MX2007000510A - Composiciones para suministrar peptido yy y agonistas de pyy. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una composicion (por ejemplo, una composicion farmaceutica) que comprende por lo menos un compuesto del agente de suministro y por lo menos uno del peptido YY (PYY) y un agonista de PYY. Preferiblemente, la composicion incluye una cantidad terapeuticamente efectiva de peptido YY o el agonista de PYY y el compuesto del agente de suministro. La composicion de la presente invencion facilita el suministro de PYY, de un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos y aumenta su biodisponibilidad en comparacion a la administracion sin el compuesto del agente de suministro. El PYY y agonistas de PPY poseen actividad como agentes para reducir la disponibilidad de nutrientes, incluyendo la reduccion de la ingesta de alimentos.

Description

COMPOSICIONES PARA SUMINISTRAR PEPTIDO YY Y AGONISTAS DE PYY Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica la fecha de prioridad de e incorpora por referencia la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 60/587,751, presentada el 12 de julio de 2004, e incorpora por referencia la Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/846,954, presentada el 14 de mayo de 2004, la Solicitud de Patente Norteamericana Provisional No. 60/470,905, presentada el 14 de mayo de 2003, la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 60/471,114, presentada el 15 de mayo de 2003, la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 60/506,702, presentada el 25 de septiembre de 2003, y Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 60/536,697, presentada el 14 de enero de 2004. Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones para suministrar el péptido YY (PYY) y agonistas de PYY a un objetivo. Esta composición incluye compuestos que están bien adecuados para formar mezclas no-covalentes con PYY y agonistas de PYY para la administración a animales. También se describen métodos de preparación, administración y tratamiento. Antecedentes de la Invención Los actuales fármacos antiobesidad tienen eficacia limitada y numerosos efectos secundarios. Crowley, V. E., Yeo, G. S. & O'Rahilly, S., Nat. Rev. Drug Discov 1, 276-86 (2002). Con la obesidad que alcanza proporciones epidémicas mundiales, existe una necesidad urgente de desarrollar terapéuticas adecuadas en esta área. En años recientes, las hormonas y neuropéptidos involucrados en la regulación del apetito, gasto de energía corporal, y acumulación de masa grasosa, han surgido como fármacos potenciales para la antiobesidad. M c M i n n , J. E., Baskin, D. G. & Schwartz, M. W., Obes Rev 1:37-46 (2000), Drazen, D. L. & Woods, S. C, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6:621-629 (2003). En la actualidad, sin embargo, estos péptidos requieren de la administración parenteral. La probabilidad de inyecciones diarias para controlar la obesidad no es muy alentadora y puede limitar el uso de estos fármacos. Un péptido, PYY, es secretado postprandialmente por células endocrinas del tracto gastrointestinal distal y actúa en la saciedad que señala el hipotálamo. Batterham, R.L. y colaboradores, Nature 418:650-654 (2002). Estudios recientes han mostrado que el ayuno y los niveles postprandiales de PYY son bajos en sujetos obesos, que pueden valer para su alto apetito y consumo de alimento. Cuando éste se administra intravenosamente, suprime el apetito e ingesta de alimentos en ambos sujetos delgados y obesos. Batterham, R. L. y colaboradores, N Engl J Med 349:941-948 (2003). Otros péptidos de la familia del péptido pancreático (PP), tipo fragmentos del péptido YY (por ejemplo PYY[3-36]), y agonistas de PYY (sin incluir los de la familia de PP) también suprimen el apetito. Su actividad oral, sin embargo, es insignificante debido a su baja absorción y rápida degradación en el tracto gastrointestinal.

Cáncer, Caquexia y Desnutrición de PYY: PYY es también secretado por varias células cancerígenas: de pulmón, ovárico, de próstata, mama y adenocarcinoma de Barrett, y puede actuar como un marcador para o un objetivo para el tratamiento de otras enfermedades. Las modalidades del tratamiento se pueden dirigir hacia los efectos de PYY en la apoptosis celular y/o factor de crecimiento endotelial vascular. PYY se ha identificado en varios tumores carcinoides, y una expresión disminuida de PYY puede ser relevante al desarrollo y progresión del adenocarcinoma de colon. El tratamiento con PYY disminuye el crecimiento en tumores pancreáticos y de mama, muy probablemente a través de una reducción en cAMP intracelular.

