PL188523B1 - Modyfikowane aminokwasy i kompozycje do dostarczania substancji aktywnych, postać dawki jednostkowej, zastosowanie modyfikowanych aminokwasów i sposób wytwarzania modyfikowanych aminokwasów - Google Patents

Modyfikowane aminokwasy i kompozycje do dostarczania substancji aktywnych, postać dawki jednostkowej, zastosowanie modyfikowanych aminokwasów i sposób wytwarzania modyfikowanych aminokwasów

Info

Publication number
PL188523B1
PL188523B1 PL96322494A PL32249496A PL188523B1 PL 188523 B1 PL188523 B1 PL 188523B1 PL 96322494 A PL96322494 A PL 96322494A PL 32249496 A PL32249496 A PL 32249496A PL 188523 B1 PL188523 B1 PL 188523B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
substance
amino acid
compound
active
Prior art date
Application number
PL96322494A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322494A1 (en
Inventor
Andrea Leone-Bay
Koc-Kan Ho
Donald J. Sarubbi
Sam J. Milstein
Jeffery Bruce Press
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of PL322494A1 publication Critical patent/PL322494A1/xx
Publication of PL188523B1 publication Critical patent/PL188523B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

1. Modyfikowany aminokwas z grupy obejmujacej nastepujace zwiazki: I I I III IV PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są modyfikowane aminokwasy i kompozycje do dostarczania substancji aktywnych, postać dawki jednostkowej, zastosowanie modyfikowanych aminokwasów i sposób wytwarzania modyfikowanych aminokwasów.
Wynalazek niniejszy dotyczy związków przeznaczonych do dostarczania substancji aktywnych, a w szczególności substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej, takich jak, na przykład, bioaktywne peptydy itp. Związków tych używa się jako nośników dla ułatwienia dostarczenia ładunku do celu. Nośnikami tymi są modyfikowane aminokwasy, które są dobrze dostosowane do tworzenia niekowalencyjnych mieszanin z substancjami biologicznie aktywnymi, nadających się do doustnego podawania ludziom i zwierzętom.
Stosowanie konwencjonalnych środków przenaczonych do dostarczania substancji aktywnych często jest poważnie ograniczone przez bariery biologiczne, chemiczne i fizyczne. Typowo, bariery te są uwarunkowane przez środowisko, poprzez które odbywa się dostarczanie, środowisko celu, do którego dostarczany jest ładunek lub sam cel.
Substancje o aktywności biologicznej lub chemicznej są szczególnie narażone na szkodliwe oddziaływanie barier tego rodzaju. I tak, na przykład, w przypadku dostarczania substancji farmakologicznie i leczniczo aktywnych, bariery takie stwarza sam organizm poddawanego zabiegowi człowieka lub zwierzęcia. Przykładami barier fizycznych są skóra i rozmaite błony narządów, przez które musi dana substancja przeniknąć przed osiągnięciem celu. Do barier chemicznych należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, zmiany pH, podwójne warstwy lipidowe i enzymy działające rozkładająco.
Bariery te mają szczególne znaczenie dla projektowania systemów dostarczania substancji aktywych drogą doustną. Droga doustna dostarczania licznych substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej byłaby dobrym wyborem w przypadku podawania ludziom i zwierzętom, gdyby nie bariery biologiczne, chemiczne i fizyczne, takie jak zmienne pH w przewodzie żołądkowo-jelitowym (GI), silnie działające enzymy trawienne i błony przewodu zołądkowo-jelitowego nieprzepuszczalne dla substancji aktywnej. Wśród licznych substancji, których nie można stosować doustnie, znajdują się biologicznie lub chemicznie aktywne peptydy, takie jak kalcytonina i insulina; polisacharydy, a zwłaszcza mukopolisacharydy, w tym, ale nie wyłącznie, heparyna; heparynoidy, antybiotyki, a także inne substancje organiczne. Substancje te stają się szybko nieskuteczne i ulegają rozkładowi w przewodzie żołądkowo-jelitowym w wyniku hydrolizy kwasowej, działania enzymów itp.
Wcześniejsze sposoby podawania drogą doustną wrażliwych substancji farmakologicznie aktywnych polegały na jednoczesnym podawaniu adiuwantów (na przykład rezorcynoli i niejonowych środków powierzchniowo czynnych, takich jak eter polioksyetylenowooleilowy i eter n-heksadecylowy glikolu polietylenowego), w celu sztucznego zwiększenia przepuszczalności ścian komórkowych, jak również jednoczesnym podawaniu inhibitorów enzymów [na przykład inhibitorów trypsyny trzustkowej, fluorofosforanu diizopropylu (DFF) i trazylolu], w celu zahamowania rozkładu enzymatycznego.
Opisano także, w przypadku insuliny i heparyny, liposomy jako systemy dostarczania leków. Patrz, na przykład, patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4239754; Patel i in., FEBS Letters, tom 62, str. 60 (1976), oraz Hashimoto i in., Endocrinology Japan, tom 26, str. 337(1979).
Jednakże, szerokie spektrum zastosowania tego rodzaju systemów dostarczania leków jest już z góry wykluczone, ponieważ: (1) systemy te wymagają użycia adiuwantów lub inhibitorów w ilościach toksycznych; (2) nie są dostępne odpowiedne ładunki (a więc substancje aktywne) o małej masie cząsteczkowej; (3) systemy te wykazują niewielką trwałość i niewy188 523 starczającą przechowalność; (4) systemy te trudno jest wytworzyć; (5) systemy te nie chronią substancji aktywnej (ładunku); (6) systemy te w szkodliwy sposób zmieniają właściwości substancji aktywnej lub (7) systemy te nie umożliwiają, lub nie ułatwiają, wchłaniania substancji aktywnej.
W ostatnim okresie, do dostarczania środków farmaceutycznych zastosowano mikrokulki utworzone z polimerów syntetycznych otrzymanych z mieszanych aminokwasów (proteinoidów). I tak, na przykład, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4925673 opisano zawierające lek proteinoidowe nośniki w postaci mikrokulek, a także sposoby ich wytwarzania i zastosowania. Te proteinoidowe mikrokulki są przydatne do dostarczania wielu różnych substancji aktywnych.
Tak więc, istnieje nadal zapotrzebowanie na proste, tanie systemy dostarczania leków, które można wytwarzać w łatwy sposób i które mogą dostarczać substancje aktywne w szerokim ich asortymencie.
Wynalazek dotyczy modyfikowanych aminokwasów, które mogą służyć jako nośniki do dostarczania substancji aktywnych.
Modyfikowane aminokwasy według wynalazku obemują następujące związki:
VII
188 523
VIII
ο
IX
„oJkz*—
XII
HO o F
XI» o
HO
XIV
188 523
XIX
XX
XXI ο
XXIII
XXVII
XXVIII lub ich sole.
Wynalazek obejmuje też związki o ogólnym wzorze A:
HO
Związek n
LVIII 3
LXI 3
LXVI 3 m
X
3-NMe2
2- NO2
3- NO2 lub ich sole,
188 523 związki o ogólnym wzorze B:
Związek n X
LXXXIV 2 4-OCH3
LXXXVI 2 2-OCH3
LXXXIX 3 2-OCH3 lub ich sole, związki o wzorze ogólnym C:
CXIV 7 0
CXV 7 0
CXVII 7 0
X
2-Br
3-NO2
2-NO2 lub ich sole, związek o ogólnym wzorze CXXIII
O
O
CXXIII w którym X oznacza 2-hydboysyaenyl.
Stwierdzono, że związki typu kwasów organicznych i ich sole, zawierające aromatyczną grupę amidową, grupę hydroksylową podstawioną w pozycji orto pierścienia aromatycznego i łańcuch lipofiloyy, zawierający od około 4 do około 20 atomów węgla, są użyteczne jako nośniki do dostarczania substancji aktywnych. W korzystnej postaci łańcuch lipofilowy może zawierać od 5 do 20 atomów węgla.
Wykazano, że kompozycje obejmujące powyżej omówione związki oraz związki o wzorach XXXIII i XXXIV lub ich sole jako nośniki oraz substancje aktywne są skuteczne pod względem dostarczania substancji aktywnych do wybranych układów biolooisysych.
O
NHSOgPh
XXXIII
HO
HO
XXXIV
188 523
W zakres wynalazku wchodzi tez kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, która zawiera a) składnik aktywny, wybrany z grupy składającej się z peptydu, hormonu, polisacharydu, mukopolisacharydu, węglowodanu, lipidu, pestycydu i dowolnej ich kombinacji oraz b) związek o wzorze V lub XXXIV lub ich sole.
HO
Kompozycje te zawierają co najmniej jedną substancję aktywną, którą jest, korzystnie, substancja o aktywności biologicznej lub chemicznej, oraz co najmniej jeden związek stanowiący nośnik.
Kompozycja według wynalazku może też zawierać obok substancji aktywnej związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorach ogólnych A, B, C lub CXXIII przedstawionych powyżej lub ich sole.
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem postacie dawek jednostkowych zawierające omawiane kompozycje oraz (a) zaróbkę, (b) rozcieńczalnik, (c) środek rozsadzający, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) środek barwiący, (g) zaróbkę ułatwiającą dawkowanie lub (h) kombinację tych substancji.
Korzystnie postać taka stanowi tabletkę, kapsułkę lub płyn.
W alternatywnym wykonaniu wynalazku, wspomniane nietoksyczne związki podaje się ludziom i zwierzętom drogą doustną jako składniki systemu dostarczania leku, otrzymanego przez zmieszanie wspomnianych związków z substancją aktywną, przed zastosowaniem.
Wynalazek obejmuje też modyfikowane aminokwasy o wzorach XIX, XXXI i o wzorze A określonym powyżej i ich sole oraz zawierające je kompozycje do dostarczania substancji aktywnej. Modyfikowane aminokwasy wchodzące w zakres wynalazku obejmują też związki o wzorach CVII, CVIII, CIX, CX i zawierające je kompozycje.
Następnie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze:
O
II
HO-C-rM-Y-R3 CXXIV
I
R2 grupę zykloαlkllową lub RS oznacza wodór w którym O
II
Y oznacza C lut) SCO,
R oznacza grupę C-A^-alkilową, grupę C2-C2o-alkenylową, grupę C2-C2o-clkiaową, grupę aromatyczną, , grupę Ci-C4-alkiiową lub grupę C2-C4-aUkenylową, oraz
RS oznacza grupę Ci-C^-alkilową, grupę C^^Cio-c;ykloalkilową, grupę arylową, grupę tienylową, grupę pirolową lub grupę pirydylową, przy czym grupa o symbolu r3 jest, ewentualnie, podstawiona jedną, lub więcej niż jedną grupą C1-C5-alkilową, grupą C2-C4-alkenylową, F, Cl, OH, CO2, COOH lub CO3H;
188 523
Który to sposób obejmuje:
(a) poddanie związku o wzorze :
O
cxxv
R2 w środowisku wody i w obecności zasady, reakcji ze związkiem o wzorze :
R3-Y-X w któiym:
Y, R1, R2i R3 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę opuszczającą.
Na załączonych rysunkach fig. 1 jest graficznym objaśnieniem wyników podskórnego wstrzyknięcia szczurom kompozycji zawierającej rhGH;
figura 2 jest graficznym objaśnieniem wyników podjęzykowego (SL), donosowego (IN) i dookrężniczego (IC) podawania szczurom dawek rhGH;
figura 3 jest graficznym objaśnieniem wyników dookrężniczego dawkowania heparyny, dostarczanej razem ze związkiem stanowiącym nośnik o wzorze XXXI.
Kompozycje według wynalazku są szczególnie użyteczne do dostarczania lub podawania substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej dowolnym zwierzętom, takim jak ptaki, owady i ssaki, na przykład naczelne, zwłaszcza ludziom.
Inne korzyści odnoszone z niniejszego wynalazku polegają na możliwości stosowania łatwych do obróbki, tanich surowców. Kompozycje według wynalazku i sposoby ich formułowania są ekonomicznie efektywne, proste w realizacji i są odpowiednie dla skali przemysłowej.
Przedstawione w niniejszym opisie wspólne podawanie podskórnie, podjęzykowo i donosowo substancji aktywnej, takiej jak rekombinantowy ludzki hormon wzrostu (rhGH), i środka dostarczającego, w szczególności białek, prowadzi do większej dostępności biologicznej substancji aktywnej w porównaniu z dostępnością uzyskiwaną w przypadku podawania samej substancji czynnej. Podobny wynik otrzymuje się w przypadku podawania szczurom kalcytoniny łososia wspólnie ze środkami dostarczającymi. Dane potwierdzające przedstawiono w przykładach.
Do substancji aktywnych nadających się do wykorzystania w niniejszym wynalazku należą substancje o aktywności biologicznej lub chemicznej, substancje o aktywności chemicznej, włączając w to (ale bez ograniczania się tylko do nich) środki smakowo-zapachowe, jak również inne, substancje aktywne, takie jak, na przykład, kosmetyki.
Do substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, środki szkodnikobójcze, środki farmakologiczne i środki terapeutyczne. I tak, na przykład, do substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej, nadających się do wykorzystania w niniejszym wynalazku, należą, ale nie wyłącznie, peptydy, a zwłaszcza peptydy zbudowane z małej liczby cząsteczek aminokwasów; hormony, a zwłaszcza te z nich, które same z siebie albo wcale nie przenikają przez błonę śluzową przewodu żołądkowo-jelitowowego, albo przechodzą jako tylko część podanej dawki, i/lub są podatne na rozszczepienie chemiczne w wyniku działania kwasów i enzymów obecnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym; polisacharydy, a zwłaszcza mieszaniny mukopolisachaiydów; węglowodany; lipidy; albo jakakolwiek kombinacja tych substancji.
Do dalszych przykładowych substancji aktywnych należą, ale nie wyłącznie, ludzkie hormony wzrostu; bydlęce hormony wzrostu; hormony uwalniające hormon wzrostu; interferony; interleukina 1; insulina; heparyna, a zwłaszcza heparyna o małej masie cząsteczkowej; kalcytonina; erytropoetyna; przedsionkowy czynnik sodopędny; antygeny; przeciwciała monoklonalne; somatostatyna; adrenokortykotropina; hormon uwalniający gonadotropinę; oksytocyna; wazopresyna; kromoglikan sodowy lub disodowy (Cromolyn sodium); wankomycyna;
188 523 deferoksamina (DFO); parathormon: środki przeciwdrobnoustrojowe, włączając w to (ale bez ograniczania się tylko do nich) środki przecigrzybicze; albo jakakolwiek kombinacja tych substancji.
