoisuuden pienene neen annos neminen prosenttei- ___(pg/kg)__na_ 18 XIX 2 17 ± 3 18A ei mitään 0 17 ±2 19 XIX 20 25 ±4 20 XIX 200 25 ±5 21 XIX 2000 26 ±5 10
Esimerkit 22 - 25 - Hepariinimäääritys rotilla in vivo -olosuhteissa
Annosteltavat koostumukset valmistettiin yhdistämällä modifioituja aminohappoja ja hepariinia taulukossa 4 luetellulla tavalla. 900 mg kantaja-ainetta liuotettiin koe- o o 15 putkessa 3 ml:aan propyleeniglykolia ja 0,299 g natriumhepariinia liuotettiin c\i cvj 3 ml:aan vettä. Liuokset yhdistettiin pyörresekoittamalla. Tulokseksi saatuun cd seokseen lisättiin niin paljon natriumhydroksidia (10 M), että saatiin aikaan liuos, x pH säädettiin tämän jälkeen arvoon 7,4 ± 0,5 väkevällä suolahapolla ja lopullista
CL
liuosta käsiteltiin ultraäänellä 40 °C:ssa 30 minuuttia.
00 ω 20 00 h*.
σ> Annosteltavia koostumuksia annettiin letkulla suun kautta ryhmälle rottia, joita oli pidetty ravinnotta ja jotka olivat tajuissaan. Verinäytteet koottiin sydän-punktiolla ketamiinin (44 mg/kg) antamisen jälkeen. Hepariiniaktiivisuus määritettiin käyttämällä aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT) julkaisun Henry, J.B., Cli- 33 nical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA,; WB Saunders (1979) mukaista menetelmää noudattaen.
Tulokset on kuvattu alla olevassa taulukossa 6.
5
Vertailuesimerkki 22A
Hepariinia (100 mg/kg) annettiin rotille letkulla suun kautta ja hepariiniaktiivisuus määritettiin esimerkin 44 mukaista menettelytapaa noudattaen.
10
Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 6.
Taulukko 6
Hepariinin antaminen in vivo -olosuhteissa suun kautta annettuna 15 _____
Esi Kantaja-aine Kantaja- Lääke- APTT:n huippuarvon merkkj aineen aineen keskiarvo annos annos (s) ___(mg/kg)__(mg/kg)__ 22A ei mitään ei mitään 100 20,7 ±0,17 23 XIX 300 100 119,99 ±56,3 24 XXXI 50 25 127,56 ±22,97 25 XXXI 50 10 50,85 ±9,1 o ----- δ
CM
^ Esimerkki 26
CD
x Noudatettiin esimerkin 44 mukaista menetelmää mutta hepariinin tilalla käytettiin ir “ 20 pienimoolimassaista hepariinia ja solubilisointiin käytetyn propyleeniglykolin ja ve ro gj den määriä vaihdeltiin tarvittaessa, ro I'--
CD
Esimerkit 27 - 29 - Lisäkilpirauhashormonimääritys rotilla in vivo-olosuhteissa 25 34
Annosteltavien liuosten valmistus
Annostelureagenssit saatettiin alkuperäiseen muotoonsa tislatulla vedellä ja/tai propyleeniglykolilla ja näennäinen pH säädettiin arvoon 7,2 - 8,0 joko vesipitoisella 5 suolahapolla tai vesipitoisella natriumhydroksidilla. Lisäkilpirauhashormonin kanta-liuos valmistettiin liuottamalla lisäkilpirauhashormoni veteen. Tämän jälkeen lisä-kilpirauhashormoniliuos lisättiin annostelureagenssiliuokseen. Tutkittiin useita erilaisia annostelureagenssin ja aktiivisen aineen suhteita.
10 Kokeet in vivo -olosuhteissa
Koiraspuolisia Sprague-Dawley -rottia, joiden paino oli 200 - 250 g, pidettiin ravinnotta 24 tuntia ja niille annettiin 15 minuuttia ennen annostelua ketamiinia (44 mg/kg) ja klooripromatsiinia (1,5 mg/kg). Rotille annettiin yhtä edellä kuvatuista 15 annosteluliuoksista letkulla suun kautta tai johtamalla niitä kooloninsisäisesti. Verinäytteet koottiin koesarjana häntävaltimosta seerumin lisäkilpirauhashormoni-kon-sentraation määrittämiseksi.
