KR20230015414A

KR20230015414A - 칼륨 n-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트결정 다형체 및 이의 제조 방법과 용도

Info

Publication number: KR20230015414A
Application number: KR1020227044941A
Authority: KR
Inventors: 홍양 왕; 쉬유에 지앙; 야오 리; 하이 판
Original assignee: 항저우 사이윈드 바이오사이언시즈 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2020-11-11
Publication date: 2023-01-31
Also published as: EP4159712A4; JP2023527238A; AU2020450589A1; WO2021238088A1; EP4159712A1; AU2020450589B2; US20230234916A1

Abstract

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 개시하며, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 I이고, 상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명에서 제공된 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 4가지 결정형을 가지며, 이는 용해도가 높고 안정성이 강하여 약물을 보다 효과적으로 전달하고 전달된 약물의 위장관에서의 삼투성을 증가시킬 수 있어 경구 제제를 만드는데 유리함으로써, 예방 및/또는 치료 약물이 체내에 더 잘 전달되어 생체 이용률을 향상시키는 효과를 달성할 수 있다.

Description

칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 및 이의 제조 방법과 용도

본 발명은 화학의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.

펩티드, 단백질류 약물과 같은 대분자 약물은 분자량이 크고, 지방 용해도가 낮으며, 위산에 대해 불안정적이고, 위장관에서 여러 소화효소에 의해 파괴될 수 있는 등 특성으로 인해, 경구 투여 시 원활하게 장내에 들어가 흡수될 수 없다. 상술한 문제에 대해, 사람들은 여러 측면으로부터 약물 흡수 장애를 극복하려고 시도하였으며, 제형 측면에 대한 일부 시도외에도, 위장관 흡수 촉진제를 사용하여 약물의 생물막 투과성을 향상시켜 약물의 흡수를 증가시켰지만 장내 독소의 흡수도 증가시켜 장기간 사용하면 안전성이 떨어진다.

1997년 개시된 미국 특허 US5,650,386에서는 새로운 대분자 약물 전달제 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산(NAC로 약칭함) 및 이의 염을 개시하였으며, 그 분자식은 식 (I)로 표시된 바와 같다. 특히 2009년 공개된 미국특허 US8636996에서는 모노나트륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트(약칭 SNAC)의 다형체, 무정형 및 이의 제조방법을 개시하였으며, 그 분자식은 식 (II)에 표시된 바와 같다.

식 (I) 식 (II)

SNAC는 새로운 아미노산 유도체 전달제이다. 최근 연구에 따르면 제형 보호 없이 헤파린 및 인간 성장 호르몬과 같은 다양한 단백질류 약물 용액의 경구 흡수를 촉진할 수 있지만 명백한 세포 독성은 나타나지 않는다. 화합물이 상이함으로 인해 염형의 생체 이용률, 용해도 및 유동성도 다소 상이하다. 동일한 염형의 상이한 결정형은 상이한 결정체 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학 안정성, 용융점, 흡습성, 현탁성 및 용해 속도 등 특성을 가지며, 전달되는 약물의 능력에 직접적 또는 간접적으로 영향을 미치고, 이는 전달되는 약물의 생체 이용률, 압축성 및 안정성 등 측면의 차이로 이어진다.

본 발명의 목적은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 및 이의 제조 방법과 용도, 약학적 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 기술적 해결수단은 다음과 같다.

1. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 I이고, 상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.

2. 1항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 5.24±0.2, 21.59±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

3. 2항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 13.02±0.2, 24.29±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

4. 3항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 6.61±0.2, 10.43±0.2, 31.63±0.2, 37.00±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

5. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴은 도 1과 같은 것을 특징으로 한다.

6. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 I의 용융점은 163.1℃인 것을 특징으로 한다.

7. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 I의 흡착수 제거 온도는 83.6℃인 것을 특징으로 한다.

8. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 I는 140℃에서 중량 손실이 3.0%인 것을 특징으로 한다.

9. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 II이고, 상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.

10. 9항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 14.68±0.2, 25.55±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

11. 10항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 13.41±0.2, 26.66±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

12. 11항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2, 23.38±0.2, 29.48±0.2, 22.55±0.2, 27.79±0.2, 8.91±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

13. 9항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 II의 X선 분말 회절 패턴은 도 3과 같은 것을 특징으로 한다.

14. 9항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 II의 용융점은 162.5℃인 것을 특징으로 한다.

15. 9항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 II의 흡착수 제거 온도는 93℃인 것을 특징으로 한다.

16. 9항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 II는 140℃에서 중량 손실이 5.6%인 것을 특징으로 한다.

17. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 III이고, 상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.

18. 17항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 24.75±0.2, 6.03±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

19. 18항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 21.20±0.2, 17.06±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

20. 19항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2, 22.54±0.2, 30.71±0.2, 17.91±0.2, 15.64±0.2, 26.49±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

21. 17항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 III의 X선 분말 회절 패턴은 도 5와 같은 것을 특징으로 한다.

22. 17항 내지 21항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 III의 용융점은 162.0℃인 것을 특징으로 한다.

23. 17항 내지 21항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 III의 흡착수 제거 온도는 94.5℃인 것을 특징으로 한다.

24. 17항 내지 21항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 III는 140℃에서 중량 손실이 6.1%인 것을 특징으로 한다.

25. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 IV이고, 상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.

26. 25항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 13.16±0.2, 19.39±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

27. 26항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 18.35±0.2, 9.68±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

28. 27항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2, 23.5±0.2, 27.31±0.2, 19.74±0.2, 34.34±0.2, 18.82±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 한다.

29. 25항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 IV의 X선 분말 회절 패턴은 도 7과 같은 것을 특징으로 한다.

30. 25항 내지 29항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 IV의 용융점은 163.8℃인 것을 특징으로 한다.

31. 25항 내지 29항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 IV의 흡착수 제거 온도는 96.1℃인 것을 특징으로 한다.

32. 25항 내지 29항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서, 상기 결정형 IV는 150℃에서 중량 손실이 8.21%인 것을 특징으로 한다.

33. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정 다형체의 제조 방법으로서,

반응 용기에 유기용매를 넣고 교반한 다음, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 넣고 균일하게 교반한 후, 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 농축하여 조생성물을 얻는 단계; 및

상기 조생성물에 유기용매를 넣어 슬러리화 및 흡인 여과한 후 필터 케이크를 얻으며, 상기 필터 케이크를 헹군 후 건조 오븐에 넣어 건조시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 얻는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.

34. 33항에 따른 제조 방법으로서, 상기 필터 케이크를 헹군 후 건조 오븐에 넣어 건조시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 얻되, 건조 온도는 60℃~100℃이고 건조 시간은 30~40h이며; 바람직하게는, 상기 건조는 2개의 단계로 나뉘는데, 먼저 60℃의 온도에서 16시간 동안 건조시킨 후 시스템을 질소로 수평 압착한 후 다시 100℃의 온도에서 24시간 동안 건조시키며;

상기 결정형 I는 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I인 것을 특징으로 한다.

35. 33항에 따른 제조 방법으로서, 상기 필터 케이크를 균일한 입자로 제조한 다음, 상기 입자를 상기 건조 오븐에 넣어 건조시키며, 건조된 입자를 2-8℃의 저온 환경에서 균일하게 펴고 상대 습도를 50%로 제어하여 2일 동안 방치함으로써 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 III를 형성하는 것을 특징으로 한다.

36. 35항에 따른 제조 방법으로서, 상기 입자를 상기 건조 오븐에 넣되, 건조 온도는 60℃~100℃이고 건조 시간은 30~40h이며; 바람직하게는, 상기 건조는 2개의 단계로 나뉘는데, 먼저 60℃의 온도에서 16시간 동안 건조시킨 후 시스템을 질소로 수평 압착한 후 다시 100℃의 온도에서 24시간 동안 건조시키는 것을 특징으로 한다.

37. 35항에 따른 제조 방법으로서, 상기 필터 케이크를 20~24 메쉬 체에 통과시켜 균일한 입자를 얻고;

상기 결정형 III는 17항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 III인 것을 특징으로 한다.

38. 33항 내지 37항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, 상기 유기용매는 이소프로판올 또는 아세톤인 것을 특징으로 한다.

39. 33항 내지 37항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, 상기 수산화칼륨의 용액 농도는 40%~90%, 바람직하게는 상기 수산화칼륨의 용액 농도는 50%인 것을 특징으로 한다.

40. 33항 내지 37항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후, 시스템의 온도를 48℃ 이상으로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 보온 조건에서 0.5~2시간 동안 반응시키며;

바람직하게는, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후, 시스템의 온도를 48℃~52℃로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 보온 조건에서 1시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 한다.

41. 33항 내지 37항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, 상기 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산과 수산화칼륨 용액의 첨가 몰비는 1:1인 것을 특징으로 한다.