Terminy aminokwas modyfikowany, poliaminokwas modyfikowany i peptyd modyfikowany obejmują aminokwasy, które zostały modyfikowane lub poliaminokwasy i peptydy, w których co najmniej jeden aminokwas został modyfikowany, przez zacytowanie lub zsulfonowanie co najmniej jednej wolnej grupy aminowej przy użyciu odczynnika acylującego lub sulfonującego, reagującego z co najmniej jedną obecną w cząsteczce wolną grupą aminową.
Aminokwasów, poliaminokwasów i peptydów, w postaci modyfikowanej, można używać w celu dostarczania substancji aktywnych, obejmujących (ale bez ograniczania się tylko do nich) substancje o aktywności biologicznej lub chemicznej, takie jak, na przykład, substancje farmakologiczne lub terapeutyczne.
Przez aminokwas rozumie się jakikolwiek kwas karboksylowy zawierający w cząsteczce co najmniej jedną wolną grupę aminową i termin ten obejmuje zarówno aminokwasy występujące w przyrodzie, jak i aminokwasy wytworzone na drodze syntezy.
Przez poliaminokwasy rozumie się albo peptydy, albo dwa lub więcej niż dwa aminokwasy połączone ze sobą wiązaniem utworzonym przez inne grupy, które mogą zostać związane, takie jak, na przykład, ester, bezwodnik, albo wiązanie bezwodnikowe.
Przez peptydy rozumie się dwa lub więcej niż dwa aminokwasy połączone ze sobą wiązaniem peptydowym. Peptydy mogą różnić się między sobą pod względem długości, od dipeptydów, złożonych z dwóch aminokwasów, aż do polipipetydów, złożonych z kilkuset aminokwasów. Patrz: Chambers Biological Dictionary, red. Peter M.B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambidge, str. 215 (1989). Na szczególną uwagę zasługują dipeptydy, tripeptydy, tetrapeptydy i pentapeptydy.
Aczkolwiek stwierdzono, że powyższe związki I - CXXIII działająjako nośniki dla substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej przeznaczonych do podawania drogą doustną, szczególną uwagę zwraca się na powyższe związki I - XXXI.
Aminokwasy modyfikowane wytwarza się zazwyczaj za pomocą modyfikowania aminokwasu lub jego estru. Wiele związków tego rodzaju wytwarza się z zastosowaniem acylowania lub sulfonowania, przy użyciu odczynników o wzorze:
X-Y-R4 w którym;
R4 oznacza grupę nadającą się do spowodowania zaistnienia modyfikacji wskazanej w produkcie końcowym, o
Y oznacza C lub SO2, oraz
X oznacza grupę opuszczającą.
Do typowych grup opuszczających należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, chlorowce, takie jak, na przykład, chlor, brom i jod. Poza tym, odczynnikami modyfikującymi są odpowiednie bezwodniki.
Wiele związków według niniejszego wynalazku można łatwo wytworzyć z aminokwasów stosując sposoby postępowania znane fachowcom w tej dziedzinie techniki, w oparciu o niniejsze ujawnienie. I tak, na przykład, związki I - VII wywodzą się z kwasu aminomasłowego, związki VIII - X i XXXII - XXXV wywodzą się z kwasu aminoheksanowego, a związki XI - XXVI i XXXVI wywodzą się z kwasu aminooktanowego. Na przykład, powyzsze związki typu aminokwasów modyfikowanych można wytworzyć za pomocą poddania pojedynczego aminokwasu reakcji z odpowiednim odczynnikiem modyfikującym, który reaguje z ugrupowaniem wolnej aminy obecnej w aminokwasach, z utworzeniem amidów. Można użyć tu grup zabezpieczających w celu uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych, jak jest to wiadome fachowcom w tej dziedzinie techniki.
Aminokwas można rozpuścić w wodnym alkalicznym roztworze wodorotlenku metalu, na przykład wodorotlenku sodowego lub potasowego, a następnie otrzymany roztwór ogrzewać w temperaturze mieszczącej się w zakresie od około 5°C do około 70°C, korzystnie od
188 523 około 10°C do około 40°C, w czasie od około 1 godziny do około 4 godzin, korzystnie w ciągu około 2,5 godziny. Ilość środka alkalicznego w przeliczeniu na równoważnik grup NH2 obecnych w aminokwasie mieści się, na ogół, w zakresie od około 1,25 do około 3 mmoli, korzystnie od około 1,5 do około 2,25 mmoli/równoważnik NH2. Wartość pH roztworu na ogół mieści się w zakresie od około 8 do około 13, korzystnie od około 10 do około 12.
Następnie, do roztworu aminokwasu wprowadza się, przy mieszaniu, odpowiedni odczynnik modyfikujący grupę aminową. Temperaturę mieszaniny utrzymuje się, na ogół, w zakresie od około 5°C do około 70°C, korzystnie od około 10 do około 40°C, w okresie od około 1 godziny do około 4 godzin. Zastosowana w omawianej reakcji ilość odczynnika modyfikującego grupę aminową w stosunku do ilości aminokwasu oparta jest na ilości moli wszystkich wolnych grup NH2 w cząsteczce aminokwasu. Ogólnie, odczynnika modyfikującego grupę aminową używa się w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,5 do około 2,5 równoważników molowych, korzystnie od około 0,75 do około 1,25 równoważników/równoważnik molowy wszystkich grup NH2 obecnych w cząsteczce aminokwasu.
Reakcję kończy się za pomocą doprowadzenia pH mieszaniny, przy użyciu stosownego kwasu, na przykład stężonego kwasu solnego, do wartości w zakresie od około 2 do około 3. Podczas odstawania w temperaturze pokojowej mieszanina rozdziela się, z utworzeniem przezroczystej warstwy górnej i osadu o barwie białej lub białawej. Warstwę górną odrzuca się, modyfikowany aminokwas wydziela się z warstwy dolnej za pomocą sączenia lub dekantacji. Następnie, surowy modyfikowany aminokwas rozpuszcza się w wodzie przy pH w zakresie od około 9 do około 13, korzystnie od około 11 do około 13. Substancje nierozpuszczalne usuwa się za pomocą odsączenia i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność modyfikowanego aminokwasu mieści się, na ogół, w zakresie od około 30 do około 60%, zazwyczaj wynosi około 45%.
Jeżeli jest to pożądane, do wytworzenia modyfikowanych aminokwasów według wynalazku użyć można estrów aminokwasów, takich jak, na przykład, ester benzylowy, ester metylowy lub ester etylowy. Ester aminokwasu, rozpuszczony w stosownym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, pirydyna lub tetrahydrofuran, poddaje się reakcji z odpowiednim odczynnikiem modyfikującym grupę aminową, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od około 5°C do około 70°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, w czasie od około 7 godzin do około 24 godzin. Ilość odczynnika modyfikującego grupę aminową w stosunku do estru aminokwasu jest taka sama, jaką podano powyżej odnośnie do aminokwasów. Reakcję można przeprowadzić przy użyciu zasady, takiej jak, na przykład, trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, ale także bez udziału zasady.
Następnie, rozpuszczalnik użyty w opisywanej reakcji usuwa się z zastosowaniem podciśnienia i grupę estrową usuwa się za pomocą poddania modyfikowanego estru aminokwasu hydrolizie przy użyciu odpowiedniego roztworu alkalicznego, takiego jak, na przykład, IN wodorotlenek sodowy, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od około 50°C do około 80°C, korzystnie w temperaturze około 70°C, przy czym reakcję tę prowadzi się przez czas odpowiednio długi do zhydrolizowania grupy estrowej i utworzenia modyfikowanego aminokwasu z wolną grupą karboksylową. Następnie mieszaninę po hydrolizie schładza się do temperatury pokojowej i zakwasza, na przykład przy użyciu wodnego, 25% roztworu kwasu chlorowodorowego, do pH w zakresie od około 2 do około 2,5. Aminokwas modyfikowany wytrąca się z roztworu i wyodrębnia w zwykły sposób, na przykład z zastosowaniem sączenia lub dekantacji. Estry benzylowe można wyodrębnić za pomocą hydrogenacji w środowisku rozpuszczalnika organicznego, przy użyciu metalu przejściowego jako katalizatora.
Aminokwas modyfikowany można poddać oczyszczaniu za pomocą rekrystalizacji lub frakcjonowania na kolumnie wypełnionej stałym nośnikiem. Do rozpuszczalników odpowiednich do przeprowadzanie wspomnianej rekrystalizacji należą: acetonitryl, metanol i tetrahydrofuran. Frakcjonowania dokonać można na odpowiednich, stanowiących wypełnienie kolumn nośnikach, takich jak tlenek glinu, przy użyciu jako fazy ruchomej mieszanin metanolu i n-propanolu, a w przypadku nośników stanowiących wypełnienie kolumny z odwróconymi fazami, przy użyciu mieszanin kwasu trifluorooctowego i acetonitrylu. W przypadku posłużenia się chromatografią jonowymienną stosuje się wodę jako fazę ruchomą. Jeżeli przeprawa188 523 dza się chromatografię z wymianą anionów, korzystnie stosuje się następczo gradient chlorku sodowego 0 - 500 mM.
Związek CXXV można wytworzyć, na przykład, sposobem opisanym przez Olaha i in. w Synthesis, 537 - 538 (1979).
Związek XXXI wytworzono sposobem przedstawionym na schemacie I, wychodząc z 10-undecen-l-olu, w procesie trójetapowym , z wydajnością ogólną 31%. W wyniku alkilowania ftalimidu przy użyciu alkanolu, 1, w warunkach reakcji Mitsunobu, i następującej potem reakcji z hydrazyną, otrzymano l-aminoundec-10-en z wydajnością 66%. Następnie otrzymano pochodną aminy przy użyciu chlorku O-acetylosalicyloilu, po czym utworzony tak alken, 3, utleniono do kwasu przy użyciu nadmanganianu potasowego. Po usunięciu octanu, a następnie wytrąceniu kwasem, otrzymano związek XXXI z wydajnością 47% w przeliczeniu na aminę 2.
Schemat I (1) PPh^.DEAD,
Ftalimid,
THF
Chlorek O-acetylosalicyloilu
THF, NEt]
OAc O 3 (Π KMnO4, Adogen464, CHiCti.ad·* (2) 2ΜΝ·ΟΗ (3) H’
OH O
XXXI
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać jedną, lub większą ilość substancji aktywnych.
W jednym z wykonań wynalazku, związki I - CXXUI, albo poliaminokwasy lub peptydy zawierające co najmniej jeden z tych związków, mogą być bezpośrednio zastosowane jako nośniki dostarczające jedynie po prostym, dokonanym przed użyciem, wymieszaniu jednego, lub więcej niż jednego związku, poliaminokwasu lub peptydu, z substancją aktywną.
W alternatywnym wykonaniu wynalazku, związków, poliaminokwasów lub peptydów można użyć do wytworzenia mikrokulek zawierających substancję aktywną. Omawiane związki, poliaminokwasy lub peptydy są szczególnie użyteczne przy podawaniu drogą doustną pewnych substancji o aktywności biologicznej, takich jak, na przykład, hormony będące peptydami zbudowanymi z małej liczby cząsteczek aminokwasów, które same z siebie albo wcale nie przenikają przez błonę śluzową przewodu żołądkowo-jelitowego albo przechodzą jako tylko część podanej dawki, i/lub są podatne na rozszczepienie chemiczne w wyniku działania kwasów i enzymów obecnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
W przypadku przekształcania modyfikowanych aminokwasów, poliaminokwasów lub peptydów w mikrokulki, mieszaninę, ewentualnie, ogrzewa się do temperatury mieszczącej się w zakresie od około 20°C do około 50°C, korzystnie do temperatury 40°C, aż do chwili rozpuszczenia się aminokwasu modyfikowanego (aminokwasów modyfikowanych). Otrzymany ostatecznie roztwór zawiera w 1 ml związek, poliaminokwas lub peptyd w ilości mieszczącej się w zakresie od około 1 do około 2000 mg, korzystnie w ilości od około 1 do około
188 523
500 mg. Stężenie substancji aktywnej w roztworze końcowym jest zmienne i zależy od żądanego poziomu dawkowania przyjętego przy leczeniu. Jeżeli jest to potrzebne, dokładne stężenie można oznaczyć z zastosowaniem, na przykład, analizy przeprowadzonej metodą HPLC z odwróconymi fazami.
W przypadku użycia związków, poliaminokwasów lub peptydów do wytworzenia mikrokulek, innym użytecznym sposobem postępowania jest metoda następująca. Związki, poliaminokwasy lub peptydy rozpuszcza się w wodzie dejonizowanej, w stężeniu mieszczącym się w zakresie od około 75 do około 20θ mg/ml, korzystnie w stężeniu około 100 mg/ml, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od około 25°C do około 60°C, korzystnie w temperaturze około 40°C. Pozostałe nierozpuszczalne substancje drobnoziarniste można usunąć w typowy sposób, taki jak, na przykład, sączenie.
Następnie, roztwór związku, poliaminokwasu lub peptydu, utrzymywany w temperaturze około 40°C, miesza się w stosunku 1:1 (obj/obj) z wodnym roztworem kwasu (także o temperaturze 40°C), o stężeniu mieszczącym się w zakresie od około 0,05 N do około 2N, korzystnie o stężeniu około 1,7 N. Następnie, powstałą tak mieszaninę inkubuje się w temperaturze 40°C przez czas wystarczająco długi do utworzenia się mikrokulek, co śledzi się wykorzystując metodę mikroskopii świetlnej. W praktycznym wykonaniu niniejszego wynalazku, korzystna kolejność dodawania polega na wprowadzeniu roztworu związku, poliaminokwasu lub peptydu do wodnego roztworu kwasu.
Kwasami odpowiednimi pod względem tworzenia mikrokulek są te kwasy, które:
(a) nie wywierają szkodliwego wpływu na aminokwasy, poliaminokwasy lub peptydy modyfikowane (nie inicjują lub nie podtrzymują ich rozkładu chemicznego);
(b) nie zakłócają tworzenia się mikrokulek;
(c) nie zakłócają włączania do mikrokulek ładunku substancji aktywnej, oraz (d) nie wchodzą w szkodliwe interakcje z ładunkiem substancji aktywnej.