Seerumin lisäkilpirauhashormonikonsentraatiot kvantitoitiin lisäkilpirauhashormo-20 nin radioimmunomääritysreagenssipakkauksella.
Oraalinen antaminen in vivo -olosuhteissa o δ ^ Liuosten, jotka sisälsivät lisäkilpirauhashormonia (PTH) ja annostelureagensseja,
C\J
v 25 joissa ei oltu käytetty α-aminohappoa, antamista suun kautta tutkittiin rotilla in vivo cd -olosuhteissa. Tulokset osoittavat, että lisäkilpirauhashormonin biologinen hyöty-
X
£ osuus oraalisesti annettuna lisääntyi merkittävästi verrattuna pelkän aktiivisen ai- £3 neen antamiseen samalla tavoin. Koetulokset on esitetty taulukossa 7.
00 00 i^.
O) 35
Taulukko 7
Lisäkilpirauhashormonin (PTH) oraalisen biologisen hyötyosuuden parantuminen annostelureagenssin avulla 5 ______
Esi- Kantaja- Kantaja- Antamis- Aktiivisen Seerumin merkki aine aineen menetelmä aineen [PTH]-arvon annos annos huippuarvo ___mg/kg____(pg/kg) 27 XIX 100 koolonin- 25 130 ±20 sisäinen 28 XIX 250 oraalinen 100 75 ± 25 29 XIX 50 oraalinen 25 20 ± 6 o δ cv cv
CD
X
en
CL
00
(M
00 00 h-· σ>

Claims (22)

1. H O Yhdiste XIX tai sen suolaa; ja (b)biologisesti aktiivista ainetta.
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on OH O ΛΛ/(εΗΛΎοΗ H ° jossa
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on OH O H O Yhdiste XXXI tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on OH O IJ H o
4. Koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää (a) aktiivista ainetta; ja 10 (b) yhdistettä, joka on: | OH O I AAn''™· ύ°η X AsJ H ° CL 00 (M oo jossa h-. σ> Yhdiste_n IV 3
5 Yhdiste XIX tai sen suola.
5 Yhdiste_n XIX 7 XXVII 10 XXVIII 8 XXIX 6
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu Q_ 5 5 oq biologisesti aktiivinen aine on peptidi, mukopolysakkaridi, hiilihydraatti, lipidi, pesti- oo 10 sidi tai mikä tahansa näiden yhdistelmä. i^· σ>
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu biologisesti aktiivinen aine on humaanikasvuhormoni; naudan kasvuhormoni; kasvuhormonia vapauttava hormoni; interferoni; interleukiini-ll; insuliini; hepariini, kal-sitoniini; erytropoietiini; eteispeptidi; antigeeni; monoklonaalinen vasta-aine; soma- tostatiini; adrenokortikotropiini; gonadotropiinia vapauttava hormoni; oksitosiini; vasopressiini; kromolynnatrium; vankomysiini, lisäkilpirauhashormoni, desfer-roksamiini (DFO) tai mikä tahansa näiden yhdistelmä.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 4-7 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että 5 koostumus soveltuu annettavaksi oraalisesti, nenänsisäisesti, kielenalaisesti, poh-jukaissuolensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti aktiivisen aineen tarpeessa olevalle eläimelle.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että aktiivinen aine on biologisesti aktiivinen aine ja että koostumus soveltuu annettavaksi oraali- 10 sesti eläimelle.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 4-9 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää (a) yhdistettä, jolla on kaava OH o I A H o
10 LIV 2 OH Ci 1 h OH 0 δ ^ jossa C\] CD Yhdiste_n ^ 15 LIU 3 * LIV 2 00 (M 00 00 h-· 01 O OH O V H Yhdiste XCIV O O i I V^ H Yhdiste CVI co2h o OH O Ol^f li ^ H Yhdiste CIX ° 5 tai jokin näiden suola, o (M c\i 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu aktiivinen aine on biologisesti aktiivinen aine tai kemiallisesti aktiivinen aine.
10 XXX 11 XXXI 9 | I H o c3 jossa (M ^ 15 Yhdiste_n LIV 2 X | I i jossa Yhdiste_n LIU 3 LVI 2 5 O OH O | I. ^ H Yhdiste XCIV O O Xfr^ H Yhdiste CVI 0 io δ cm , . , tai CM Z co2h o ί OH O ” n H en s | H Yhdiste CIX tai jokin näiden suola.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologisesti ti aktiivinen aine on hepariini. X £ 20
12. Jonkin patenttivaatimuksen 4-9 Koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 00 oo (a) yhdistettä, jolla on kaava h-. σ> OH O
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologises-5 ti aktiivinen aine on humaanikasvuhormoni.