Además, PYY tiene efectos antiproliferativos y proapoptóticos en las células cancerígenas de Barrett. PYY y vitamina E combinados tienen efectos antiproliferativos aditivos significativos en líneas celulares del cáncer de mama sin importar su estado del receptor de hormona. Además, PYY y la vitamina E tienen efectos inhibitorios de crecimiento en las células cancerígenas pancreáticas y de próstata de hormona-refractaria. Una forma biológicamente activa de la vitamina E, succinato de alfa-tocoferol (ATS), se ha demostrado que induce la apoptosis del cáncer de próstata de hormona-refractaria in vitro y para inhibir el crecimiento de la célula in vivo. Tomada junta, la evidencia sugiere un papel potencial de PYY como un agente terapéutico para el tratamiento o atenuación de cánceres múltiples. En pacientes de cáncer, PYY puede también mejorar la desnutrición que resulta de causas iatrogénicas o caquexia asociada a una enfermedad avanzada. PYY desempeña un papel significativo en aspectos múltiples del cáncer de la regulación del crecimiento celular en aplicaciones terapéuticas potenciales. PYY y Pancreatitis Aguda: La pancreatitis aguda (AP) es una enfermedad caracterizada por la inflamación. PYY inhibe el desplazamiento de NF-k a núcleos acinares en AP inducida por TNF-a. La inhibición designada de los factores de transcripción con PYY puede tener potencial terapéutico en la atenuación de la progresión de la pancreatitis. PYY y Otros Usos Gastrointestinales: Debido a sus efectos retardados en la motilidad gástrica, PYY tiene usos potenciales adicionales, por ejemplo en intestino espástico/irritable, gastroenteropatía por diabetes, enfermedades del intestino inflamatorias, enfermedad celiaca, esclerosis sistémica y estado de resección post-intestinal. Jean Reubi, Mathias Gugger, Beatrice Waser Eur J Nucí Med Mol Imaging. Julio 2002; 29(7):855-62. Epub 2002 Abril 20. Los receptores del péptido co-expresado en el cáncer de mama como una base molecular para un objetivo de tumor multirreceptor in vivo. Grise KR, Rongione AJ, Laird EC, McFadden DW. El péptido YY inhibe el crecimiento del cáncer de mama humano in vitro e in vivo. J Surg Res. Abril 1999; 82(2):151-5. Matsuda K, Maehama T, Kanazawa K. El tumor carcinoide estrumal ovárico: un caso que exhibe el estreñimiento severo asociado con PYY. Gynecol Oncol. 2002 Octubre; 87(1):143-5. Yamashita Y, Miyahara E, Shimizu K, Toge T, Adrián TE. Investigación de la liberación de la hormona gastrointestinal en pacientes con cáncer de pulmón. In vivo. 2003 Mar-Apr; 17(2):193-5. Yu A, Somasundar P, Balsubramaniam A, Rose AT, Vona-Davis L, McFadden DW. J Surg Res. 2002 Junio 1 ; 1 O5(l) : 65-8. La vitamina E y el agonista de Y4 BA 129 disminuyen el crecimiento del cáncer de próstata y la producción del factor de crecimiento endotelial vascular. Por lo menos cinco distintos receptores del neuropéptido Y (NPY) se conocen que existen, y los estudios sugieren que por lo menos un subtipo adicional del receptor de NPY pueda existir en cerebros de rata. Dumont, Y., Moyse, E., Fournier, A., Quirion, R., J. Pharmacol Exp. Ther., 9 de junio de 2005; Evidence for the Existence of an Additional Class of Neuropeptide Y Receptor Sites in the Rat Brain. En el suministro a los animales del agonista de PYY y PYY, las barreras son impuestas por el cuerpo. Los ejemplos de barreras físicas son la piel, bi-capas del lípido y varias membranas del órgano que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos, pero deben ser atravesadas antes de alcanzar un objetivo, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones de pH en el tracto gastrointestinal (Gl) y enzimas de degradación. Estas barreras son de particular importancia en el diseño de sistemas de suministro oral. El suministro oral del agonista de PYY y PYY sería la ruta de opción para la administración a los animales si no para tales barreras biológicas, químicas, y físicas. Estos agentes pueden ser ineficaces o destruir rápidamente en el tracto gastrointestinal por la hidrólisis acida, enzimas, y similares. Además, el tamaño y la estructura de fármacos macromoleculares pueden prohibir la absorción. Consecuentemente, la administración oral de la proteína y de fármacos de péptidos es un desafío, debido en parte, a su absorción baja y degradación rápida. Los métodos anteriores para la administración oral de agentes farmacológicos vulnerables, se han apoyado en la co-administración de coadyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como éter de polioxietilenoleilo y éter de n-hexadecilpolietileno) para aumentar la parte artificial de la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la co-administración de inhibidores enzimáticos para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas también se han descrito como sistemas de suministro de fármaco para insulina y heparina. Sin embargo, el amplio espectro de uso de tales sistemas de suministro de fármaco se imposibilita en parte porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de coadyuvantes o de inhibidores; (2) los cargos de bajo peso molecular convenientes, es decir, agentes activos, no están disponibles; (3) los sistemas exhiben estabilidad pobre y vida útil inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no pueden proteger el agente activo (cargo); (6) los sistemas alteran de forma adversa el agente activo; o (7) los sistemas no pueden permitir o promover la absorción del agente activo. Más recientemente, las microesferas de proteinoides se han utilizado para suministrar productos farmacéuticos. Vea, por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 5.401.516; 5.443.841; y Re. 35.862. Además, ciertos aminoácidos modificados se han utilizado para suministrar productos farmacéuticos. Vea, por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 5.629.020; 5.643.957; 5.766.633; 5.776.888; y 5.866.536. Según Batterham y colaboradores, Nature 418:650-654 (2002), que es incorporada por este medio por referencia, el sistema de péptido YY [3-36] puede proporcionar un objetivo terapéutico para el tratamiento de la obesidad. La Publicación Internacional No. WO 02/47712 y la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0141985 describen métodos para tratar obesidad y la diabetes con los agonistas del péptido YY y péptido YY, tales como el péptido YY[3-36]. La Publicación Internacional No. WO 2004/104018 describe una composición que comprende por lo menos un compuesto de agente de suministro y por lo menos uno del péptido YY (PYY) y un agonista de PYY. Todavía existe una necesidad por sistemas de suministro simples, económicos para suministrar el péptido YY y los agonistas de PYY que no sean invasivos y que sean convenientes, para aumentar el seguimiento y aceptabilidad por ios pacientes. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende (a) por lo menos un compuesto del agente de suministro y (b) un péptido YY (PYY), un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, la composición incluye una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido YY y/o agonista de PYY y el compuesto del agente de suministro. La composición de la presente invención facilita el suministro de PYY y/o del agonista de PYY y aumenta su biodisponibilidad comparada a la administración sin el compuesto del agente de suministro. PYY y los agonistas de PYY poseen actividad como agentes para reducir la disponibilidad de nutrientes, incluyendo la reducción de la ingesta de alimentos. Los compuestos del agente de suministro preferidos incluyen, pero no se limitan a, ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico y ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico y sales de los mismos, y solvatos e hidratos de los mismos. En una modalidad preferida, la sal es la sal de sodio, tal como la sal monosódica. En una modalidad preferida, la composición comprende el péptido YY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un agente de suministro de la estructura siguiente o una sal del mismo: O Rß O 2OH— Ar — C— N— R ,7'— C— OH Fórmula A en donde Ar es fenilo o naftilo; Ar se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, halógeno, alquilo d-d, alquenilo C?-C , alcoxi C?-C o haloalcoxi CrC4; R7 se selecciona de alquilo C4-C20, alquenilo C4-C20, fenilo, naftilo, (alquilo d-C?o)fen¡lo, (alquenilo C?-C?0)fenilo, (alquilo d-C10)naftilo, (alquenilo d-dojnaftilo, fenilo(alquilo d-do). fenilo(alquenilo d-C10), naftilo(alquilo d-C10), o naftilo(alquenilo d-do); R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo d a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxi d a C4, y haloalcoxi C1-C4; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo d a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxi Ci a C4, haloalcoxi d-C , -OH, -SH, -CO2R9, o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo d a C4, o alquenilo C2 a C4. R7 es interrumpido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos no se sustituyen con un grupo amino en la posición alfa al grupo ácido.

En otra modalidad preferida, la composición comprende el péptido YY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un agente de suministro de la estructura siguiente o de una sal de los mismos: Fórmula B en donde R1, R2, R3, y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi d-d, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11(R12)-; R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -NR1 R15, -N + R1 R15R16 (R13)", amida, alcoxi d-C12, alquilo d-C12, alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea, o -C(O)R18; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 es interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es un alquileno d-C?2, un alquenileno C2-C?2, o un arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alcoxi d-d, -OH, -SH, halógeno, -NH2, o -CO2R8; R6 es interrumpido opcionalmente por O ó N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11, o -N + R10R11R12(R13)-; cada ocurrencia de R8 es independientemente H, alquilo Cr C , alquenilo C2-C , o -NH2; R9, R10, R11, y R12 son independientemente H o alquilo d-C10; R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo d-C10, alquilo d-do sustituido con -COOH, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, o -C(O)R17; R17 es -OH, alquilo d-C10, o alquenilo C2-C12; y R18 es H, alquilo d-C6, -OH, -NR14R15, o N + R1 R15R16(R13). Opcionalmente, cuando R1, R2, R3, R4, y R5 son H, y R7 es un enlace entonces R6 no es un alquilo d-C6, C9 o C10. Opcionalmente, cuando R1, R2, R3, y R4 son H, y R5 es -OH, y R7 es un enlace entonces R6 no es un alquilo d-C3. Opcionalmente, cuando por lo menos uno de R1, R2, R3, y R4 no es H, R5 es -OH, R7 es un enlace, entonces R6 no es un alquilo Opcionalmente, cuando R1, R2, y R3 son H, R4 es -OCH3, R5 es -C(O)CH3, y R6 es un enlace entonces R7 no es un alquilo C3. Opcionalmente, cuando R1, R2, R4, y R5 son H, R3 es -OH, y R7 es un enlace entonces R6 no es un metilo. En otra modalidad la composición comprende el péptido YY, agonista de PYY, o una mezcla de los mismos y por lo menos un agente de suministro de la estructura siguiente o una sal del mismo: Compuesto C en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente H, -CN, -OH, -OCH3, o halógeno, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es -CN; y R6 es un alquileno lineal o ramificado d-C12, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno). Según una modalidad, cuando R1 es -CN, R4 es H o -CN, y R2, R3, y R5 son H, entonces R6 no es metileno ((CH2)?). También se proporciona una forma de unidad de dosificación (por ejemplo, una forma de unidad de dosificación oral o bucal) que comprende la composición de la presente invención. La forma de unidad de dosificación puede estar en la forma de un líquido o un sólido, tal como una tableta, cápsula o partícula, incluyendo un polvo o bolsita. Otra modalidad es un método para administrar el péptido YY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos a un animal en necesidad de los mismos, administrando la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención al animal. La ruta de administración preferida es oral o bucal. Otra modalidad es un método para administrar el péptido YY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos a un animal en necesidad de los mismos, administrando la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención al animal de una manera que se minimice o se prevenga la formación de anticuerpos en el péptido YY y/o un agonista de PYY. Otra modalidad es un método de perder el peso en un animal (tal como un humano) en necesidad del mismo administrando una cantidad efectiva de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención al animal. Es decir, se administra una cantidad efectiva del compuesto del agente de suministro para facilitar el suministro de PYY o agonista de PYY y una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de PYY o agonista de PYY. Otra modalidad es un método de tratar obesidad en un animal (tal como un humano) en necesidad del mismo administrando una cantidad efectiva de la composición de la presente invención al animal. Otra modalidad es un método para tratar las condiciones o trastornos que pueden ser aliviados reduciendo la disponibilidad de nutrientes en un animal (tal como un humano) administrando al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención. Tales condiciones y trastornos, incluyen pero no se limitan a, hipertensión, dislipidemia, riesgo cardiovascular, desorden alimenticio, resistencia a la ¡nsulina, obesidad, y diabetes mellitus. Otra modalidad es un método de mejorar el perfil del lípido en un animal (tal como un humano) administrando al animal una cantidad efectiva de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención. Otra modalidad es un método de preparar una composición de la presente invención mezclando por lo menos un compuesto del agente de suministro y por lo menos uno del péptido YY y agonista de PYY. Otra modalidad es una forma de unidad de dosificación para la administración bucal que comprende por lo menos un compuesto del agente de suministro y por lo menos uno del péptido YY y un agonista de PYY. La forma de unidad de dosificación puede ser, por ejemplo, en la forma de un sólido, tal como una tableta o caramelo que se disuelva en la boca, un polvo, un líquido, o una laminilla delgada, o cualquier otra forma que se disuelva y/o se adhiera al interior de la boca, o facilite la administración bucal de PYY o agonista de PYY. Otra modalidad es un método para administrar de manera bucal el péptido YY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos a un animal en necesidad de los mismos, mediante administrar de forma bucal la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención al animal. Preferiblemente, se administra de una manera que se minimice o se prevenga la formación de anticuerpos en el péptido YY y/o un agonista de PYY.

