ES2296529B1 - Composicion farmaceutica con promotores de absorcion. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a la composición farmacéutica que contiene al menos un principio activo, al menos un promotor de la absorción de fármacos y al menos un compuesto capaz de modificar el pH de forma selectiva en el tracto gastrointestinal favoreciendo la solubilidad del promotor y mejorando la absorción del principio activo. La presente invención también protege el uso de la composición farmacéutica en la preparación de una formulación farmacéutica aplicable a mucosas.
Description
Composición farmacéutica con promotores de
absorción.
La presente invención se refiere a la
composición farmacéutica que contiene al menos un principio activo,
al menos un promotor de la absorción de fármacos y al menos un
compuesto capaz de modificar el pH de forma selectiva en el tracto
gastrointestinal favoreciendo a solubilidad del promotor y
mejorando la absorción del principio
activo.
activo.
Un problema que se ha planteado en los últimos
años en el sector farmacéutico es que existen una gran variedad de
principios activos se caracterizan por no poder ser administrados
por vía oral. Las principales causas por las que estos compuestos no
pueden ser administrados por esta ruta son:
- -
- Su rápida degradación enzimática y metabólica,
- -
- Su inestabilidad química y biológica;
- -
- Su baja solubilidad en medio acuoso o,
- -
- Su limitada permeabilidad en el tracto gastrointestinal.
Algunos de los ejemplos de este tipo de
principios activos que presentan estos problemas son:
- -
- Macromoléculas de tipo peptídico como la insulina,
- -
- Los a, b, g -interferones o las calcitoninas;
- -
- Macromoléculas de tipo sacarídico como la heparina; u
- -
- Otro tipo de moléculas hidrófilas más pequeñas tales como el salbutamol o el aciclovir.
Hay que considerar que aunque algunos de estos
compuestos se pueden administrar por vía oral, su absorción
gastrointestinal es muy baja y/o errática, lo cual plantea un serio
problema a las empresas que pretenden comercializar este tipo de
medicamentos, ya que los resultados obtenidos difieren mucho de los
esperados debido a este comportamiento en los procesos
farmacocinéticos LADME (liberación, Absorción, Distribución,
Metabolización y
Eliminación).
Eliminación).
Por esta razón, la vía de administración elegida
en la mayoría de estos compuestos es la vía de administración
parenteral, principalmente mediante inyecciones intramusculares o
subcutáneas. Hoy en día, algunos de estos compuestos también se
administran por medio de formulaciones nasales y pulmonares como es
el caso de la calcitonina de salmón o la insulina [Alpar, H. J.;
Somavarapu, S.; Atuah, K. N.; Bramwell, V. W. Adv. Drug Deliv.
Rev. 2005, 57, 411-430; Paltz, R. M.;
Patton, J. S.; Foster, L.; Mohammed, E. USA Appl. No
355578].
Otro problema que plantean estas vías de
administración es que además, en la mayoría de los casos estos
tratamientos requieren largos periodos de terapia como por ejemplo
en algunos grados de diabetes en los que se necesita tratamiento de
por vida, siendo la frecuencia de administración diaria. Esto
supone una gran desventaja, principalmente para el paciente y por
eso es importante buscar rutas alternativas, fundamentalmente la
vía oral que es la más cómoda y económica.
En este sentido se están desarrollando nuevas
estrategias para ayudar a que este tipo de fármacos puedan ser
administrados por vía oral entre las que se destacan:
- a)
- Modificación de la estructura química del fármaco resultando un nuevo compuesto denominado profármaco. [Fleisher, D.; Bong, R.; Stewart, B. H. Adv. Drug Deliv. Rev. 1996, 19, 115-130; Hayes, P.Y.; Ross, B. P.; Thomas, B. G.; Toth, I. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 143-152]. Este compuesto debe mantener la actividad farmacológica y superar los inconvenientes de su forma de administración.
- b)
- Desarrollo de nuevas moléculas que administradas junto al fármaco actúan sobre las barreras de absorción. A estos nuevos compuestos los llamaremos adyuvantes.
Dentro de este último grupo, entre otros, se
encuentran los inhibidores de la degradación enzimática
[Bernkop-Schnürch, A. J. Control. Release
1998, 52, 1-16]; los pontenciadores
de la permeabilidad de las barreras mucosas [Aungst, B. J. J.