42. 33항 내지 37항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, 상기 조생성물을 유기용매에 첨가하여 슬러리화하는 시간은 0.5~1.5h이며 바람직하게는 1h인 것을 특징으로 한다.

43. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I의 제조 방법으로서, 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 적어도 75℃ 이상으로 가열하여 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 한다.

44. 43항에 따른 제조 방법으로서, 상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 한다.

45. 43항에 따른 제조 방법으로서, 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 질소 보호하에 75℃ 이상으로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 한다.

46. 43항에 따른 제조 방법으로서, 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II를 질소 보호하에 140℃로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 한다.

47. 43항에 따른 제조 방법으로서, 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 IV를 질소 보호하에 110℃로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 한다.

48. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 I의 제조 방법으로서, 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 동결건조시켜 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 한다.

49. 48항에 따른 제조 방법으로서, 상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 한다.

50. 43항 내지 49항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, 상기 결정형 I는 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I인 것을 특징으로 한다.

51. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II의 제조 방법으로서, 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 실온 조건에서 0~60%의 상대 습도를 가지는 환경에 24시간 이상 노출시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II를 형성하는 것을 특징으로 한다.

52. 51항에 따른 제조 방법으로서, 상기 상대 습도가 20%, 30%, 40%, 60%인 환경을 가지는 것을 특징으로 한다.

53. 51항에 따른 제조 방법으로서, 상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 한다.

54. 51항 내지 53항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, 상기 결정형 II는 9항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II인 것을 특징으로 한다.

55. 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 IV의 제조 방법으로서,

결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 80%보다 높은 상대 습도 환경에서 겔상 물질로 형성하는 단계; 및

상기 겔상 물질을 실온 조건에서 20%~40%의 상대 습도를 가진 환경에 120시간 이상 노출시켜 결정형 IV를 형성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.

56. 55항에 따른 제조 방법으로서, 상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 정형 I, 결정형 II, 결정형 III 중 적어도 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 한다.

57. 55항에 따른 제조 방법으로서, 상기 겔상 물질은 20%, 30% 또는 40%의 상대 습도를 가진 환경에 노출되고, 바람직하게는, 상기 겔상 물질은 40%의 상대 습도를 가진 환경에 노출되는 것을 특징으로 한다.

58. 55항 내지 57항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로서, 상기 결정형 IV는 25항 내지 32항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 IV인 것을 특징으로 한다.

59. 약학적 조성물로서, 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 포함하는 것을 특징으로 한다.

60. 59항에 따른 약학적 조성물로서, 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 하나 또는 적어도 두 가지인 것을 특징으로 한다.

61. 59항 내지 60항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 예방 및/또는 치료성 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

62. 61항에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물 중 예방 및/또는 치료성 약물 대비 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체의 중량비는 (20~60):1이며, 바람직하게는, 상기 약학적 조성물 중 예방 및/또는 치료성 약물 대비 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체의 중량비는 30:1인 것을 특징으로 한다.

63. 62항에 따른 약학적 조성물로서, 상기 예방 및/또는 치료성 약물은 글루카곤 유사 펩티드-1, 인슐린, PYY, 인간 아밀린, 헤파린, 인간 성장 호르몬, 인터페론, 단클론 항체, 프로테아제 억제제, 트롬보포이에틴인 것을 특징으로 한다.

64. 예방 및/또는 치료성 약물의 제조에서 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 또는 이의 약학적 조성물의 용도.

65. 약물 전달 촉진에서 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 또는 이의 약학적 조성물의 용도.

66. 당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료 또는 체중 감소를 위한 약물 제조에서 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 또는 이의 약학적 조성물의 용도.

본 발명에서 제공된 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 4가지 결정형을 가지며, 이는 용해도가 높고 안정성이 강하여 약물을 보다 효과적으로 전달하고 전달된 약물의 위장관에서의 삼투성을 증가시킬 수 있어 경구 제제를 만드는데 유리함으로써, 예방 및/또는 치료 약물이 체내에 더 잘 전달되어 생체 이용률을 향상시키는 효과를 달성할 수 있다.

도면은 본 발명을 더 잘 이해하기 위한 것으로 본 발명에 대한 부적절한 한정으로 구성되지 않는다. 여기서,
도 1은 실시예 1에서 제조된 PNAC의 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2a는 실시예 1에서 제조된 PNAC의 결정형 I의 DSC 차트이다.
도 2b는 실시예 1에서 제조된 PNAC의 결정형 I의 TGA 차트이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 PNAC의 결정형 II의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4a는 실시예 2에서 제조된 PNAC의 결정형 II의 DSC 차트이다.
도 4b는 실시예 2에서 제조된 PNAC의 결정형 II의 TGA 차트이다.
도 5는 실시예 3에서 제조된 PNAC의 결정형 III의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 6a는 실시예 3에서 제조된 PNAC의 결정형 III의 DSC 차트이다.
도 6b는 실시예 3에서 제조된 PNAC의 결정형 III의 TGA 차트이다.
도 7은 실시예 4에서 제조된 PNAC의 결정형 IV의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 8a는 실시예 4에서 제조된 PNAC의 결정형 IV의 DSC 차트이다.
도 8b는 실시예 4에서 제조된 PNAC의 결정형 IV의 TGA 차트이다.
도 9는 정맥 투여군의 혈중 약물 농도-투여 시간 트렌드 차트이다.
도 10은 경구 투여군 별 혈중 약물 농도-투여 시간 트렌드 차트이다.
도 11은 결정형 II의 고체 상태 안정성 실험의 XRPD 패턴이다.
도 12는 결정형 II의 연마 실험 전후의 XRPD 패턴이다.
도 13은 결정형 II의 압축 실험 전후의 XRPD 패턴이다.
도 14는 결정형 II의 기류 분쇄 실험 전후의 XRPD 패턴이다.
도 15는 결정형 I의 고체 상태 안정성 실험의 XRPD 패턴이다.
도 16은 결정형 I의 압축 실험 전후의 XRPD 패턴이다.
도 17은 결정형 I의 기류 분쇄 실험 전후의 XRPD 패턴이다.
도 18은 결정형 I의 연마 실험 전후의 XRPD 패턴이다.
도 19는 정맥 투여군의 혈중 약물 농도-투여 시간 트렌드 차트이다.
도 20은 경구 투여군 별 혈중 약물 농도-투여 시간 트렌드 차트이다.

이하 도면을 결부하여 본 발명의 예시적인 실시예를 설명하되, 여기에는 이해를 돕기 위한 본 발명의 실시예의 다양한 세부사항들이 포함되지만, 이들은 단지 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 당업자는 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않으면서 여기서 설명된 실시예에 대해 다양한 변형 및 수정을 진행할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서의 정의와 충돌되지 않는 한, 본 명세서에서의 용어는 당업자의 일반적인 이해와 동일한 의미를 가지지만, 충돌이 있으면 본 명세서에서의 정의를 기준으로 한다.

칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트(PNAC로 약칭함)는 식 (Ⅲ)로 표시된 바와 같다.

식 (Ⅲ)

X선 분말 회절

X선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction, XRPD)은 일반적으로 결정체 구조 분석에 적용된다. X선은 전자파의 일종으로, 결정체에 입사되면 결정체에 주기적으로 변화하는 전자장이 발생한다. 원자핵의 질량이 매우 크고 진동을 무시할 수 있기 때문에 원자 중의 전자와 원자핵의 진동을 일으킨다. 진동하는 전자는 2차 X선의 파동원으로, 이의 파장과 위상은 입사광과 동일하다. 결정체 구조의 주기성을 기반으로, 결정체 내 각 전자의 산란파가 서로 간섭하여 중첩되는 것을 회절이라고 한다. 산란파 위상이 일치하고 서로 보강하는 방향을 회절 방향이라고 하며 회절선이 생성된다.

계측기 모델: PANalytical Empyrean 및 X’Pert3선 분말 회절 분석기;

사선: 단색 Cu-Kα사선(λ=1.5406);

스캔 방식: θ/2θ, 스캔 범위: 2-40°;

전압: 40KV, 전류: 40mA.

열중량 분석

열중량 분석(Thermogravimetric Analysis, TGA)은 프로그램 제어 온도 에서 시험 샘플의 질량과 온도 변화 관계를 측정하는 열 분석 기술을 의미하며, 재료의 열 안정성 및 성분을 연구하는데 사용된다. TGA는 연구 개발 및 품질 제어 측면에서 모두 일반적으로 사용되는 검출 수단이다. 열중량 분석은 실제 재료 분석에서 다른 분석 방법과 함께 자주 사용되며, 종합적인 열 분석을 수행하고 재료를 전면적이고 정확하게 분석한다. 열중량 분석기에 의해 기록된 곡선을 TGA 곡선이라고 한다.

계측기 모델: TA Q5000/Discovery 5500;

퍼지 가스: 질소;

승온 방식: 선형 승온;

온도 범위: 실온~350℃.

