KR20140130705A - 체강액 저류 억제제 - Google Patents

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사나에 이케하라
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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 이뇨제를 투여해도 치료 효과가 얻어지지 않는 체강액 저류에 대해서 약효를 갖고, 전신 투여로도 치료 효과를 발휘할 수 있는 체강액 저류 억제제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 체강액 저류 억제제를 제공한다.

Description

체강액 저류 억제제{BODY CAVITY EFFUSION SUPPRESSANT}
본 발명은 체강액 저류 억제제에 관한 것이다.
동물의 체내에는 많은 수분이 포함되어 있고, 주로 조직간, 체강내, 관내, 순환기내를 채우고 있는 세포외액(조직액, 체강액, 혈액, 림프액 등)을 체액이라 칭하고 있다. 체액 중에서도 체강 내에 존재하는 액체를 체강액(흉수, 복수, 심낭액 등)이라 칭하고, 건강한 사람의 체강 내에 소량 존재하고 있는 것이지만, 간 질환, 신장 질환, 심장 질환, 암, 염증성 질환 등에서는 체강액이 대량으로 저류하는 것이 알려져 있다. 이 체강액 저류가 진행되면 가슴 통증, 복통, 팽만감, 호흡 곤란 등을 발생시키며, 환자의 QOL(Quality Of Life)을 현저하게 저하시키기 때문에 조기에 체강액을 제거하는 치료가 필요하다.
체강액 저류에 대한 치료법으로서는 이뇨제를 투여하는 약물 요법이 주류이지만, 증상이 위독한 경우에는 체강 내에 관을 넣어서 체강액을 직접 흡인 제거하는 방법도 사용되고 있다. 또한, 임상 연구에 있어서는 소화기암이나 난소암 환자 등의 체강 내에 고용량의 인터페론-α나 인터페론-β를 국소 투여함으로써 암성 흉수나 복수의 저류를 억제하는 것을 검토하고 있지만(비특허문헌 1~3), 어느 것도 임상 적용 가능한 체강액 저류 억제 작용은 얻어지지 않고 있다.
한편, 바이러스성 간 질환, 다발성 경화증, 암의 치료약으로서 사용되고 있는 인터페론은 폴리에틸렌글리콜과의 공유 결합에 의해 생체내 지속성을 개선시킨 제제가 개발되어 있다(특허문헌 1~6, 및 비특허문헌 4 및 5).
미국 특허 제 4917888호 국제 공개 제 1987/00056호 국제 공개 제 1999/55377호 국제 공개 제 2000/23114호 일본 특허 공개 평 9-25298호 일본 특허 제 4850514호
Gavin 외, Cancer, 1993년, 제 71 권, p. 2027~2030 와쿠이 외, Biotherapy, 1988년, 제 2 권, p. 339~347 Gebbia 외, In Vivo, 1991년, 제 5 권, p. 579~582 Pepinsky 외, The Journal of Pharmacology and Experimnetal Therapeutics, 2001년, 제 297 권, p. 1059~1066 Bailon 외, Bioconjugate Chemistry, 2001년, 제 12 권, p. 195~202
그러나, 체강액 저류의 치료를 위해서 이뇨제를 사용할 경우에는 투여된 환자가 전해질 밸런스를 무너뜨려서 컨디션 불량을 일으킬 리스크가 있어, 소변 배설이 곤란해진 경우에는 체강액 저류가 악화되는 문제점이 있다. 또한, 이뇨제는 복막 파종이나 유미 복수에 대해서는 체강액의 제거 효과가 빈약하여 그 치료 효과는 한정적이다. 또한, 체강액을 직접 흡인 제거하는 방법의 경우에는 천자에 의한 환자 부담이 큼에도 불구하고 그 효과는 일과성이며, 알부민이나 글로불린의 손실에 의해 영양 상태나 면역 상태를 악화시키는 문제가 있다.
또한, 암성 흉수 및 복수에 대해서는 인터페론-β를 단회 투여(비특허문헌 3) 또는 인터페론-α를 간헐 투여(비특허문헌 1)했을 경우, 복강에 투여(국소 투여)했을 경우에도 임상적으로 유의의한 체강액량의 억제 효과가 얻어지지 않고 있다. 또한, 암성 복수에 대해서는 인터페론-β를 다른 적응증에서 사용되는 600만유닛의 용량으로 주 3회 국소 투여해도 거의 치료 효과는 없고, 1,800만유닛의 용량을 연일 국소 투여한 경우에도 주효율은 50%에 미치지 않았다(비특허문헌 2). 즉, 인터페론을 체강 내에 계속적으로 국소 투여한 경우에도 임상 응용 가능한 체강액 저류 억제 효과가 얻어지지 않는 것이 현상황이다.
그래서, 본 발명은 이뇨제를 투여해도 치료 효과가 얻어지지 않는 체강액 저류에 대해서 약효를 갖고, 전신 투여로도 치료 효과를 발휘할 수 있는 체강액 저류 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체가 체강액의 저류에 대해서 우수한 억제 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 체강액 저류 억제제를 제공한다.
상기 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜인 것이 보다 바람직하다.
상기 인터페론은 I형 인터페론 또는 인터페론-λ인 것이 바람직하고, I형 인터페론 중에서는 인터페론-α 또는 인터페론-β가 특히 바람직하다.
상기 체강액 저류 억제제는 흉수 또는 복수의 저류를 억제하는 것이 바람직하고, 이 흉수 또는 복수는 암, 간경변 또는 신부전이 원인이 되어 저류하는 난치성 흉수 또는 난치성 복수인 것이 바람직하다.
특히, 난치성 흉수 또는 난치성 복수는 이뇨제를 투여해도 효과가 없는 증례가 대부분이기 때문에 상기 체강액 저류 억제제에 의한 치료는 임상적 의의가 크다고 여겨진다.
상기 체강액 저류 억제제는 체강 내에 국소 투여하여 사용하는 것이 가능하지만, 전신 투여해서 사용하는 것이 보다 바람직하고, 이 경우의 전신 투여는 피하 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 및 동맥내 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
전신성 투여의 경우에는 체강 내로의 국소 투여시의 내장의 오천자, 체강내 감염, 체강 내에 암 세포가 있을 경우에 전이 촉진 리스크를 저감할 수 있다. 또한, 체강내 투여와 비교하여 투여 가능한 의료 시설, 의료 종사자의 범위를 넓히는 것이 가능하다. 또한, 근육내 투여 또는 피하 투여이면 자기 주사도 가능해진다.