Pharm. Sci. 2000, 89, 429-442]
como por ejemplo los ácidos grasos, sales biliares o polímeros; o
diferentes sistemas dispersos como las nano y micropartículas
[Reis, C. P.; Neufeld, R. J.; Ribeiro, A. J.; Veiga, F..
Nanomedicine 2006, 2, 8-21],
liposomas [Huang, Y. Y., Wang, C. H. J. Control. Release
2006, 113, 9-14; Rogers, J.; Anderson,
K. E. Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 1998,
15, 421-480] micelas o sistemas
autoemulsiona-
bles.
bles.
En la última década, se han desarrollado
aminoácidos no naturales como potenciales facilitadores de la
absorción de una gran variedad de agentes biológicos a través de
diferentes barreras mucosas [USA Appl. No. 395685;
WO2005/012230]. Se ha demostrado que este tipo de compuestos
son eficientes promotores de la absorción colónica de numerosos
principios activos alcanzando niveles terapéuticos análogos a la
administración de los mismos por vía subcutánea.
Sin embargo, estos promotores no son capaces de
comportarse con la misma intensidad en todas las mucosas en las que
la absorción sería más conveniente, como por ejemplo la duodenal,
pulmonar o intranasal.
Estos promotores son capaces de incrementar la
absorción del principio activo administrado, sin embargo tienen un
problema muy importante y es que requieren dosis muy elevadas tanto
de promotor como de principio activo. Este hecho hace inviable su
formulación en formas farmacéuticas aceptables o que requieran un
número de administraciones muy elevado.
Por ello, todavía es necesario estudiar otras
estrategias que favorezcan la actividad de los promotores que
faciliten la absorción del principio activo o que lo mejoren en
aquellas mucosas más convenientes.
La presente invención tiene por objeto una nueva
composición mejorada a través de una serie de condiciones que
favorecen la eficacia de promotores de absorción y por tanto, un
aumento de la absorción de los principios activos en las diferentes
mucosas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
una solución rápida y sencilla a los problemas planteados en las
estrategias que se están llevando a cabo anteriormente,
fundamentalmente referidos a proporcionar una composición
farmacéutica para su administración por vía oral con niveles de
absorción mejorados.
Dentro del desarrollo que se ha llevado a cabo
en nuestro laboratorio, se han estudiado diversos factores que
podían afectar a los niveles de absorción de los diferentes
principios activos por vía oral. Las estrategias planteadas, se han
orientado fundamentalmente al estudio de parámetros como:
- -
- pH,
- -
- Solubilidad,
- -
- pka del principio activo,
- -
- pka del promotor, etc.
Al realizar un estudio exhaustivo de todos los
parámetros físico-químicos que podían afectar a los
niveles bajos de absorción del principio activo y/o a las elevadas
dosis de administración del mismo establecimos, tal y como muestra
la presente invención cómo la elevación del pH en la mucosa por
encima del pKa del promotor, favorece su actividad y permite así,
la absorción de los principios activos en proporciones muy
superiores. Es decir, en la presente invención se ha determinado que
los niveles de absorción del principio activo incrementan
estimulando la actividad del promotor mediante el uso de compuestos
que elevan el pH en la mucosa por encima del pKa del
promotor.
promotor.
Los promotores en los que nos hemos centrado en
la presente invención son fundamentalmente péptidos miméticos que
por su naturaleza ácida sólo son solubles a pH básicos. Aunque su
actividad no se anula cuando se encuentran en medios ácidos, se ha
observado que su mayor potencial es en medio neutro o básico, donde
los promotores son solubles. El mecanismo de acción de estos
promotores se basa en la interacción no covalente entre el promotor
y el principio activo, formando un nuevo complejo que es capaz de
atravesar la mucosa.
Tras un estudio meticuloso del comportamiento de
los promotores en diferentes medios biológicos se ha comprobado que
sorprendentemente la incorporación de compuestos con capacidad de
modificar el pH en ciertos tramos del organismo, produce un aumento
de la absorción del principio activo. Esto es debido a un aumento
de la solubilidad del promotor en estas mucosas para mejorar las
interacciones no covalentes entre el promotor y el principio activo
y por tanto una formación más efectiva del complejo que
posteriormente atraviesa las barreras
mucosas.
mucosas.