시차주사열량분석

시차주사열량분석(differential scanning calorimetry, DSC)은 온도 프로그램의 제어 하에, 기준물질에 대한 샘플의 온도 또는 시간 변화에 따른 열 유속을 측정하는 기술이다. 시차주사열량계에 의해 기록된 곡선을 DSC 곡선이라 부르며 일반적으로 W/g 또는 mW/mg(즉, 샘플 1g에 흐르는 전력)을 종좌표로 하고, 온도 T 또는 시간 t를 횡좌표로 하며, 비열 용량, 반응열, 전이열, 위상 다이어그램, 반응 속도, 결정화 속도, 폴리머 결정도, 샘플 순도 등과 같은 다양한 열역학 및 동역학적 파라미터를 측정할 수 있다. 상기 방법에 사용되는 온도 범위는 넓고(-175~725℃), 해상도가 높고, 샘플 사용량이 적다. 무기물, 유기화합물 및 약물 분석에 적용된다.

계측기 모델: TAQ2000/Discovery 2500;

퍼지 가스: 질소;

승온 방식: 선형 승온;

온도 범위: 25℃~300℃.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 제공하며, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 I이고, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 21.59±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2, 24.29±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2, 13.02±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2, 13.02±0.2, 24.29±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2, 13.02±0.2, 24.29±0.2, 6.61±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2, 13.02±0.2, 24.29±0.2, 6.61±0.2, 10.43±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2, 13.02±0.2, 24.29±0.2, 6.61±0.2, 10.43±0.2, 31.63±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I는 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2, 5.24±0.2, 21.59±0.2, 13.02±0.2, 24.29±0.2, 6.61±0.2, 10.43±0.2, 31.63±0.2, 37.00±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴은 도 1과 같다.

본 발명에서, 결정형 I의 용융점은 163.1℃이다.

본 발명에서, 결정형 I의 흡착수 제거 온도는 83.6℃이다.

본 발명에서, 결정형 I는 140℃에서 중량 손실이 3.0%이다.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 제공하며, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 II이고, 상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 25.55±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 26.66±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2, 23.38±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2, 23.38±0.2, 29.48±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2, 23.38±0.2, 29.48±0.2, 22.55±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2, 23.38±0.2, 29.48±0.2, 22.55±0.2, 27.79±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II는 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2, 14.68±0.2, 25.55±0.2, 13.41±0.2, 26.66±0.2, 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2, 23.38±0.2, 29.48±0.2, 22.55±0.2, 27.79±0.2, 8.91±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 II의 X선 분말 회절 패턴은 도 3과 같다.

본 발명에서, 결정형 II의 용융점은 162.5℃이다.

본 발명에서, 결정형 II의 흡착수 제거 온도는 93℃이다.

본 발명에서, 결정형 II는 140℃에서 중량 손실이 5.6%이다.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 제공하며, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 III이고, 상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 6.03±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 17.06±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2, 22.54±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2, 22.54±0.2, 30.71±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2, 22.54±0.2, 30.71±0.2, 17.91±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2, 22.54±0.2, 30.71±0.2, 17.91±0.2, 15.64±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III는 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2, 24.75±0.2, 6.03±0.2, 21.20±0.2, 17.06±0.2, 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2, 22.54±0.2, 30.71±0.2, 17.91±0.2, 15.64±0.2, 26.49±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 III의 X선 분말 회절 패턴은 도 5와 같다.

본 발명에서, 결정형 III의 용융점은 162.0℃이다.

본 발명에서, 결정형 III의 흡착수 제거 온도는 94.5℃이다.

본 발명에서, 결정형 III는 140℃에서 중량 손실이 6.1%이다.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 제공하며, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 IV이고, 상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 19.39±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 9.68±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2, 23.5±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2, 23.5±0.2, 27.31±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2, 23.5±0.2, 27.31±0.2, 19.74±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2, 23.5±0.2, 27.31±0.2, 19.74±0.2, 34.34±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV는 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2, 13.16±0.2, 19.39±0.2, 18.35±0.2, 9.68±0.2, 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2, 23.5±0.2, 27.31±0.2, 19.74±0.2, 34.34±0.2, 18.82±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV의 X선 분말 회절 패턴은 도 7과 같다.

본 발명에서, 결정형 IV의 용융점은 163.8℃이다.

본 발명에서, 결정형 IV의 흡착수 제거 온도는 96.1℃이다.

본 발명에서, 결정형 IV는 150℃에서 중량 손실이 8.21%이다.

본 발명에서 제공된 PNAC의 결정형 I-IV는 모두 양호한 용해도, 생체 이용률 및 고체 상태 안정성을 가지며, 특히 결정형 I 및 결정형 II의 생체 이용률 및 고체 상태 안정성이 더 양호하다.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 하기와 같은 단계를 포함한다.

단계 1에서, 반응 용기에 유기용매를 넣고 교반한 다음, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 넣고 균일하게 교반한 후, 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 농축하여 조생성물을 얻는다.

단계 2에서, 상기 조생성물에 유기용매를 넣어 슬러리화 및 흡인 여과한 후 필터 케이크를 얻으며, 상기 필터 케이크를 헹군 후 건조 오븐에 넣어 건조시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 얻되, 건조 온도는 60℃~100℃이고, 건조 시간은 30~40h이다.

상기 건조 온도는 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃일 수 있다. 상기 건조 시간은 30h, 31h, 32h, 33h, 34h, 35h, 36h, 37h, 38h, 39h, 40h일 수 있다.

바람직하게는, 상기 건조는 2개의 단계로 나뉘는데, 먼저 60℃의 온도에서 16시간 동안 건조시킨 후 시스템을 질소로 수평 압착한 후 다시 100℃의 온도에서 24시간 동안 건조시킨다.

본 발명에서, 상기 유기용매는 이소프로판올 또는 아세톤이다.

본 발명에서, 상기 수산화칼륨의 용액 농도는 40%~90%이고, 바람직하게는 상기 수산화칼륨의 용액 농도는 50%이다.

상기 수산화칼륨의 용액 농도는 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%일 수 있다.

본 발명에서, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후 시스템의 온도를 48℃이상으로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 48℃ 이상의 온도를 유지하면서 0.5-2시간 동안 반응시킨다.

바람직하게는, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후 시스템의 온도를 48℃-52℃로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후, 48℃-52℃의 온도를 유지하면서 1시간 동안 반응시킨다.

상기 시스템 온도는 48℃, 49℃, 50℃, 51℃, 52℃, 53℃, 54℃, 55℃일 수 있다.

보온 조건에서 반응 시간은 0.5h, 0.6h, 0.7h, 0.8h, 0.9h, 1h, 1.1h, 1.2h, 1.3h, 1.4h, 1.5h, 1.6h, 1.7h, 1.8h, 1.9h, 2h일 수 있다.

본 발명에서, 상기 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산 및 수산화칼륨의 몰비는 1:1이다.

본 발명에서, 상기 조생성물에 유기용매를 넣어 슬러리화하는 시간은 0.5h-1.5h이고, 바람직하게는 1h이다.

상기 조생성물에 유기용매를 넣어 슬러리화하는 시간은 0.5h, 0.6h, 0.7h, 0.8h, 0.9h, 1h, 1.1h, 1.2h, 1.3h, 1.4h, 1.5h, 1.6h, 1.7h, 1.8h, 1.9h, 2h일 수 있다.

본 발명은 두 번째 종류의 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 적어도 75℃ 이상으로 가열하여 결정형 I를 형성한다.

본 발명에서, 상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상이다.

상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II일 수 있다.

상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 III일 수 있다.

상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 IV일 수 있다.

상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II 및 결정형 III일 수 있다.

상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II 및 결정형 IV일 수 있다.

상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 III 및 결정형 IV일 수 있다.

상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II, 결정형 III 및 결정형 IV일 수 있다.

본 발명에서, 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 질소 보호하에 75℃ 이상으로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성하되, 가열 시간은 0~300min이다.

상기 가열 온도는 바람직하게 110-140℃이다. 상기 가열 온도는 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃일 수 있다.

상기 가열 시간은 10min, 15min, 20min, 25min, 30min, 35min, 40min, 45min, 50min, 55min, 60min, 65min, 70min, 75min, 80min, 85min, 90min, 95min, 100min, 105min, 110min, 115min, 120min, 125min, 130min, 135min, 140min, 145min, 150min, 155min, 160min, 165min, 170min, 175min, 180min, 185min, 190min, 195min, 200min, 205min, 210min, 210min, 220min, 225min, 230min, 235min, 240min, 245min, 250min, 255min, 260min, 265min, 270min, 275min, 280min, 285min, 290min, 295min, 300min일 수 있다.

본 발명에서, 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II를 질소 보호하에 140℃로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성한다.