상기 체강액 저류 억제제는 1일 1회 또는 2회의 투여 간격으로 연일 투여하는 것이 가능하지만, 2일 이상의 기간을 두고 1회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 바람직하고, 2일~1개월에 1회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 보다 바람직하고, 1주일에 1회 또는 2회~1개월에 1회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 더욱 바람직하고, 1주일에 1회 또는 2회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 체강액 저류 억제제는 제암제와 병용하여 사용하면 효과적이며, 그 경우의 제암제는 5-FU, 테가푸르·우라실, 테가푸르·기메라실·오테라실 및 카페시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제암제인 것이 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명의 체강액 저류 억제제는 국소 투여뿐만 아니라 전신 투여에 있어서도 체강액 저류을 억제하고, 제거할 수 있다. 이 때문에 본 발명의 체강액 저류 억제제는 체강액 저류에 대해서 치료 효과를 발휘하고, 체강액의 저류에 의해 일어나는 가슴 통증, 복통, 강한 팽만감 및 호흡 곤란을 개선할 수 있다.
도 1은 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 있어서의 인터페론-β와 폴리에틸렌글리콜의 공유 결합체의 복강내 투여에 의한 복수 저류 억제 작용을 나타내는 도면이다.
도 2는 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 있어서의 인터페론-β와 폴리에틸렌글리콜의 공유 결합체의 피하 투여에 의한 복수 저류 억제 작용을 나타내는 도면이다.
도 3은 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 있어서의 인터페론-α와 폴리에틸렌글리콜의 공유 결합체의 피하 투여에 의한 복수 저류 억제 작용을 나타내는 도면이다.
도 4는 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 있어서의 인터페론-β와 폴리에틸렌글리콜의 공유 결합체의 복강내 투여에 의한 복수 저류의 재발(복수 천자 후 재저류) 억제 작용을 나타내는 도면이다.
도 5는 난소암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 있어서의 인터페론-β와 폴리에틸렌글리콜의 공유 결합체의 피하 투여에 의한 복수 저류의 재발(복수 천자 후 재저류) 억제 작용을 나타내는 도면이다.
도 6은 난소암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 있어서의 인터페론-β와 폴리에틸렌글리콜의 공유 결합체의 피하 투여에 의한 생존율 개선 작용을 나타내는 도면이다.
본 발명의 체강액 저류 억제제는 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.
상기 폴리알킬렌글리콜은 인터페론 1분자에 대해서 1분자 또는 2분자 이상을 결합할 수 있지만, 인터페론 1분자에 결합하는 폴리알킬렌글리콜의 분자량의 합계는 5,000 이상 240,000 이하가 바람직하고, 10,000 이상 80,000 이하가 보다 바람직하고, 39,000 이상 45,000 이하가 더욱 바람직하다. 단, 인터페론 1분자에 분자량 20,000의 폴리알킬렌글리콜 2분자가 공유 결합하고 있는 경우에는 인터페론 1분자에 분자량 40,000의 폴리알킬렌글리콜이 공유 결합한 것을 의미한다.
또한, 상기 폴리알킬렌글리콜 1분자에 대해서 상기 인터페론 1분자 또는 2분자 이상이 결합할 수도 있지만, 이 경우에도 폴리알킬렌글리콜 1분자의 분자량은 5,000 이상 520,000 이하가 바람직하고, 10,000 이상 200,000 이하가 보다 바람직하고, 39,000 이상 45,000 이하가 더욱 바람직하다.
또한, 폴리알킬렌글리콜은 1개의 분자가 다수의 반복 유닛으로 이루어져 있어서 폴리알킬렌글리콜의 분자량은 개개의 분자에 따라 다른 것이 일반적이기 때문에 평균 분자량으로 나타내어진다. 따라서, 본 명세서에 있어서의 폴리알킬렌글리콜의 분자량이란 평균 분자량의 의미이다.
상기 폴리알킬렌글리콜로서는 약물 캐리어로서 허용되는 고분자 화합물이며, 생체에 대해서 불활성이거나 또는 극히 저활성이며, 또한 무독이거나 또는 극히 저독성인 것을 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 인터페론은 천연적으로 존재하는 인터페론(이하, 천연형 인터페론)의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 것뿐만 아니라, 천연형 인터페론의 아미노산 서열에 1개 또는 수개의 아미노산이 결실(欠失), 치환 또는 부가된 아미노산 서열을 갖고, 또한 인터페론으로서의 생물 활성(이하, 인터페론 활성)을 갖는 인터페론의 아미노산 변이체를 포함하고, 또한 천연형 인터페론의 당쇄 부분이 변형된 인터페론 및 당쇄 부분을 갖지 않는 인터페론도 포함한다.
또한, 상기 인터페론은 천연형 인터페론의 아미노산 서열 또는 염기 서열에 의거하여 유전자 재조합 기술에 의해 제작된 재조합형 인터페론도 포함한다.
상기 인터페론은 조직으로부터의 추출, 유전자 재조합 기술을 사용한 단백질 합성, 인터페론을 발현하는 천연 세포 또는 재조합 세포를 사용한 생물학적 제조 등의 공지의 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 또한, 인터페론으로서 시판된 인터페론도 사용할 수 있다.
상기 인터페론은 I형 인터페론 또는 인터페론-λ인 것이 바람직하다. I형 인터페론으로서는 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-ω, 인터페론-ε 및 인터페론-κ를 들 수 있고, 인터페론-α 또는 인터페론-β인 것이 보다 바람직하다.
「인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체」란 상기 인터페론 1분자에 대해서 폴리알킬렌글리콜 1분자 또는 2분자 이상이 공유 결합한 것이며, 또한 인터페론 활성을 갖고 있는 것 또는 폴리알킬렌글리콜 1분자에 대해서 상기 인터페론 1분자 또는 2분자 이상이 공유 결합한 것이며, 또한 인터페론 활성을 갖고 있는 것을 의미하지만, 상기 인터페론 1분자에 대해서 폴리알킬렌글리콜 1분자 또는 2분자 이상이 공유 결합한 것이며, 또한 인터페론 활성을 갖고 있는 것이 바람직하다. 또한, 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜이 직접 결합한 것이어도 좋고, 링커 등을 통해서 결합한 것이어도 좋다.
상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체의 투여량은 인터페론 역가(유닛; 이하, U) 또는 질량(g)으로 나타낼 수 있다. 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 폴리알킬렌글리콜을 공유 결합하기 전의 인터페론의 비활성(중량당 인터페론 활성)과 비교하여 그 비활성이 10% 이상 유지되어 있는 것이 바람직하다.