Do kwasów korzystnych z tego punktu widzenia należy kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas jabłkowy i kwas maleinowy.
Dodatkowy środek stabilizujący mikrokulki można włączyć do wodnego roztworu kwasu, albo do roztworu związku lub ładunku, przed przeprowadzeniem operacji tworzenia się mikrokulek. W przypadku niektórych substancji aktywnych obecność tego rodzaju dodatków sprzyja trwałości i/lub rozpraszalności mikokulek w roztworze.
Dodatki stabilizujące można stosować w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,1 do 5% (wag/obj), korzystnie w ilości około 0,5% (wag/obj). Do przykładowych dodatków stabilizujących mikrokulki należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, takie substancje, jak guma arabska, żelatyna, metyloceluloza, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, kwasy karboksylowe i ich sole oraz polilizyna. Korzystnymi dodatkami stabilizującymi są: guma arabska, żelatyna i metyloceluloza.
W tych warunkach, cząsteczki związku, poliaminokwasów lub peptydów tworzą mikrokulki o rurkowatej lub pełnej strukturze rdzenia, przy czym ładunek jest rozprowadzony w tym rdzeniu, albo mikrokulki typu kapsułek, z zaotoczkowanym ładunkiem płynnym lub stałym. W przypadku wytwarzania mikrokulek, zawierających związek, poliaminokwas lub peptyd, w obecności substancji rozpuszczalnej, a więc takich, na przykład, w których środek farmaceutyczny występuje w postaci wodnego roztworu w powyżej wspomnianym kwasie, substancja aktywna zostanie zaotocz.kowana wewnątrz mikrokulek. W ten sposób, można zakapsułkować substancje o aktywności farmakologicznej, takie jak peptydy, białka i polisacharydy, jak również naładowane cząsteczki organiczne, takie jak, na przykład, środki przeciwdrobnoustrojowej które normalnie wykazuj ą nieznaczną tylko dostępność biologiczną przy podawaniu ich drogą doustną. Ilość środka farmaceutycznego, który można włączyć do mikrokulek, zależy od szeregu czynników i należy do nich tak stężenie tego środka w roztworze, jak i powinowactwo ładunku do nośnika. W przypadku mikrokulek zawierających związek, poliaminokwas lub peptyd, nie uwidacznia się wpływ omawianego postępowania na zmianę fizjologicznych i biologicznych właściwości substancji aktywnej. Do tego, operacja otoczkowania także nie wpływa na zmianę właściwości farmakologicznych substancji aktywnej. Do mikrokulek wprowadzić można dowolny środek farmakologicznie aktywny. System ten jest szczególnie korzystny, jeśli chodzi o dostarczanie tych substancji chemicznie lub biologicznie
188 523 aktywnych, które wprowadzone w inny sposób ulegałyby rozkładowi lub stawałyby się mniej skuteczne w działaniu (biorąc pod uwagę warunki istniejące w organizmie osobnika, któremu zostały podane) jeszcze przed osiąganą przez mikrokulki strefą docelową (to znaczy miejscem, w którym powinno nastąpić uwolnienie zawartości mikrokulek). Dotyczy to również dostarczania środków farmakologicznych słabo wchłaniających się w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Strefy docelowe mogą się zmieniać w zależności od rodzaju stosowanego leku.
Rozmiary wikrokulek odgrywają ważną rolę w ustalaniu poziomu uwalniania substancji aktywnej w docelowej strefie przewodu żołądkowo-jelitowego. Średnica korzystnych mikrokulek mieści się w zakresie od około <0,1 mikrometra do około 10 mikrometrów, korzystnie od około 0,5 mikrometra do około 5 mikrometrów. Mikrokulki są dostatecznie małe, aby uwalniać w sposób efektywny substancję aktywną w strefie docelowej w obrębie przewodu żołądkowo-jelitowego, takiej jak, na przykład, obszar między żołądkiem a jelitem czczym. Małe wikrokulki można także podawać pozajelitowo w postaci zawiesiny w odpowiednim płynie nośnikowym (na przykład izotonicznym roztworze chlorku sodowego) i wstrzykiwać bezpośrednio, domięśniowo lub podskórnie, do układu krążenia. Wybrany sposób podawania będzie, oczywiście, zmieniany w zależności od wymagań stawianych przez ątoąoyksą substancję aktywną. Duże wikrokulki aminokwasowi (>50 mikrometrów) przejawiają mniejszą skuteczność jako doustne systemy dostarczania.
Wielkość mikrokulek tworzonych za pomocą kontaktowania związków, poliawinokwasów lub peptydów z wodą lub wodnym roztworem zawierającym substancje aktywne, można regulować za pomocą manipulowania szeregiem parametrów fizycznych lub chemicznych, takich jak pH, osmolamość lub moc jonowa otosykowanego roztworu, wielkość jonów obecnych w roztworze i dobór kwasu użytego w operacji wikrokapsułkowania.
Mieszaniny do podawania wytwarza się za pomocą zmieszania wodnego roztworu nośnika z wodnym roztworem składnika aktywnego, tuż przed podaniem. Alternatywnie, nośnik i skladnśk o aktywności biologicznej ll^lbc^^^i^:znej można zmieszać ze sobą w trakcieprocesu wytwarzania. Roztwory mogą, ewentualnie, zawierać dodatki, takie jak sole wchodzące w skład buforu fosforanowego, kwas cytrynowy, kwas octowy, żelatyna i guma arabska.
Dodatki stabilizujące można włączać do roztworu nośnika. W przypadku niektórych leków, obecność dodatków tego rodzaju sprzyja stabilności i roypraązklnośsi danej substancji w roztworze.
Dodatki stabilizujące stosować można w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,1 do 5% (wag/obj), korzystnie w ilości około 0,5% (wag/obj). Do przykładowych dodatków stabilizujących należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, takie substancje, jak guma arabska, żelatyna, metyloceluloza, glikol polietylenowy, kwasy karboksylowe i ich sole oraz polilizyna. Korzystnymi dodatkami stabilizującymi są: guma arabska, żelatyna i metyloceluloza.
Przez ilość substancji aktywnej rozumie się ilość skuteczną pod względem spełniania przez tę substancję postawionego przed nią zadania. Ilością taką w omawianej kompozycji jest, typowo, ilość skuteczna farmakologicznie lub biologicznie. Jednakże, gdy kompozycji używa się w postaci dawki jednostkowej, takiej jak kapsułka, tabletka lub płyn, ilość może być mniejsza od ilości farmakologicznie lub biologicznie skutecznej, ponieważ dawka jednostkowa może obejmować wiele różnych kompozycji typu nośnik/substancja o aktywności biologicznej lub chemicznej, albo może zawierać podzieloną ilość skuteczną farmakologicznie lub biologicznie. Tak więc, całkowitą skuteczną ilość można podać w postaci jednostek skumulowanych łącznie zawierających biologicznie lub chemicznie skuteczną ilość substancji o aktywności biologicznej lub farmakologicznej.
Całkowitą ilość substancji aktywnej, a w szczególności substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej, jaka ma być użyta, określić mogą fachowcy w tej dziedzinie wiedzy. Jednakże, nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku pewnych substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej, wykorzystanie nośników ujawnionych w niniejązyw opisie zapewnia nadzwyczaj efektywne dostarczanie tych substancji, zwłaszcza w razie zastosowania systemów podawanych doustnie, donosowo, podjęzykowo, dodwunkstniszo lub podskórnie. Toteż, otobniyoyi poddawanemu leczeniu podawać można substancje o aktywności biologicznej lub chemicznej w ilości mniejszej od ilości stosowanej w przypadku postaci dawek
188 523 jednostkowych lub systemów dostarczających stosowanych w dotychczasowym stanie techniki, przy czym zostaje zachowany ten sam poziom leku w krwi i to samo działanie lecznicze.
Przez ilość nośnika w kompozycji według niniejszego wynalazku rozumie się tę jego ilość, która jest skuteczna pod względem dostarczania skutecznej ilości leku. Można ją określić dla każdego konkretnego nośnika lub substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej sposobami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki.
Postacie dawek jednostkowych mogą także obejmować dowolne zaróbki, rozcieńczalniki, środki rozsadzające, środki poślizgowe, plastyfikatory, barwniki i zaróbki ułatwiające dozowanie, takie jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) woda, 1,2-propanodiol, etanol, oliwa lub dowolna ich kombinacja.
Korzystnym sposobem stosowania kompozycji lub postaci dawek jednostkowych według niniejszego wynalazku jest podawanie ich drogą doustną lub we wstrzyknięciach dodwunastniczych.
Przeznaczone do dostarczania leków kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać także jeden, lub większą ilość inhibitorów enzymów. Do tego rodzaju inhibitorów enzymów należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, związki takie jak aktynonina lub epiaktynonina, oraz ich pochodne. Związki te mają poniżej podane wzory:
CXXVI
CXXVII
Pochodne tych związków ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5206384. Pochodne aktynoniny mają wzór następujący:
CXXVIII w którym:
R5 oznacza grupę sulfoksymetylową lub karboksylową, albo podstawioną grupę karboksylową wybraną z grupy obejmującej grupę karboksyamidową, grupę hydroksyaminokarbonylową i grupę alkoksykarbonylową, oraz rT oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, grupę hydroksyaminową lub grupę sulfoksyaminową. Do innych inhibitorów enzymów należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, aprotynina (Trasylol) i inhibitor Bowmana-Birka.
188 523
Związki i kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne przy podawaniu substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej zwłaszcza ludziom, ale także dowolnym zwierzętom, na przykład ptakom, owadom i ssakom, takim jak naczelne. Omawiany system jest szczególnie korzystny, jeśli chodzi o dostarczanie tych substancji o aktywności biologicznej lub chemicznej, które wprowadzone w inny sposób ulegałyby rozkładowi lub stawałyby się mniej skuteczne w działaniu (biorąc pod uwagę warunki panujące w organizmie danego osobnika, któremu zostały podane) jeszcze przed osiągnięciem przez substancję aktywną jej strefy docelowej (to znaczy obszaru, w którym powinno nastąpić uwolnienie substancji aktywnej z kompozycji dostarczającej). W szczególności, związki i kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne przy podawaniu substancji aktywnych drogą doustną, przy czym dotyczy to zwłaszcza tych kompozycji, które zazwyczaj nie nadają się do dostarczania leku tą drogą.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek, bez ograniczania jego zakresu. Wszystkie części podano jako wagowe, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono.
Przykład 1.
Związek XIX wytworzono w sposób następujący.
Trójszyjną, 3-litrową kolbę okrągłodenną wyposażono w płaszcz grzejny, nasadzane od góry mieszadło mechaniczne i termometr i chłodzono w łaźni z lodem. Następnie do kolby tej wprowadzono roztwór 100,0 g (0,65 mola) kwasu 8-aminooktanowego w 1,4 litra 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Temperaturę roztworu utrzymywano na poziomie około 5°C i w ciągu 7 godzin wprowadzono do niego, porcjami, 198,6 g (0,76 mola, 1,2-równoważnika) chlorku acetylosalicyloilu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C w ciągu 12 godzin, w wyniku czego otrzymano jednorodny roztwór o barwie żółtej. Roztwór ten zakwaszono 1M kwasem solnym do pH 6,8, po czym poddano ekstrakcji 2 razy po 600 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono ze sobą, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w możliwie najmniejszej objętości 2m wodnego roztworu wodorotlenku sodowego; pH roztworu wynosiło od 9,5 do 10. Otrzymaną mieszaninę zakwaszono przy mieszaniu 1M kwasem solnym do pH około 6,2. Wydzielił się osad, który odsączono, przemyto 3 razy po 300 ml wody i rekrystalizowano z mieszaniny 55% metanol/woda (obj/obj. w wyniku czego otrzymano 99,7 g (57%) związku XVIII w postaci ciała stałego o barwie białawej.
Poniżej wyszczególniono dane analityczne odnoszące się do jego właściwości.
Temperatura topnienia: 116 -117° C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d0 δ: 12,70 (1H, szeroki s), 11,95 (1H, szeroki s), 8,81 (1H, t), 7,82 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,84 (2H, m), 2,36 (2H, kw.), 2,18 (2H, t), 1,50 (4H, szeroki m), 1,28 (6H, m). Analiza elementarna.
Obliczono dla C15H2iNO4: C 64,50; H7,58 ; N 50,2.
Znaleziono: C (41,26( H7,81 ;
Podobne sposoby postępowania wykorzystano przy wytwarzaniu związków I, II, III, IV, VI, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XX, XXI, XXIII, XXVII, XXVIII, XXXIII i XXXIV. Poniżej wyszczególniono dane analityczne odnoszące się do ich właściwości.
Związek I. *H NMR (300 MHz, D2O): δ 1,5 (2H, m), 2,0 (2H, t), 2,3 (2H, t), 7,5 (2H, t),
7.6 (1H, m), 7,3 (2H, m).
Związek II. *H NMR (300 MHz, DzO): δ 1,4 (8H, m), 1,7 (6H, m), 2,1 (2H, t), 1,25 (1H, m), 3.05 (2H, t).
Związek III. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,7 (3H, m), 0,9(2H, m), 1,1 (3H, kw..,
1.6 (5H, m), 1/75 (2H, kw.., 2,1 0, 3,0 (2H, kw.), 7,9 (lH.m).
Związek IV. Analiza elementarna.
Obliczono dla C,1H,3NO4: C 59,9; H 5,87; N 6,27.
Znaleziono: C 58,89; H 5,85 ; N 60)7.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (2H, m), 2,3 (2H, t), 33 (2H, kw.), 6,9 22H , t),
7,4 (1H, t), 7,8 (1H; d), 8,85 (1H, t), 12,0 (1H, s), 12,15 (1H, s).
Związek VI. Ή NMR (300 MHz, DzO-d6): δ 0,8 (2H, m), 1,1 (4H, m), 1,4 (2H, kw.),
1.6 (7H, m), 2,15 (4H, m), 3,1 (2H, t).
188 523
Związek IX. *H NMR (300 MHz, DMSO-d^): δ 0,9 (kw., 3H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (kw., 2H), 1,5 (kw., 3H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (d, 1H), 2,2 (t, 2H), 3,0 (kw., 3H), 7,7 (s, 1H).
Związek X. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d^): δ 0,7 (d, 2H) , 0,9 (dd, 1H), 1,2 - 1,3 (m, 7H), 1,5 (kw., 3H), 1,6 - 1,8 (m, 5H), 2,15 (t, 2H), 3,0 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
Związek XI. Analiza elementarna.