본 발명에서, 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 IV를 질소 보호하에 110℃로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성한다.

본 발명은 세 번째 종류의 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 동결건조시켜 결정형 I를 형성한다.

본 발명은 결정형 III을 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

단계 2에서, 상기 조생성물에 유기용매를 넣어 슬러리화 및 흡인 여과한 후 필터 케이크를 얻고, 상기 필터 케이크를 균일한 입자로 제조한 다음, 상기 입자를 상기 건조 오븐 내에 넣고 건조시키며, 건조된 입자를 2-8℃의 저온 환경에 균일하게 펴고 상대 습도를 50%로 제어하여 2일 동안 방치함으로써 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 III를 형성한다.

본 발명에서, 상기 필터 케이크를 20~24 메쉬 체에 통과시켜 균일한 입자를 얻는다.

본 발명에서, 상기 건조 온도는 60℃~100℃이고, 건조 시간은 30~40h이다. 바람직하게는, 상기 건조 온도는 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃일 수 있다. 상기 건조 시간은 30h, 31h, 32h, 33h, 34h, 35h, 36h, 37h, 38h, 39h, 40h일 수 있다.

본 발명에서, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후 시스템을 48℃ 이상으로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후, 48℃ 이상의 온도를 유지하면서 0.5-2시간 동안 반응시킨다.

바람직하게는, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후 시스템을 48℃-52℃로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후, 48℃-52℃의 온도를 유지하면서 1시간 동안 반응시킨다.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II의 제조 방법을 제공하며, 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 실온 조건에서 0~60%의 상대 습도를 가지는 환경에 24시간 이상 노출시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II를 형성한다.

본 발명에서, 상기 상대 습도가 20%, 30%, 40%, 50%, 60%인 환경을 가진다.

본 발명에서, 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II를 형성하는 시간은 24h, 25h, 26h, 27h, 28h, 29h, 30h, 31h, 32h, 33h, 34h, 35h, 36h, 37h, 38h, 39h, 40h, 41h, 42h, 43h, 44h, 45h, 46h, 47h, 48h 등일 수 있다.

본 발명에서, 상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상이다.

상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I일 수 있다.

상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 III일 수 있다.

상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 IV일 수 있다.

상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I 및 결정형 III일 수 있다.

상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I 및 결정형 IV일 수 있다.

상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 III 및 결정형 IV일 수 있다.

상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I, 결정형 III 및 결정형 IV일 수 있다.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 IV의 제조 방법을 제공하며, 하기와 같은 단계를 포함한다.

결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 80%보다 높은 상대 습도 환경에서 겔상 물질로 형성하고;

상기 겔상 물질을 실온 조건에서 20%~40%의 상대 습도를 가진 환경에 120시간 이상 노출시켜 결정형 IV를 형성한다.

본 발명에서, 상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 정형 I, 결정형 II, 결정형 III 중 적어도 하나 또는 둘 이상이다.

상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I일 수 있다.

상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II일 수 있다.

상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 III일 수 있다.

상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I 및 결정형 III일 수 있다.

상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I 및 결정형 II일 수 있다.

상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 III 및 결정형 II일 수 있다.

상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III일 수 있다.

본 발명에서, 상기 겔상 물질은 20%, 30% 또는 40%의 상대 습도를 가진 환경에 노출되고, 바람직하게는, 상기 겔상 물질은 40%의 상대 습도를 가진 환경에 노출된다.

본 발명에서, 결정형 IV를 제외한 이외의 결정형을 80%보다 높은 상대 습도 환경에 적어도 2일 이상 방치하여 겔상 물질을 형성한다. 상기 방치 시간은 48h, 50h, 55h, 60h, 65h, 72h 등일 수 있다.

상기 겔상 물질실온 조건에서 20%~40%의 상대 습도를 가진 환경에 노출시켜 결정형 IV를 형성하는 시간은 120h, 121h, 122h, 123h, 124h, 125h, 126h, 127h, 128h, 129h, 130h, 131h, 132h, 133h, 134h, 135h, 136h, 137h, 138h, 139h, 140h 등일 수 있다.

본 발명은 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

상기 약학적 조성물은 예방 및/또는 치료성 약물을 더 포함하고, 상기 예방 및/또는 치료성 약물은 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1로 약칭함), 인슐린, PYY, 인간 아밀린, 헤파린, 인간 성장 호르몬, 인터페론, 단클론 항체, 프로테아제 억제제, 트롬보포이에틴일 수 있다.

본 발명에서, 상기 약학적 조성물 중의 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 하나 또는 둘 이상이다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 III가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 IV가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I 및 결정형 II가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I 및 결정형 III가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I 및 결정형 IV가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II 및 결정형 III가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II 및 결정형 IV가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 III 및 결정형 IV가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I, 결정형 II 및 결정형 III가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II, 결정형 III 및 결정형 IV가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I, 결정형 III 및 결정형 IV가 포함된다.

상기 약학적 조성물에는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III 및 결정형 IV가 포함된다.

본 발명에서, 상기 약학적 조성물 중 예방 및/또는 치료성 약물 대비 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체의 중량비는 (20~60):1일 수 있다.

본 발명에서, 상기 약학적 조성물 중 예방 및/또는 치료성 약물 대비 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체의 중량비는 30:1일 수 있다.

상기 약학적 조성물 중 예방 및/또는 치료성 약물 대비 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체의 중량비는 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1일 수 있다.

상기 약학적 조성물은 정제일 수 있다.

본 발명은 예방 및/또는 치료성 약물 제조에서 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 약물 전달 촉진에서 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료 또는 체중 감소를 위한 약물 제조에서 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

예방 및/또는 치료성 약물

예방 및/또는 치료성 약물은 사용을 통해 질병의 상태(예를 들어, 질병), 질병의 증상 또는 질병 이감성에 대해 회피, 치유, 경감, 완화, 변화, 치료, 개선, 향상 또는 영향을 주는 목적을 달성할 수 있는 약물을 의미한다.

예방 및/또는 치료성 약물은 단백질; 폴리펩티드; 펩티드; 호르몬; 다당류; 뮤코다당류 및 뮤코다당류의 특정 혼합물; 탄수화물; 지질; 극성 유기 소분자(즉, 500 달톤 또는 500 달톤 이하 분자량을 가진 극성 유기 분자); 다른 유기 화합물; 및 자체가 위장 점막을 통과하지 못하거나(투여 용량의 일부만 통과) 및/또는 위장관에서 산과 효소의 활성 열분해에 민감한 특정 화합물; 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.

예방 및/또는 치료성 약물은 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬(hGH), 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬을 포함하는 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자(예를 들어, GRF 유사물질 g); α, β 및 γ를 포함하는 인터페론; 인터루킨 1; 인터루킨 2; 돼지, 소, 인간 및 인간 재조합 인슐린을 포함하되, 선택적으로 아연, 나트륨, 칼슘 및 암모늄을 포함하는 반대이온을 보유한 인슐린; IGF-l을 포함하는 인슐린 유사 성장 인자; 미분획 헤파린, 헤파린 유사물질, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 극저분자량 헤파린 및 초저분자량 헤파린을 포함하는 헤파린; 연어, 뱀장어, 돼지 및 인간의 칼시토닌을 포함하는 칼시토닌; 에리트로포이에틴(erythropoietin); 심방 나트륨 이뇨 펩티드; 항원; 단클론 항체; 소마토스타틴(somatostatin); 프로테아제 억제제; 코르티코트로핀(corticotropin), 고나도트로핀(gonadotropin) 방출 호르몬; 옥시토신(oxytocin); 황체 형성 호르몬 방출 호르몬; 난포자극호르몬; 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase); 트롬보포이에틴(Thrombopoietin); 필그라스팀(Filgrastim); 프로스타글란딘(Prostaglandin); 시클로스포린(Cyclosporine); 바소프레신(Vasopressin); 크로모글리케이트 나트륨(크로모글리케이트 나트륨 또는 이나트륨 크로모글리케이트(disodium chromoglycate)); 반코마이신(Vancomycin), 데페록사민(DFO), 이반드로네이트(ibandronate), 알렌드로네이트(alendronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 에티드로네이트(etidronate), 클로드로네이트(clodronate), 파미드로네이트(pamidronate), 오파드로네이트(opadronate) 및 이카드로네이트(icadronate) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비스포스포네이트(bisphosphonates); 갈륨염(예를 들어, 질산갈륨, 질산갈륨9수화물, 갈륨말톨레이트(gallium maltolate)); 아시클로비르(acyclovir) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 아시클로비르 나트륨); 단편을 포함하는 부갑상선 호르몬(PTH); BIBN-4096BS 및 다른 칼시토닌 유전자 관련 단백질 길항제와 같은 항편두통 약물; 항생제(답토마이신(daptomycin)을 포함하는 그람-양성 박테리아에 대해 작용하는 살균제, 리포펩티드 및 고리형 펩티드 항생제를 포함함), 항박테리아제 및 항진균제를 포함하는 항미생물제; 비타민; 이들 화합물의 유사물질, 단편, 모방체 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 변형 유도체; 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이들의 합성, 천연 또는 재조합 원천을 포함한다.