여기서, 단백질에 고분자 화합물을 결합시키는 것을 단백질을 고분자 화합물로 화학 수식한다 또는 수식한다고도 하고, 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 폴리알킬렌글리콜로 화학 수식한 인터페론 또는 간단히 수식한 인터페론이라고도 한다. 특히, 상기 인터페론과 폴리에틸렌글리콜(이하, PEG)의 공유 결합체는 PEG 수식 인터페론, PEG화 인터페론 또는 PEG 결합 인터페론이라고도 칭해진다.
상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합 부위로서는, 예를 들면 인터페론의 아미노기, 티올기, N 말단, C 말단 또는 당쇄를 들 수 있고, 또한 공지의 유전자 재조합 기술을 사용하여 인터페론에 도입한 비천연 아미노산도 공유 결합 부위로 할 수 있다.
상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체의 인터페론 활성은 공지의 생물학적 측정법에 의해 측정할 수 있다. 구체적으로는, 인터페론에 감수성이 높은 세포(예를 들면, FL 세포)에 대해서 인터페론을 포함하는 검체를 작용시킨 후에 이들 세포에 감염능을 갖는 신드비스 바이러스(Sindbis Virus) 또는 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus; VSV라 약칭함) 등을 일정량 첨가하여 감염시키고, 인터페론에 의해 유도된 바이러스 저항성의 정도(이하, 항바이러스 활성)를 측정함으로써 인터페론 활성을 측정할 수 있다. 항바이러스 활성은 바이러스 증식의 억제를 지표로 측정되는 것이며, 바이러스 증식의 결과로서 세포를 파괴시키는 세포 변성 효과(Cytopathic Effect; CPE라 약칭함)를 50% 저지하는 검체의 희석 배율로부터 인터페론 역가(U)로서 산출된다(코바야시 시게야스 외 저, 「면역 생화학 실험법(속 생화학 실험 강좌 5)」, Japanese Biochemical Soc. 편집, Tokyo Kagaku Dojin, 1986년, p. 245).
상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 공지의 방법으로 제작할 수 있다. 예를 들면, 인터페론의 아미노기에 폴리알킬렌글리콜을 공유 결합하는 방법은 미국 특허 제 4917888호 및 국제 공개 제 1987/00056호에 기재되어 있다. 인터페론의 티올기에 폴리알킬렌글리콜을 공유 결합하는 방법은 국제 공개 제 1999/55377호에 기재되어 있다. 인터페론의 N 말단에 고분자를 공유 결합하는 방법은 국제 공개 제 2000/23114호 및 일본 특허 공개 평 9-25298호에 기재되어 있다. 인터페론의 당쇄에 폴리알킬렌글리콜을 공유 결합하는 방법은 1978년 Makromolecular Chemistry(제 179 권, p. 301), 미국 특허 제 4,101,380호 또는 미국 특허 제 4,179,337호에 기재되어 있다. 인터페론에 도입한 비천연 아미노산에 폴리알킬렌글리콜을 공유 결합하는 방법은 2004년 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(제 14 권, p. 5743~5745)에 기재되어 있다. 또한, 인터페론의 C 말단에 폴리알킬렌글리콜을 공유 결합하는 경우에는 인터페론의 C 말단 또는 그 근방에 시스테인이나 비천연 아미노산을 도입함으로써 가능해진다.
상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 결합의 방법에 따라서 공유 결합 반응에 사용하는 폴리알킬렌글리콜의 말단을 활성화할 필요가 있지만, 말단이 히드록시숙신이미드에스테르, 니트로벤젠술포네이트에스테르, 말레이미드, 오쏘피리딜디술피드, 비닐술폰, 말레이미드, 요오드아세트아미드, 카르복실산, 아지드, 포스핀 또는 아민 구조로 활성화된 폴리알킬렌글리콜 유도체를 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합의 형성에 사용할 수 있고, 이들 폴리알킬렌글리콜 유도체는 공지의 방법에 의해 합성할 수 있다.
상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 인터페론과 PEG의 공유 결합체인 것이 바람직하다. 또한, 인터페론과 PEG의 공유 결합체는 1분자의 인터페론에 분자량 5,000 이상 240,000 이하(바람직하게는 분자량 10,000 이상 80,000 이하, 보다 바람직하게는 분자량 39,000 이상 45,000 이하)의 PEG가 1분자 공유 결합한 공유 결합체인 것이 바람직하다.
상기 인터페론과 PEG의 공유 결합체의 바람직한 예로서는 인간·인터페론β와 PEG의 공유 결합체를 들 수 있고, 예를 들면 일본 특허 제 4850514호에 기재된 방법에 의해 제작할 수 있다. 인간·인터페론β에 있어서의 PEG의 결합 부위로서는 인간·인터페론β의 아미노산 서열의 제 19 번째 또는 제 134 번째 라이신의 아미노기가 바람직하고, 이 부위에 PEG가 1분자 공유 결합한 공유 결합체가 보다 바람직하다. 구체적으로는, 인간·인터페론β의 아미노산 서열의 134번째 라이신의 아미노기에 분자량 40,000 이상(바람직하게는 분자량 42,000)의 PEG가 1분자 공유 결합한 공유 결합체를 예시할 수 있다.
여기서, 「인간·인터페론β의 아미노산 서열의 134번째 라이신」이란 166 아미노산으로 이루어지는 인간·인터페론β의 아미노산 서열(서열 번호 1)의 N 말단의 아미노산(메티오닌)을 1번으로 했을 때에 134번째에 위치하는 아미노산인 라이신을 의미한다. 즉, 본 명세서에서는 인터페론의 N 말단의 아미노산을 1번으로 하여 인터페론의 아미노산 잔기의 위치를 나타낸다.
또한, 상기 인터페론과 PEG의 공유 결합체의 다른 바람직한 예로서 인간·인터페론α와 PEG의 공유 결합체를 들 수 있다. 구체적으로는, 인간·인터페론α-2a의 라이신 잔기(주부위: 31번째, 121번째, 131번째 및 134번째)의 1개소에 분자량 약 40,000의 분기형 PEG 1분자가 아미드 결합을 통해서 공유 결합한 인터페론-α와 PEG의 공유 결합체(일반명: 페그인터페론알파-2a) 또는 인간·인터페론α-2b의 아미노산 잔기(1번째 시스테인, 7번째 히스티딘, 31번째 라이신, 34번째 히스티딘, 49번째 라이신, 83번째 라이신, 112번째 라이신, 121번째 라이신, 129번째 티로신, 131번째 라이신, 133번째 라이신, 134번째 라이신, 163번째 세린 및 164번째 라이신)의 1개소에 분자량 약 12,000의 메톡시PEG 1분자가 카르보닐기를 통해서 공유 결합한 인터페론-α와 PEG의 공유 결합체(일반명: 페그인터페론알파-2b)를 예시할 수 있다.