14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on interferoni.
15. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on kalsitoniini.
15 Yhdiste XXXI tai sen suolaa; ja o ς (b) biologisesti aktiivista ainetta. (M i
15 XIX 7 XXVII 10 XXVIII 8 XXIX 6 XXX 11 XXXI 9 5 ON O M jossa Yhdiste_n LII 1
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologises ti aktiivinen aine on lohen kalsitoniini.
17. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on hepariini.
18. Jonkin patenttivaatimuksen 10-17 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että 15 mainittu koostumus soveltuu annosteltavaksi oraalisesti.
° 19. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että biologises- o ti aktiivinen aine on lisäkilpirauhashormoni. C\l
& 20. Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu me- χ netelmä käsittää sen, että yhdistetään: CC CL oo 20 (a) vähintään yhtä biologisesti aktiivista ainetta; (M oo (b) vähintään yhtä patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä; ja σ> (c) mahdollisesti annosteluun käytettävää kantaja-ainetta.
21. Kerta-annoslääkemuoto, tunnettu siitä, että se sisältää: (A) patenttivaatimuksen 4 mukaista koostumusta; ja (B) (a) lisäainetta, (b) laimenninta, (c) hajoamista edistävää ainetta, (d) voiteluainetta, 5 (e) pehmitettä, (f) väriainetta, (g) annostelussa käytettävää kantaja-ainetta tai (h) mitä tahansa näiden yhdistelmää.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen kerta-annoslääkemuoto, tunnettu siitä, 10 että se käsittää tabletin, kapselin tai nesteen. o δ (M (M CD X en CL 00 (M 00 00 h-· σ>
FI973828A 1995-03-31 1997-09-29 Yhdisteitä ja koostumuksia aktiivisten aineiden annostelemiseksi FI121748B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US311195 1994-09-23
US08/414,654 US5650386A (en) 1995-03-31 1995-03-31 Compositions for oral delivery of active agents
US41465495 1995-03-31
US311195P 1995-09-01 1995-09-01
US9604580 1996-04-01
PCT/US1996/004580 WO1996030036A1 (en) 1995-03-31 1996-04-01 Compounds and compositions for delivering active agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI973828A0 FI973828A0 (fi) 1997-09-29
FI973828A FI973828A (fi) 1997-09-29
FI121748B true FI121748B (fi) 2011-03-31

Family

ID=26671337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI973828A FI121748B (fi) 1995-03-31 1997-09-29 Yhdisteitä ja koostumuksia aktiivisten aineiden annostelemiseksi

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5650386A (fi)
JP (3) JP3647041B2 (fi)
CA (1) CA2214323C (fi)
FI (1) FI121748B (fi)
HK (1) HK1017995A1 (fi)
NO (1) NO325621B1 (fi)
NZ (1) NZ307319A (fi)
PL (1) PL188523B1 (fi)
PT (1) PT817643E (fi)
RU (1) RU2203268C2 (fi)
TR (1) TR199701071T2 (fi)
WO (1) WO1996030036A1 (fi)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6916489B2 (en) * 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US20010003001A1 (en) * 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) * 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
AU7072596A (en) 1995-09-11 1997-04-01 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
CA2243643A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Susan Haas Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5776888A (en) * 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2279331C (en) * 1997-02-07 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) * 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
PT993831E (pt) * 1997-02-07 2008-02-12 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para administrar agentes activos
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
GEP20032921B (en) * 1997-12-17 2003-03-25 Merck & Co Inc Integrin Receptor Antagonists Pharmaceutical Compositions Containing the Same and Methods for Treatment
US6165458A (en) * 1997-12-26 2000-12-26 Pharmaderm Laboratories Ltd. Composition and method for dermal and transdermal administration of a cytokine
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
NZ509238A (en) * 1998-07-27 2003-07-25 Emisphere Tech Inc Pulmonary delivery of active agents the carrier containing acylated or sulfonated amino acids
US6991798B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU5471199A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1338924A (zh) 1999-01-08 2002-03-06 艾米斯菲尔技术有限公司 聚合物输送剂和输送剂化合物
WO2000046182A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
US7084279B1 (en) 1999-02-11 2006-08-01 Emisphere Technologies Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000048589A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000050386A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