본 발명의 바람직한 약물은 경구 투여를 위해 장내 투여가 어려운 폴리펩티드 및 단백질류 약물로서, 일반적인 약물로는 인슐린, 단클론 항체, 헤파린, 글루카곤 유사 펩티드, PYY, 인간 아밀린, 인간 성장 호르몬, 인터페론, 프로테아제 억제제, 트롬보포이에틴 등이 있고, 이의 유사물질, 단편, 모방체 및 폴리에틸렌글리콜 변형 유도체를 포함한다.

인슐린

인슐린은 포도당, 유당, 리보스, 아르기닌 및 글루카곤과 같은 내인성 또는 외인성 물질에 의해 자극될 때 췌장 내 섬 β 세포에서 분비되는 단백질 호르몬이다. 인슐린은 체내에서 혈당을 낮추는 동시에 글리코겐, 지방, 단백질의 합성을 촉진하는 유일한 호르몬이다. 외인성 인슐린은 주로 당뇨병 치료에 사용된다. 본 발명의 인슐린의 모든 결정형은 천연 발생 인슐린 및 합성 인슐린의 결정형을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여는 분해되기 쉽기 때문에 오늘날에도 피하 주사가 주요 방법으로 사용된다.

PYY

PYY는 식사 후 원위 위장관의 내분비 세포에서 분비되며 포만감에 대한 시상하부 신호에 작용한다. 최근 연구에 따르면, 비만 대상자는 공복 및 식후 PYY 수치가 낮은데, 이는 그 식욕이 높고 음식이 소모되는 원인일 수 있다. 정맥 주사로 투여하면 날씬하고 비만인 대상자의 식욕과 음식 섭취를 억제한다. PYY 단편(예를 들어, PYY[3-36]) 및 다른 PYY 작용제와 같은 췌장 펩티드(PP) 계열의 다른 펩티드도 식욕을 억제한다. 그러나 위장관에서 이의 흡수가 낮고 빠르게 분해되기 때문에 이의 경구 활성은 기본적으로 무시할 수 있다.

글루카곤 유사 펩티드-1

글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1로 약칭함)은 회장내분비세포에서 분비되는 뇌-장 펩티드의 일종으로, 주로 제2형 당뇨병 치료제의 표적으로 사용된다. GLP-1은 위 배출을 억제하고 장 연동 운동을 감소시킬 수 있으므로 음식 섭취를 조절하고 체중을 줄이는 데 도움이 된다. 그러나 GLP-1은 폴리펩티드이므로 경구투여 시 쉽게 분해되어 장관까지 도달하기 어렵다.

인간 아밀린

인간 아밀린(hIAPP)은 췌도 세포에서 합성되고 분비되며, 37개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드 호르몬으로, 인슐린 및 글루카곤과 협력하여 당 항상성을 조절한다. hIAPP 단량체의 생리학적 및 약리학적 기능은 다음과 같다: 1) 인슐린 및 글루카곤 분비에 영향을 미치고; 2) 위 배출을 지연하고, 식후 혈당을 감소시키며; 3) 레닌 및 안지오텐신 II가 높아지고, 신장 성장을 조절하며; 4) 알도스테론이 높아지고, 혈중 칼슘을 감소시키며; 5) 골밀도를 조절하고; 6) 혈관을 이완시키며, 혈역학을 조절하고; 7) 면역 효과를 조절한다. hIAPP 단량체는 T 세포 분화의 조절을 유도하여 염증 반응 및 면역 인자의 분비를 조절할 수 있다. hIAPP는 비만, 당뇨병, 자가면역, 골다공증과 같은 질병의 예방 및 치료 과정에서 잠재적인 응용 전망을 가지고 있다.

약학적 조성물

본 발명에 따른 PNAC 및 예방 및/또는 치료성 약물을 제외하고, 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 더 포함할 수 있으며, 상기 보조 물질은 무독성 충전제, 안정화제, 희석제, 담체, 용매 또는 다른 제형 보조 물질일 수 있다. 예를 들어, 미결정 셀룰로오스, 만니톨과 같은 희석제, 부형제; 전분, 자당과 같은 충전제; 전분, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및/또는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)과 같은 결합제; 탄산칼슘 및/또는 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 헥사데칸올(Hexadecanol)과 같은 계면활성제; 물, 생리식염수, 카올린, 벤토나이트와 같은 담체, 용매; 활석분, 칼슘/마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제 등이다. 이 밖에, 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게 주사제이다.

약학적 조성물은 바람직하게는 고체 형태의 약학적 조성물이며 이들은 고체 제형으로 이루어질 수 있다. 고체 제형은 캡슐, 정제 또는 분말 또는 향낭과 같은 입자일 수 있다. 분말은 액체와 혼합되어 투여되는 향낭일 수 있다. 고체 제형은 또한 연고, 크림 또는 반고체와 같은 국소 전달 시스템일 수 있다. 고려되는 고체 제형은 방출 완화 또는 제어 시스템을 포함할 수 있다. 바람직하게는 고체 제형은 경구 투여용 제형이다.

분말은 캡슐에 포장되거나 정제로 압축되어 분말 형태로 사용되거나 연고, 크림 또는 반고체에 혼합될 수 있다. 고체 제형을 형성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

본 발명에서의 PNAC는 약학적 조성물에서 전달제로 사용될 수 있다.

고체 제형의 전달제의 양은 전달 유효량이며 당업자에게 잘 알려진 방법을 통해 임의의 특정 화합물 또는 생물학적 또는 화학적 활성제를 측정할 수 있다.

투여 후 단위 제형의 활성제는 순환계로 흡수된다. 혈액 중의 알려진 약리학적 활성(예를 들어, 헤파린으로 인한 혈액 응고 시간 증가 또는 칼시토닌으로 인한 칼슘 순환 수준 감소)을 측정하여 활성제의 생체이용률을 쉽게 평가한다. 또는, 활성제 자체의 순환 수준을 직접 측정할 수 있다.

전달 시스템

본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 예방 및/또는 치료성 약물(활성제로 지칭될 수 있음)의 양은 표적 적응증에 대한 활성제의 목적을 달성하기 위한 유효량이다. 조성물 중 활성제의 사용량은 일반적으로 약리학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 유효량이다. 그러나, 상기 사용량은 조성물이 단위 제형으로 사용될 때보다 낮을 수 있는데, 그 이유는 단위 제형은 다양한 전달제 화합물/활성제 조성물을 함유할 수 있거나 약리학적, 생물학적, 치료학적 또는 활성 유효량을 단계적으로 함유할 수 있기 때문이다. 총 유효량은 총 유효량의 활성제를 함유하는 누적 단위로 투여될 수 있다.

당업자에게 공지된 방법을 통해 사용되는 활성제의 총량을 측정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 다른 조성물 또는 활성제만을 함유하는 조성물에 비해 더 효과적으로 활성제를 전달할 수 있기 때문에, 기존의 단위 제형 또는 전달 시스템에 사용되는 생물학적 또는 화학적 활성제 용량보다 적은 양을 대상자에게 투여하는 것이 가능하며, 동시에 여전히 동일한 혈중 농도 및/또는 치료 효과를 달성할 수 있다.

본 발명에서 개시된 전달제는 생물학적 및 화학적 활성제, 특히 경구, 설하, 협측, 십이지장내, 결장내, 직장, 질, 점막, 폐, 비강내 및 안구 시스템의 전달을 촉진한다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 임의의 동물에게 생물학적 또는 화학적 활성제를 투여하기 위해 사용되며, 임의의 동물은 닭과 같은 조류; 설치류 동물, 소, 돼지, 개, 고양이, 주정, 특히 인간과 같은 포유동물; 및 곤충을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

이들 화합물 및 조성물은 활성제가 표적 영역(즉 전달 조성물의 활성제가 방출되는 영역)에 도달하기 전에 그리고 이들이 투여되는 동물 체내에서 마주치는 조건에 의해 활성이 파괴되거나 감소될 화학적 또는 생물학적 활성제의 전달에 특히 유리하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 활성제, 특히 일반적으로 경구로 전달되지 않는 것 또는 강화된 전달이 요구되는 것의 경구 투여에 유용하다.

상기 화합물 및 활성제를 포함하는 조성물은 선택된 생물학적 시스템에 활성제를 전달하고 전달제 없이 활성제를 전달하는 것보다 활성제의 생체이용률을 증가시키거나 향상시키는 유용성을 갖는다. 일정 기간 동안에 더 많은 활성제를 전달하거나, 특정 기간 동안(예를 들어, 작용이 더 빠르거나 전달이 지연됨) 또는 일정 기간 동안(예를 들어, 지속적인 전달)에 활성제를 전달하는 것을 통해 전달을 개선할 수 있다.