「체강」이란 동물의 체내에서 외부와의 연락을 갖지 않고 형성된 강소(腔所)를 말하고, 흉강, 복강 및 심낭강이 포함된다. 「체강액」이란 체강 내에 존재하는 액체를 말하고, 흉강, 복강 또는 심낭강에 존재하는 액체를 각각 흉수, 복수 또는 심낭액이라 한다.
「체강액 저류」란 체강액이 정상인 양을 초과하여 체강 내에 존재하는 상태를 말하고, 「체강액 저류 억제제」란 체강액의 저류를 억제하고, 제거하는 작용을 갖는 약제를 말한다.
상기 체강액 저류 억제제가 체강액의 저류에 대해서 억제 작용을 갖는 것은 체강액의 저류를 일으키는 원인 질환(예를 들면, 암)의 병태 모델로 평가할 수 있다. 이와 같은 병태 모델로서는, 예를 들면 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스(Cancer Science, 2003년, 제 94 권, P. 112~118), 난소암 세포 복강내 전이 모델 마우스(Molecular cancer theraoeutics, 2007년, 제 6 권, p. 2959~2966) 등을 들 수 있다.
상기 체강액 저류 억제제는 체강액의 저류의 예방 또는 치료에 사용할 수 있고, 또한 체강액의 물리적인 제거 후의 재발 억제에도 사용할 수 있다. 상기 체강액 저류 억제제는 흉수 또는 복수의 저류에 대해서 바람직하게 사용된다.
체강액 저류의 원인 질환으로서는, 예를 들면 암, 감염증(예를 들면, 세균성, 결핵성, 진균성, 비정형 폐렴, 바이러스 또는 기생충), 염증성 질환(예를 들면, 췌장염, 사르코이드시스 또는 아스베스토 폐), 교원병(예를 들면, 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증 또는 척-스트라우스 증후군), 내분비 질환(예를 들면, 점액수종), 간 질환(예를 들면, 간경변), 신장 질환(예를 들면, 신증후군) 또는 심장 질환(예를 들면, 울혈성 심부전)을 들 수 있지만, 상기 체강액 저류 억제제는 이들 질환이 원인이 되는 체강액 저류에 대해서 치료 효과를 발휘할 수 있다.
또한, 상기 체강액 저류 억제제는 난치성 체강액 저류에 대해서도 치료 효과를 발휘할 수 있고, 난치성 흉수 또는 복수의 저류에 대해서 특히 바람직하게 사용된다. 여기서, 난치성 체강액 저류란 이뇨제 등의 내과적 치료로 컨트롤이 곤란한(이뇨제 저항성 또는 이뇨제 불내성) 체강액의 저류를 의미하고, 예를 들면 암, 간경변 또는 신부전이 원인이 되어 저류하는 난치성 흉수 또는 난치성 복수가 해당된다.
또한, 난치성 흉수 또는 난치성 복수 중에서도 암을 원인 질환으로서 저류하는 흉수 또는 복수를 암성 흉수 또는 암성 복수라 칭하여 증상이 위독한 것이 알려져 있지만, 상기 체강액 저류 억제제는 암성 흉수 또는 암성 복수의 저류에 대해서도 치료 효과를 발휘할 수 있다. 상기 암성 흉수 또는 암성 복수는 암의 흉강내 전이 또는 복막 전이 또는 암에 의한 흉막염 또는 복막염이 원인이 되어 발생하는 것이다.
상기 체강액 저류 억제제는 난치성 흉수 또는 난치성 복수 중에서도, 특히 암성 흉수 또는 암성 복수의 치료 또는 예방에 사용되는 것이 바람직하다.
상기 체강액 저류 억제제는 체강액 저류 억제의 효과의 보완 또는 증강, 또는 투여량의 저감을 위해서 다른 약제와 적당량 배합 또는 병용하여 사용할 수도 있다.
상기 체강액 저류 억제제와 병용할 수 있는 약물로서는 체강액의 저류의 원인 질환의 치료에 통상 사용되는 약제를 들 수 있다. 예를 들면, 암성 체강액의 저류를 억제할 경우에는 제암제와 병용할 수 있고, 병용하는 제암제로서는 분자표적약, 알킬화제, 대사 길항제, 미소관 저해제, 토포이소머라아제 저해제, 플래티넘 제제 또는 항암성 항생 물질이 바람직하다. 보다 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 염산 이리노테칸, 5-FU, 테가푸르·우라실, 테가푸르·기메라실·오테라실, 카페시타빈, 택솔, 탁소텔, 이마티니브, 스니티니브 등을 예시할 수 있다. 테가푸르·기메라실·오테라실로서는 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨(상품명: TS-1; 등록상표)이 특히 바람직하다. 상기 제암제와 병용되는 체강액 저류 억제제는 제암제와의 동시 처치에 한하지 않고, 복수 억제 효과를 높이는 것을 목적으로 하여 제암제 처치 전후로 시간차를 두고 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 체강액 저류 억제제는 제암제와의 혼합제 또는 각각의 단제로서 동일한 부위에 투여해도 좋고, 제암제와는 다른 부위로의 투여도 가능하다.
상기 체강액 저류 억제제의 투여량(역가) 및 투여 횟수는 피검자의 연령, 체중, 증상, 투여 형태, 투여 루트 등에 따라서 적당하게 결정되지만, 대상이 인간인 경우에는 10,000U~1,800만U/회의 용량으로 1일 1회 또는 2회의 투여 간격으로 연일 투여하는 것이 가능하지만, 2일 이상의 기간을 두고 1회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 바람직하고, 2일~1개월에 1회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 보다 바람직하고, 1주일에 1회 또는 2회~1개월에 1회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 더욱 바람직하고, 1주일에 1회 또는 2회의 투여 간격으로 간헐 투여하는 것이 특히 바람직하다.
상기 체강액 저류 억제제는 포유 동물(예를 들면, 마우스, 생쥐, 햄스터, 토끼, 개, 원숭이, 소, 양 또는 인간)에 대한 체강액 저류의 치료 및 예방에 유용한 의약품으로서 사용할 수 있다.
임상에서 사용할 때에는 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체를 그대로 사용해도 좋고, 또는 공지의 약리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 등과 혼합한 의약 조성물로서 사용해도 좋다.