Otra modalidad es un método para tratar las condiciones o trastornos que pueden ser aliviados reduciendo la disponibilidad de nutrientes en un animal (tal como un humano) administrando de manera bucal al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención. Tales condiciones y trastornos, incluyen pero no se limitan a, los descritos arriba. Otra modalidad es un método de perder peso en un animal (tal como un humano) en necesidad del mismo administrando de forma bucal una cantidad efectiva de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención al animal. Otra modalidad es un método de tratar la obesidad en un animal (tal como un humano) en necesidad del mismo administrando de manera bucal una cantidad efectiva de la composición de la presente invención al animal. Otra modalidad es un método de mejorar el perfil del lípido en un animal (tal como un humano) administrando de forma bucal al animal una cantidad efectiva de la composición o forma(s) de unidad de dosificación de la presente invención. Otra modalidad es un método de tratar o atenuar uno o más cánceres en un animal (tal como un humano) administrando de forma bucal una cantidad efectiva de la composición de la presente invención al animal. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica de las concentraciones de PYY en suero en sabuesos contra tiempo después de la administración bucal de 0.1 mg/kg de PYY y 10 mg/kg de SNAD.

Descripción Detallada de la Invención Las modalidades de la invención pueden comprender las formas de unidad de dosificación para la administración bucal que comprenden (a) por lo menos un péptido YY, un agonista del péptido YY, o una mezcla de los mismos, y (b) un agente de suministro de fórmula o una sal del mismo, en donde: Ar es fenilo o naftilo; Ar se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, halógeno, alquilo C1-C4l alquenilo d-C4, alcoxi C?-C4 o haloalcoxi C?-C ; R7 se selecciona de alquilo C4-C20, alquenilo C4-C20, fenilo, naftilo, (alquilo d-C10)fenilo, (alquenilo C?-C?o)fenilo, (alquilo d- C10)naftilo, (alquenilo C?-C10)naftilo, fenilo(alquilo d-Cio), fenilo(alquenilo d-do), naftilo(alquilo C1-C10), o naftilo(alquenilo R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 a C , alquenilo C2 a C4, alcoxi C1 a C , y haloalcoxi C?-C4; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo d a C , alquenilo C2 a C , alcoxi d a C4, haloalcoxi C1-C , -OH, -SH, -CO2R9, o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo d a C , o alquenilo C2 a C4; y R7 es interrumpido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos no se sustituyen con un grupo amino en la posición alfa al grupo ácido. En algunas modalidades, los compuestos no se sustituyen con un grupo amino en la alfa de la posición al grupo ácido. Las modalidades de la invención pueden comprender las formas de unidad de dosificación para la administración bucal que comprenden (a) por lo menos un péptido YY, un agonista del péptido YY, o una mezcla de los mismos, y (b) un agente de suministro de fórmula o una sal del mismo, en donde R1, R2, R3, y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo d-d, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11(R12)-; R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -NR14R15, -N + R14R15R16 (R13)", amida, alcoxi CrC,2, alquilo CrC12, alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea, o -C(O)R18; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 es interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es un alquileno d-C12, un alquenileno C2-C12, o un arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C?-C4, -OH, -SH, halógeno, -NH2, o -CO2R8; R6 es interrumpido opcionalmente por O ó N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11, o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, o -NH2; R9, R10, R11, y R12 son independientemente H o alquilo d-do', R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; y R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo d-do, alquilo d-C10 sustituido con -COOH, alquenilo C2-C?2, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, o -C(O)R17; R17 es -OH, alquilo d-C10, o alquenilo C2-C12; y R18 es H, alquilo d-C6, -OH, -NR1 R15, o N + R14R15R 6(R13). Las modalidades de la invención pueden comprender las formas de unidad de dosificación para la administración bucal que comprenden (a) por lo menos un péptido YY, un agonista del péptido YY, o una mezcla de los mismos, y (b) un agente de suministro de fórmula o una sal del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente H, -CN, -OH, -OCH3, o halógeno, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es -CN; y R6 es un alquileno lineal o ramificado d-C12, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno). Las modalidades de la invención pueden comprender un agente de suministro seleccionado del grupo que comprende sal monosódica del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, la sal monosódica del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2,6-dihidroxibenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-bromobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-clorobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-yodobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-metilbenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-fluorobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-methoxibenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(3-hidroxifenoxi)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(4-hidroxifenoxi)octanoico, la sal monosódica del ácido 6-(2-cianofenoxi)hexanoico, la sal monosódica de 8-(2-hidroxifenoxi)octil-dietanolamina, sal disódica del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico, la sal disódica del ácido 8-(4-hidroxifenoxi)octanoato, la sal monosódica de 8-(4- hidroxifenoxi)octanoato, la sal disódica del ácido 8-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)octanoico, y la sal disódica del ácido 8-(2-hidrox¡-5-metoxibenzoilamino)octanoico. Las modalidades de la invención pueden comprender un agente de suministro del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico del o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o del ácido de N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades de la invención pueden comprender un agonista del péptido YY seleccionado del dominio funcional de PYY, de fragmentos activos de PYY, derivados de PYY, fragmentos de PYY, o análogos de PYY. El agonista del péptido YY puede, por ejemplo, ser PYY[3-36]. Las modalidades de la invención pueden comprender cualquier forma de unidad de dosificación descrita arriba con un excipiente, diluyente, desintegrante, lubricante, plastificante, colorante, vehículo de dosificación, o cualquier combinación de los mismos. Las modalidades de la invención pueden comprender formas de unidad de dosificación en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, partícula, polvo, bolsita, o líquido. Las modalidades de la invención pueden comprender un vehículo de dosificación que es un líquido seleccionado del grupo que comprende, por ejemplo, agua, propilenglicol acuoso, amortiguador de fosfato, 1 ,2-propandiol, etanol, o cualquier combinación de los mismos.