Para el desarrollo de la presente invención se
ha utilizado como principio activo de estudio la heparina de muy
bajo peso molecular con código de investigación
RO-14 descrita en la patente EP N° 99500184.9
titulada "Composición de heparina de muy bajo peso molecular".
Los promotores seleccionados son los ácidos
4-[(2-hidroxibenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
(1) y 8-(2-hidroxibenzoilamino)caproico (2)
descritos en las patentes WO2005/012230 y WO1996/30036
respectivamente (fórmula 1).
De acuerdo con un primer aspecto importante la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, una cantidad
farmacéuticamente eficaz de:
- a)
- al menos un principio activo,
- b)
- al menos un promotor, y
- c)
- al menos un compuesto capaz de modificar el pH de la mucosa.
Según otro aspecto importante la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
adicionalmente en un medio farmacéuticamente aceptable, una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un excipiente.
Según otro aspecto importante la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica en la que el
principio activo se selecciona del grupo formado por:
- -
- hormona del crecimiento humano,
- -
- hormona del crecimiento recombinada,
- -
- hormona de crecimiento bovino,
- -
- hormona liberadora del crecimiento,
- -
- eritropoyetina,
- -
- somatostatina,
- -
- hormona liberadora de gonadotropina,
- -
- hormona folículo estimulante,
- -
- oxitocina,
- -
- vasopresina,
- -
- hormona paratiroidea,
- -
- adrenocorticotropina,
- -
- hormona liberadora de gonadotropina,
- -
- trombopoyetina,
- -
- calcitonina,
- -
- interferones,
- -
- interleucinas,
- -
- insulinas,
- -
- heparina no fraccionada,
- -
- heparina de bajo peso molecular,
- -
- heparinas de muy bajo peso molecular,
- -
- heparinas de ultra bajo peso molecular,
- -
- heparinoides,
- -
- dermatán,
- -
- glucosaminas,
- -
- condroitinas,
- -
- factor natriurético auricular,
- -
- anticuerpos monoclonales,
- -
- inhibidores de proteasa,
- -
- filgrastim,
- -
- prostaglandinas (PGE2 y PGI2),
- -
- ciclosporina,
- -
- cromolina sódica,
- -
- cromoglicato y sus sales,
- -
- vasopresina,
- -
- vancomicina,
- -
- neomicina,
- -
- desferroxamina,
- -
- antimicrobianos,
- -
- antifúngicos,
- -
- citoestáticos,
- -
- inmunomoduladores,
- -
- vitaminas,
- -
- antivirales,
- -
- antígenos,
- -
- glucocerebrosidasa; y
- -
- combinaciones entre ellos.
Según otro aspecto importante la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica en la que el
promotor tiene un valor de pKa inferior al valor del pH de la
mucosa.
Según otro aspecto importante la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica en la que el
promotor forma un complejo mediante interacciones no covalentes con
el principio activo y se aumenta la absorción del mismo a través de
la mucosa.
Según otro aspecto importante la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica en la que el
compuesto capaz de modificar el pH de la mucosa se selecciona del
grupo formado por compuestos de magnesio y aluminio, inhibidores de
la bomba de protones, inhibidores de los receptores de la histamina,
distintos tampones y/o combinaciones de los mismos.
Según otro aspecto importante la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que se presenta
en una formulación seleccionada del grupo formado por comprimidos,
cápsulas, gránulos, liofilizados, sueros, nanopartículas,
micropartículas, suspensiones oleosas, liposomas, micelas, sistemas
autoemulsionables y otros sistemas dispersos.
Uso de la composición farmacéutica en la
preparación de una formulación farmacéutica aplicable a mucosas en
las que el promotor tiene un valor de pKa inferior al valor del pH
de la mucosa.
Uso de la composición farmacéutica en la
preparación de una formulación farmacéutica aplicable a mucosas en
las que el promotor tiene un valor de pKa inferior al valor del pH
de la mucosa.
Uso de la composición farmacéutica en la
preparación de una formulación farmacéutica aplicable a mucosas
seleccionadas del grupo formado por mucosa
oro-faríngea, mucosa gastrointestinal, mucosa
pulmonar, mucosa nasal y mucosa vaginal.
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente
invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines
ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la
invención que aquí se reivindica.
Los siguientes ejemplos que se muestra a
continuación se han realizado en modelos animales de
experimentación tales como rata, conejo y/o perro.