상기 체강액 저류 억제제는 전신 투여 또는 국소 투여할 수 있다. 여기서, 국소 투여란 직접 작용이 기대되는 부위로의 투여, 즉 체강액의 저류를 일으키는, 또는 체강액이 저류하고 있는 개소로의 투여를 의미한다. 예를 들면, 복수의 저류에 대해서 상기 체강액 저류 억제제를 복강내 투여하는 것은 국소 투여에 해당된다. 또한, 전신 투여란 소화기계 또는 소화기계 이외의 경로로 흡수되어 전신(비국소적)에 효과를 가져오는 투여 방법으로서, 직접 작용이 기대되는 부위 이외로의 투여, 즉 체강액의 저류를 일으키거나 또는 체강액이 저류하고 있는 개소 이외로의 투여를 의미하고, 예를 들면 경구 투여, 복강내 투여(단, 복수 저류의 경우는 제외함), 피하 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 또는 동맥내 투여를 들 수 있다. 또한, 복수의 저류에 대해서 상기 체강액 저류 억제제를 복강내 투여하는 것은 국소 투여를 의미한다. 상기 체강액 저류 억제제는 전신 투여하는 것이 바람직하고, 피하 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 또는 동맥내 투여하는 것이 보다 바람직하다.
상기 체강액 저류 억제제의 바람직한 예로서는 인터페론과 PEG의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 것이며, 전신 투여, 또한 2일 이상의 기간을 두고 투여하는 간헐 투여에 사용되는 체강액 저류 억제제를 들 수 있다. 또한, 상기 체강액 저류 억제제의 보다 바람직한 예로서는 인터페론-α 또는 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 것이며, 전신 투여, 또한 2일 이상의 기간을 두고 투여하는 간헐 투여에 사용되는 체강액 저류 억제제를 들 수 있다. 또한, 상기 체강액 저류 억제제의 더욱 바람직한 예로서는 인터페론-α 또는 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 것이며, 피하 투여, 또한 2일 이상의 기간을 두고 투여하는 간헐 투여에 사용되는 체강액 저류 억제제를 들 수 있다. 상기 체강액 저류 억제제의 특히 바람직한 예로서는 인터페론-α 또는 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 것이며, 피하 투여, 또한 1주일에 1회 또는 2회의 투여 간격으로 투여되도록 사용되고, 난치성 흉수 또는 난치성 복수의 저류를 억제하기 위해서 사용되는 체강액 저류 억제제를 들 수 있다.
상기 체강액 저류 억제제의 경구 투여를 위한 제형으로서는, 예를 들면 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 시럽제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있고, 이들은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있고, 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 것이다. 정제용 담체 및 부형제로서는, 예를 들면 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 전분 또는 스테아르산 마그네슘을 들 수 있다.
상기 체강액 저류 억제제의 비경구 투여를 위한 제형으로서는, 예를 들면 주사제, 점안제, 연고제, 습포제, 좌약, 경비흡수제, 경폐흡수제, 경피흡수제 또는 국소 서방제를 들 수 있고, 이들은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 용액 제제는, 예를 들면 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체를 주사제에 사용되는 무균의 수용액에 용해 또는 추출액에 현탁 및 유화하여 리포솜에 포매시킨 상태로 조제할 수 있다. 고체 제제는, 예를 들면 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체에 만니톨, 트레할로오스, 소르비톨, 락토오제 또는 글루코오스 등을 부형제로서 첨가하여 동결 건조물로서 조제할 수 있다. 또한, 이것을 분체화하여 사용할 수도 있다. 또한, 이들 분체를 폴리락트산이나 글리콜산 등과 혼합하여 고체화하여 사용할 수도 있다. 겔화제는, 예를 들면 상기 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체를 글리세린, PEG, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히알루론산 또는 콘드로이틴황산 등의 증점제 또는 다당에 용해하여 조제할 수 있다.
어느 제제에 있어서도 안정화제로서 인간 혈청 알부민, 인간 면역 글로불린, α2매크로글로불린 또는 아미노산 등을 첨가할 수 있고, 또한 분산제 또는 흡수 촉진제로서 인터페론 활성을 손상하지 않는 범위에서 알코올, 당알코올, 이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제 등을 첨가할 수 있다. 또한, 미량 금속 또는 유기산염도 필요에 따라서 첨가할 수 있다.
실시예
이하의 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체의 조제:
일본 특허 제 4850514호의 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 재조합형 인간·인터페론β의 아미노산 서열(서열 번호 1)의 134번째 라이신의 아미노기에 분자량 42,000의 PEG가 1분자 공유 결합한 「인터페론-β와 PEG의 공유 결합체」를 조제했다. 구체적으로는, 우선 0.5M 염화나트륨을 포함하는 100mM 아세트산 완충액(pH 5.0)에 용해한 재조합형 인간·인터페론β(최종 농도 200㎍/㎖)에 에틸렌글리콜을(최종 농도 20%) 첨가한 후, 1M 인산 수소2나트륨 용액을 사용하여 pH를 7.6으로 조정했다. 이것에 히드록시숙신이미드에스테르 활성화 PEG(분자량 42,000, NOF Corporation제; 품번 61G99122B01)를 첨가하여 혼합하고, 4℃에서 하룻밤 동안 결합 반응시켰다. 이 결합 반응 용액에 5배량의 10mM 아세트산 완충액(pH 4.5)을 첨가하고, 10mM 아세트산 완충액(pH 4.5)으로 평형화한 양이온 교환 칼럼(TOYOPEARL CM 650(S); Tosoh Corporation)에 제공했다. 하기의 전개 용제로 단백질을 용출 및 분획했다.
≪전개 용제≫
용제 A: 10mM 아세트산 완충액(pH 4.5)
용제 B: 1M 염화나트륨을 포함하는 10mM 아세트산 완충액(pH 4.5)
상기 용제 A, B의 혼합액을 양이온 교환 칼럼의 수지량에 대해서 40배량 통액시키는 동안에 용제 B의 송액 비율을 0%~65%로 연속적으로 상승시켜서 용출을 행했다. 용출된 분획은 SP-5PW 칼럼(Tosoh Corporation)에 더 제공하고, 재조합형 인간·인터페론β의 아미노산 서열(서열 번호 1)의 134번째 라이신의 아미노기에 분자량 42,000의 PEG가 1분자 공유 결합한 「인간·인터페론-β와 PEG의 공유 결합체」(이하, 「PEG-IFN-β」)를 단리했다.
또한, PEG-IFN-β의 조제 방법과 동일한 방법으로 재조합형 마우스·인터페론β에 분자량 42,000의 PEG가 1분자 공유 결합한 「마우스·인터페론-β와 PEG의 공유 결합체」(이하, PEG-mIFN-β)를 조제했다.