실시예

하기 실시예에 사용된 실험 방법은 특별한 요구가 없는 한 통상적인 방법이다.

하기 실시예에 사용된 재료 및 시약은 특별한 요구가 없는 한 상업적 경로를 통해 얻을 수 있다.

실시예 1

국제특허출원 WO2008/028859의 실시예 1의 방법을 참조하여 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산(NAC)을 제조한다.

PNAC 결정형 I의 제조

50L 반응 케틀에 이소프로판올(22070.0ml, 4.0vol)을 넣고 교반을 시작하여 NAC(5518g, 1.0eq)를 첨가하였다. 시스템의 온도를 50℃로 상승시키고, 시스템에 조제된 50% 수산화칼륨 용액(1304.0g, 1.0eq)을 적가하였다. 적가 완료 후, 시스템은 맑고 투명한 황색 용액으로 변하였고, 50℃의 보온 조건에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 40℃의 온도에서 배치로 농축하여 조생성물의 색상이 옅은 등황색으로 변하였다.

조생성물을 일괄적으로 이소프로판올(19310.0ml, 3.5vol)에 넣어 1시간 동안 슬러리화하였다. 시스템을 흡인 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올(2760.0ml, 0.5vol)로 헹구었다. 필터 케이크를 진공 건조 오븐으로 옮기고, 건조 시스템에서 질소로 수평 압착한 후, 60℃의 온도 조건에서 16시간 동안 건조시키며, 다시 진공 건조 오븐으로 옮겨 100℃의 온도 조건에서 24시간 건조시킨다. 건조 완료 후 총 4.52kg의 제품을 얻었고, 수율은 72.8%이며, 형상은 회백색 분말상 고체이다.

측정에 의하면, 제품은 결정형 I이고, 결정형 I의 XRPD, TGA/DSC는 각각 도 1 내지 도 2b에 도시된 바와 같으며, PNAC는 결정형 I이고, 여기서 결정형 I의 특징 XRPD 피크(°2θ로 특성화함)는 하기 표 1에 표시된 바와 같다.

(표 1)

DSC 스펙트럼(도 2a)은 결정형 I의 용융 흡열 피크가 195.5℃에서 나타나기 시작하고 피크값은 163.1℃임을 나타내고; DSC(도 2a)와 TGA(도 2b) 스펙트럼의 결합에 의해 결정형 I가 무수물인 것을 알 수 있다.

실시예 2

PNAC 결정형 II의 제조

실시예 1에서 제조된 PNAC 결정형 I를 실온 조건에서 60% 상대 습도의 환경에 접촉시켜 24시간 이상 방치하여 제품을 얻었다.

측정에 의하면 제품은 결정형 II이고, 제품의 XRPD, TGA/DSC는 각각 도 3 내지 도 4b에 도시된 바와 같으며, 여기서 결정형 II의 특징 XRPD 피크(°2θ로 특성화함)는 하기 표 2에 표시된 바와 같다.

(표 2)

DSC 스펙트럼(도 4a)은 결정형 II의 용융 흡열 피크가 157.1℃에서 나타나기 시작하고 피크값은 162.5℃임을 나타내고; DSC(도 4a)와 TGA(도 4b) 스펙트럼의 결합에 의해 결정형 II가 1/3 수화물인 것을 알 수 있다.

실시예 3

PNAC 결정형 III의 제조

조생성물을 일괄적으로 이소프로판올(19310.0ml, 3.5vol)에 넣어 1시간 동안 슬러리화하였다. 시스템을 흡인 여과하여 필터 케이크를 얻었으며, 상기 필터 케이크를 24 메쉬 체에 통과시켜 균일한 입자를 제조한 다음 상기 입자를 진공 건조 오븐으로 옮겨 건조시키고, 건조 시스템에서 질소로 수평 압착한 후, 60℃의 온도 조건에서 16시간 동안 건조시키며, 다시 진공 건조 오븐으로 옮겨 100℃의 온도 조건에서 24시간 건조시켜 얻은 입자를 5℃의 저온 환경에 균일하게 펴고 상대 습도를 50%로 제어하여 2일 동안 방치함으로써 제품을 얻었다.

측정에 의하면 제품은 결정형 III이고, 결정형 III의 XRPD, TGA/DSC는 각각 도 5 내지 도 6b에 도시된 바와 같으며, 여기서 결정형 III의 특징 XRPD 피크(°2θ로 특성화함)는 하기 표 3에 표시된 바와 같다.

(표 3)

DSC 스펙트럼(도 6a)은 결정형 III의 용융 흡열 피크가 156.6℃에서 나타나기 시작하고 피크값은 162.0℃임을 나타내고; DSC(도 6a)와 TGA(도 6b) 스펙트럼의 결합에 의해 결정형 III가 1/2 수화물인 것을 알 수 있다.

실시예 4

PNAC 결정형 IV의 제조

실시예 1에서 제조된 PNAC 결정형 I를 실온 조건에서 80% 상대 습도의 환경에 접촉시켜 3일 동안 방치하여 겔상 물질로 형성하며, 이 겔상 물질을 40% 상대 습도를 가진 환경에 노출시켜 5일 동안 방치하여 제품을 형성하였다.

측정에 의하면 상기 제품은 결정형 IV이고, 결정형 IV의 XRPD, TGA/DSC는 각각 도 7 내지 도 8b에 도시된 바와 같으며, 여기서 결정형 IV의 특징 XRPD 피크(°2θ로 특성화함)는 하기 표 4에 표시된 바와 같다.

(표 4)

DSC 스펙트럼(도 8a)은 결정형 IV의 용융 흡열 피크가 163.8℃에서 나타나기 시작하고; DSC(도 8a)와 TGA(도 8b) 스펙트럼의 결합에 의해 결정형 IV가 1 수화물인 것을 알 수 있다.

실험예

SNAC:

정제(덴마크 제약 회사 Novo Nordisk에서 개발) 중의 SNAC 특성화 결과, 특허 WO2005107462에서의 결정형 I와 동일한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 명세서에서 SNAC는 특허 WO2005107462의 실시예 1의 SNAC 결정형 I의 제조 방법을 참조하여 제조된다. 이하 실시예의 SNAC는 모두 상기 방법으로 제조된다.

결정형 I(PNAC-Ⅰ)는 실시예 1에 의해 제조된다.

결정형 II(PNAC-Ⅱ)는 실시예 2에 의해 제조된다.

결정형 III(PNAC-Ⅲ)는 실시예 3에 의해 제조된다.

결정형 IV(PNAC-Ⅳ)는 실시예 4에 의해 제조된다.

실험예 1 수용액에서 PNAC의 상이한 결정형의 용액 안정성 실험

전술한 실시예에서 제조된 PNAC 결정형 I~IV 샘플과 전술한 제조된 SNAC 결정형 I 샘플을 각각 정제수에 용해시키고, 4℃ 및 실온 2가지 조건에 각각 방치하여 용액 변화 상황을 관찰하였으며, 고농도(500mg/mL) 조건에서 수용액에서 상이한 염형 및 상이한 결정형의 안정성 차이를 비교하였고, 결과는 표 5(샘플 PNAC 결정형 I-IV 용해 및 용액 방치 과정에는 차이가 없음)와 같다.

(표 5)

표 5로부터 알 수 있다시피, SNAC가 4℃ 조건에서 용해된 후 0.5시간부터 솜털침전물이 용액에 나타나기 시작하여 시간이 지남에 따라 용액의 유동성이 점차 저하되고 2시간 후에 비교적 큰 흰색 입자가 석출되었으며; 온도가 실온으로 상승된 조건에서 SNAC 용액을 1시간 동안 방치하여도 솜털침전물이 나타나며 2시간 후에 솜털침전물은 증가되어 혼탁된다. 본 발명에서 제조된 PNAC I-IV 용해 용액은 4℃의 조건에서 1시간 동안 방치하여야만 바닥부에 소량의 가는 실모양의 솜털침전물이 나타고, 2시간 후에도 용액 상태는 변화가 크지 않으며; 실온에서 2시간 동안 방치하여야만 소량의 솜털침전물이 나타난다. 이는 동일한 조건에서 고농도(500mg/mL) 조건에서 본 발명의 PNAC I-IV의 용액 안정성이 SNAC보다 우수하다는 것을 설명한다.

실험예 2 PNAC 상이한 결정형이 비글견 체내에서 GLP-1 약물의 생체 이용률에 미치는 영향

GLP-1 약물 M4(M4로 약칭함) 제조 방법은 특허 출원 WO2019201328을 참조한다.