Obliczono dla Ci6H20NO3Cl: (2 60,88; H 6,88 ; N 4,70.
Znaleziono: C 00,8 ; H 6,68 ; N 4,3..
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (m, 6H), 1,48 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,19 (kw.t,
2H), 7,323 - 7,48 (m, 4H), 8,39 (t, 1H), 12,09 (s, 1H).
Związek XII. Analiza elementarna.
Obliczono dla C17H22NO3: C 66,48; 1-1,,28; 14^,5..
Znaleziono: C 6,,08; H'7,78; N 4Ί4.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d5): δ 1,25 (m, 6H), 1,43 - 1,49 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,15 (kw.t, 2H), 5,72 (d. HH), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,21 (t, 1H).
Zwitek XIII. Analizą elementarna.
Obliczono dla C15H19NO3: C 50,188 N 4,,57.
Znaleziono: C 50,258 H6,53; N4,51.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d^): δ 1,28 (m, 5H), 1,45 - 1,52 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 2,22 (kw.t, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,43 - 7,53 (m, 1H), 8,57 (t, 1H), 12,03 (s, 1H).
Związek XTV. Analiza elementarna.
Obliczono dla CH4H26N2O3.0,66 H2O: C 53,048 ^^,91 ; N 10,34.
Znaleziono: C 63,21; H 7,59; N 10,53.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 - 1,28 (m, 5H), 1,48 - 1,50 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,24 (kw.t, 2H), 7,48 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,53 - 8,59 (m, 2H), 8,97 (d, 1H).
Związek XX. Analiza elementarna.
Obliczono dla C15H20NO3F: C 60,09; H7,98 ; N4,98.
Znaleziono: C 63,82; 117,38 ; N4,94.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d,): δ 1,28 (m, 5H), 1,49 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 3,23 (kw.t,
2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,49 - 7,50 (m, 2H), 11,99 (s, 1H).
Związek XXI. Analiza elementarna.
Obliczono dla C17H23NO4 C 66,85; Η^,Μ ; N4,58.
Znaleziono: C 66,81; H 7,69 ; N 4,37.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (m, 5H), 1,42 - 1,50 (m, 4), 2,18 (t, 2H), 3,13 (kw.t, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,80 (t, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
Związek XXIII. Analiza elementarna.
Obliczono dla C^^NOs: C 66,86; H 10,22 ; N5119.
Znaleziono: C 66,92; H 10,72 ; N5,14.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d^): δ 1,55 - 1,34 (m, 13H), 1,45 (t, 2H), 1,50 - 1,58 (m, 5H), 2,04 (t, 1H), 2,17 (t, 2H), 2,97 (kw.t. 2H), 7,52 (t, 1H), 11,98 (s, 1H).
Związek XXVII. Analiza elementarna.
Obliczono dla C18H27NO4: C 67,25; H 8,48; N4,36.
Znaleziono: C 67,23; H 8,57; N 4,20.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d^): δ 1,22 - 1,25 (m, 12H), 1,45-1,51 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 3,25 (kw.t, 2H), 5,85 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,79 (t, 1H), 11,95 (s, 1H),
12.72 (s, 1H).
Związek XXVIII. *H NMR (300 MHz, DMSO-dfi): δ 1,25 (8H, szer. m), 1,49 (4H, m),
2,17 (^2^, t), 3,,2 ((^2H m), 6,86 (2H, m), 7,2^3’ (1H, m), 7,88 (1H, m), 8,,0 (1H, t), ; 1,99 (1H, s),
12.73 (1H, s).
Związek XXXIII. *H NMR 2300 MHz, DMSO-db): δ 1,2 (s, 2H), 1,3 (kw., 2H), 1,3 (kw., 2H), 1,5 (kw., 2H), 2,2 (t, 2H), 3,0 (kw., 2H), 3,5 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 8,0 (s, 1H).
188 523
Związek XXXIV. Analiza elementarna.
Obliczono dla C12H17NO4: C 62,23; H6,88; N 5,57.
Znaleziono: C 61,93; H 6,80; N *Η NMR (300 MHz, DMSO-dć): δ 1,24 - U34 (in, 2H) , 1,49 ^1,^7 (m, 4H), 2,19(t,2H),
3,26 (kw.t. 2H), 6,68 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,81 (t, 1H), 1,1,8 8 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).
Przykład 1A.
Alternatywny sposób syntezy związku XIX przedstawia się jak następuje.
Trójszyjną, 5-litrową kolbę okrągłodenną wyposażono w płaszcz grzejny, nasadzane od góry mieszadło mechaniczne, wkraplacz i termometr. Reakcję przeprowadzono w atmosferze argonu. Do kolby wprowadzono 196,7 g (1,74 mola, 1,10 równoważnika) kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego i 1 litr kwasu mrówkowego, po czym całość mieszano z utworzeniem zawiesiny o barwie białej. Do zawiesiny tej wkroplono przy użyciu wkraplacza roztwór 200,0 g (1,.58 mola, 1,0 równoważnika) cyklooktanonu w 600 ml mrówkowego. Po zakończeniu dodawania, wkraplacz zastąpiono chłodnicą zwrotną i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia (temperatura wewnętrzna około 105°C) w ciągu godziny, w wyniku czego utworzył się roztwór o barwie brązowej. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, po czym wlano go do mieszaniny złożonej z 1,5 litra nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i 1,5 litra wody. Otrzymaną wodną mieszaninę poddano ekstrakcji 3 razy po 1200 ml chloroformu. Połączone warstwy chloroformowe przeniesiono do zlewki i powoli dodano 2 litry nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie warstwę chloroformową oddzielono, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju, o barwie brązowej. Olej ten umieszczono w 500 ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne. Kolbę tę umieszczono w łaźni z olejem silikonowym i wyposażono w krótką nasadkę do destylacji próżniowej z termometrem. Odbieralnik typu Cow’a połączono z trzema 250 ml kolbkami. W wyniku destylacji próżniowej otrzymano 145 g (65%) 2-azacyklononanonu o temperaturze topnienia 64 - 69°C (frakcja o temperaturze w nasadce w zakresie od 80 do 120°C, przy ciśnieniu w zakresie od 3,0 do 3,4 mm Hg, to znaczy około 4 -10,2 hPa).
Trójszyjną, 5-litrową kolbę okrągłodenną wyposażono w płaszcz grzejny, nasadzane od góry mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr (29). Następnie do kolby tej wprowadzono zawiesinę 83 g ( 0,59 mola, 1,0 równoważnika) 2-azacyklononanonu w 650 ml 5M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (3,23 mola, 5,5 równoważnika). Utworzoną tak mieszaninę ogrzewano do wrzenia (temperatura wewnętrzna 110°C) w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano przezroczysty roztwór o barwie żółtej. Następnie usunięto płaszcz ogrzewczy i chłodnicę zwrotną. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, po czym rozcieńczono przy użyciu 650 ml wody i dalej oziębiano w łaźni z lodem. W końcu, do roztworu dodano, w porcjach, przy mieszaniu, 114,7 g (0,59 mola, 1,0 równoważnika) subtelnie rozdrobnionego chlorku O-acetylosalicyloilu i oziębianie kontynuowano w ciągu godziny. Po upływie jeszcze 30 minut usunięto łaźnię z lodem i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia w ciągu 21 godzin, w wyniku czego otrzymano roztwór o barwie brązowo-żółtej. Mieszaninę, przy mieszaniu, zakwaszono przy użyciu około 850 ml 2M roztworu kwasu siarkowego do pH około 1, w wyniku czego utworzył się osad o barwie żółtej. Osad ten zebrano za pomocą odsączenia i rozpuszczono w 1,7 litra ciepłego metanolu. Do otrzymanego roztworu metanolowego wprowadzono około 5 g węgla aktywnego i roztwór mieszano w ciągu 10 minut. Następnie węgiel aktywny usunięto przez odsączenie i węgiel na filtrze przemyto, używając dodatkowo 300 ml metanolu. Do połączonych przesączów (to jest łącznie 2 litrów metanolu) dodano 2 litry wody. Podczas odstawania przez noc w temperaturze 4°C wytrącił się osad o barwie białawej. Produkt surowy odsączono i poddano rekrystalizacji z mieszaniny 65% metanol/woda (obj/obj), w wyniku czego otrzymano 69,1 g (42%) związku XIX w postaci ciała stałego o barwie białawej.
Poniżej wyszczególniono dane analityczne odnoszące się do jego właściwości.
Temperatura topnienia: 116-117°C.
HPLC, *H NMR i analiza elementarna:
Obliczono dla C15H21NO4: C 64,50; H 7,58; N 5,02.
Znaleziono: C 64,26; H7,81; N 4,93.
188 523
Przykład 2.
Związek XXXI wytworzono w sposób następujący.
-Aminoundec-10-en.
Mieszaninę 5 g (29,36 ramola, 1 równoważnik) 10-iundecen-1-olu, 7,70 g (29,36 mmola, 1 równoważnik) trifenylofosfiny i 4,32 g (29,36 mmola, 1 równoważnik) ftalimidu w 30 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) mieszano energicznie w atmosferze argonu. Przy użyciu 12 ml THF rozcieńczono 5,11 g (29,36 mmola, 1 równoważnik) azodikarboksyylmu dietylu (DEAD) i wkroplono przy użyciu strzykawki. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano 30 ml eteru w celu wytrącenia tlenku trifenylofosfiny i dikarboksylanu hydrazyny, które usunięto przez odsączenie. Wytrącony osad przemyto 2 razy po 30 ml eteru i połączone przesączę odparowano, w wyniku czego otrzymano substancję stałą o barwie żółtej. Pozostałość tę ucierano z ciepłymi heksanami (3 razy po 50 ml za każdym razem), po czym przesączono. Połączone przesączę heksanowe odparowano, w wyniku czego otrzymano 1 w postaci wosku o barwie żółtej.
Wytworzony tak wosk o barwie żółtej rozpuszczono w 38 ml etanolowego roztworu 1,47 g (29,36 mmola, 1 równoważnik) hydratu hydrazyny. Utworzoną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano 30 ml stężonego kwasu solnego i utworzony osad odsączono na filtrze ze spiekanego szkła. Osad na filtrze przemyto 50 ml wody i połączone przesączę odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Pozostałość tę rozpuszczono w 100 ml 1M NaOH i poddano ekstrakcji 2 razy po 50 ml eteru. Ekstrakt eterowy osuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju o barwie żółtej. Olej ten poddano oczyszczaniu metodą destylacji przy użyciu aparatu Kugelrohr (około 0,1 mm Hg, temperatura 100°C), w wyniku czego otrzymano 3,29 g (66%) 1-aminoundec-10-enu (2) w postaci oleju o barwie jasnożółtej.
Poniżej wyszczególniono dane analityczne odnoszące się do jego właściwości.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 (14H, szeroki m), 1,99 (2H, m), 2,48 (2H, m), 4,94(2H, m), 5,77 (1H, m).
-(O-Acetylosalicyloiloaminojundec-10-en.
W łaźni z lodem oziębiono 3,82 g (19,25 mmola, 1 równoważnik) chlorku O-acetylosalicyloilu w 30 ml THF, po czym dodano, przy użyciu strzykawki, 1,95 g (19,25 mmola, równoważnik) trietyloaminy, a następnie 3,26 g (19,25 mmola, 1 równoważnik) 1-aminoundec-10-enu w 10 ml THF. Następnie usunięto łaźnię z lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3,5 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 50 ml EtOAc i przemyto 2 razy po 30 ml wody. Warstwę organiczną osuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 6,59 g (wydajność ilościowa)
1-(O-acettylosaiicylolloamino)undec-l0-enu, w postaci bezbarwnego oleju.
Poniżej wyszczególniono dane analityczne odnoszące się do jego właściwości.
’H NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 1,26 (12H, szeroki s), 1,47 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,15 (2H, kw.), 4,95 (2H, m), 5,78 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,50 (2H, m), 8,24 (1H, t).
Związek XXXI.
Do mieszaniny złożonej ze 108 ml wody, 13 ml 9 M roztworu kwasu siarkowego, 2,16 ml kwasu octowego lodowatego i 0,32 g chlorku metylotrialkilo(C8-Ci0)amoniowego (Adogen® 464, dostępny z firmy Aldrich Chemical Co.) wprowadzono 6,59 g (19,25 mmola, 1 równoważnik) 1 -(0-acetylosalicyloiloamino)-undec-1-enu w 108 ml dichlorometanu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano energicznie w łaźni z lodem, po czym dodano, w porcjach, w ciągu 1,5 godziny, 9,13 g (57,75 mmola) nadmanganianu potasowego. Po zakończeniu dodawania, usunięto łaźnię z lodem i otrzymany roztwór o barwie purpurowej mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Następnie roztwór oziębiono w łaźni z lodem i dodano 6,8 g wodorosiarczynu sodowego w celu doprowadzenia do zaniku nadmiaru nadmanganianu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ekstrakcji 2 razy po 50 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osuszono i odparowano. Do pozostałości dodano 50 ml 2M roztworu wodorotlenku sodowego i cc^ał^ś^ mieezzno w cćiągi 30 mimit Utworzzny rozzwór rrzzćeńczono 50 ml wody prrzmyto
188 523 ml eteru i zakwaszono do pH 1 przy użyciu 2M kwasu solnego. Utworzył się osad, który zebrano przez odsączenie. Po rekrystalizacji osadu z mieszaniny 65% MeOH/H2O otrzymano 2,78 g (47%, w przeliczeniu na aminę) związku XXXI w postaci ciała stałego o barwie brunatnej.
Poniżej wyszczególniono dane analityczne odnoszące się do jego właściwości.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d^: δ 1,24 (10H, szeroki m), 1,51 (4H, m), 2,17 (2H, t), 3,27 (2H, m), 6,86 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,80 (1H, t), 11,95 (1H, s), 12,72 (1H, s).
Przykład 3.
Związek LXXXVI wytworzono w sposób następujący.