또한, 재조합형 인간·인터페론β는 Nucleic Acid Research, 1980년, 제 8 권, p. 4057~4074에 기재된 방법에 따라서 제작하고, 재조합형 마우스·인터페론β는 Journal of Interferon Research, 1986년, 제 6 권, p. 519~526에 기재된 방법에 따라서 제작했다.
(실시예 2) PEG-IFN-β의 국소 투여에 의한 복수 저류 억제 작용:
위암 세포 복강내 전이 모델 마우스를 제작하고, 나카니시 외의 방법(Cancer Science, 2003년, 제 94 권, P. 112~118)에 따라서 PEG-IFN-β의 국소 투여에 의한 복수 저류 억제 작용을 평가했다.
RIKEN BioResource Center의 Cell Bank로부터 입수한 인간 위암 세포 GCIY(No. RCB0555)에 pEGFP-C1 plasmid(Clontech Laboratories, Inc.)가 도입된 GCIY-EGFP 세포를 10% 소 태아 혈청을 포함하는 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하여 유지했다. GCIY-EGFP 세포를 트립신/EDTA로 회수 후, Hank's balanced salt solution(HBSS)로 세정하여 GCIY-EGFP 세포 현탁액을 조제했다. 웅성 KSN 누드 마우스(Shizuoka Laboratory Animal Center로부터 입수)의 복강 내에 GCIY-EGFP 세포 현탁액(2.5×106세포/마리)을 이식하고, 다음날에 오하시 외의 방법(International journal of oncology, 2005년, 제 27 권, p. 637~644)에 따라서 GCIY-EGFP 세포의 생착을 확인했다. GCIY-EGFP 세포의 생착이 확인된 마우스는 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스로서 투여 실험에 사용했다.
천연형 인간·인터페론β(Feron(등록상표); Toray Industries, Inc.) 또는 실시예 1에서 제작한 PEG-IFN-β를 모두 500만U/마리/회의 용량으로 이식 다음날로부터 4주간 주 1회 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스의 복강 내에 투여(국소 투여)했다(n=8). 최종 투여의 1주일 후에 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스로부터 마취 하에서 복수를 채취하여 그 액량을 측정했다.
그 결과를 도 1에 나타냈다. 도면 중의 세로축은 복수량(중앙값; ㎖)을 나타내고, 가로축의 「IFN-β」는 천연형 인간·인터페론-β의 국소 투여군, 「PEG-IFN-β」는 PEG-IFN-β의 국소 투여군의 결과를 나타낸다.
그 결과, 천연형 인간·인터페론β의 국소 투여군은 위암 세포의 복강내 전이에 의해 발생하는 복수의 저류를 억제하지 않았지만, PEG-IFN-β의 국소 투여군은 이 복수의 저류를 건강한 레벨까지 억제했다. 즉, 미수식의 인터페론-β는 위암 세포가 전이되어 있는 복강 내에 500만U/마리/회의 고용량을 국소 투여했을 경우에도 주 1회의 간헐 투여로는 복수 저류 억제 작용을 나타내지 않았지만, 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체는 동일한 간헐 투여 스케줄이어도 현저한 복수 저류 억제 작용을 나타내는 것이 명확해졌다.
이 결과로부터 인터페론-β와 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체에는 복수 저류 억제 작용이 있으며, 국소 투여함으로써 체강액의 저류를 현저에 억제할 수 있는 것이 시사되었다.
(실시예 3) PEG-IFN-β의 전신 투여에 의한 복수 저류 억제 작용:
실시예 2와 마찬가지의 방법으로 인간 위암 세포인 GCIY-EGFP 세포를 웅성 KSN 누드 마우스의 복강 내에 이식하여 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스를 제작했다.
천연형 인간·인터페론β(Feron(등록상표); Toray Industries, Inc.제) 또는 실시예 1에서 제작한 PEG-IFN-β 또는 PEG-mIFN-β를 모두 5000U/마리/회의 용량으로 이식 다음날로부터 4주간 주 2회 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스의 등 부분에 피하 투여(전신 투여)했다(n=6). 대조군으로서 인산 완충액(PBS)을 마찬가지로 투여했다. 최종 투여 2주일 후에 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스로부터 마취 하에서 복수를 채취하여 그 액량을 측정했다.
그 결과를 도 2에 나타냈다. 도면 중의 세로축은 복수량(중앙값; ㎖)을 나타내고, 가로축의 「대조(PBS)」는 인산 완충액(PBS)의 전신 투여군(대조군), 「IFN-β」는 천연형 인간·인터페론β의 전신 투여군, 「PEG-IFN-β」는 PEG-IFN-β의 전신 투여군, 「PEG-mIFN-β」는 PEG-mIFN-β의 전신 투여군의 결과를 나타낸다.
그 결과, 천연형 인간·인터페론β의 전신 투여군은 인산 완충액(PBS)의 전신 투여군보다 복수의 저류가 많아, 위암 세포의 복강내 전이에 의해 발생하는 복수의 저류를 억제하지 않았지만, PEG-IFN-β의 전신 투여군 및 PEG-mIFN-β의 전신 투여군은 모두 복수의 저류를 현저하게 억제했다. 즉, 미수식의 인터페론-β는 전신 투여로는 복수 저류 억제 작용을 전혀 나타내지 않았지만, 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체는 전신 투여이어도 현저한 복수 저류 억제 작용을 나타내는 것이 명확해졌다.
이 결과로부터 인터페론-β와 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 임상 용량을 간헐 투여 스케줄로 전신 투여했을 경우에도 체강액의 저류를 현저하게 억제할 수 있는 것이 시사되었다.
(실시예 4) 인터페론-α와 PEG의 공유 결합체의 전신 투여에 의한 복수 저류 억제 작용:
실시예 2와 마찬가지의 방법으로 인간 위암 세포인 GCIY-EGFP 세포를 웅성 KSN 누드 마우스의 복강 내에 이식하여 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스를 제작했다.
티에스원(등록상표) 캡슐(Taiho Pharmaceutical Co., LTD.)(이하, TS-1)을 테가푸르량으로서 0.5㎎/마리/일의 용량으로 이식 다음날로부터 4주간 연일 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 경구 투여했다.
동시에 페그인터페론알파-2a(유전자 재조합 인터페론α-2a의 라이신 잔기의 1개소에 분자량 약 40,000의 분기형 PEG 1분자가 아미드 결합을 통해서 공유 결합한 인터페론-α와 PEG의 공유 결합체)(페가시스(등록상표) 피하 주입, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.제)를 5000U/마리/회의 용량으로 이식 다음날로부터 4주간 주 2회 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스의 등 부분에 피하 투여(전신 투여)했다(n=6). 대조로서 인산 완충액(PBS)을 이식 다음날로부터 4주간 주 2회 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스에 피하 투여(전신 투여)했다.