Las modalidades de la invención pueden comprender métodos para administrar una cantidad efectiva del péptido YY, de un agonista del péptido YY o de una combinación de los mismos, a un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden la etapa de administrar de forma bucal cualquiera de las formas de unidad de dosificación descritas arriba. El agonista del péptido YY puede ser, por ejemplo, PYY[3-36] y el agente de suministro pueden ser, por ejemplo, ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico o ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las modalidades de la ¡nvención pueden comprender los métodos de tratar la obesidad en un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden la etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de cualquiera de las formas de unidad de dosificación descritas arriba. Las modalidades de la invención pueden comprender métodos de tratar una condición o trastorno que puede ser aliviado reduciendo la disponibilidad de nutrientes en un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad efectiva de cualquiera de las formas de unidad de dosificación descritas arriba. La condición o trastorno se puede, por ejemplo, seleccionar del grupo que comprende de hipertensión, dislipidemia, riesgo cardiovascular, desorden alimenticio, resistencia a la insulina, diabetes mellitus por obesidad, cáncer, caquexia y desnutrición, o cualquier combinación de los mismos. Las modalidades de la invención pueden comprender métodos de reducir la ingesta de nutrientes en un paciente en necesidad de los mismos, que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de cualquiera de las formas de unidad de dosificación descritas arriba. Las modalidades de la invención pueden comprender métodos de mejorar el perfil del lípido en un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden la etapa de administrar una cantidad efectiva de cualquiera de las formas de unidad de dosificación descritas arriba. Las modalidades de la invención pueden comprender métodos de mejorar la biodisponibilidad del péptido YY o de un agonista del péptido YY en un animal, el método comprende la etapa de administrar cualquiera de las formas de unidad de dosificación descritas arriba. Las modalidades de la invención pueden comprender métodos de preparar una forma de unidad de dosificación que comprende la etapa de mezclar por lo menos uno de un péptido YY y un agonista del péptido YY, y un agente de suministro de fórmula O R8 O 2OH — Ar — C — N — R7— C— OH o una sal del mismo, en donde: Ar es fenilo o naftilo; Ar se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o haloalcoxi C?-C4; R7 se selecciona de alquilo C -C20, alquenilo C4-C20, fenilo, naftilo, (alquilo d-C10)fenilo, (alquenilo d-C10)fenilo, (alquilo d-C10)naftilo, (alquenilo d-C10)naftilo, fenilo(alquilo d-do), fenilo(alquenilo d-do), naftilo(alquilo d-C10), O naftilo(alquenilo c 1 - C 1 o ) ; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo d a C4, alquenilo C2 a C , alcoxi d a C4, y haloalcoxi C?-C ; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo d a C , alquenilo C2 a C4, alcoxi Ci a C4, haloalcoxi C1-C , -OH, -SH, -CO2R9, o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo d a C , o alquenilo C2 a C4. R7 es interrumpido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos. Definiciones El término "hidrato" según lo utilizado adjunto incluye, pero no se limitan a, (i) una sustancia que contiene agua combinada en la forma molecular y (ii) una sustancia cristalina que contiene una o más moléculas de agua de cristalización o material cristalino que contiene agua corriente. El término "solvato" según lo utilizado adjunto incluye, pero no se limita a, un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de un solvente con moléculas o iones del compuesto de agente de suministro o sal del mismo, o hidrato o solvato del mismo.

El término "agente de suministro" se refiere a cualquiera de los compuestos del agente de suministro descritos adjunto. El término "SNAC" se refiere a la sal monosódica del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico. El término "SNAD" se refiere a la sal monosódica del ácido N- (10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico. El término "sal disódica de SNAD" se refiere a la sal disódica del ácido de N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico. Una "cantidad efectiva de PYY, agonista de PYY, o de una mezcla de los mismos" es una cantidad del PYY, agonista de PYY, o la mezcla de los mismos que es efectiva para tratar o prevenir una condición en un organismo vivo al cual se administra durante cierto período de tiempo, por ejemplo, proporciona un efecto terapéutico durante un intervalo de dosificación deseado. Una "cantidad efectiva del agente de suministro" es una cantidad del agente de suministro que permite y/o facilita la absorción de una cantidad deseada de PYY o de agonista PYY vía cualquier ruta de administración (tal como las discutidas en esta solicitud incluyendo, pero no limitadas a, ruta oral (por ejemplo, a través de una membrana biológica en el tracto gastrointestinal), nasal, pulmonar, cutánea, bucal, vaginal, y/o ocular). El término "AUC" según lo utilizado adjunto, significa el área debajo de la curva de tiempo de concentración del plasma, según lo calculado por la regla trapezoidal sobre el intervalo completo de dosificación, por ejemplo, intervalos de 24-horas.