Trójszyjną, 1-litrową kolbę okrągłodenną wyposażono w mieszadło magnetyczne i chłodnicę. Następnie, do kolby wprowadzono roztwór 30 g (O,18i2 mola) kwasu 3-(4-aminofenylo)propionowego i 300 ml chlorku metylenu, po czym dodano, w jednej porcji, 46,2 ml (0,364 mola) chlorku trimetylosililu. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, po czym pozwolono jej schłodzić się do temperatury pokojowej i zanurzono w łaźni z wodą i lodem. Następnie dodano 76,2 ml (0,546 mola) trietyloaminy, a potem 35,8 g (0,182 mola) chlorku 2-metoksycynamoilu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się to temperatury pokojowej, po czym mieszano w ciągu 48 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik przy użyciu wyparki obrotowej i do pozostałości dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego oraz octan etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną. zakwaszono do pH 1,4 przy użyciu 2N wodnego roztworu kwasu go, po czym poddano ekstrakcji 2 razy po 400 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano rekrystalizacji z 50% (obj/obj) mieszaniny metanol/wodą, w wyniku czego otrzymano 48,57 g (82%) żądanego związku w postaci ciała stałego o barwie brunatnej.
Poniżej wyszczególniono dane analityczne odnoszące się do jego właściwości.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,1 (1H, szeroki ), 7,8 (1H, dd), 7,6 (3H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,1 (1H, d), 7,0 (1H, t), 6,9 (1H, d), 3,9 (3H, s), 2,8 (2H, t), 2,5 (4H, m).
Analiza elementarna.
Obliczono dla C^H^NO^ C 70,14; H 5,88; N4,31.
Znaleziono: C 69,76; H5,91; N 4,21.
Przykład 4.
Związek CXVII wytworzono w sposób następujący.
Trójszyjną, 3-litrową kolbę okrągłodenną wyposażono w nasadzane od góry mieszadło mechaniczne i termometr. Do kolby wprowadzono roztwór 10,0 g (0,054 mola) kwasu
8-aminooktanowego w 1,4 litra 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym dodano, w porcjach, w ciągu 7 godzin, 12,0 g (0,065 mola, 1,2 równoważnika) chlorku O-nitrobenzoilu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin, w wyniku czego otrzymano jednorodny roztwór o barwie żółtej. Roztwór ten zakwaszono przy użyciu 1M kwasu solnego do pH około 2. Wydzieliła się oleista pozostałość. Po dekantacji olej ten rozpuszczono, przy mieszaniu, w 300 ml wody i oziębiono w łaźni z wodą i 1 lodem. Wytrącił się produkt w postaci ciała stałego o barwie białej. Osad ten odsączono, przemyto 3 razy po 300 ml wody i rekrystalizowano z mieszaniny 55% acetonitryl/woda (obj/obj) w wyniku czego otrzymano 7,4 g (47%) związku CXVII w postaci ciała stałego o barwie białawej. Temperatura topnienia: 89 - 92°C.
Poniżej przedstawiono dane analityczne odnoszące się do jego właściwości.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ: 12,0 (1H, s), 8,65 (1H, t), 8,0 (1H, dd), 7,8 (1H, m),
7,65 (1H, m), 7,5 (1H, m), 3,2 (2H, kw.), 2,2 (2H, t), 1,5 (4H, szer. m), 1,3 (6H, szer. m). Analiza elementarna.
Obliczono dla Ci5H2()N2O5: C 58,41; H6,54; N ,,09.
Znaleziono: C 58,50; H6,71; N9,14.
Wytworzono też następujące związki:
Związek VIII: ’HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ: 12,00 (1H,s), 7,65 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,15 (3H, m), 1,65 (4H, m), 1,35 (14H, m), 0,85 (5H, m).
188 523
Związek XV: 1HNMR(300MHzJDMSO-d6) δ: 8, 75 (1H, m), 2,98 (2H, q), 2,17 (2H, t),
2,00 (2H, t), 1,35 (16H, m), 0,83 (3H, t).
Obliczono dla C14H27NO3: C 65,33; H 1,57 ; N 5,44.
Znaleziono: C 6530 ; H 0,57; N 5,23.
Związek XVI: 1HNMR(300MHz,DMSO-d5) δ: 12,00 (1H, s), 8,48 (1H, t), 7,72 (2H, m),
7,11 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,17 (2H, t), 1,47 (4H, m), 1,25 (6H, m).
Obliczono dla C13H19NO3S: C 57,97; H7,ll ; N 5,20.
Znaleziono: C 58,00; H7,17 ; N 5,02.
Związek XVII: 1HNMR(300MHz,DMSO-d5) δ: 12, 48 (1H, s), 8,25 (1H, t), 7,73 (1H,
m), 7,52 (2H, m), 7,36 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,18 (2H, t), 1,48 (4H, m), 1,27 (6H, m).
Obliczono dla CieHcNO,: C 62,53; H 6,88; N 4,56.
Znaleziono: C 62,32; H 6,96 ; N 4,54.
Związek XXII: 1HNMR(300MHz,DMSO-d5) δ: 12,55 (2H, s), 8,91 (1H, t), 7,15 (1H, t),
8,34 (2H, d), 3,31 (2H,q), 2,19 (2H, t), 1,4 (4H, m), 1,29 (6H, s).
Obliczono dla C13HHNO3: C 61,00; H7,17; N4,74.
Znaleziono: C 61,18; H 7,05; N 4,65.
Związek XXIV: IHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ: 12,00 (1H, s), 8,35 (2H, t), 7,70 (2H,
d), 7,22 (2H, d), 3,20 (2H, m), 2,33 (3H, m). 2,18 (2H, m), 1,47 (4H, m), 1,26 (6H, m). Obliczono dla C16H23NO3: C 69,27; H^3^^; N5,05.
Znaleziono: C 69,34; H 8,60 ; N 4,95.
Związek XXV: 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ: 12,00 (1H, s), 11,35 (1H, m), 7,92 (1H,
t). 6,80 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,04 (1H, m), 3,18 (2H, q), 2,18 (2H, t), 1,47 (4H, m), 1,26 (6H, s).
Obliczono dla C13H20N2O3: 0 61,88; H 7,99; N 11,10.
Znaleziono: <2β11,Τ3·; H 8,02; N 10,79.
Związek XXIX: ‘HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ: 12,75 (1H, s), 12,00 (1H, s), 8,80 (1H,
t). 7,83 (1H, d), 7,37 (1H, m), 6,86 (2H, m), 3,26 (2H, q), 2,18 (2H, t), 1,50 (4H, m), 1,28 (4H, m).
Obliczono dla C14H19NO4: 0 63,37; H 7,23; N5^,28.
Znaleziono: 0,63,77 ; H 7,64 ; N 5,25.
Związek XXX: 1HNMR(600MHz,DMSO-d5) δ: 12,75 (1H, s), 12,00 (1H, s), 8,80 (1H,
t), 7,82 (1H, m), 7,38 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,27 (2H, m), 2,17 (2H, t), 1,80 (4H, m), 1,25 (14H, m).
Obliczono dla C19H29NO4: C 68,00; H 8,70; N 4,20.
Znaleziono: C6f^,,1; H 8,73; N4,66.
Związek C: lHNMR(300MHz,DMSO-^d6) δ: 10,47 (1H, s), 8,08 (2H, s), 7,70 (2H, d),
7,17 (2H, d), 2,56 (2H, t), 2,22 (2H,), , 1,78 (2H , m..
Obliczono dla C(2H(2N(O5: C 67,37; H 5,66; Ν,,όΐ.
Znaleziono: C 6^,1^1^; H 5,69; N 5,61.
Związek CI: 1HNMR(600MHz,DMSO-d6) δ: 12,00 (1H, s), 10,05 (1H, s), 7,77 (3H, t),
7,51 (3H, m), 7,25 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,06 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,80 (3H, m), 2,5 (2H, m), 2,16 (2H, t), 1,72 (2H, m), 1,46 (3H, d).
Obliczono dla C^^IW C73,45; H6,42; N 3,57.
Znaleziono: 0 73,05 ; H6,41; N 3,54.
Związek CIV: 1HNMR(600MHz,DMSO-d5) δ: 12,00 (1H, brs), 9,55 (1H, brs), 7,15 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,80 (2H, q), 6,70 (2H, t), 6,47 (2H, d), 4,13 (2H, s), 2,49 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,15 (2H, t), 1,67 (2H, m).
Obliczono dla C17H19NO3: 0 7031 ; H 7,02; N 5,13.
Znaleziono: C 70,797; H 6,89; N 4,68.
Związek CV: ‘MRMR^OOMHz.DMSO-de) δ: 91 ,90 ( 114; 10 37,37 (2H, 8), 8,73 (1H,
s), 7,95 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,97 (2H, m), 3,40 (2H, s), 2,55 (2H, m), 1,97 (2H, t), 1,79 (2H, m).
Obliczono dla C17H13N2O4: C61,57 ; H 6,05; N 8,45.
Znaleziono: C 62,24; H 6,39; N 8,25.
188 523
Związek CVI: 1HNMR(300MHy,DMSO-d6) δ: 12, 20 (1H, w), 11,55 (1H, m), 8,49 (1H, t), 7,93 (1H, w), 7,85 (4H, m), 7,43 (1H, w), 6,97 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,49 (2H, w).
Obliczono dla C17H16N2O3: C 62,19 ; H4,91; N 8,55.
Znaleziono: C 61,70; H 5,02; N 8,48.
Inne związki według wynalazku wożna w łatwy sposób wytworzyć z zkątotoyaniew postępowania opisanego w przykładach 1-4.
Przykłady 5-15. In vivo ocena reyowbinkstowego hormonu yyrottowego u szczurów.
Kompozycje do dawkowania sporządzono za pomocą zmieszania aminokwasów i rekombinantowego hormonu wzrostowego (rhGH) tak, jak to wyszczególniono w poniższej tabeli 1, w postaci roztworu w buforze fosforanowym o pH około 7-8.
Dawki kompozycji podawano szczurom podjęzykowyw, doustnym zgłębnikiem, dodwunastniczo lub dooybężnisyo. Poziom dostarczenia leku oceniano z yattoąowksiew testu ELISA do oznaczania rhGH (z firmy Medix Biotech, Inc.). W przypadku podawania dookrężniczego, próbkę przygotowywano w buforowanym roztworze zawierającym 0 - 50% glikolu propylenowego i 1 mg/kg rhGH, i w tej postaci podawano szczurom głodzonym, w dawce wynoszącej 25 wg/kg nośnika.
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 1.
Przykład porównawczy 5A
Przy użyciu zgłębnika doustnego podano szczurowi rhGH w dawce wynoszącej 6 mg/ml. Poziom dostarczenia substancji aktywnej oceniano zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 5.
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
In vivo dostarczanie rhGH
Przykład Nośnik Dawka nośnika (mg/kg) Dawka leku (wg/kg) Sposób podania Średni najwyższy poziom rhGH w surowicy (ng/ml)
5 I 500 6 doustnie 26,6 +/-43,83
5A nie wa 0 6 doustnie < 10 +/-10
6 V 500 6 doustnie 3,22 +/-7,2
7 VI 500 6 doustnie 19,3 34+/-18,73
8 VIII 500 6 doustnie 73,41 +/-70,3
9 IX 500 6 doustnie 28,70+/-41,7
10 XIII 25 1 dookrężniczo 109,52 +/-36.1
11 XIX 200 3 doustnie 60,92 +/-26,3
12 XIX 25 1 dookrężniszo 111,52+/-16,4
12 XIX 100 3 podjęzykowo 119/14 +/-65,6
14 XIX 25 1 donosowo 92,7 + /- 73,2
15 XXVII 25 1 dookbężniszo 73,72 +/-4,9
Przykłady 16 - 27. In vivo ocena rekombinantowego hormonu wzrostowego u szczurów.
Sporządzenie roztworów do dawkowania.
Środki dostarczające rekonstytuowano przy użyciu wody destylowanej i doprowadzono do pH 7,2 - 8,0 przy użyciu albo kwasu solnego, albo wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór podstawowy rhGH sporządzono za pomocą zwieszania rhGH, D-wannitolu i glicyny i rozpuszczenia mieszaniny tak utworzonej w mieszaninie 2% gliceryna/woda.
188 523
Następnie roztwór wyjściowy dodano do roztworu środka dostarczającego. Badania przeprowadzono nad szeregiem stosunków ilościowych środek dostarczający/substancja aktywna.
Doświadczenia przeprowadzone in vivo
Szczury Sprague-Dawley, samce o masie ciała 200 - 250 g, głodzono w ciągu 24 godzin i podiaio im kettuminę, w dawce 44 mg/kg, oraz chloopromazynę, w dawce 05 mg/kg, na 11 minut przed rozpoczęciem dawkowania. Szczurom podawano jeden z opisanych powyżej roztworów do dawkowania przez wstrzyknięcie podskórne, wkroplenie do nosa lub wkuplenie pod język. Próbki krwi pobierano kolejno z tętnicy ogonowej w celu oznaczenia stężenia wapnia w surowicy lub stężenia rhGH w surowicy. W eksperymentach tych, jako stosowaną dawkę rhGH, przyjęto dawkę wynoszącą 0,1 mg/kg.
Stężenie rhGH w surowicy kwantyfikowano stosując zestaw do przeprowadzania testów immunoenzymatycznych rhGH. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2 i na fig. 1 i fig. 2
Na figurze 2 kółka oznaczają, odpowiedź na dawkowanie SL wodnego roztworu związku CXXIII i rhGH. Kwadraty oznaczają odpowiedź na dawkowanie IN wodnego roztworu związku CXXIII i rhGH. Trójkąty oznaczają odpowiedź na dawkowanie IC wodnego roztworu związku CXXIII i rhGH. Dawka związku CXXIII wynosiła 25 mg/kg, a dawka rhGH wynosiła 1 mg/kg.
Przykład porównawczy 16A
Przy pomocy zgłębnika doustnego podano szczurowi rhGH w dawce wynoszącej 1 mg/kg. Poziom dostarczenia substancji aktywnej oceniano zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 16.
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 2.
Tabela 2
Zwiększenie dostępności biologicznej rekombinantowego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH) przez środek dostarczający przy podawaniu podskórnym
Przykład Środek dostarczający Dawka środka dostarczającego (mg/kg) Najwyższy poziom rhGH w surowicy (ng/ml)
16 CXXIII 1,0 22 ±3
16A nie ma 0,0 4 ± 2
17 CXXIII 2,5 25 ±5
18 CXXIII 2,5 30 ±6
19 CXI 2,5 16 ± 2
20 LVIII 1,0 29 ± 10
21 LXXXVI 1,0 22 ±1
22 LXXXVI 2,5 23 ±5
23 LXI 2,5 26 ±5
24 CX 1,0 15 ± 3
25 CXV 1,0 25 ±3
26 LXVI 1,0 33 ±5
27 CIX 1,0 16 ± 3
Przykłady 28 - 33 .In vivo ocena interferonu u szczurów.