Los compuestos empleados en la presente
invención como principios activos se seleccionan del grupo formado
por: hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento
recombinada, hormona de crecimiento bovino, hormona liberadora del
crecimiento, eritropoyetina, somatostatina, hormona liberadora de
gonadotropina, hormona folículo estimulante, oxitocina,
vasopresina, hormona paratiroidea, adrenocorticotropina, hormona
liberadora de gonadotropina, trombopoyetina, calcitonina,
interferones, interleucinas, insulinas, heparina no fraccionada,
heparina de bajo peso molecular, heparinas de muy bajo peso
molecular, heparinas de ultra bajo peso molecular, heparinoides,
dermatán, glucosaminas, condroitinas, factor natriurético
auricular, anticuerpos monoclonales, inhibidores de proteasa,
filgrastim, prostaglandinas (PGE_{2} y PGI_{2}), ciclosporina,
cromolina sódica, cromoglicato y sus sales, vasopresina,
vancomicina, neomicina, desferroxamina, antimicrobianos,
antifúngicos, citoestáticos, inmunomoduladores, vitaminas,
antivirales, antígenos, glucocerebrosidasa y alguna combinación de
ellos.
Los compuestos empleados como modificadores de
pH de la mucosa mediante estimulación de la actividad del promotor
se selecciona de grupo formado por: compuestos de magnesio y
aluminio, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de los
receptores de la histamina, distintos tampones y/o combinaciones de
los mismos.
Las dosis y volúmenes de administración
empleadas, así como su relación dependen del principio activo y el
modelo animal empleado.
Ensayo
1
Como ejemplo, se describen tos ensayos de
absorción con RO-14 se realizaron en modelos
animales, concretamente en ratas macho Wistar de
200-250 g de peso y de 9-11 semanas
de edad. Previamente a la administración del tratamiento las ratas
se mantuvieron en ayunas durante un periodo de 18 horas con agua
ad libitum. Los animales pertenecientes a este bloque de
experimentos se distribuyeron aleatoriamente, en 5 grupos de 10
ratones, cada grupo en función del tratamiento administrado,
quedando un animal en reserva por grupo.
Las dosis empleadas en todos los casos fueron
entre 20 y 100 mg/kg de RO-14/peso de rata entre 20
y 100 mg/kg de 1(2)/peso de rata en 0,4 mL/kg en agua
bidestilada.
La determinación de la absorción en las
diferentes membranas del RO-14 se lleva a cabo por
determinación de la concentración plasmática valorando la capacidad
de inhibición del factor Xa. La actividad anti Xa es medida
mediante método cromogénico (Kit valoración actividad anti
Fxa).
Las administraciones se realizaron tanto en
estómago como en duodeno, empleando tampón Bicarbonato 1,5% o
tampón fosfato 20 mM a pH 8 como compuestos con capacidad de
modificar el pH de las mucosas gastrointestinales. Tras la
administración de la formulación se realizaron varias extracciones
a los tiempos 0,5, 1, 2 y 4 horas.
Los valores de la actividad anti Xa (UaXa/mL)
obtenidos en las distintas administraciones de los promotores
1 y 2 junto con RO-14 se
muestran en la Tabla 1 y Figura 1 para la administración oral y
Tabla 2 y Figura 2 para la administración duodenal.
La tabla 1, muestra los valores de la Actividad
anti Xa/mL en plasma tras la administración oral en rata de
RO-14, RO-14 junto con
los promotores 1 y 2 en una solución de bicarbonato
1,5% y RO-14 junto con los promotores
1 y 2 en una solución de tampón fosfato 20 mM a pH
8.
Como se aprecia en la figura 1, se muestran los
valores de la Actividad anti Xa/mL en plasma tras la administración
oral en rata de RO-14 (\lozenge),
RO-14 junto con los promotores 1
(\sqbullet) y 2 (\blacktriangle) en una solución de
bicarbonato 1,5% y RO-14 junto con los
promotores 1 (\bullet) y 2 (|) en una solución de
tampón fosfato 20 mM a pH 8.
La tabla 2 muestra los valores de la Actividad
anti Xa/mL en plasma tras la administración. intraduodenal en rata
de RO-14, RO-14 junto
con los promotores 1 y 2 en una solución de
bicarbonato 1,5% y RO-14 junto con los
promotores 1 y 2 en una solución de tampón fosfato 20
mM a pH 8.