IL145546A0 (en) 1999-04-05 2002-06-30 Emisphere Tech Inc Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
WO2001032130A2 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU1594801A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Emisphere Technologies, Inc. Liquid heparin formulation
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE387430T1 (de) * 1999-12-16 2008-03-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe
US7151191B2 (en) * 2000-01-13 2006-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN100482637C (zh) * 2000-06-29 2009-04-29 艾米斯菲尔技术有限公司 用于投递活性剂的化合物和组合物
AU2001296865A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Emisphere Technologies, Inc. (5-(2-hydroxy-4-chlorobenzoyl) aminovaleric acid and salts thereof and compositions containing the same for delivering active agents
WO2002070438A2 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
US20030225300A1 (en) * 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1390383B1 (en) * 2001-05-11 2012-02-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense permeation enhancers
CA2446622C (en) * 2001-05-11 2012-08-14 Elan Corporation, Plc Isostearic acid salts as permeation enhancers
BRPI0209748B1 (pt) 2001-06-01 2015-11-24 Novartis Ag composição farmacêutica para administração oral compreendendo hormonio paratireoide(pth), e seu uso
AU2002352974A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
JP2005514440A (ja) 2001-12-21 2005-05-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アミドおよび／またはエステルを含有する、賦形剤化合物を含む、医用エアロゾル組成物
JP4508646B2 (ja) 2002-01-09 2010-07-21 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムの多形体
EP2409569B1 (en) * 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
EP1542704A1 (en) * 2002-04-18 2005-06-22 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US20050009748A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
CA2528465A1 (en) * 2003-06-09 2005-01-20 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of growth hormone
PT1651248E (pt) * 2003-07-11 2009-11-10 Novartis Ag Composições farmacêuticas para dose oral compreendendo um agente de administração na forma micronizada
BRPI0413676B8 (pt) * 2003-08-20 2021-05-25 Lilly Co Eli compostos derivados de oxazol e oxadiazol e composições farmacêuticas úteis para a liberação oral de composto de peptídeo semelhante a glucagon-1 (glp-1) ou de peptídeo agonista de receptores de melatonina tipo 4 (mc4)
ES2278346T3 (es) 2003-08-20 2007-08-01 Eli Lilly And Company Compuestos, procedimientos y formulaciones para suministro oral de un compuesto peptido (glp)-1 del tipo de glucagon o un peptido agonista (glp)-4 del receptor 4 de melacortina (mc4).
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
WO2005072061A2 (en) 2004-02-02 2005-08-11 Biosight Ltd. Conjugates for cancer therapy and diagnosis
BRPI0510226A (pt) * 2004-05-06 2007-10-23 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida
AU2005240213B8 (en) 2004-05-06 2011-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
AU2005244904B2 (en) * 2004-05-14 2011-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
RU2530889C2 (ru) * 2004-05-14 2014-10-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Соединения и составы для доставки активных веществ
WO2005117854A2 (en) 2004-05-14 2005-12-15 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
EP1750721A4 (en) * 2004-05-19 2012-10-31 Emisphere Tech Inc TOPICAL FORMULATIONS BASED ON CROMOGLYCIC ACID
US20050261241A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Celsus Biopharmaceuticals, Inc. Use of dermatan sulfates and/or desulfated heparins to treat or prevent heparinoid-induced autoimmune responses
NZ551455A (en) 2004-05-19 2012-03-30 Emisphere Tech Inc Acyclovir formulations
US9399054B2 (en) * 2004-07-12 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
CN101014360A (zh) 2004-08-03 2007-08-08 埃米斯菲尔技术公司 抗糖尿病口服胰岛素－双胍组合物
US20060078623A1 (en) * 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
ES2535311T3 (es) 2004-12-29 2015-05-08 Emisphere Technologies, Inc. Formulaciones farmacéuticas de sales de galio
WO2006076692A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
WO2007011958A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
ZA200803283B (en) * 2005-11-04 2009-11-25 Genta Inc Pharmaceutical gallium compositions and methods
RU2437662C2 (ru) * 2006-04-07 2011-12-27 Меррион Рисерч Iii Лимитед Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая усилитель