El término "medio", cuando precede un valor farmacocinético (por ejemplo, Pico medio) representa el valor medio aritmético del valor farmacocinético salvo se especifique lo contrario. Según lo utilizado adjunto y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno," "una", y "el," incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "una molécula" incluye una o más de tales moléculas, "un reactivo" incluye uno o más de tales diversos reactivos, la referencia a "un anticuerpo" incluye uno o más de tales diversos anticuerpos, y la referencia "al método" incluye la referencia a etapas equivalentes y a métodos conocidos a los expertos en la técnica que se pueden modificar o sustituir por los métodos descritos adjunto. El término "aproximadamente" generalmente se entiende que está dentro de 10%, preferiblemente dentro de 5%, y más preferiblemente dentro de 1 % de un valor o intervalo dado. Los términos "alquilo" y "alquenilo" según lo utilizado adjunto incluyen sustituyentes alquilo y alquenilo lineales y ramificados, respectivamente. El término "paciente" según lo utilizado adjunto se refiere a un mamífero y preferiblemente a un humano. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aditivos o composiciones que son fisiológicamente tolerables cuando se administran a un mamífero. Los términos "administración bucal" y "administrar de forma bucal" incluyen la administración por la adsorción a través de cualquier superficie dentro de la boca o garganta superior (tal como la mejilla (por ejemplo, la guarnición interna de la mejilla), gomas, paladar, lengua, amígdalas, tejido periodontal, labios, y mucosa de boca y faringe). Estos términos, por ejemplo, incluyen la administración sublingual e intraoral. PYY y Agonistas de PYY Por "péptido YY" o "PYY" se entiende un polipéptido del péptido YY obtenido o derivado de cualquier especie. Así, el término "PYY" incluye tanto el péptido del aminoácido 36 de longitud completa humano, según lo indicado en la SEQ ID NO: 2 de la Publicación Internacional No. WO 02/47712 (que es la contraparte PCT a la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0141985, que es incorporada por este medio por referencia) y Tatemoto, Proc Nati Acad Sci U.S.A 79:2514-8, 1982, y variaciones de la especie de PYY, incluyendo por ejemplo, PYY de murino, hámster, pollo, bóvidos, rata, y perro, por ejemplo. Por "agonista de PYY" se entiende cualquier compuesto que provoque un efecto de PYY para reducir la disponibilidad de nutrientes, por ejemplo un (1) compuesto que tiene actividad en la ingesta de alimentos, vacío gástrico, secreción pancreática, o ensayos de la pérdida de peso descritos en los ejemplos 1, 2, 5, ó 6 de WO 02/47712 y de la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0141985, y (2) que se une específicamente en un ensayo del receptor de Y (Ejemplo 10 de WO 02/47712 y la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0141985) o en un ensayo de unión competitivo con PYY etiquetado o PYY [3-36] de ciertos tejidos que tienen una abundancia de receptores de Y, incluyendo por ejemplo, el postrema de área (Ejemplo 9 de WO 02/47712 y la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0141985), en donde el agonista de PYY no es un polipéptido pancreático. Preferiblemente, los agonistas de PYY se unirán en tales ensayos con una afinidad de mayor que aproximadamente 1 µM, y más preferiblemente con una afinidad de mayor de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 nM. Tales agonistas pueden comprender un polipéptido que tiene un dominio de PYY funcional, un fragmento activo de PYY, o una molécula química o pequeña. Los agonistas de PYY pueden ser compuestos del péptido o no-péptido, e incluyen "los análogos del agonista de PYY," que se refieren a cualquier compuesto estructuralmente similar a un PYY que tiene actividad de PYY típicamente en virtud de la unión a o si no interactuando directa o indirectamente con un receptor de PYY u otro receptor o receptores con los cuales PYY por sí mismo puede interactuar para provocar una respuesta biológica. Tales compuestos incluyen derivados de PYY, fragmentos de PYY, las moléculas de PYY extendido que tienen más de 36 aminoácidos, moléculas de PYY truncado que tienen menos de 36 aminoácidos, y moléculas de PYY sustituido que tienen uno o más diversos aminoácidos, o cualquier combinación de los anteriores. Tales compuestos se pueden también modificar por procesos tales como pegilación, amidación, glicosilación, acilación, sulfatación, fosforilación, acetilación y ciclización. Un análogo del agonista de PYY es PYY [3-36], identificado como SEQ ID NO: 3 de la WO 02/47712 y Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0141985; Eberlein, Eysselein y colaboradores, Peptides 10:797-803 (1989); y Grandy, Schimiczek et al, Regul Pept 51:151-9 (1994). Los polipéptidos con números entre paréntesis se refieren a polipéptidos truncados que tienen la secuencia del péptido de longitud completa sobre las posiciones del aminoácido en los paréntesis. Así, PYY[3-36] tiene una secuencia idéntica a PYY sobre los aminoácidos 3 a 36. PYY[3-36] contiene aproximadamente 40% de la inmunorreactividad total tipo péptido YY en extractos intestinales humanos y caninos y aproximadamente 36% de la inmunorreactividad total del péptido YY del plasma en un estado de ayuno a ligeramente sobre 50% del alimento siguiente. Al parecer, es un producto dividido del dipeptidil peptidasa-IV (DPP4) del péptido YY. El péptido YY [3-36] es según lo reportado un ligando selectivo en los receptores Y2 e Y5, que parece farmacológicamente único en análogos del neuropéptido Y N-terminalmente truncado preferidos (es decir los fragmentos C terminal de). Un agonista de PYY que puede unirse a un receptor de PYY con una afinidad más alta o más baja, demuestra un período más largo o más corto in vivo o in vitro, o es más o menos eficaz que PYY nativo. Otros agonistas de PYY convenientes incluyen los descritos en la Publicación Internacional No. WO 98/20885, que es incorporada por este medio por referencia. Por "condición o trastorno que puede aliviarse reduciendo la disponibilidad calórica (o nutriente)" se entiende cualquier condición o trastorno en un animal que es causado por, complicado por, o agravado por una disponibilidad de nutrientes relativamente alta, o que puede aliviarse reduciendo la disponibilidad de nutrientes, por ejemplo disminuyendo la ingesta de alimentos. Tales condiciones o trastornos incluyen, pero no se limitan a, la obesidad, diabetes, incluyendo la diabetes tipo 2, desordenes alimenticios, y síndromes de resistencia a la insulina. En un aspecto, la invención proporciona un método de tratar obesidad en un animal obeso o con sobrepeso administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de PYY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos con por lo menos un compuesto del agente de suministro. Mientras que la "obesidad" se define generalmente como un índice de masa corporal sobre 30, para los propósitos de esta descripción, cualquier sujeto, incluyendo aquellos con un índice de masa corporal de menos de 30, que necesita o desea reducir el peso corporal, se incluye en el concepto de "obeso." Los sujetos que son resistentes a la insulina, intolerantes a la glucosa, o tienen cualquier forma de diabetes mellitus (por ejemplo, de tipo 1, 2 o diabetes gestacional) pueden beneficiarse de este método. En otros aspectos, la invención ofrece métodos de reducir la ingesta de alimentos, para tratar diabetes mellitus, y de mejorar el perfil del lípido (incluyendo la reducción de LDL, HDL, VLDL, colesterol total y/o de niveles de triglicéridos) que comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de PYY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos con por lo menos un compuesto del agente de suministro. En una modalidad preferida, los métodos de la invención se utilizan para tratar condiciones o trastornos que pueden ser aliviados reduciendo la disponibilidad de nutrientes en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de PYY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos con por lo menos un compuesto del agente de suministro. Tales condiciones y trastornos incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, desordenes alimenticios, resistencia a la insulina, obesidad, y diabetes mellitus de cualquier clase. En los métodos de la invención, los agonistas de PYY preferidos son los que tienen una potencia en uno de los ensayos descritos en la WO 02/47712 y la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0141985 (preferiblemente ingesta de alimentos, vacío gástrico, secreción pancreática, o ensayos de perdida de peso) que es mayor que la potencia de NPY (Neuropéptido Y) en el mismo ensayo. En una modalidad, para el tratamiento de todas las condiciones y trastornos descritos adjunto, un agonista de PYY preferido es PYY [3-36], y se administra (por ejemplo, de forma periférica) en una dosis de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 5 mg por día en dosis solas o divididas. Alternativamente, PYY[3-36] se pueden administrar en base del peso corporal total de los receptores en una cantidad de aproximadamente 0.01 µg/kg a aproximadamente 500 µg/kg, o de aproximadamente 0.05 µg/kg a aproximadamente 250 µg/kg, o de menos de aproximadamente 50 µg/kg, por día en dosis solas o divididas. Las dosificaciones en estos intervalos variarán con la potencia de cada agonista, por supuesto, y son determinadas fácilmente por un experto en la técnica. En los métodos de la presente invención, PYY's y los agonistas de PYY con el compuesto del agente de suministro se pueden administrar por separado o junto con uno o más de otros c Co( mpuestos y composiciones que exhiben una acción a largo plazo o a corto plazo para reducir la disponibilidad de nutrientes, incluyendo, pero sin limitarse a otros compuestos y composiciones que comprenden amilina o un agonista de amilina, un colecistoquinina (CCK) o agonista de CCK, una leptina (proteína de OB) o agonista de leptina, una exendina o agonista de exendina, o un GLP-1 o agonista de GLP-1. Agonistas de amilina convenientes incluyen, por ejemplo, [25,28,29Pro-]-amilina humana (también conocida como "pramlintida", y descrita en las Patentes Norteamericanas Nos. 5.686.511 y 5.998.367), calcitonina (por ejemplo, calcitonina de salmón), incluyendo las descritas en la Patente Norteamericana No. 5.739.106, que es incorporada por este medio por referencia. El CCK usado es preferiblemente octopéptido de CCK (CCK-8). La leptina se discute en, por ejemplo, Pelleymounter, C. y colaboradores, Science 269:540-543 (1995), Halaas, G. y colaboradores, Science 269: 543-6 (1995) y Campfield, S. y colaboradores, Science 269:546-549 (1995). El agonista de CCK conveniente incluye los descritos en la Patente Norteamericana No. 5.739.106, que es incorporada por este medio por referencia. Exendinas convenientes incluyen exendina-3 y exendina-4, y los compuestos del agonista de exendina incluyen, por ejemplo, los descritos en las Publicaciones del PCT WO 99/07404, WO 99/25727, y WO 99/25728, que son incorporadas por este medio por referencia. De acuerdo a una modalidad, la composición de la presente invención incluye por lo menos un compuesto del agente de suministro, PYY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos, por lo menos un agonista de amilina, y un agonista de CCK. Las combinaciones convenientes del agonista de amilina y del agonista de CCK incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Patente Norteamericana No. 5.739.106, que es incorporada por este medio por referencia. PYY y PYY[3-36] son C-terminalmente amidatados cuando se expresan fisiológicamente, pero no necesitan estar para los propósitos de la presente invención. Estos péptidos pueden también tener otras modificaciones post-traducción. PYY y agonistas del péptido basado en PYY descritos adjunto se pueden preparar usando las técnicas de síntesis del péptido química o de expresión recombinante estándar conocidas en la técnica, por ejemplo, usando un sintetizador del péptido automatizado o semi-automatizado. PYY de acuerdo a lo descrito adjunto incluye cualquier morfología de PYY [3-36], incluyendo los obtenidos por liofilización, cristalización, reconstitución, secado por aspersión, y procesamiento del fluido supercrítico. La síntesis del péptido de fase sólida se puede realizar con un sintetizador del péptido automático (por ejemplo, Model 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) usando el sistema de NMP/HOBt (Opción 1) y química de tBoc o Fmoc (véase, Applied Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer, Versión 1.3B Julio 1,1988, 6:4970, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) con encapsulado. Los péptidos pueden también agruparse usando un Advanced Chem Tech Synthesizer (Modelo MPS 350, Louisville, Kentucky). Los péptidos se pueden purificar por RP-HPLC (preparativa y analítica) usando, por ejemplo, un sistema Waters Delta Prep 3000 y una columna preparativa de C4, C8 o C18 (10p, 2.2 x 25 cm; Vydac, Hesperia, Ca). Los compuestos del péptido útiles en la invención se pueden también preparar usando técnicas del ADN recombinante, usando los métodos ahora conocidos en la técnica. Vea, por ejemplo, Sambrook y colaboradores, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor (1989). Los compuestos sin péptido útiles en la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técn ica . Por ejem plo , los ami noácid os con fosfato y los péptidos que contienen tales am inoácidos, se pueden preparar usando los métodos conocidos en la técn ica . Vea , por ejem plo , Ba rtlett and Landen , B iorg Chem . 1 4 : 356-377 ( 1 986) . Las composiciones útiles en la invención pueden proporcionarse como composiciones parenteral para por ejemplo, inyección o infusión . Por ejemplo, pueden suspenderse en un portador acuoso, por ejemplo, en una solución amortiguada isotónica a un pH de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 8.0. Los amortiguadores útiles incluyen amortiguadores sodio citrato-cítrico ácido y sodio fosfato-fosfórico ácido y sodio acetato/acético ácido. Una forma de preparación de suministro lenta de almacén o "depósito" puede utilizarse para que las cantidades terapéuticamente efectiva de la preparación se suministren en la corriente sanguínea durante muchas horas o días siguientes a la inyección o suministro transdermal. Puesto que PYY y muchos agonistas de PYY son anfotéricos, pueden utilizarse como bases libres, como sales de adición a un ácido o como sales metálicas. Las sales son preferiblemente farmacéuticamente aceptables, y éstas incluirán sales metálicas, particularmente sales metálicas álcali y alcalinotérreas, por ejemplo, sales de potasio o sodio. Está disponible una amplia variedad de sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptables. Tales productos son preparados fácilmente por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cantidades terapéuticamente efectivas un PYY o un agonista PYY para uso en la reducción de la disponibilidad del nutriente son aquéllas que suprimen el apetito en un nivel deseado. Como se reconocerá por éstos en el campo, una cantidad efectiva del agente terapéutico variará con muchos factores incluyendo la edad y peso del paciente, la condición física del paciente, nivel de azúcar en la sangre, el nivel de peso que se obtendrán, y otros factores.