최종 투여 2주일 후에 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스로부터 마취 하에서 복수를 채취하여 그 액량을 측정했다.
그 결과를 도 3에 나타냈다. 도면 중의 세로축은 복수량(중앙값, ㎖)을 나타내고, 가로축의 「TS-1+PBS」는 TS-1과 인산 완충액(PBS)을 합쳐서 투여한 TS-1+PBS 투여군, 「TS-1+PEG-IFN-α2a」는 TS-1과 페그인터페론알파-2a를 합쳐서 투여한 TS-1+PEG-IFN-α2a 투여군의 결과를 나타낸다.
그 결과, TS-1+PBS 투여군은 위암 세포의 복강내 전이에 의해 발생하는 복수의 저류를 억제하지만, TS-1+PEG-IFN-α2a 투여군은 보다 현저하게 복수의 저류를 억제했다. 즉, 항암제인 TS-1은 복강 내에 전이된 위암 세포에 작용함으로써 복수의 저류에 대해서 억제적으로 작용했지만, 인터페론-α와 PEG의 공유 결합체와 동시 투여함으로써 보다 현저한 복수 저류 억제 작용을 나타내는 것이 명확해졌다.
이 결과로부터 인터페론α와 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 간헐 투여 스케줄로 전신 투여했을 경우에도 체강액의 저류를 현저하게 억제할 수 있는 것이 시사되고, 항암제와 동시 투여함으로써 보다 현저한 복수 저류 억제 작용을 나타내는 것이 시사되었다.
(실시예 5) PEG-IFN-β 및 PEG-mIFN-β의 국소 투여에 의한 복수 재저류 억제 작용:
위암 세포 복강내 전이 모델 마우스의 제작에는 인간 위암 세포인 GCIY 세포(RIKEN BioResource Center)를 사용했다. GCIY 세포는 15% 소 태아 혈청을 포함하는 MEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하여 유지했다.
웅성 KSN 누드 마우스의 복강 내에 실시예 2와 마찬가지의 방법에 의해 조제한 GCIY 세포 현탁액(1×107세포/마리)을 이식하여 위암 세포 복강내 전이 모델 마우스를 제작했다. GCIY 세포 현탁액의 이식 5주일 후에 각 개체로부터 복수를 채취했다(초회 복수 천자). 복수 천자는 마취 하에서 날개가 부착된 정맥 주사 바늘(18게이지)을 복강 내에 천자하고, 바늘을 통해서 유출하는 복수를 회수함으로써 행했다.
실시예 1에서 제작한 PEG-IFN-β와 PEG-mIFN-β를 혼합하여 조제한 혼합액(이하, PEG-IFN-βs)을 PEG-IFN-β와 PEG-mIFN-β 각각이 10000U/마리/회의 용량이 되도록 초회 복수 천자 당일로부터 복강내 투여(국소 투여)했다. 투여 간격은 인간에 있어서의 주 1회의 투여에 상당하는 격일 투여로 하여 총 3회 투여했다(n=4). 대조군으로서 PEG-IFN-βs 대신에 동 용량의 150mM 염화나트륨을 포함하는 20mM 아세트산 완충액(pH 4.5)을 마찬가지로 투여했다(n=5).
최종 투여 다음날에 PEG-IFN-βs 투여군 및 대조군의 각 개체로부터 마취 하에서 초회 복수 천자 후에 재저류한 복수를 복수 천자에 의해 채취하여 그 액 중량을 측정했다(2회째 복수 천자). 복수를 채취한 개체는 마취 하에서 개복한 후, 복강내 전이된 종양 덩어리를 핀셋과 가위를 사용하여 적출하여 그 중량을 측정했다.
통계 해석은 대조군과 PEG-IFN-βs 투여군 사이의 2군 사이에서 행하고, 등분산성 검정(F 검정)에 의해 Student's t 검정 또는 Welch 검정을 선택하여 행했다. 통계 해석의 결과, P값이 0.05 미만인 경우에 통계학적으로 유의하다고 판단했다.
그 결과를 도 4에 나타냈다. 도 4A의 세로축은 2회째 복수 천자의 복수 중량(n=4~5; 평균값±표준 오차), 도 4B의 세로축은 종양 중량(n=4~5; 평균값±표준 오차)을 각각 나타내고, 가로축의 「대조」는 150mM 염화나트륨을 포함하는 20mM 아세트산 완충액(pH 4.5)의 국소 투여군(대조군), 「PEG-IFN-βs」는 PEG-IFN-β와 PEG-mIFN-β의 혼합액의 국소 투여군을 나타낸다. 또한, 도면 중의 기호 *는 PEG-IFN-βs의 국소 투여군이 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의(P<0.05)한 것을 나타낸다.
그 결과, 복강내 전이된 종양의 중량은 PEG-IFN-βs의 국소 투여군과 대조군 사이에서 유의한 변화는 확인되지 않았지만(도 4B), 복강내 전이에 의해 발생하는 복수의 재저류는 PEG-IFN-βs의 국소 투여군에서는 대조군과 비교하여 유의하게 억제되었다(도 4A). 즉, 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체는 위암 세포의 복강내 전이에 의해 복수가 저류하는 정도까지 병태가 진행한 상태로부터 국소 투여했을 경우에도 복수 저류의 재발을 억제하여 치료 효과를 갖는 것이 나타내어졌다.
또한, 인터페론에는 암 세포의 증식을 억제하는 작용(이하, 항종양 작용)이 알려져 있다. 그러나, PEG-IFN-βs의 투여로 확인된 복수 재저류 억제 작용은 항종양 작용이 충분하게 나타나지 않을 경우에 있어서 확인되는 점으로부터 인터페론의 항종양 작용의 결과로서 2차적으로 일어나는 작용이 아니라, 이와는 독립된 작용인 것이 강하게 시사되었다.
이 결과로부터 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 국소 투여에 의해 체강액을 제거한 후의 체강액의 재저류를 억제하는 작용을 나타내고, 그 작용은 항종양 작용과는 독립된 작용인 것이 시사되었다.
(실시예 6) PEG-IFN-β 및 PEG-mIFN-β의 전신 투여에 의한 복수 재저류 억제 작용 및 생존율 개선 작용:
인터페론-β와 PEG의 공유 결합체의 전신 투여에 의한 암성 복수의 저류에 대한 치료 효과 및 생존율로의 영향에 대해서 검토했다.