WO2007121318A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
WO2007133944A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
WO2007146234A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Ii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US9364502B2 (en) * 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
ES2296529B1 (es) * 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
CA2662853C (en) 2006-08-31 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
KR101081149B1 (ko) 2006-09-07 2011-11-07 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｓｎａｃ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
CA2939778C (en) 2007-01-31 2019-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
EP2134351B1 (en) 2007-03-13 2016-04-27 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the sustained release of chromium
EP2142562B1 (en) 2007-03-28 2013-07-03 President and Fellows of Harvard College Stitched polypeptides
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
KR101344369B1 (ko) 2007-11-02 2013-12-24 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 비타민 ｂ12 결핍 치료방법
JP5484316B2 (ja) * 2008-02-28 2014-05-07 財団法人乙卯研究所 芳香族アミド誘導体
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2723558A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
WO2010072228A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Xigen S.A. Novel transporter constructs and transporter cargo conjugate molecules
AR075613A1 (es) * 2009-02-25 2011-04-20 Merrion Res Iii Ltd Composicion y suministro de drogas de bifosfonato. metodo de tratamiento
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2011017346A2 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
CN102596894B (zh) * 2009-10-28 2015-05-20 埃克斯利亚制药有限公司 2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸及其在制备肽如杆菌肽中的应用
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
TWI590829B (zh) * 2010-02-24 2017-07-11 艾米斯菲爾科技股份有限公司 口服ｂ１２的療法
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
EP2603600B1 (en) 2010-08-13 2018-11-21 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AP2013006953A0 (en) 2010-12-07 2013-06-30 Bayer Ip Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
CA2819234A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US8618125B2 (en) 2011-01-14 2013-12-31 Heptiva LLC Composition comprising hepatic therapeutic active for treating liver diseases, certain cancers and liver health maintenance
AU2012223282B2 (en) 2011-03-01 2017-02-02 Nutrition 21, Llc Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders
WO2012130193A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Zentiva, K.S. Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
RS59380B1 (sr) * 2011-06-08 2019-11-29 Nitto Denko Corp Jedinjenja za ciljanje isporuke leka i pojačavanje sirnk aktivnosti
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
KR20140100937A (ko) 2011-10-18 2014-08-18 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
WO2013123266A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
HUE063336T2 (hu) 2012-03-19 2024-01-28 Cidara Therapeutics Inc Adagolási rend echinokandin osztályba tartozó vegyületekhez
CN111494324B (zh) 2012-03-22 2023-05-16 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
HUE039406T2 (hu) 2012-03-22 2018-12-28 Novo Nordisk As GLP-1 peptid készítményei és azok elõállítása
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
PT2858974T (pt) * 2012-06-08 2018-11-29 Nitto Denko Corp Lípidos para formulações de administração de agentes terapêuticos
AU2013318338B2 (en) 2012-09-21 2017-05-25 Intensity Therapeutics, Inc Method of treating cancer
US9604919B2 (en) 2012-11-01 2017-03-28 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
AU2013366974B2 (en) * 2012-12-28 2017-11-02 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamic acid amide derivative
PT2991671T (pt) 2013-05-02 2018-11-05 Novo Nordisk As Dosagem oral de compostos de glp-1
BR112017005598A2 (pt) 2014-09-24 2017-12-12 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
EP3294318A4 (en) 2015-03-20 2019-04-03 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AND USES THEREOF
CN108289905A (zh) 2015-12-03 2018-07-17 拜欧赛特有限公司 用于癌症疗法的阿糖胞苷缀合物
CA3007065C (en) 2015-12-03 2023-02-14 Biosight Ltd. Salts of conjugates for cancer therapy
AU2017217466A1 (en) 2016-02-11 2018-08-23 Nutrition 21, Llc Chromium containing compositions for improving health and fitness
MX2018012913A (es) * 2016-04-22 2019-01-30 Receptor Life Sciences Inc Compuestos medicinales y suplementos nutricionales de base vegetal de rapida accion.