La dosis que suprime el apetito diaria efectiva de un PYY, un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 a 30 µg a aproximadamente 50 mg/día, o aproximadamente 10 a 30 µg a aproximadamente 20 mg/día y o aproximadamente 5 a 100 µg a aproximadamente 1 0 mg/día, o aproximadamente 5 µg a aproximadamente 5 mg/día, para un paciente de 50 kg . Las cantidades efectivas de un PYY o un agonista de PYY pueden administrarse en dosis únicas o divididas. Las dosificaciones pueden estar entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 mg/kg/dosis. La dosis exacta a administrarse puede determinarse por un experto en la técnica y es dependiente con respecto a la potencia del PYY, un agonista de PYY, o mezcla de los mismos, así como la edad, peso y condición del individuo. La administración debe iniciar cuando se desee, la supresión de disponibilidad del nutriente, ingesta de alimentos, peso, glucosa en la sangre o baja de lípidos del plasma, por ejemplo, en la primera muestra de síntomas o poco después del diagnóstico de la obesidad, diabetes mellitus, o síndrome de resistencia a la insu l i na.

Investigación para Agonistas de PYY Adicionales Otros agonistas de PYY puede identificarse usando los ensayos de unión del receptor descritos más adelante (por ejemplo, en los Ejemplos 9 y 10 del documento WO 02/4771 2 y la Publicación de Patentes Norteamericana No. 2002/0141 985) o conocida en la técnica en combinación con los estudios fisiológicos descritos en los ejemplos en el documento WO 02/4771 2 y Publicación de Patentes Norteamericana No. 2002/0141 985. Los agonistas de PYY potenciales pueden compararse con la actividad de PYY o PYY [3-36]. Alternativamente, una vez que se han caracterizado y clonado uno o más receptores (Y7) preferiblemente PYY, los ensayos alternativos y estudios de alto rendimiento pueden implementarse como se discute más adelante o conocidos en la técnica. Los receptores de Y7 son aquéllos con una afinidad para PYY o PYY [3-36] mayor que su afinidad para el neuropéptido Y (NPY). Los métodos de examen para compuestos que modulan la actividad del receptor de PYY que comprende poner en contacto los compuestos de prueba con los receptores de PYY y el ensayo para la presencia de un complejo entre el compuesto y receptores de PYY. En tales ensayos, el ligando de prueba se etiqueta normalmente. Después de la incubación adecuada, el ligando libre se separa del que se presenta en forma unida, y la cantidad del marcado libre o no complejo es una medida de la capacidad del compuesto particular para unirse a los receptores de PYY. Alternativamente, el ligando marcado unido puede medirse (por ejemplo, usando receptores de Y7 unidos a la membrana expresados).

Puede utilizarse exámenes de alto rendimiento para agonistas de PYY que tienen afinidad de unión adecuada a receptores de PYY. Por ejemplo, grandes números de diferentes compuestos de prueba del péptido pequeño se sintetizan en un sustrato sólido. Los compuestos de prueba del péptido se ponen en contacto con el receptor de PYY y se lavan. El receptor de PYY unido entonces es detectado por métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de prueba purificados también pueden cubrirse directamente en placas para uso en técnicas de examen del fármaco anteriormente mencionadas. Además, si los compuestos de prueba son proteínas, los anticuerpos pueden utilizarse para capturar la proteína e inmovilizarla en el soporte sólido por cualquier medio conocido en la técnica. Los ensayos de examen competitivos pueden utilizarse en donde los anticuerpos neutralizantes capaces de unir un polipéptido de la invención, específicamente compiten con un compuesto de prueba para unirse al polipéptido. De esta manera, los anticuerpos pueden utilizarse para detectar la presencia de cualquier péptido que comparta uno o más antigénicos determinantes con un agonista de PYY. Los estudios de unión competitivos radiomarcados se describen en Lin, A. H . y colaboradores, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41 (1 0): 2127-21 31 ( 1 997) , la descripción de los cuales es incorporado en la presente por referencia en su totalidad. Compuestos del Agente de Suministro El compuesto del agente de suministro puede ser cualquiera de aquéllos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,650,386 y 5,866,536 y Publicaciones Internacionales Nos. WO94/23767, WO95/1 1690, W095/28920, WO95/28838, W096/1 0396, W096/0981 3, WO96/1 2473, WO96/12475, WO96/30036, WO96/33699, WO97/31 938, WO97/36480, WO98/21951 , WO98/25589, W098/34632, W098/491 35, WO99/16427, WO00/06534, WO00/07979, WO00/40203, WO00/461 82, WO00/471 88, WO00/48589, WO00/50386, WO00/59863, WO00/59480, WO01 /32130, WO01/32596, WO01 /341 14, WO01 /44199, WO01/51454, WO01 /7021 9, WO01 /92206, WO02/02509, WO02/1 5959, WO02/16309, WO02/20466, WO02/19969, WO02/070438, WO03/026582, WO02/100338, WO03/045306, y WO0326582, todas las cuales por la presente se incorporan por referencia. Los ejemplos no limitantes de los compuestos del agente de suministro incluyen el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, ácido N-( 1 0-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico, ácido 8-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2,6-dihidroxibenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5-bromobenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5-clorobenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5-yodobenzoi la mi no) octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5-metilbenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5-fluorobenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5-metoxibenzoilamino)octanoico, ácido 8-(3-hidroxifenoxi)octanoico, ácido 8-(4-hidroxifenoxi)octanoico, ácido 6-(2-cianofenoxi)hexanoico, 8-(2-hidroxifenoxi)octil-dietanolamina, 8-(4-hidroxifenoxi)octanoato, ácido 8-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)octanoico, ácido 8-(2-hidroxi-5- metoxibenzoilam ino)-octanoico y sales de los mismos. Las sales preferidas incluyen, pero no se limitan a, sales monosódicas y disódicas.