Huynh 외의 방법(Molecular cancer therapeutics, 2007년, 제 6 권, p. 2959~2966)에 따라서 난소암 세포 복강내 전이 모델 마우스를 제작하고, PEG-IFN-β의 전신 투여에 의한 복수 재저류 억제 작용을 평가했다.
인간 난소암 세포주 OV-90(CRL-11732; American type culture collection)을 15% 소 태아 혈청을 포함하는 MEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하여 유지했다. OV-90 세포를 트립신/EDTA로 회수 후, 인산 완충액(PBS)으로 세정하여 OV-90 세포 현탁액을 조제했다. 자성 SCID 마우스(C. B. -17/lcr-scid/scid-jcl; CLEA Japan Inc.)의 복강 내에 OV-90 세포 현탁액(5×106세포/마리)을 이식했다.
세포 현탁액 이식 46일 후에 각 개체로부터 복수를 채취했다(초회 복수 천자). 복수 천자는 각성 하에서 날개가 부착된 정맥 주사 바늘(18게이지)을 복강 내에 천자하고, 바늘을 통해서 유출되는 복수를 회수함으로써 행했다. 복수 중량(g)을 계량하여 0.1g 이상의 복수 저류가 확인된 개체를 이하의 실험에 제공했다.
실시예 1에서 제작한 PEG-IFN-β와 PEG-mIFN-β를 혼합하여 조제한 혼합액(이하, PEG-IFN-βs)을 PEG-IFN-β와 PEG-mIFN-β 각각이 50000U/마리/회의 용량이 되도록 초회 복수 천자 당일로부터 피하 투여(전신 투여)했다. 투여 간격은 인간에 있어서의 주 1회의 투여에 상당하는 격일 투여로 했다(n=6). 대조군으로서 PEG-IFN-βs 대신에 동 용량의 150mM 염화나트륨을 포함하는 20mM 아세트산 완충액(pH 4.5)을 마찬가지로 투여했다(n=7).
3회째 투여가 종료된 다음날(투여 개시일로부터 5일 후)에 초회 복수 천자 후에 재저류한 복수를 PEG-IFN-βs 투여군 및 대조군의 각 개체로부터 각성 하에서 복수 천자에 의해 채취하여 그 액 중량을 측정했다(2회째 복수 천자).
2회째 복수 천자 후에도 이어서 격일로 3회 피하 투여(전신 투여)하여 총 6회 투여했다. 투여 개시일로부터 12일 후까지의 각 군의 생존율을 검토했다.
그 결과를 도 5 및 도 6에 나타냈다. 도 5의 세로축은 2회째 복수 천자의 복수 중량(n=6~7; 평균값±표준 오차)을 나타낸다. 도 6의 세로축은 생존율을 나타내고, 가로축은 투여 개시일을 day 0으로 했을 때의 경과일수(day)를 나타낸다. 또한, 도 5의 가로축 및 도 6 중의 「대조」는 150mM 염화나트륨을 포함하는 20mM 아세트산 완충액(pH 4.5)의 피하 투여군(대조군), 「PEG-IFN-βs」는 PEG-IFN-β와 PEG-mIFN-β의 혼합액의 피하 투여군을 나타낸다.
그 결과, PEG-IFN-βs의 전신 투여군은 복강내 전이에 의해 발생하는 복수의 재저류를 억제했다. 즉, 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체는 난소암 세포의 복강내 전이에 의해 복수가 저류하는 정도까지 병태가 진행한 상태로부터 전신 투여했을 경우에 있어서 복수 저류의 재발을 억제했다.
또한, PEG-IFN-βs의 전신 투여군은 투여 개시일로부터 12일 후까지 전체 개체가 생존했지만, 대조군은 투여 개시일로부터 8일 후에는 사망 개체가 확인되고, 12일 후에는 5할 이하의 생존율이었다. 즉, 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체는 난소암 세포의 복강내 전이에 의해 복수가 저류하는 정도까지 병태가 진행한 상태로부터 전신 투여했을 경우에 있어서 전신 상태의 악화를 억제하여 생존율을 개선하는 것이 나타내어졌다.
이 결과로부터 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체는 전신 투여에 의해서도 체강액을 제거한 후의 체강액의 재저류를 억제하는 작용을 나타내는 것, 또한 체강액이 저류하는 정도까지 암의 병태가 진행한 상태로부터 전신 투여했을 경우에 있어서 전신 상태의 악화를 억제함으로써 생존율을 개선하는 것이 나타내어졌다.
상기 실시예로부터 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체(바람직하게는 인터페론-α 또는 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체)는 인터페론-α 또는 인터페론-β로는 실현되지 않은 난치성 복수의 저류 억제를 가능하게 하는 것이 나타내어졌다. 보다 구체적으로는 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체(바람직하게는 인터페론-α 또는 인터페론-β와 PEG의 공유 결합체)는 간헐 투여 스케줄(2일 이상의 기간을 두고 1회의 투여 간격 스케줄)에 있어서 국소 투여뿐만 아니라, 피하 투여 등의 전신 투여에 의해서도 암성 복수 저류 억제 작용을 갖는 것이 나타내어졌다. 또한, 그 작용은 항종양 작용에 의해 2차적으로 일어나는 것은 아닌 것, 또한 암종에 한정되지 않는 작용인 것이 나타내어졌다. 또한, 종래의 인터페론의 연일 투여 스케줄에 의한 처치와 비교하여 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체의 간헐 투여 스케줄에 의한 처치의 편이 암성 복수의 치료 효과가 높아지는 것이 시사되었다.
본 발명은 의약 분야에 있어서 체강액 저류 억제제로서 이용할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Toray Industries, Inc. <120> Inhibitor of the accumulation of body cavity fluid <130> 13021WO01 <160> 1 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 166 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln 1 5 10 15 Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 20 25 30 Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln 35 40 45 Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln 50 55 60 Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 65 70 75 80 Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn 85 90 95 His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 100 105 110 Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 115 120 125 Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 130 135 140 Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu 145 150 155 160 Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165

Claims (10)

  1. 인터페론과 폴리알킬렌글리콜의 공유 결합체를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 인터페론은 I형 인터페론 또는 인터페론-λ인 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 I형 인터페론은 인터페론-α 또는 인터페론-β인 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    흉수 또는 복수의 저류를 억제하는 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 흉수 또는 복수는 암, 간경변 또는 신부전이 원인이 되어 저류하는 난치성 흉수 또는 난치성 복수인 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전신 투여되는 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 전신 투여는 피하 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 및 동맥내 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제암제와 병용되는 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 제암제는 5-FU, 테가푸르·우라실, 테가푸르·기메라실·오테라실 및 카페시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제암제인 것을 특징으로 하는 체강액 저류 억제제.
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