Como se aprecia en la figura 2, se muestran los
valores de la Actividad anti Xa/mL en plasma tras la administración
oral en rata de RO-14 (\lozenge),
RO-14 junto con los promotores 1
(\sqbullet) y 2 (\blacktriangle) en una solución de
bicarbonato 1,5% y RO-14 junto con los
promotores 1 (\bullet) y 2 (|) en una solución de
tampón fosfato 20 mM a pH 8.
Cuando RO-14 es administrado
solo, tanto por vía oral como duodenal, se obtienen niveles de
actividad anti Xa muy pequeños, lo que indica la baja absorción
intestinal de RO-14. Por otra parte, la
administración del complejo
RO-14-promotor (1 y 2)
da lugar a un incremento de valores anti Xa produciéndose como
consecuencia de un aumento de la absorción gastrointestinal del
principio activo. Sin embargo, en las condiciones de administración
ensayadas, estos adyuvantes no promueven, lo suficiente. la
absorción oral y duodenal del principio activo como para alcanzar
los niveles terapéuticos adecuados.
Una de las estrategias utilizadas para mejorar
la absorción es aumentar la dosis empleada
[Leone-Bay, A.; O'Shaughnessy, C.;
Agarwal, R.; Rivera-Schaub, T.;
Rosado-Gray, C.; Gerspach, L.; Baughman, R. A.
Pharmaceutical Technology, 2002,
38-46], tanto de promotor como principio
activo. Esta táctica conlleva problemas secundarios muy serios
sobre todo en este tipo de principios activos que tienen poco
margen de bioseguridad o la obtención de formulaciones
inviables.
En esta invención se presenta una serie de
condiciones que favorecen la eficacia de los promotores y por tanto
un aumento de la absorción de los principios activos sin necesidad
de aumentar la dosis ni del promotor, ni del principio activo, por
lo tanto se solventa el problema del empleo de dosis elevadas de
promotor y/o de principio activo.
Esta metodología consiste en la utilización de
sustancias capaces de modificar el pH de la mucosa de forma
selectiva (es decir, no cualquier compuesto capaz de modificar el
pH del medio, sino solamente aquellos compuestos capaces de
modificar de forma selectiva el pH de la mucosa), aumentando la
solubilidad del promotor en la mucosa, para mejorar las
interacciones no covalentes entre el promotor y el principio activo,
y por tanto una formación más efectiva del complejo que
posteriormente atraviesa la barrera intestinal.
En la presente invención se muestran dos
formulaciones o composiciones farmacéuticas preferentes que
contienen como sustancias capaces de modificar el pH bicarbonato
sódico 1,5% y tampón fosfato 20 mM pH 8.
Como se puede observar, en ambas formulaciones
se aumentan los niveles terapéuticos en un punto de actividad anti
Xa, sin necesidad de aumentar la dosis ni del promotor ni del
principio activo.
Estos resultados son aplicables a otras
sustancias con capacidad de cambiar el pH de la mucosa como por
ejemplo los compuestos de magnesio y aluminio, inhibidores de la
bomba de protones, inhibidores de los receptores de la histamina,
distintos tampones y alguna combinación de ellos.
Además, esta metodología se puede aplicar a todo
tipo de formulaciones galénicas en las que se utilice esta clase de
promotores como puede ser comprimidos, cápsulas, gránulos,
liofilizados, sueros, nanopartículas, microparticulas, suspensiones
oleosas, liposomas, micelas, sistemas autoemulsionables y otros
sistemas dispersos.
Por otra parte, en esta invención se incluyen
todos los principios activos que se absorben por las diferentes
membranas con este tipo de promotores como son hormona del
crecimiento humano, hormona del crecimiento recombinada, hormona de
crecimiento bovino, hormona liberadora del crecimiento,
eritropoyetina, somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina,
hormona folículo estimulante, oxitocina, vasopresina, hormona
paratiroidea, adrenocorticotropina, hormona liberadora de
gonadotropina, trombopoyetina, calcitonina, interferones,
interleucinas, insulinas, heparina no fraccionada, heparina de bajo
peso molecular, heparinas de muy bajo peso molecular, heparinas de
ultra bajo peso molecular, heparinoides, dermatán, glucosaminas,
condroitinas, factor natriurético auricular, anticuerpos
monoclonales, inhibidores de proteasa, filgrastim, prostaglandinas
(PGE_{2} y PGI_{2}), ciclosporina, cromolina sódica,
cromoglicato y sus sales, vasopresina, vancomicina, neomicina,
desferroxamina, antimicrobianos, antifúngicos, citoestáticos,
inmunomoduladores, vitaminas, antivirales, antígenos,
glucocerebrosidasa y alguna combinación de ellos.