Los compuestos del agente de suministro pueden estar en la forma de ácido carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como sales de sodio e hidratos y solvatos de las mismas. Las sales pueden ser sales mono- o polivalentes, tales como sales monosódicas y sales disódicas. Los compuestos del agente de suministro pueden contener diferentes contadores de iones elegidos por ejemplo debido a su efecto sobre la modificación del perfil de disolución del portador. Los compuestos del agente de suministro pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, tal como aquéllos discutidos en las publicaciones anteriormente mencionadas (por ejemplo, Publicación Internacionales Nos. WO 98/34632, WO 00/07979, WO 01 /44199, WO 01 /32596, WO 02/20466, y WO 03/045306) , SNAC, SNAD, y el ácido libre y otras sales de los mismos pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica, tal como aquéllos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,650, 386 y 5, 866, 536. Las sales de los compuestos del agente de suministro de la presente invención pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales de sodio pueden prepararse disolviendo el compuesto del agente de suministro en etanol y agregando hidróxido de sodio acuoso. El compuesto del agente de suministro puede purificarse por recristalización o fraccionamiento en uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o unidos en tándem . Los sistemas solventes de recristalización adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, metanol y tetrahidrofuran. El fraccionamiento se puede realizar en un soporte cromatográfico adecuado tal como alúmina, usando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil ; cromatografía de fase inversa usando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico usando agua o un amortiguador apropiado como la fase móvil. Cuando se realiza la cromatografía de intercambio aniónico, preferiblemente se utiliza un gradiente de cloruro de sodio 0-500 mM.