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN111164098A (zh) 2017-07-19 2020-05-15 诺沃挪第克公司 Egf(a)类似物、其制品、制剂和用途
HUE063787T2 (hu) 2018-02-02 2024-01-28 Novo Nordisk As Egy GLP-1 agonistát, egy N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) kaprilsav sót és egy síkosítóanyagot tartalmazó szilárd készítmények
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN114222581A (zh) 2019-08-07 2022-03-22 诺和诺德股份有限公司 包含egf(a)衍生物和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
US20220323360A1 (en) 2019-09-06 2022-10-13 Novo Nordisk A/S Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
CN114728042A (zh) 2019-11-06 2022-07-08 诺和诺德股份有限公司 用于痴呆的glp-1受体激动剂
PE20221458A1 (es) 2019-11-07 2022-09-21 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden un inhibidor de pcsk9 y una sal de acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico
US20220395559A1 (en) 2019-11-07 2022-12-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
KR20230015414A (ko) 2020-05-29 2023-01-31 항저우 사이윈드 바이오사이언시즈 컴퍼니 리미티드 칼륨 n-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트결정 다형체 및 이의 제조 방법과 용도
EP4292583A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 MEDRx Co., Ltd. Composition in which absorbability of poorly-absorbable drug is improved
WO2022221629A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Navinta Iii Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CR20230471A (es) 2021-04-22 2023-11-01 Civi Biopharma Inc Administración oral de oligonucleótidos
CN117561072A (zh) 2021-06-25 2024-02-13 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
WO2023285580A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Tablet comprising a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US24899A (en) * 1859-07-26 Edwabd f
US2671451A (en) * 1952-06-16 1954-03-09 Stephen J Bolger Remedial pill
BE530010A (fi) 1953-06-30
US2868740A (en) * 1954-03-25 1959-01-13 Swift & Co Method of copolymerizing acrylic or methacrylic acid with proteinaceous material and product obtained
US2862918A (en) * 1956-03-12 1958-12-02 Glidden Co Acylated, isolated, partially-hydrolyzed, soya protein and process
NL108169C (fi) * 1957-01-30
US3057344A (en) * 1957-05-21 1962-10-09 Abella Carlos Alberto Capsule for the study of the digestive tract and method of using the same
US3016308A (en) * 1957-08-06 1962-01-09 Moore Business Forms Inc Recording paper coated with microscopic capsules of coloring material, capsules and method of making
US3052655A (en) * 1958-08-01 1962-09-04 Sidney W Fox Thermal polymerization of amino acid mixtures containing aspartic acid or a thermal precursor of aspartic acid
US3076790A (en) * 1958-08-01 1963-02-05 Sidney W Fox Method of making copolymers of amino acids containing glutamic acid
FR1468601A (fr) 1958-12-22 1967-02-10 Ncr Co Procédé de formation d'enduits protecteurs pour des particules solides et liquides
FR1351358A (fr) 1958-12-22 1964-02-07 Ncr Co Procédé de formation de revêtements imperméables pour des matières en particules par séparation de phases liquides
GB929401A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co Encapsulated emulsions and processes for their preparation
NL246985A (fi) * 1958-12-31
US3170802A (en) * 1960-12-14 1965-02-23 Zh Noda Sangyo Kagaku Kenkyush Method for treatment of soybean proteins
GB1075952A (en) 1962-12-31 1967-07-19 Gelatine And Glue Res Ass Microscopic capsules and methods of making them
US3748277A (en) * 1965-10-14 1973-07-24 Ncr Co Process of forming minute capsules
US3474777A (en) * 1966-02-10 1969-10-28 Amp Inc Method of administering therapeutic agents
US3576758A (en) * 1966-10-17 1971-04-27 Ncr Co Treatment of polypeptide-containing hydrophilic polymeric capsule wall material with uranium and vanadium compounds
US3491093A (en) * 1967-11-29 1970-01-20 Endo Lab Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles
US3565559A (en) * 1968-03-11 1971-02-23 Sumitomo Chemical Co Process for making microcapsules
US3574832A (en) * 1968-05-29 1971-04-13 American Cyanamid Co Therapeutic heparin-surfactant compositions
GB1236885A (en) 1968-09-28 1971-06-23 Fuji Photo Film Co Ltd Method of making multi-wall capsules
US3567650A (en) * 1969-02-14 1971-03-02 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3725113A (en) * 1970-12-17 1973-04-03 Research Corp Blood compatible microencapsulated detoxicants and method for making
US3822348A (en) * 1970-12-28 1974-07-02 Toyo Jozo Kk Hormone-like substance having serum calcium reducing property
US3962416A (en) * 1971-01-25 1976-06-08 Sol Katzen Preserved nutrients and products
IL36670A (en) * 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US3794561A (en) * 1971-09-30 1974-02-26 Sasaki T Biologically active peptide and method of preparing the same
US3795739A (en) * 1972-02-14 1974-03-05 Hoffmann La Roche Treatment of parkinson disease
JPS5210427B2 (fi) * 1972-07-19 1977-03-24
CA1045977A (en) 1973-05-17 1979-01-09 Arthur D. Little Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US3939253A (en) * 1973-11-02 1976-02-17 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