Kompozycje do dawkowania sporządzono za pomocą zmieszania modyfikowanych aminokwasów z interferonem a2b tak, jak to wyszczególniono w poniższej tabeli 3, w postaci roztworu w buforze z chlorowodorkiem [Trizma®, (Tris-HCl)], o pH około 7-8. Jeżeli było to potrzebne, używano 0 - 25% glikolu propylenowego jako środka solubilizującego.
188 523
Kompozycję do dawkowania podawano szczurom przy użyciu zgłębnika doustnego, dodwunastniczo lub dookrężniczo. Poziom dostarczenia substancji aktywnej oceniano z zastosowaniem testu ELISA do oznaczania ludzkiego interferonu a (z firmy Biosource Inc.).
Wyniki otrzymane dla podawania dookrężniczego przedstawiono w poniższej tabeli 3.
Przykład porównawczy 28A.
Interferon a2b podawano szczurom dookrężniczo w dawce wynoszącej 250 gg/kg . Poziom dostarczenia substancji aktywnej oceniano zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 14.
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 3.
Tabela 3
In vivo dostarczanie interferonu za pomocą podawania dookrężniczego
Przykład Nośnik Dawka nośnika (mg/kg) Dawka interferonu (gg/ml) Średni najwyższy poziom interferonu w surowicy (pg/ml)
28 VII 100 250 5241 +/-2205
28A nie ma 0 250 0
29 XI 100 250 1189+Z- 1373
30 XII 100 250 6955 +/-2163
31 XIX 100 250 11193 +/- 8559
32 XXI 100 250 4238 +/- 2789
33 XXXIV 100 250 4853 +/- 5231
Przykłady 34 - 37. In vivo ocena kalcytoniny łososia u szczurów.
Kompozycje do dawkowania wytworzono za pomocą zmieszania modyfikowanych aminokwasów z kalcytoniną łososia tak, jak to wyszczególniono w poniższej tabeli 4. Do 2,9 ml 25% wodnego roztworu glikolu propylenowego wprowadzono· 400 mg nośnika. Utworzony roztwór mieszano i pH doprowadzono do wartości 7,2 przy użyciu 1,0 N roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie dodano wodę w celu dopełnienia łącznej objętości do 2,0 ml. Końcowe stężenie nośnika w próbce wynosiło 200 mg/ml. Do roztworu dodano 10 gg kalcytoniny. Całkowite stężenie kalcytoniny wynosiło 2,5 gl/ml.
Dla każdej próbki znieczulono uprzednio głodzone szczury i podano im kompozycję do dawkowania przy użyciu zgłębnika doustnego, z zastosowaniem wkraplania dookrężniczego lub dodwunastniczo. Próbki krwi pobierano kolejno z tętnicy ogonowej. Poziom wapnia w surowicy oznaczano w teście z użyciem zestawu Calcium Kit (z firmy Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA).
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 4
Tabela 4
In vivo dostarczanie kalcytoniny
Przykład Nośnik Dawka nośnika (mg/kg) Dawka leku ( gg/kg) Sposób podania Największe obniżenie poziomu wapnia w surowicy (% poniżej linii podstawowej )
34 I 400 10 doustnie
35 V 400 10 doustnie 18,35 + /-2,87
36 XIX 10 3 dookrężniczo 26,49 +/- 12,3
37 XIX 200 7,5 doustnie 25,48 + /- 4,7
188 523
Przykłady 38-43. In vivo ocena kalcytoniny łososia u szczurów.
Sporządzenie roztworu do dawkowania.
Środki dostarczające rekonstytuowano przy użyciu wody destylowanej i doprowadzono pH do wartości 7,2 - 8,0 przy użyciu albo kwasu solnego, albo wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Sporządzono roztwór podstawowy sCT za pomocą rozpuszczenia sCT w 0,085 N kwasie cytrynowym. Następnie dodano roztwór wyjściowy do roztworu środka dostarczającego. Badania przeprowadzono nad szeregiem stosunków ilościowych środek dostarczaaący/substancja aktywna.
Doświadczenia przeprowadzone in vivo.
Szczury Sprague-Dawley, samce o masie ciała 200 - 250 g, głodzono w ciągu 24 godzin i podano im ketaminę, w dawce 44 mg/kg, oraz chlorpromazynę, w dawce 1,5 mg/kg, na 15 minut przed rozpoczęciem dawkowania. Szczurom podano jeden z wyżej opisanych roztworów do dawkowania za pomocą wstrzyknięcia podskórnego. Próbki krwi pobierano kolejno z tętnicy ogonowej w celu oznaczenia stężenia wapnia w surowicy.
Stężenie wapnia w surowicy kwantyfikowano metodą z użyciem metaloftaleiny (Sigma) przy użyciu spektrofotometru UV/VIS (Perkin Elmer).
Otrzymane wyniki podano w tabeli 5.
Przykład porównawczy 38A.
Kalcytoninę łososia podawano szczurom przy użyciu zgłębnika doustnego. Poziom dostarczenia substancji aktywnej oceniano zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 38.
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 5.
Tabela 5
Zwiększenie dostępności biologicznej kalcytoniny łososia (sCT, w dawce 0,2 gg/kg) przez środek dostarczający przy podawaniu podskórnym
Przykład Środek dostarczający Dawka środka dostarczającego (gg/kg) Procentowe obniżenie poziomu wapnia w surowicy
38 CXXIII 2 17 + 3
38A nie ma 0 17 ± 2
39 CXXIII 20 25 ±4
40 CXXIII 200 25 ±5
41 CXXIII 2000 26 ±5
42 CXI 20 21 ±4
43 CXIV 20 20 ±3
Przykłady 44-50. In vivo ocena heparyny u szczurów.
Kompozycje do dawkowania wytworzono za pomocą zmieszania modyfikowanych aminokwasów z heparyną tak, jak to wyszczególniono w tabeli 4. W probówce 900 mg nośnika rozpuszczono w 3 ml glikolu propylenowego i 0,299 g soli sodowej heparyny rozpuszczono w 3 ml wody. Roztwory mieszano przez zawirowanie. Do utworzonej mieszaniny dodawano 10M roztwór wodorotlenku sodowego, aż do uzyskania roztworu. Następnie doprowadzono pH do wartości 7,4 +/- 0,5 przy użyciu stężonego kwasu solnego i otrzymany końcowy roztwór poddano sonikacji w temperaturze 40°C w ciągu 30 minut.
Grupie głodzonych, przytomnych szczurów podano kompozycje do dawkowania przy użyciu zgłębnika doustnego. Próbki krwi pobierano metodą nakłucia serca po podaniu ketaminy w dawce wynoszącej 44 mg/kg. Aktywność heparyny oznaczono z wykorzystaniem czasu kaclinowc-kefalinowego (APTT) według metody J.B. Henry'ego podanej w Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Filadelfia, PA; W.B. Saunders (1979).
188 523
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 6.
Przykład porównawczy 44A.
Szczurom podawano heparynę w dawce wynoszącej 100 mg/kg, przy użyciu zgłębnika doustnego i aktywność heparyny oznaczano zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 44.
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 6.
Tabela 6
In vivo dostarczanie heparyny drogą doustną
Przykład Nośnik Dawka nośnika (mg/kg) Dawka leku (mg/kg) Średni najwyższy poziom APTT (sec)
44 II 300 100 25,45 +/- 2,8
44A nie ma nie ma 100 20,7 + /- 0,17
45 III 300 100 38,64+/- 17
46 V 300 100 87,4 - 34,1
47 XII 300 100 49,53 + /- 17,1
48 XIX 300 100 119, 99 -/+ 56,3
49 XXXI 50 25 127,56 +/- 22,97
50 XXXI 50 10 50,85 + /- 9,1
Przykład 51.
Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 44, z tą różnicą, że zamiast heparyny użyto heparyny o małej masie cząsteczkowej, przy zmiennych (jeżeli okazało się to potrzebne) ilościach glikolu propylenowego i wody zastosowanych do sziubilizacji.
Przykłady 50 - 58. Io vivo ocena parathormonu u szczurów.
Sporządzenie roztworów do dawkowania.
Środki dostarczające rekonstytuowano przy użyciu wody destylowanej i/lub glikolu propylenowego i pH doprowadzano do wartości 7,2 - 8,0 przy użyciu albo kwasu solnego, albo wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Sporządzono roztwór podstawowy parathormonu za pomocą rozpuszczenia para^onmu w wodzie. Następnie, roztwór parathormonu wprowadzono do roztworu środka dostarczającego. Przeprowadzono badania nad szeregiem stosunków ilościowych środek dostarczający/substancja aktywna.
Doświadczenia przeprowadzone in vivo.
Szczury Sprague-Dawley, samce o masie ciała 200 - 250 g, głodzono w ciągu 24 godzin i podano im ketammę w dawce 44 mg/kg, oraz chlorpromazynę, w dawce 1,5 mg/kg, na 15 minut przed rozpoczęciem dawkowania. Szczurom podano jeden z powyżej opisanych roztworów do dawkowania przy użyciu zgłębnika doustnego lub z zastosowaniu wkraplania dzokzęZoiczńgo. Próbki krwi pobierano kolejno z tętnicy ogonowej w celu oznaczenia stężenia rarathzzmznu w surowicy. Stężenie parathormonu w surowicy kwaotyflkzwaoo przy użyciu zestawu do przeprowadzania testów zadiolmmuozlzglczoych parathormonu.
Podawanie drogą doustną in vivo.
Testowaniu in vivo poddano podawanie szczurom drogą doustną roztworów zawierających para^oi-mon (PTH) i nie-α-amiookwaszwych środków dostarczających. Wyniki testu wykazują, znaczne zwiększenie dostępności biologicznej parathormonu przy podawaniu doustnym, w porównaniu z podobnym podawaniem samej substancji aktywnej.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 7.
188 523
Tabela 7
Zwiększenie dostępności biologicznej parathormonu (PTH) przez środek dostarczający przy podawaniu doustnym
Przykład Nośnik Dawka nośnika (mg/kg) Sposób podania Dawka sub-stancj i aktywnej (pg/kg) Najwyższy poziom PTH w surowicy (pg/ml)
51 CXXIII 100 dookrężniczo 25 130 ±20
52 CXXIII 250 doustnie 100 75 ±25
53 CXXIII 250 doustnie 25 20 ±5
54 CVIII 100 dookrężniczo 25 115 ± 20
55 LXXXVI 100 dookręzniczo 25 40 ± 12
55 LVIII 100 dookrężniczo 25 145 ±25
57 CXIV 100 dookrężniczo 25 55 ± 15
58 LXXXIX 100 dookrężniczo 25 70 ± 15
188 523
FIG. 2
FIG. 3 dawka środka dostarczającego 50mg/kg zaróbka: 25 % wodny roztwór glikolu propylenowego
środek dostarczający
188 523
FIG. I dawka leku =0.1 mg/kg dawka środka dostarczającegoc |Omg/kg najwyższy poziom rhGH w surowicy
E-414 E-559 E-563 E-580 E-581 E-582 E-583 bez środka środek dostarczający dostarczającego
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Modyfikowany aminokwas z grupy obejmującej następujące związki:
    O
    I
    II
    III
    IV
    VI
    VII
    HO o
    VIII
    188 523
    X
    XI
    Xlf ο r
    ΧΗΐ ο
    XIV
    XIX
    188 523
    XX
    XXI
    XXIII o OH
    XXVII
    XXVIII lub ich sole.
  2. 2. Modyfikowany aminokwas wybrany z grupy obejmującej następujące związki o wzo rze ogólnym A:
    Związek n m X
    LVm 3 0 3-NMe2
    LXI 3 0 2-NO2
    LXVI 3 0 3-NO2 lub ich sole.
  3. 3. Modyfikowany aminokwas wybrany z grupy obejmującej następujące związki o wzo rze ogólnym B:
    HO
    188 523
    Związek n X
    LXXXIV 2 4-OCH3
    LXXXVI 2 2-OCH3
    LXXXIX 3 2-OCH3 lub ich sole.
  4. 4. Modyfikowany aminokwas wybranyb gnipy obujmojącejnąctępnjące uwueki o wko rze ogólnym C:
    Związek n
    CXIV 7
    CXV 7
    CXVII 7 w X
    0 2-Br
    0 3-NO2
    0 2-NO2 lub ich sole.
  5. 5. Modyfifowany aminokwos wybjanyb grnyy obejmuibeeenastępnjącezwiąeki o wyorze ogólnym CXXIII:
    O
    O
    CXXIII w którym X oznacza 2-hydroksyaenyl lub jego sole.
  6. 6. KompozycSa do dt^^tta^i^^i^i^ij si^l^s^l^iyii aktywnych, tym, że ziaw'ieTa:
    (a) substancje aktywną oraz (b) związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki o wzorze ogólnym:
    IV
    188 523
    Ο
    V<t
    XI
    ΧΠ
    188 523
    XIV
    XIX
    XX
    XXI
    XXII!
    Ο OH
    XXVII
    N
    H
    XXVIII
    188 523
    Ο
    NHSO^Ph
    XXXIII
    XXXIV lub ich sole.
  7. 7. Kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, znamienna tym, że zawiera:
    (a) substancję aktywną oraz (b) związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki o wzorze ogólnym A:
    Związek n m X
    LVHI 3 0 3-NMej
    LXI 3 0 2-NO2
    LXVI 3 0 3-NO2 lub ich sole.
  8. 8. Kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, znamienna tym, że zawiera:
    (a) substancję aktywną oraz (b) związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki, o wzorze ogólnym B
    Związek η X
    LXXXIV 2 4-OCH3
    LXXXVI 2 2-OCH3
    LXXXIX 3 2-OCH3 lub ich sole.