경구용 복합 정제의 제조방법은 특허 WO2012080471의 실시예 1의 제조 방법을 참조하여 제조된다. 여기서 전달제(SNAC, PNAC-I, PNAC-II)는 각각 M4와 조합되었다. SNAC와 M4를 조합하여 제조한 경구용 복합 정제는 SNAC+M4이다. PNAC-I와 M4를 조합하여 제조한 경구용 복합 정제는 PNAC-I+M4이다. PNAC-Ⅱ와 M4를 조합하여 제조한 경구용 복합 정제는 PNAC-Ⅱ+M4이다.

경구용 복합 정제에서, M4의 함량은 10mg이고, 전달제의 함량은 100mg이다.

M4 정맥 주사 처방: M4는 8mM, pH7.2의 인산염 완충액에 용해되어, M4의 최종 농도가 1mg/mL이도록 한다.

9-12kg의 수컷 비글견 28마리를 선발하여 4개의 군으로 나누며, 첫 번째 군은 M4(0.05 mg/kg, N=4)를 1회 정맥주사하고, 두 번째 군은 SNAC+M4(1알, N=8)를 1회 경구투여하였으며, 세 번째 군은 PNAC-Ⅰ+M4(1알, N=8)를 1회 경구 투여하였고, 네 번째 군은 PNAC-Ⅱ+M4(1알, N=8)를 1회 경구 투여하였으며, PNAC 상이한 결정형이 비글견 체내에서 M4의 생체 이용률에 미치는 영향을 비교하였다.

경구 투여군의 비글견은 전날 밤 금식만 하고 물은 마셨고, 당일 투여 후 10ml의 물(정량)로 정제를 충복하고 4시간 후에 다시 음식을 먹였으며, 다음 표 6의 채혈 계획에 따라 혈액을 채취하여 상이한 시점에서 약물의 혈중 농도를 측정하고 동물 체내의 노출량 AUC　last를 계산하였으며, 구체적인 결과는 표 7, 표 8, 표 9 및 도 9, 도 10과 같다.

(표 6)

(표 7)

(표 8)

(표 9)

표 7 내지 표 9의 데이터 계산으로부터 알 수 있다시피, SNAC 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 0.88%이고, PNAC-II 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 1.28%이며, PNAC-I 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 1.11%이고, PNAC 두 군의 생체 이용률은 SNAC군에 비해 현저히 높다.

SNAC 1회 경구 투여군에 비해, PNAC-I1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 45.5% 향상되었고, PNAC-I 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 26.1% 향상되었다.

실험예 3 PNAC 상이한 함량, 상이한 결정형이 비글견 체내에서 GLP-1 약물의 생체 이용률에 미치는 영향

경구용 복합 정제 중 각 정제의 성분: M4의 함량은 10mg이고, 전달제의 함량은 각각 300mg 및 450mg이다.

9-15kg의 수컷 비글견 28마리를 선발하여 각 4마리씩 7개의 군으로 나누어, PNAC 상이한 결정형이 비글견 체내에서 M4의 생체 이용률에 미치는 영향을 비교하였다. 여기서 군별 정보는 하기 표 10과 같다.

경구 투여군의 비글견은 전날 밤 금식만 하고 물은 마셨고, 당일 투여 후 10ml의 물(정량)로 정제를 충복하고 4시간 후에 다시 음식을 먹였으며, 다음 표 11의 채혈 계획에 따라 혈액을 채취하여 상이한 시점에서 약물의 혈중 농도를 측정하고 동물 체내의 노출량 AUC　_last를 계산하였으며, 구체적인 결과는 표 12-표 14 및 도 19, 도 20과 같다.

(표 10)

(표 11)

(표 12)

(표 13)

(표 14)

표 14로부터 알 수 있다시피, SNAC(300mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 0.70%이고, SNAC(450mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 0.80%이며, PNAC-II(300mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 1.20%이고, PNAC-II(450mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 1.92%이며, PNAC-I(300mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 1.01%이고, PNAC-I(450mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 1.72%이며,모두 SNAC에 비해 현저히 높고, 동시에 PNAC는 함량이 증가됨에 따라 절대 생체 이용률의 증가는 현저하였다.

SNAC(300mg) 1회 경구 투여군에 비해, PNAC-II(300mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 71% 향상되었고, PNAC-I(300mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 44% 향상되었으며; SNAC(450mg) 1회 경구 투여군에 비해, PNAC-II(450mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 140% 향상되었고, PNAC-I(450mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률은 115% 향상되었다.

단일 약물의 관점에서 보아, SNAC(300mg) 1회 경구 투여군과 SNAC(450mg) 1회 경구 투여군에 비해 절대 생체 이용률은 14% 향상에 그쳤으며, 두 군 사이의 생체 이용률은 큰 차이가 없었고, 요약하면 약물 중 SNAC의 함량은 절대 생체 이용률에 거의 영향을 미치지 않았다. PNAC-II(300mg) 1회 경구 투여군과 PNAC-II(450mg) 1회 경구 투여군에 비해 절대 생체 이용률은 60% 향상되었고; PNAC-I(300mg) 1회 경구 투여군과 PNAC-I(450mg) 1회 경구 투여군에 비해 절대 생체 이용률은 70% 향상되었다. 실시예 2의 PNAC-II 및 PNAC-I(100mg) 1회 경구 투여군의 절대 생체 이용률을 결합하여, 본 발명의 PNAC가 약물 내에서 함량이 증가됨에 따라 절대 생체 이용률의 증가가 현저하였음을 추가로 검증할 수 있으며, 또한 예기치 못한 질적 개선이 발생하였다.

실험예 4

PNAC 결정형 II 고체 상태 안정성 실험

실시예 2에서 제조된 결정형 II를 3개의 군으로 나누며, 첫 번째 군은 60℃의 온도 조건에서 24시간 동안 방치하여 고체 샘플을 얻었다. 두 번째 군은 40℃, 상대 습도가 75%인 조건에서 2주 동안 방치하여 고체 샘플을 얻었다. 세 번째 그룹은 25℃, 상대 습도가 60%인 조건에서 2주 동안 방치하여 고체 샘플을 얻었으며, 다음 3개의 군의 고체 샘플을 각각 XRPD 및 HPLC 테스트를 통해 물리적 및 화학적 안정성을 평가하였다.

여기서, HPLC 테스트는 실시예 2에서 얻은 결정형 II를 기준 샘플로 하고, HPLC 순도 테스트를 수행하여 얻은 순도를 100area%로 설정하여, 상대 순도=HPLC 순도/기준 샘플 순도인 것이다. HPLC 테스트 방법에서, 컬럼길이 150mm의 C18 역상 크로마토그래피 컬럼을 사용하며, 이동상은 아세토니트릴-물+0.05% 트리플루오로아세트산계, 유속은 1.2ml/min으로 검출기 파장 UV-215nm 조건에서 샘플을 주입하여 검출하며, 정규화법에 따라 주요 피크 순도를 계산하였다.

테스트 후, 기준 샘플을 서로 다른 환경에 설정된 시간 방치한 후 테스트하여 얻은 HPLC 상대 순도는 모두 100%인 것을 발견하였다. 실험 후의 XRPD 적층도는 도 11을 참조하고, 기준 샘플 특징 피크와 완전히 동일하며, 고체 상태 안정성 실험에서 결정형은 모두 변화되지 않았음을 알 수 있다.

상기 동일한 방법을 사용하여 PNAC 결정형 I 고체 상태 안정성 실험을 수행하였으며, 결과는 도 15와 같다.

실험예 5

제제 과정에서의 안정성 실험

실시예 2에서 얻은 결정형 II를 3개의 군으로 나누고, 첫 번째 군은 결정형 II를 수동으로 10분간 연마하여 고체 샘플을 얻었다. 두 번째 군은 결정형 II를 압축(압력 3kN)하여 고체 샘플을 얻었다. 세 번째 군은 결정형 II에 대해 제트 밀링(주입 압력 0.4MPa, 파쇄 압력 0.2MPa)을 수행하여 고체 샘플을 얻었다. 그리고 3개의 군의 고체 샘플을 XRPD로 특성화하여 이의 물리적 안정성을 평가하였다. 구체적인 결과는 도 12 내지 도 14와 같다.

도 12 내지 도 14로부터 알 수 있다시피, 결정형 II는 연마, 압축 및 제트 밀링한 후, 샘플의 결정형이 모두 변화되지 않았다.

상기 동일한 방법을 사용하여 PNAC 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 제제 과정에서의 안정성 실험을 수행하였으며, 결과는 도 15와 같다.

PNAC 결정형 I의 XRPD 특성화 결과는 도 16 내지 도 18과 같으며, 도 16 내지 도 18로부터 알 수 있다시피, 결정형 I는 연마, 압축 및 제트 밀링한 후, 샘플의 결정형이 모두 변화되지 않았다.