GB1459488A (en) * 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4061466A (en) * 1974-10-16 1977-12-06 Ingvar Gosta Holger Sjoholm Biologically active composition and the use thereof
US4183849A (en) * 1975-01-15 1980-01-15 Nordisk Insulinlaboratorium Therapeutic insulin preparation and a process for the production of a stable insulin preparation with protracted effect
US4048268A (en) * 1975-02-19 1977-09-13 Eli Lilly And Company Stabilization method
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
US4117801A (en) * 1976-06-10 1978-10-03 Eastman Kodak Company Apparatus for spray coating discrete particles
US4357259A (en) * 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4217370A (en) * 1977-08-25 1980-08-12 Blue Wing Corporation Lipid-containing feed supplements and foodstuffs
US4199561A (en) * 1979-02-26 1980-04-22 The Dow Chemical Company Coated nutrients and medicaments for veterinary use
US4352883A (en) * 1979-03-28 1982-10-05 Damon Corporation Encapsulation of biological material
US4345588A (en) * 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
US4272506A (en) * 1979-08-31 1981-06-09 Syva Company Purification of reagents by disulfide immobilization
HU181009B (en) * 1980-01-18 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group
NZ196349A (en) * 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
IT1148784B (it) * 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
DE3016170A1 (de) * 1980-04-26 1981-10-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrokapseln mit definierter oeffnungstemperatur, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US4289759A (en) * 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4442090A (en) * 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) * 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
US4483807A (en) * 1981-01-27 1984-11-20 Japan Atomic Energy Research Institute Process for producing a slow release composite
JPS58140026A (ja) * 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
FR2509175B1 (fr) 1981-03-06 1987-01-16 Toyo Jozo Kk Preparation therapeutique ayant d'excellentes proprietes d'absorption
NZ201010A (en) 1981-06-19 1986-02-21 Ciba Geigy Ag The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine
US4446138A (en) * 1982-02-10 1984-05-01 Pack Howard M Method and composition for reducing weight
CA1241646A (en) * 1982-02-22 1988-09-06 Adolfo J. De Bold Atrial natriuretic factor
CA1262238C (en) 1982-09-30 1989-10-10 HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST BACTERIAL TOXINS
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4473620A (en) * 1982-12-23 1984-09-25 Eastman Kodak Company Encapsulated butylated hydroxyanisole
US4886663A (en) * 1983-01-03 1989-12-12 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic heat-stable enterotoxin polypeptide of Escherichia coli and multimers thereof
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
CA1196862A (en) * 1983-06-01 1985-11-19 Anthony M.F. Sun Microencapsulation of living tissue and cells
CA1196863A (en) * 1983-06-08 1985-11-19 Mattheus F.A. Goosen Slow release injectable insulin composition
US4462839A (en) * 1983-06-16 1984-07-31 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4608278A (en) * 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
US4671954A (en) * 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US4590265A (en) * 1984-02-17 1986-05-20 Eastman Kodak Company Carboxylated cellulose ester and manufacture thereof
JPS60176549A (ja) * 1984-02-22 1985-09-10 Nisshin Oil Mills Ltd:The たん白分解物の製造法
US4703042A (en) * 1984-05-21 1987-10-27 Bodor Nicholas S Orally active heparin salts containing multivalent cationic units
FR2565102B1 (fr) * 1984-06-05 1987-03-20 Paris Sud Universite Microcapsules biodegradables a base de serumalbumine, leur preparation et leur application a la liberation in situ de medicuments
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
IT1177384B (it) * 1984-12-12 1987-08-26 Boeehringer Biochemia Robin Sp Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione
US4708952A (en) * 1985-02-06 1987-11-24 Aida Salatinjants Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference
CS254355B1 (en) * 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
US4897444A (en) * 1985-05-31 1990-01-30 The Research Foundation Of The State University Of New York Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation
US4757024A (en) * 1985-05-31 1988-07-12 Biostar Medical Products, Inc. Immune complex detection method and article using immunologically non-specific immunoglobulins
US4789734A (en) * 1985-08-06 1988-12-06 La Jolla Cancer Research Foundation Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue
IT1214629B (it) * 1985-08-29 1990-01-18 Formenti Farmaceutici Spa Procedimento di microincapsulazione di un medicamento,medicamento cosi'preparato,e composizioni farmaceutiche che lo comprendono
ATE68968T1 (de) * 1985-11-22 1991-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Liposomzusammensetzung.