  9. 9. Kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, znamienna tym, ze zawiera:
    (a) substancję aktywną oraz (b) związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki o wzorze ogólnym C:
    H
    188 523
    Związek n
    CXIV 7
    CXV 7
    CXVH 7 m X
    0 2-Br
    0 3-NO2
    0 2-NO2
  10. 10. Kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, znamienna tym, że zawiera:
    (a) substancję aktywną oraz (b) związek o wzorze ogólnym CXXHI:
    HO
    O w którym X oznacza 2-hydroksyfenyl lub jego sole.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako wspomnianą substancję aktywną zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej substancję o aktywności biologicznej i substancję o aktywności chemicznej.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako wspomnianą substancję o aktywności biologicznej zawiera substancję wybraną z grupy obejmującą peptyd, mukopolisacharyd, węglowodan, lipid, środek szkodnikobójczy lub ich kombinację.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że jako wspomnianą substancję 0 aktywności biologicznej zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej ludzki hormon wzrostu, bydlęcy hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon wzrostu, interferon, interleukinę II, insulinę, heparynę, kalcytoninę, erytropoetynę, przedsionkowy czynnik sodopędny, antygen, przeciwciało monoklonalne, somatostatynę, adrenokortykotropinę, hormon uwalniający gonadotropinę, oksytocynę, wazopresynę, kromoglikan sodowy, wankomycynę, hormon przytarczyc, deferoksaminę (DFO) lub ich kombinację.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera hormon przytarczyc 1 związek CXXIII lub jego sól.
  15. 15. Postać dawki jednostkowej, znamienna tym, że zawiera:
    (A) kompozycję określoną w zastrz. 6 oraz (b) (a) zaróbkę, (b) rozcieńczalnik, (c) środek rozsadzający, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) środek barwiący, (g) zaróbkę ułatwiającą dawkowanie lub (h) kombinację tych substancji.
  16. 16. Postać dawki jednostkowej według zastrz. 15, znamienna tym, ze stanowi tabletkę, kapsułkę lub płyn.
  17. 17. Zastosowanie modyfikowanych aminokwasów określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leków zawierających substancję o aktywności biologicznej.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że przeznaczone jest do wytwarzania leków do podawania doustnie, donosowo, podjęzykowo, dodwunastniczo, domięśniowo iub podskórnie .
  19. 19. Sposób wytwarzania modyfikowanych aminokwasów o wzorze:
    O
    U x 3
    HO-C-R -N-Y-R3
    I
    R2
    CXXIV
    188 523 w którym O
    II
    Y oznacza C lub SO2,
    R1 oznacza grupę C3-C2--alkilową, grupę C2-C20-alkenylową, grupę C^-C^o-alkinową, grupę cykloalkilową lub grupę aromatyczną,
    R7 oznacza wodór, grupę Ci-CY-alkilową lub grupę C2-C--alkenylową, oraz R3 oznacza grupę Ci-Cy-alkikiwą, grupę Ca-Cio-cykloalkUową, grupę arylową, grupę tienylową, grupę pirolową lub grupę pirydynową, przy czym grupa o symbolu R3 jest, ewentualnie, podstawiona jedną, lub więcej niż jedną grupą Ci-Cs-alkilową, grupą C2-C4-alkenylową, F, Cl, OH, SO2, COOH lub SO3H, znamienny tym, ze:
    (a) poddaje się związek o wzorze :
    O cxxv w środowisku wody i w ob^<^:n<^^<^^ zasady, reakcji ze związkiem o wzorze : R3-Y-X w którym :
    Y, Ri, R2 i RJ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę opuszczającą.
  20. 20. Modyfikowany aminokwas wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorach:
    HO' określonym w zastrz. 2 i ich soli.
  21. 21. Kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, znamienna tym, że zawiera:
    (a) skladmk aktywny, i (b) związek wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorach:
    HO o
    o iH
    OH
    X3X
    XXXI
    188 523 określonym w zastrz. 2 i ich soli.
  22. 22. Kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, znamienna tym, ze zawiera:
    (a) składnik aktywny wybrany z grupy składającej się z peptydu, hormonu, polisacharydu, mukopolisacharydu, węglowodanu, lipidu, pestycydu i dowolnej ich kombinacji, i (b) związek wybrany z grupy składającej się z lub ich soli.
  23. 23. Modyfikowany aminokwas wybrany z grupy składającej się z następujących związków:
    XXXI
    CVII
    CVIII
    CIX
    CX i ich soli.
  24. 24. Kompozycja do dostarczania substancji aktywnych, znamienna tym, że zawiera (a) substancję aktywną; i (b) co najmniej jeden związek określony w zastrz. 23.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera hormon przytarczyc.
    188 523
  26. 26. Zastosowanie modyfikowanych aminokwasów określonych w zastrz. 2-5 i 23 do wytwarzania leków zawierających substancję o aktywności biologicznej.
  27. 27. Zastosowanie wedłUg zastrz. 26, znamienne tym, że przeznaczone jest do wytwarzania leków do podawania doustnie, donosowo, podjęzykowo, dodwunastniczo, domięśniowo lub podskórnie.
PL96322494A 1995-03-31 1996-04-01 Modyfikowane aminokwasy i kompozycje do dostarczania substancji aktywnych, postać dawki jednostkowej, zastosowanie modyfikowanych aminokwasów i sposób wytwarzania modyfikowanych aminokwasów PL188523B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/414,654 US5650386A (en) 1995-03-31 1995-03-31 Compositions for oral delivery of active agents
US311195P 1995-09-01 1995-09-01
PCT/US1996/004580 WO1996030036A1 (en) 1995-03-31 1996-04-01 Compounds and compositions for delivering active agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322494A1 PL322494A1 (en) 1998-02-02
PL188523B1 true PL188523B1 (pl) 2005-02-28

Family

ID=26671337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322494A PL188523B1 (pl) 1995-03-31 1996-04-01 Modyfikowane aminokwasy i kompozycje do dostarczania substancji aktywnych, postać dawki jednostkowej, zastosowanie modyfikowanych aminokwasów i sposób wytwarzania modyfikowanych aminokwasów

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5650386A (pl)
JP (3) JP3647041B2 (pl)
CA (1) CA2214323C (pl)
FI (1) FI121748B (pl)
HK (1) HK1017995A1 (pl)
NO (1) NO325621B1 (pl)
NZ (1) NZ307319A (pl)
PL (1) PL188523B1 (pl)
PT (1) PT817643E (pl)
RU (1) RU2203268C2 (pl)
TR (1) TR199701071T2 (pl)
WO (1) WO1996030036A1 (pl)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6916489B2 (en) * 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US20010003001A1 (en) * 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) * 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
AU7072596A (en) 1995-09-11 1997-04-01 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
CA2243643A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Susan Haas Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5776888A (en) * 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2279331C (en) * 1997-02-07 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) * 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
PT993831E (pt) * 1997-02-07 2008-02-12 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para administrar agentes activos
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
GEP20032921B (en) * 1997-12-17 2003-03-25 Merck & Co Inc Integrin Receptor Antagonists Pharmaceutical Compositions Containing the Same and Methods for Treatment
US6165458A (en) * 1997-12-26 2000-12-26 Pharmaderm Laboratories Ltd. Composition and method for dermal and transdermal administration of a cytokine
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
NZ509238A (en) * 1998-07-27 2003-07-25 Emisphere Tech Inc Pulmonary delivery of active agents the carrier containing acylated or sulfonated amino acids
US6991798B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU5471199A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1338924A (zh) 1999-01-08 2002-03-06 艾米斯菲尔技术有限公司 聚合物输送剂和输送剂化合物
WO2000046182A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
US7084279B1 (en) 1999-02-11 2006-08-01 Emisphere Technologies Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000048589A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000050386A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
IL145546A0 (en) 1999-04-05 2002-06-30 Emisphere Tech Inc Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
WO2001032130A2 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU1594801A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Emisphere Technologies, Inc. Liquid heparin formulation
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE387430T1 (de) * 1999-12-16 2008-03-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe
US7151191B2 (en) * 2000-01-13 2006-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN100482637C (zh) * 2000-06-29 2009-04-29 艾米斯菲尔技术有限公司 用于投递活性剂的化合物和组合物
AU2001296865A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Emisphere Technologies, Inc. (5-(2-hydroxy-4-chlorobenzoyl) aminovaleric acid and salts thereof and compositions containing the same for delivering active agents
WO2002070438A2 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
US20030225300A1 (en) * 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1390383B1 (en) * 2001-05-11 2012-02-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense permeation enhancers
CA2446622C (en) * 2001-05-11 2012-08-14 Elan Corporation, Plc Isostearic acid salts as permeation enhancers
BRPI0209748B1 (pt) 2001-06-01 2015-11-24 Novartis Ag composição farmacêutica para administração oral compreendendo hormonio paratireoide(pth), e seu uso
AU2002352974A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
JP2005514440A (ja) 2001-12-21 2005-05-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アミドおよび／またはエステルを含有する、賦形剤化合物を含む、医用エアロゾル組成物
JP4508646B2 (ja) 2002-01-09 2010-07-21 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムの多形体
EP2409569B1 (en) * 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
EP1542704A1 (en) * 2002-04-18 2005-06-22 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US20050009748A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
CA2528465A1 (en) * 2003-06-09 2005-01-20 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of growth hormone
PT1651248E (pt) * 2003-07-11 2009-11-10 Novartis Ag Composições farmacêuticas para dose oral compreendendo um agente de administração na forma micronizada
BRPI0413676B8 (pt) * 2003-08-20 2021-05-25 Lilly Co Eli compostos derivados de oxazol e oxadiazol e composições farmacêuticas úteis para a liberação oral de composto de peptídeo semelhante a glucagon-1 (glp-1) ou de peptídeo agonista de receptores de melatonina tipo 4 (mc4)
ES2278346T3 (es) 2003-08-20 2007-08-01 Eli Lilly And Company Compuestos, procedimientos y formulaciones para suministro oral de un compuesto peptido (glp)-1 del tipo de glucagon o un peptido agonista (glp)-4 del receptor 4 de melacortina (mc4).
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
WO2005072061A2 (en) 2004-02-02 2005-08-11 Biosight Ltd. Conjugates for cancer therapy and diagnosis
BRPI0510226A (pt) * 2004-05-06 2007-10-23 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida
AU2005240213B8 (en) 2004-05-06 2011-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
AU2005244904B2 (en) * 2004-05-14 2011-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
RU2530889C2 (ru) * 2004-05-14 2014-10-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Соединения и составы для доставки активных веществ
WO2005117854A2 (en) 2004-05-14 2005-12-15 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
EP1750721A4 (en) * 2004-05-19 2012-10-31 Emisphere Tech Inc TOPICAL FORMULATIONS BASED ON CROMOGLYCIC ACID
US20050261241A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Celsus Biopharmaceuticals, Inc. Use of dermatan sulfates and/or desulfated heparins to treat or prevent heparinoid-induced autoimmune responses
NZ551455A (en) 2004-05-19 2012-03-30 Emisphere Tech Inc Acyclovir formulations
US9399054B2 (en) * 2004-07-12 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
CN101014360A (zh) 2004-08-03 2007-08-08 埃米斯菲尔技术公司 抗糖尿病口服胰岛素－双胍组合物
US20060078623A1 (en) * 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
ES2535311T3 (es) 2004-12-29 2015-05-08 Emisphere Technologies, Inc. Formulaciones farmacéuticas de sales de galio
WO2006076692A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
WO2007011958A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
ZA200803283B (en) * 2005-11-04 2009-11-25 Genta Inc Pharmaceutical gallium compositions and methods
RU2437662C2 (ru) * 2006-04-07 2011-12-27 Меррион Рисерч Iii Лимитед Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая усилитель
WO2007121318A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
WO2007133944A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
WO2007146234A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Ii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US9364502B2 (en) * 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
ES2296529B1 (es) * 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
CA2662853C (en) 2006-08-31 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
KR101081149B1 (ko) 2006-09-07 2011-11-07 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｓｎａｃ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
CA2939778C (en) 2007-01-31 2019-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
EP2134351B1 (en) 2007-03-13 2016-04-27 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the sustained release of chromium
EP2142562B1 (en) 2007-03-28 2013-07-03 President and Fellows of Harvard College Stitched polypeptides
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
KR101344369B1 (ko) 2007-11-02 2013-12-24 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 비타민 ｂ12 결핍 치료방법
JP5484316B2 (ja) * 2008-02-28 2014-05-07 財団法人乙卯研究所 芳香族アミド誘導体
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2723558A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
WO2010072228A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Xigen S.A. Novel transporter constructs and transporter cargo conjugate molecules
AR075613A1 (es) * 2009-02-25 2011-04-20 Merrion Res Iii Ltd Composicion y suministro de drogas de bifosfonato. metodo de tratamiento
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2011017346A2 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
CN102596894B (zh) * 2009-10-28 2015-05-20 埃克斯利亚制药有限公司 2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸及其在制备肽如杆菌肽中的应用
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
TWI590829B (zh) * 2010-02-24 2017-07-11 艾米斯菲爾科技股份有限公司 口服ｂ１２的療法
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
EP2603600B1 (en) 2010-08-13 2018-11-21 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AP2013006953A0 (en) 2010-12-07 2013-06-30 Bayer Ip Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
CA2819234A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US8618125B2 (en) 2011-01-14 2013-12-31 Heptiva LLC Composition comprising hepatic therapeutic active for treating liver diseases, certain cancers and liver health maintenance
AU2012223282B2 (en) 2011-03-01 2017-02-02 Nutrition 21, Llc Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders
WO2012130193A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Zentiva, K.S. Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
RS59380B1 (sr) * 2011-06-08 2019-11-29 Nitto Denko Corp Jedinjenja za ciljanje isporuke leka i pojačavanje sirnk aktivnosti
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
KR20140100937A (ko) 2011-10-18 2014-08-18 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
WO2013123266A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
HUE063336T2 (hu) 2012-03-19 2024-01-28 Cidara Therapeutics Inc Adagolási rend echinokandin osztályba tartozó vegyületekhez
CN111494324B (zh) 2012-03-22 2023-05-16 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
HUE039406T2 (hu) 2012-03-22 2018-12-28 Novo Nordisk As GLP-1 peptid készítményei és azok elõállítása
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
PT2858974T (pt) * 2012-06-08 2018-11-29 Nitto Denko Corp Lípidos para formulações de administração de agentes terapêuticos
AU2013318338B2 (en) 2012-09-21 2017-05-25 Intensity Therapeutics, Inc Method of treating cancer
US9604919B2 (en) 2012-11-01 2017-03-28 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
AU2013366974B2 (en) * 2012-12-28 2017-11-02 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamic acid amide derivative
PT2991671T (pt) 2013-05-02 2018-11-05 Novo Nordisk As Dosagem oral de compostos de glp-1
BR112017005598A2 (pt) 2014-09-24 2017-12-12 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
EP3294318A4 (en) 2015-03-20 2019-04-03 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AND USES THEREOF
CN108289905A (zh) 2015-12-03 2018-07-17 拜欧赛特有限公司 用于癌症疗法的阿糖胞苷缀合物
CA3007065C (en) 2015-12-03 2023-02-14 Biosight Ltd. Salts of conjugates for cancer therapy
AU2017217466A1 (en) 2016-02-11 2018-08-23 Nutrition 21, Llc Chromium containing compositions for improving health and fitness
MX2018012913A (es) * 2016-04-22 2019-01-30 Receptor Life Sciences Inc Compuestos medicinales y suplementos nutricionales de base vegetal de rapida accion.