(표 15)

상기 표의 결과로부터 알 수 있다시피, PNAC 결정형 I 및 결정형 II는 매우 안정적이고, 결정형 I는 60%RH를 초과한 환경에서 장기간 방치하여야만 결정으로 변형될 수 있고, 결정형 II는 시험의 임의의 조건에서 모두 안정적이었다.

이상 본 발명의 실시형태에 대해 설명하였지만 본 발명은 상기 구체적인 실시형태와 응용 분야에 한정되지 않으며, 상기 구체적인 실시형태는 단지 예시적이고, 지도적인 것으로 한정적이지 않다. 당업자는 본 명세서의 시사하에 본 발명의 청구범위를 벗어나지 않고 또한 많은 형태를 만들 수 있으며 이는 모두 본 발명의 보호 목록에 속한다.

Claims

칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서,
상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 I이고, 상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 7.83±0.2, 26.64±0.2, 18.89±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제1항에 있어서,
상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 5.24±0.2, 21.59±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제2항에 있어서,
상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 13.02±0.2, 24.29±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제3항에 있어서,
상기 결정형 I는 적어도 2θ°가 6.61±0.2, 10.43±0.2, 31.63±0.2, 37.00±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴은 도 1과 같은 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 I의 용융점은 163.1℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 I의 흡착수 제거 온도는 83.6℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 I는 140℃에서 중량 손실이 3.0%인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서,
상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 II이고, 상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 24.76±0.2, 6.73±0.2, 20.26±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제9항에 있어서,
상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 14.68±0.2, 25.55±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제10항에 있어서,
상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 13.41±0.2, 26.66±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제11항에 있어서,
상기 결정형 II는 적어도 2θ°가 21.08±0.2, 25.79±0.2, 28.47±0.2, 12.07±0.2, 15.38±0.2, 23.38±0.2, 29.48±0.2, 22.55±0.2, 27.79±0.2, 8.91±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제9항에 있어서,
상기 결정형 II의 X선 분말 회절 패턴은 도 3과 같은 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 II의 용융점은 162.5℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 II의 흡착수 제거 온도는 93℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 II는 140℃에서 중량 손실이 5.6%인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서,
상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 III이고, 상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 9.06±0.2, 23.30±0.2, 21.44±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제17항에 있어서,
상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 24.75±0.2, 6.03±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제18항에 있어서,
상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 21.20±0.2, 17.06±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제19항에 있어서,
상기 결정형 III는 적어도 2θ°가 21.75±0.2, 29.52±0.2, 22.15±0.2, 15.11±0.2, 28.47±0.2, 22.54±0.2, 30.71±0.2, 17.91±0.2, 15.64±0.2, 26.49±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제17항에 있어서,
상기 결정형 III의 X선 분말 회절 패턴은 도 5와 같은 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 III의 용융점은 162.0℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 III의 흡착수 제거 온도는 94.5℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 III는 140℃에서 중량 손실이 6.1%인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체로서,
상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 IV이고, 상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 16.25±0.2, 6.8±0.2, 22.08±0.2로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제25항에 있어서,
상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 13.16±0.2, 19.39±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제26항에 있어서,
상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 18.35±0.2, 9.68±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제27항에 있어서,
상기 결정형 IV는 적어도 2θ°가 15.92±0.2, 11.71±0.2, 29.91±0.2, 23.04±0.2, 16.56±0.2, 23.5±0.2, 27.31±0.2, 19.74±0.2, 34.34±0.2, 18.82±0.2 중 하나로 표시되는 특징 피크인 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제25항에 있어서,
상기 결정형 IV의 X선 분말 회절 패턴은 도 7과 같은 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 IV의 용융점은 163.8℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 IV의 용융점은 163.8℃인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 IV는 150℃에서 중량 손실이 8.21%인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정 다형체의 제조 방법으로서,
반응 용기에 유기용매를 넣고 교반한 다음, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 넣고 균일하게 교반한 후, 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 농축하여 조생성물을 얻는 단계; 및
상기 조생성물에 유기용매를 넣어 슬러리화 및 흡인 여과한 후 필터 케이크를 얻으며, 상기 필터 케이크를 헹군 후 건조 오븐에 넣어 건조시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 얻는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정 다형체의 제조 방법.
제33항에 있어서,
상기 필터 케이크를 헹군 후 건조 오븐에 넣어 건조시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 얻되, 건조 온도는 60℃~100℃이고 건조 시간은 30~40h이며; 바람직하게는, 상기 건조는 2개의 단계로 나뉘는데, 먼저 60℃의 온도에서 16시간 동안 건조시킨 후 시스템을 질소로 수평 압착한 후 다시 100℃의 온도에서 24시간 동안 건조시키며;
상기 결정형 I는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정 다형체의 제조 방법.
제33항에 있어서,
상기 필터 케이크를 균일한 입자로 제조한 다음, 상기 입자를 상기 건조 오븐에 넣어 건조시키며, 건조된 입자를 2~8℃의 저온 환경에서 균일하게 펴고 상대 습도를 50%로 제어하여 2일 동안 방치함으로써 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 III를 형성하며;
상기 입자를 상기 건조 오븐에 넣되, 건조 온도는 60℃~100℃이고 건조 시간은 30~40h이며;
바람직하게는, 상기 건조는 2개의 단계로 나뉘는데, 먼저 60℃의 온도에서 16시간 동안 건조시킨 후 시스템을 질소로 수평 압착한 후 다시 100℃의 온도에서 24시간 동안 건조시키며; 상기 필터 케이크를 20~24 메쉬 체에 통과시켜 균일한 입자를 얻고;
상기 결정형 III는 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 III인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정 다형체의 제조 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기용매는 이소프로판올 또는 아세톤이고; 상기 수산화칼륨의 용액 농도는 40%~90%이며, 바람직하게는 상기 수산화칼륨의 용액 농도는 50%인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정 다형체의 제조 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후, 시스템의 온도를 48℃ 이상으로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 보온 조건에서 0.5~2시간 동안 반응시키며;
바람직하게는, N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산을 첨가한 후, 시스템의 온도를 48℃~52℃로 상승시킨 다음 수산화칼륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 보온 조건에서 1시간 동안 반응시키며;
상기 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥탄산과 수산화칼륨 용액의 첨가 몰비는 1:1이고;
상기 조생성물을 유기용매에 첨가하여 슬러리화하는 시간은 0.5~1.5h이며 바람직하게는 1h인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정 다형체의 제조 방법.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I의 제조 방법으로서,
결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 적어도 75℃ 이상으로 가열하여 결정형 I를 형성하되;
상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상이며;
결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 질소 보호하에 75℃ 이상으로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I의 제조 방법.
제38항에 있어서,
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II를 질소 보호하에 140℃로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I의 제조 방법.
제38항에 있어서,
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 IV를 질소 보호하에 110℃로 가열하여 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I를 형성하는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I의 제조 방법.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 I의 제조 방법으로서,
결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 동결건조시켜 결정형 I를 형성하되;
상기 결정형 I를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상이며;
상기 결정형 I는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 I인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 I의 제조 방법.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II의 제조 방법으로서,
결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 실온 조건에서 0~60%의 상대 습도를 가지는 환경에 24시간 이상 노출시켜 상기 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II를 형성하는 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II의 제조 방법.
제42항에 있어서,
상기 상대 습도가 20%, 30%, 40%, 60%인 환경을 가지고;
상기 결정형 II를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 결정형 I, 결정형 III, 결정형 IV 중 적어도 하나 또는 둘 이상이며;
상기 결정형 II는 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 II의 제조 방법.
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 IV의 제조 방법으로서,
결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형을 80%보다 높은 상대 습도 환경에서 겔상 물질로 형성하는 단계; 및
상기 겔상 물질을 실온 조건에서 20%~40%의 상대 습도를 가진 환경에 120시간 이상 노출시켜 결정형 IV를 형성하는 단계;를 포함하되;
상기 결정형 IV를 제외한 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형은 정형 I, 결정형 II, 결정형 III 중 적어도 하나 또는 둘 이상이고;
상기 결정형 IV는 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트의 결정형 IV인 것을 특징으로 하는 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정형 IV의 제조 방법.
약학적 조성물로서,
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체를 포함하되;
칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체는 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 중 하나 또는 적어도 두 가지인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제45항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 예방 및/또는 치료성 약물을 더 포함하고;
상기 약학적 조성물 중 예방 및/또는 치료성 약물 대비 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체의 중량비는 (20~60):1이며, 바람직하게는, 상기 약학적 조성물 중 예방 및/또는 치료성 약물 대비 칼륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 결정 다형체의 중량비는 30:1인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제46항에 있어서,
상기 예방 및/또는 치료성 약물은 글루카곤 유사 펩티드-1, 인슐린, PYY, 인간 아밀린, 헤파린, 인간 성장 호르몬, 인터페론, 단클론 항체, 프로테아제 억제제, 트롬보포이에틴인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.