IT1188550B (it) * 1986-02-07 1988-01-14 Sclavo Spa Peptide sintetico ad attivita' interleukina 1 umana
US4919939A (en) * 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
NZ221411A (en) 1986-08-11 1989-10-27 Innovata Biomed Ltd Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant
US4837381A (en) * 1986-08-11 1989-06-06 American Cyanamid Company Compositions for parenteral administration and their use
US5077278A (en) * 1987-01-23 1991-12-31 Pfizer Inc. Non-natural demethylavermectins compositions and method of use
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
MX12394A (es) 1987-07-23 1993-12-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento par la obtencion de carbamatos de polietilenglicol.
US4895725A (en) * 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
US5067961A (en) * 1988-02-18 1991-11-26 Autogenesis Technologies, Inc. Non-biodegradable two phase corneal implant and method for preparing same
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5055300A (en) * 1988-06-17 1991-10-08 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
FR2636238B1 (fr) * 1988-09-14 1994-01-21 Morelle Jean Nouvelles compositions antisudorales
GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
GB8823731D0 (en) 1988-10-10 1988-11-16 Smith Kline French Lab Biologically active compounds
US5039481A (en) * 1988-12-16 1991-08-13 Clean Air, Inc. Aliphatic polycarboxylic acids as air purification compositions
US4976968A (en) * 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
US4983402A (en) * 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
CA2012306A1 (en) 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5122367A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone
US4963364A (en) * 1989-04-10 1990-10-16 Fox Sidney W Microencapsulated antitumor agent
US5100918A (en) * 1989-05-25 1992-03-31 Sterling Drug, Inc. Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen
US4996292A (en) * 1989-06-30 1991-02-26 Fox Sidney W Self-sealing artificial skin comprising copoly-alpha-amino acid
JP2911496B2 (ja) 1989-09-11 1999-06-23 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5216124A (en) 1989-12-15 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Substituted cyclic tetrapeptides
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
FR2658076B1 (fr) 1990-02-12 1992-06-12 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant des copolymeres d'aminoacides, utile comme agent hydratant.
JPH05268986A (ja) 1990-03-19 1993-10-19 Bristol Myers Squibb Co モノクローナル抗体及びリンパ球の活性法
JP3249147B2 (ja) 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
JPH05239021A (ja) * 1990-09-04 1993-09-17 Microbial Chem Res Found 新規なアクチノニン誘導体
US5418010A (en) 1990-10-05 1995-05-23 Griffith Laboratories Worldwide, Inc. Microencapsulation process
DE4033419A1 (de) * 1990-10-20 1992-04-23 Wolman Gmbh Dr Polymere stickstoffverbindungen und metall fixierende saeuren enthaltende holzschutzmittel
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
US5244653A (en) 1991-05-01 1993-09-14 Isp Chemicals Inc. Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative
US5250236A (en) 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
ZA93929B (en) 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
IL109403A0 (en) * 1993-04-22 1994-07-31 Emisphere Tech Inc Oral drug delivery compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
NO974495D0 (no) 1997-09-29
WO1996030036A1 (en) 1996-10-03
JP3647041B2 (ja) 2005-05-11
PT817643E (pt) 2007-05-31
NO325621B1 (no) 2008-06-30
CA2214323C (en) 2008-07-29
JP2003313157A (ja) 2003-11-06
NO974495L (no) 1997-11-28
PL322494A1 (en) 1998-02-02
MX9707088A (es) 1997-11-29
CA2214323A1 (en) 1996-10-03
PL188523B1 (pl) 2005-02-28
FI973828A0 (fi) 1997-09-29
JP2002506418A (ja) 2002-02-26
RU2203268C2 (ru) 2003-04-27
NZ307319A (en) 1999-10-28
TR199701071T2 (xx) 1999-03-22
HK1017995A1 (en) 1999-12-10
JP2007077170A (ja) 2007-03-29
US5650386A (en) 1997-07-22
FI973828A (fi) 1997-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI121748B (fi) Yhdisteitä ja koostumuksia aktiivisten aineiden annostelemiseksi
US5989539A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
JP4223547B2 (ja) 活性剤デリバリー用化合物および組成物
US6428780B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6344213B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6071510A (en) Modified amino acids and compositions comprising the same for delivering active agents
US6663887B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
EP0817643B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
KR100489667B1 (ko) 활성제전달용화합물및조성물
MXPA97007088A (en) Compounds and compositions to supply acti agents
MXPA97002899A (en) Compounds and compositions to supply acti agents

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 121748

Country of ref document: FI

MA Patent expired