Esta invención es aplicable a todas las mucosas
en las que el promotor tiene un valor de pKa inferior al valor del
pH de la mucosa.
Claims (9)
1. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, una
cantidad farmacéuticamente eficaz de:
- d)
- al menos un principio activo,
- e)
- al menos un promotor, y
- f)
- al menos un compuesto capaz de modificar el pH de la mucosa.
2. Composición farmacéutica según reivindicación
1 caracterizada porque comprende adicionalmente en un medio
farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacéuticamente eficaz
de un excipiente.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 caracterizada porque el principio activo se
selecciona del grupo formado por:
- -
- hormona del crecimiento humano,
- -
- hormona del crecimiento recombinada,
- -
- hormona de crecimiento bovino,
- -
- hormona liberadora del crecimiento,
- -
- eritropoyetina,
- -
- somatostatina,
- -
- hormona liberadora de gonadotropina,
- -
- hormona folículo estimulante,
- -
- oxitocina,
- -
- vasopresina,
- -
- hormona paratiroidea,
- -
- adrenocorticotropina,
- -
- hormona liberadora de gonadotropina,
- -
- trombopoyetina,
- -
- calcitonina,
- -
- interferones,
- -
- interleucinas,
- -
- insulinas,
- -
- heparina no fraccionada,
- -
- heparina de bajo peso molecular,
- -
- heparinas de muy bajo peso molecular,
- -
- heparinas de ultra bajo peso molecular,
- -
- heparinoides,
- -
- dermatán,
- -
- glucosaminas,
- -
- condroitinas,
- -
- factor natriurético auricular,
- -
- anticuerpos monoclonales,
- -
- inhibidores de proteasa,
- -
- filgrastim,
- -
- prostaglandinas (PGE2 y PGI2),
- -
- ciclosporina,
- -
- cromolina sódica,
- -
- cromoglicato y sus sales,
- -
- vasopresina,
- -
- vancomicina,
- -
- neomicina,
- -
- desferroxamina,
- -
- antimicrobianos,
- -
- antifúngicos,
- -
- citoestáticos,
- -
- inmunomoduladores,
- -
- vitaminas,
- -
- antivirales,
- -
- antígenos,
- -
- glucocerebrosidasa; y
- -
- combinaciones entre ellos.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 caracterizada porque el promotor tiene un
valor de pKa inferior al valor del pH de la mucosa.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 y 4 caracterizada porque el promotor
forma un complejo mediante interacciones no covalentes con el
principio activo y se aumenta la absorción del mismo a través de la
mucosa.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto capaz de
modificar el pH de la mucosa se selecciona del grupo formado por
compuestos de magnesio y aluminio, inhibidores de la bomba de
protones, inhibidores de los receptores de la histamina, distintos
tampones y/o combinaciones de los mismos.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 caracterizada porque se presenta
en una formulación seleccionada del grupo formado por comprimidos,
cápsulas, gránulos, liofilizados, sueros, nanopartículas,
micropartículas, suspensiones oleosas, liposomas, micelas, sistemas
autoemulsionables y otros sistemas dispersos.
8. Uso de la composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de una formulación
farmacéutica aplicable a mucosas en las que el promotor tiene un
valor de pKa inferior al valor del pH de la mucosa.
9. Uso de la composición, farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de una formulación
farmacéutica aplicable a mucosas seleccionadas del grupo formado
por mucosa oro-faríngea, mucosa gastrointestinal,
mucosa pulmonar, mucosa nasal y mucosa vaginal.
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-
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-
2007
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MILSTEIN, S.J. et al. "Partially unfolded proteins efficiently penetrate cell membranes - implications for oral drug delivery". Journal of Controlled Release, 1998, Volumen 53, páginas 259-267. Ver páginas 260 y 261. * |
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