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN111164098A (zh) 2017-07-19 2020-05-15 诺沃挪第克公司 Egf(a)类似物、其制品、制剂和用途
HUE063787T2 (hu) 2018-02-02 2024-01-28 Novo Nordisk As Egy GLP-1 agonistát, egy N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) kaprilsav sót és egy síkosítóanyagot tartalmazó szilárd készítmények
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN114222581A (zh) 2019-08-07 2022-03-22 诺和诺德股份有限公司 包含egf(a)衍生物和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
US20220323360A1 (en) 2019-09-06 2022-10-13 Novo Nordisk A/S Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
CN114728042A (zh) 2019-11-06 2022-07-08 诺和诺德股份有限公司 用于痴呆的glp-1受体激动剂
PE20221458A1 (es) 2019-11-07 2022-09-21 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden un inhibidor de pcsk9 y una sal de acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico
US20220395559A1 (en) 2019-11-07 2022-12-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
KR20230015414A (ko) 2020-05-29 2023-01-31 항저우 사이윈드 바이오사이언시즈 컴퍼니 리미티드 칼륨 n-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트결정 다형체 및 이의 제조 방법과 용도
EP4292583A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 MEDRx Co., Ltd. Composition in which absorbability of poorly-absorbable drug is improved
WO2022221629A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Navinta Iii Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CR20230471A (es) 2021-04-22 2023-11-01 Civi Biopharma Inc Administración oral de oligonucleótidos
CN117561072A (zh) 2021-06-25 2024-02-13 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
WO2023285580A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Tablet comprising a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US24899A (en) * 1859-07-26 Edwabd f
US2671451A (en) * 1952-06-16 1954-03-09 Stephen J Bolger Remedial pill
BE530010A (pl) 1953-06-30
US2868740A (en) * 1954-03-25 1959-01-13 Swift & Co Method of copolymerizing acrylic or methacrylic acid with proteinaceous material and product obtained
US2862918A (en) * 1956-03-12 1958-12-02 Glidden Co Acylated, isolated, partially-hydrolyzed, soya protein and process
NL108169C (pl) * 1957-01-30
US3057344A (en) * 1957-05-21 1962-10-09 Abella Carlos Alberto Capsule for the study of the digestive tract and method of using the same
US3016308A (en) * 1957-08-06 1962-01-09 Moore Business Forms Inc Recording paper coated with microscopic capsules of coloring material, capsules and method of making
US3052655A (en) * 1958-08-01 1962-09-04 Sidney W Fox Thermal polymerization of amino acid mixtures containing aspartic acid or a thermal precursor of aspartic acid
US3076790A (en) * 1958-08-01 1963-02-05 Sidney W Fox Method of making copolymers of amino acids containing glutamic acid
FR1468601A (fr) 1958-12-22 1967-02-10 Ncr Co Procédé de formation d'enduits protecteurs pour des particules solides et liquides
FR1351358A (fr) 1958-12-22 1964-02-07 Ncr Co Procédé de formation de revêtements imperméables pour des matières en particules par séparation de phases liquides
GB929401A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co Encapsulated emulsions and processes for their preparation
NL246985A (pl) * 1958-12-31
US3170802A (en) * 1960-12-14 1965-02-23 Zh Noda Sangyo Kagaku Kenkyush Method for treatment of soybean proteins
GB1075952A (en) 1962-12-31 1967-07-19 Gelatine And Glue Res Ass Microscopic capsules and methods of making them
US3748277A (en) * 1965-10-14 1973-07-24 Ncr Co Process of forming minute capsules
US3474777A (en) * 1966-02-10 1969-10-28 Amp Inc Method of administering therapeutic agents
US3576758A (en) * 1966-10-17 1971-04-27 Ncr Co Treatment of polypeptide-containing hydrophilic polymeric capsule wall material with uranium and vanadium compounds
US3491093A (en) * 1967-11-29 1970-01-20 Endo Lab Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles
US3565559A (en) * 1968-03-11 1971-02-23 Sumitomo Chemical Co Process for making microcapsules
US3574832A (en) * 1968-05-29 1971-04-13 American Cyanamid Co Therapeutic heparin-surfactant compositions
GB1236885A (en) 1968-09-28 1971-06-23 Fuji Photo Film Co Ltd Method of making multi-wall capsules
US3567650A (en) * 1969-02-14 1971-03-02 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3725113A (en) * 1970-12-17 1973-04-03 Research Corp Blood compatible microencapsulated detoxicants and method for making
US3822348A (en) * 1970-12-28 1974-07-02 Toyo Jozo Kk Hormone-like substance having serum calcium reducing property
US3962416A (en) * 1971-01-25 1976-06-08 Sol Katzen Preserved nutrients and products
IL36670A (en) * 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US3794561A (en) * 1971-09-30 1974-02-26 Sasaki T Biologically active peptide and method of preparing the same
US3795739A (en) * 1972-02-14 1974-03-05 Hoffmann La Roche Treatment of parkinson disease
JPS5210427B2 (pl) * 1972-07-19 1977-03-24
CA1045977A (en) 1973-05-17 1979-01-09 Arthur D. Little Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US3939253A (en) * 1973-11-02 1976-02-17 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
GB1459488A (en) * 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4061466A (en) * 1974-10-16 1977-12-06 Ingvar Gosta Holger Sjoholm Biologically active composition and the use thereof
US4183849A (en) * 1975-01-15 1980-01-15 Nordisk Insulinlaboratorium Therapeutic insulin preparation and a process for the production of a stable insulin preparation with protracted effect
US4048268A (en) * 1975-02-19 1977-09-13 Eli Lilly And Company Stabilization method
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
US4117801A (en) * 1976-06-10 1978-10-03 Eastman Kodak Company Apparatus for spray coating discrete particles
US4357259A (en) * 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4217370A (en) * 1977-08-25 1980-08-12 Blue Wing Corporation Lipid-containing feed supplements and foodstuffs
US4199561A (en) * 1979-02-26 1980-04-22 The Dow Chemical Company Coated nutrients and medicaments for veterinary use
US4352883A (en) * 1979-03-28 1982-10-05 Damon Corporation Encapsulation of biological material
US4345588A (en) * 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
US4272506A (en) * 1979-08-31 1981-06-09 Syva Company Purification of reagents by disulfide immobilization
HU181009B (en) * 1980-01-18 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group
NZ196349A (en) * 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
IT1148784B (it) * 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
DE3016170A1 (de) * 1980-04-26 1981-10-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrokapseln mit definierter oeffnungstemperatur, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US4289759A (en) * 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4442090A (en) * 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) * 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
US4483807A (en) * 1981-01-27 1984-11-20 Japan Atomic Energy Research Institute Process for producing a slow release composite
JPS58140026A (ja) * 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
FR2509175B1 (fr) 1981-03-06 1987-01-16 Toyo Jozo Kk Preparation therapeutique ayant d'excellentes proprietes d'absorption
NZ201010A (en) 1981-06-19 1986-02-21 Ciba Geigy Ag The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine
US4446138A (en) * 1982-02-10 1984-05-01 Pack Howard M Method and composition for reducing weight
CA1241646A (en) * 1982-02-22 1988-09-06 Adolfo J. De Bold Atrial natriuretic factor
CA1262238C (en) 1982-09-30 1989-10-10 HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST BACTERIAL TOXINS
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4473620A (en) * 1982-12-23 1984-09-25 Eastman Kodak Company Encapsulated butylated hydroxyanisole
US4886663A (en) * 1983-01-03 1989-12-12 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic heat-stable enterotoxin polypeptide of Escherichia coli and multimers thereof
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
CA1196862A (en) * 1983-06-01 1985-11-19 Anthony M.F. Sun Microencapsulation of living tissue and cells
CA1196863A (en) * 1983-06-08 1985-11-19 Mattheus F.A. Goosen Slow release injectable insulin composition
US4462839A (en) * 1983-06-16 1984-07-31 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4608278A (en) * 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
US4671954A (en) * 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US4590265A (en) * 1984-02-17 1986-05-20 Eastman Kodak Company Carboxylated cellulose ester and manufacture thereof
JPS60176549A (ja) * 1984-02-22 1985-09-10 Nisshin Oil Mills Ltd:The たん白分解物の製造法
US4703042A (en) * 1984-05-21 1987-10-27 Bodor Nicholas S Orally active heparin salts containing multivalent cationic units
FR2565102B1 (fr) * 1984-06-05 1987-03-20 Paris Sud Universite Microcapsules biodegradables a base de serumalbumine, leur preparation et leur application a la liberation in situ de medicuments
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
IT1177384B (it) * 1984-12-12 1987-08-26 Boeehringer Biochemia Robin Sp Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione
US4708952A (en) * 1985-02-06 1987-11-24 Aida Salatinjants Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference
CS254355B1 (en) * 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
US4897444A (en) * 1985-05-31 1990-01-30 The Research Foundation Of The State University Of New York Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation
US4757024A (en) * 1985-05-31 1988-07-12 Biostar Medical Products, Inc. Immune complex detection method and article using immunologically non-specific immunoglobulins
US4789734A (en) * 1985-08-06 1988-12-06 La Jolla Cancer Research Foundation Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue
IT1214629B (it) * 1985-08-29 1990-01-18 Formenti Farmaceutici Spa Procedimento di microincapsulazione di un medicamento,medicamento cosi'preparato,e composizioni farmaceutiche che lo comprendono
ATE68968T1 (de) * 1985-11-22 1991-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Liposomzusammensetzung.
IT1188550B (it) * 1986-02-07 1988-01-14 Sclavo Spa Peptide sintetico ad attivita' interleukina 1 umana
US4919939A (en) * 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
NZ221411A (en) 1986-08-11 1989-10-27 Innovata Biomed Ltd Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant
US4837381A (en) * 1986-08-11 1989-06-06 American Cyanamid Company Compositions for parenteral administration and their use
US5077278A (en) * 1987-01-23 1991-12-31 Pfizer Inc. Non-natural demethylavermectins compositions and method of use
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
MX12394A (es) 1987-07-23 1993-12-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento par la obtencion de carbamatos de polietilenglicol.
US4895725A (en) * 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
US5067961A (en) * 1988-02-18 1991-11-26 Autogenesis Technologies, Inc. Non-biodegradable two phase corneal implant and method for preparing same
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5055300A (en) * 1988-06-17 1991-10-08 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
FR2636238B1 (fr) * 1988-09-14 1994-01-21 Morelle Jean Nouvelles compositions antisudorales
GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
GB8823731D0 (en) 1988-10-10 1988-11-16 Smith Kline French Lab Biologically active compounds
US5039481A (en) * 1988-12-16 1991-08-13 Clean Air, Inc. Aliphatic polycarboxylic acids as air purification compositions
US4976968A (en) * 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
US4983402A (en) * 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
CA2012306A1 (en) 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5122367A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone
US4963364A (en) * 1989-04-10 1990-10-16 Fox Sidney W Microencapsulated antitumor agent
US5100918A (en) * 1989-05-25 1992-03-31 Sterling Drug, Inc. Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen
US4996292A (en) * 1989-06-30 1991-02-26 Fox Sidney W Self-sealing artificial skin comprising copoly-alpha-amino acid
JP2911496B2 (ja) 1989-09-11 1999-06-23 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5216124A (en) 1989-12-15 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Substituted cyclic tetrapeptides
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
FR2658076B1 (fr) 1990-02-12 1992-06-12 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant des copolymeres d'aminoacides, utile comme agent hydratant.
JPH05268986A (ja) 1990-03-19 1993-10-19 Bristol Myers Squibb Co モノクローナル抗体及びリンパ球の活性法
JP3249147B2 (ja) 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
JPH05239021A (ja) * 1990-09-04 1993-09-17 Microbial Chem Res Found 新規なアクチノニン誘導体
US5418010A (en) 1990-10-05 1995-05-23 Griffith Laboratories Worldwide, Inc. Microencapsulation process
DE4033419A1 (de) * 1990-10-20 1992-04-23 Wolman Gmbh Dr Polymere stickstoffverbindungen und metall fixierende saeuren enthaltende holzschutzmittel
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
US5244653A (en) 1991-05-01 1993-09-14 Isp Chemicals Inc. Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative
US5250236A (en) 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
ZA93929B (en) 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
IL109403A0 (en) * 1993-04-22 1994-07-31 Emisphere Tech Inc Oral drug delivery compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
NO974495D0 (no) 1997-09-29
WO1996030036A1 (en) 1996-10-03
JP3647041B2 (ja) 2005-05-11
PT817643E (pt) 2007-05-31
NO325621B1 (no) 2008-06-30
CA2214323C (en) 2008-07-29
JP2003313157A (ja) 2003-11-06
NO974495L (no) 1997-11-28
PL322494A1 (en) 1998-02-02
MX9707088A (es) 1997-11-29
CA2214323A1 (en) 1996-10-03
FI973828A0 (fi) 1997-09-29
JP2002506418A (ja) 2002-02-26
RU2203268C2 (ru) 2003-04-27
NZ307319A (en) 1999-10-28
TR199701071T2 (xx) 1999-03-22
HK1017995A1 (en) 1999-12-10
JP2007077170A (ja) 2007-03-29
US5650386A (en) 1997-07-22
FI121748B (fi) 2011-03-31
FI973828A (fi) 1997-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188523B1 (pl) Modyfikowane aminokwasy i kompozycje do dostarczania substancji aktywnych, postać dawki jednostkowej, zastosowanie modyfikowanych aminokwasów i sposób wytwarzania modyfikowanych aminokwasów
US6001347A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6344213B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6071510A (en) Modified amino acids and compositions comprising the same for delivering active agents
JP4223547B2 (ja) 活性剤デリバリー用化合物および組成物
US6663887B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
AU712222B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
KR100489667B1 (ko) 활성제전달용화합물및조성물
EP1792624A1 (en) Modified amino acids and compositions comprising them for delivering active agents
MXPA97007088A (en) Compounds and compositions to supply acti agents