Sistemas de Suministro La composición de la presente invención comprende uno o más compuestos del agente de suministro de la presente invención y/o uno o más de PYY y agonistas de PYY. El compuesto del agente de suministro de PYY y/o agonistas PYY se mezclan generalmente antes de la administración para formar una composición de administración. La composición puede incluir uno o más agentes que reducen la ingesta de alimentos, baja de glucosa en plasma o alteración del lípido en plasma, tales como una amilina, un agonista de amilina, un agonista de CCK, o CCK, o una leptina o agonista de leptina, o una exendina o agonista de exendina. Las composiciones de administración pueden estar en la forma de un líquido. El medio de solución puede comprender la dosificación de veh ículos tal como, por ejemplo, agua, 25% propilenglicol acuoso o amortiguador de fosfato. Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol. Las soluciones de dosificación pueden prepararse mezclando una solución del compuesto del agente de sum inistro con una solución del agente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, una solución del compuesto del agente de suministro (o PYY, agonista de PYY, o mezcla de los mismos) puede mezclarse con la forma sólida de PYY o agonista PYY (o compuesto del agente de suministro). El compuesto del agente de suministro y PYY, agonista de PYY, o mezcla de los mismos también pueden mezclarse como polvos secos. El compuesto del agente de suministro y PYY, agonista de PYY, o la mezcla de los m ismos también pueden mezclarse durante el proceso de fabricación. Las soluciones de dosificación pueden contener opcionalmente aditivos tales como sales del amortiguador de fosfato, ácido cítrico, glicoles, u otros agentes dispersantes. Los aditivos estabilizantes pueden incorporarse en la solución, preferiblemente a una concentración que va de entre aproximadamente 0.1 y 20% (p/v). Las composiciones de administración pueden alternativamente estar en la forma de un sólido, tal como una tableta, cápsula o partícula, tal como un polvo o bolsita. Las formas de dosificación sólidas pueden prepararse mezclando la forma sólida del compuesto con la forma sólida de PYY, agonista de PYY, o mezcla de los mismos. Alternativamente, un sólido puede obtenerse de una solución del compuesto y PYY, agonista de PYY, o mezcla de los mismos por métodos conocidos en la técnica, tal como criodesecación (liofilización), precipitación, cristalización y dispersión sólida. Alternativamente, la administración puede ser una semisólida, en la forma de un gel, pasta, coloide, gelatina, emulsión, suspensión y similares. Las composiciones de administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores enzimáticos. Tales inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de los mismos. Otros inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a, aprotinina (Trasilol) e inhibidor de Bowman-Birk. La cantidad de PYY y/o agonista de PYY usada en una composición de administración de la presente invención es una cantidad efectiva para tratar la indicación objetivo. Sin embargo, la cantidad puede ser menor de esta cantidad cuando la composición se utiliza en una forma de unidad de dosificación debido a que la forma de unidad de dosificación puede contener una pluralidad del compuesto del agente de suministro/PYY o composiciones del agonista de PYY o puede contener una cantidad efectiva dividida. La cantidad efectiva total puede entonces administrarse en unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad efectiva del agonista de PYY, PYY, o mezcla de los mismos. Por otra parte, los expertos en el campo reconocerán que una cantidad efectiva del PYY, agonista de PYY, o de mezcla de los mismos variará con muchos factores incluyendo la edad y peso del paciente, la condición física del paciente, el nivel de azúcar en la sangre, el nivel del peso que se obtendrá, así como otros factores. La cantidad total que se utilizará de PYY o agonista de PYY se puede determinar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Sin embargo, debido a que las composiciones de la invención pueden suministrar PYY o el agonista de PYY más eficientemente donde las composiciones contienen solo PYY o el agonista de PYY, cantidades inferiores de PYY o agonista de PYY que las utilizadas en formas de dosificación única o sistemas de suministro pueden administrarse al sujeto, siempre y cuando se obtengan los mismos niveles de sangre y/o efectos terapéuticos. De acuerdo a una modalidad, la cantidad de PYY, agonista de PYY o mezcla de los mismos, administrada con el agente de suministro es una cantidad suficiente para suprimir el apetito a un nivel deseado. La dosis que suprime el apetito diaria efectiva de un PYY, agonista de PYY, o una mezcla de los mismos, generalmente va de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 5 mg por día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de alrededor de 5 µg a aproximadamente 2 mg/día, y más preferiblemente de 5 µg a aproximadamente 500 µg/día para un paciente de 50 kg . Preferiblemente las formas de dosificación de la presente invención consisten de aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1 0 µg/kg/dosis de PYY, agonista de PYY, o de una mezcla de las mismas. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que incluyen las cantidades anteriormente mencionadas de PYY, agonista de PYY, o una mezcla de las mismas y por lo menos un agente de suministro. Generalmente una cantidad efectiva del agente de suministro para facilitar el suministro de un PYY y/o agonista de PYY se administra con el PYY, agonista de PYY, o una mezcla de los mismos. Generalmente la cantidad de agente de suministro al PYY, agonista de PYY, o a la mezcla de los mismos, en una base molar va de aproximadamente 25000: 1 a aproximadamente 50: 1 , de manera preferible de aproximadamente 8000: 1 a aproximadamente 1 00: 1 y de manera más preferible de aproximadamente 4000: 1 a aproximadamente 300: 1 . Se prevé que las relaciones pequeñas de aproximadamente 50: 1 , posiblemente más pequeñas como de aproximadamente 1 : 1 , o menores de aproximadamente 1 : 1 , puede ser efectiva en algunas circunstancias. Los compuestos del agente de suministro actualmente descritos facilitan el suministro del PYY, agonista de PYY, o una mezcla de los mismos, particularmente en sistemas orales, intranasales, sublinguales, intraduodenales, subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales, vaginales, mucosales, pulmonares, transdermales, intradérmicos, parenterales, intraperitoneales, intravenosos, intramusculares y oculares, así como atravesando la barrera hematoencefálica. Las composiciones y formas de unidad de dosificación de la presente invención pueden administrarse por cualquiera de las rutas anteriormente mencionadas. Las composiciones y forma de unidad de dosificación de la presente invención cuando se administran oral o bucalmente a un humano pueden alcanzar niveles terapéuticos conocidos de PYY[3-36] en el cuerpo, tal como aquéllos enumerado en Batterham y colaboradores, Nature 41 8:650-654(2002). Sin unirse por cualquier teoría particular, los solicitantes desean que las composiciones de la presente invención puedan administrarse bucalmente, y que haya menos dilusión y pocos efectos del alimento cuando el PYY o agonista de PYY se absorbe bucalmente. La administración bucal puede también proporcionar un perfil de suministro sostenido (plano), que es útil, por ejemplo, para prevenir que los sujetos coman durante un período de tiempo mayor. Las formas de unidad de dosificación también pueden incluir cualquiera o la combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes enmascarantes del gusto, azúcares, dulcificantes, sales y vehículos de dosificación, incluyendo, pero sin limitarse a, agua, 1 ,2-propano-diol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de los mismos. Las formas de unidad de dosificación para administraciones bucales pueden contener ingredientes conocidos para facilitar la administración bucal. La forma de unidad de dosificación bucal, por ejemplo, pueden formularse para gradualmente deshacerse durante un período de tiempo predeterminado y suministrar el PYY o agonista de PYY y el agente de suministro a una velocidad constante o sustancialmente constante. De acuerdo a una modalidad, el período de tiempo va desde aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas. Un portador polimérico bioerosionable (hidrolizable) que adhiere la forma de dosificación a la mucosa bucal, tal como se describe en la Solicitud de Patentes Publicada No. 2003/0134861 (que se incorpora en la presente por referencia), puede utilizarse, por ejemplo, para proporcionar un perfil de suministro sostenido. Los portadores poliméricos bioerosionables (hidrolizables) adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquéllos que proporcionan un perfil de suministro sostenido y son compatibles con el PYY o agonista de PYY y el agente de suministro. De acuerdo a una modalidad, el portador polimérico comprende polímeros (solubles en agua e hinchables en agua) hidrofílicos que adhieren a la superficie húmeda del mucosa bucal. Ejemplos no-limitantes de portadores poliméricos útiles en la presente incluyen polímeros ácidos acrílicos, por ejemplo, aquéllos conocidos como "carbómeros" (Carbopol®, que se puede obtener de B. F. Goodrich es un tal polímero). Otros polímeros adecuados ¡ncluyen , pero no se limitan a: polivinilalcohol hidrolizado; óxidos de polietileno (por ejemplo, resinas solubles en agua Sentry Polyox®, disponibles de Union Carbide de Midland, Ml); poliacrilatos (por ejemplo, Gantrez®, que puede obtenerse de GAF of Wayne, NJ); polímeros y copolímeros de vinilo; polivinilpirrolidona; dextran; goma de guar; pectinas; almidones; y polímeros celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®, que puede obtenerse del Dow Chemical Company de Midland, Ml), hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®, que también puede obtenerse de Dow), éteres de hidroxipropilcelulosa (ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 4,704,285 de Alderman), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de ftalato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, y similares. Otros componentes también pueden incorporarse en las formas de dosificación bucales descritas en la presente. Los componentes adicionales incluyen , pero no se limitan a, desintegrantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, saborizantes, colorantes, conservadores y similares. Los ejem plos no limitantes de desintegrantes son manitol, glicolato del almidón de sodio, polivinilpirrolidonas reticuladas-unidas, tales como crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone® XL, que puede obtenerse de GAF) , metilcelulosas carboxílicas reticuladas, tales como croscarmelosa (por ejemplo, Ac-di-sol®, que se puede obtener de FMC Corporation de Philadelphia, PA), ácido alg ínico, y almidones carboximetilo de sodio (por ejemplo, Explotab®, que puede obtenerse de Edward Medell Co. , Inc.), metilcelulosa, bentonita de agar y ácido algínico. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquéllos que son generalmente útiles en las formulaciones farmacéuticas preparadas usando técnicas de compresión, por ejemplo, dihidrato de fosfato dicálcico (por ejemplo, Di-Tab®, que puede obtenerse de Stauffer), azúcares que se han procesado por cocristalización con dextrina (por ejemplo, sucrosa y dextrina co-cristalizadas tal como Di-Pakg, que puede obtenerse de Amstar), lactona, fosfato de calcio, celulosa, caolín , manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar pulverizada y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquéllos que mejoran la adhesión. Los ejemplos no limitantes de tales aglutinantes son almidón, gelatina y azúcares tales como sucrosa, dextrosa, melaza, y lactosa. Los ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearatos (por ejemplo, estearato de magnesio) y ácido esteárico. Las formas de dosificación sublingual preferidas incluyen tabletas sublinguales, cremas, ungüentos y pastas. La tableta, crema, ungüento o pasta para el suministro sublingual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de PYY o agonista de PYY y uno o más portadores no tóxicos adecuados convencionales para la administración del fármaco sublingual. Las formas de dosificación sublingual de la presente invención pueden ser manufacturadas utilizando procesos convencionales. La unidad de dosificación sublingual se fabrica para desintegrarse rápidamente. El período de tiempo para la desintegración completa de la unidad de dosificación está generalmente en el intervalo de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 30 minutos, y opcionalmente es menor de 5 minutos. Otros componentes también pueden incorporarse en las formas de dosificación sublinguales descritos en la presente. Los componentes adicionales incluyen , pero no se limitan a, aglutinantes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes y similares. Ejemplos de aglutinantes que pueden utilizarse incluyen agua, etanol, polivinilpirrolidona y solución de gelatina y solución de almidón. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón seco, carbonato de calcio, esteres del ácido graso de polioxietilensorbitan, lauriisulfato de sodio, monoglicérido esteárico, y lactosa. Agentes humectantes, si se utilizan, incluyen glicerina y almidones. Los lubricantes adecuados incluyen pero no se limita a, estearatos y polietilenglicol. Los componentes adicionales que puede incorporase en formas de dosificación subling ual incluyen aquéllos conocidos en la técnica; tal como aquéllos descritos en Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A. R. , ed. , 20a edición, 2003, Mack Pub. Co.) que se incorporan en la presente por referencia. Uno o más de un solvente, un cosolvente opcional, un hidrogel, y un agente que mejora el transporte de la membrana mucosa oral, tal como aquéllos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,284,657 (que se incorpora en la presente por referencia), pueden incluirse en la forma de unidad de dosificación para la administración bucal. El solvente puede comprender de aproximadamente 50 por ciento p/v a aproximadamente 95 por ciento p/v o de aproximadamente 55 por ciento p/v a aproximadamente 80 por ciento p/v de un portador de un alcohol no tóxico. Los alcoholes no tóxicos adecuados incluyen , pero no se limitan a, etanol, isopropanol, estearilalcohol, propilenglicol y polietilenglicol (por ejemplo, aquéllos que tienen un peso molecular de hasta aproximadamente 650 daltons). Los alcoholes no tóxicos para uso en formulaciones farmacéuticas son bien conocido en la técnica (ver, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society de Gran Bretaña ( 1 986), que es incorporado en la presente por referencia en su totalidad). El cosolvente puede seleccionarse de agua o un aceite farmacéuticamente aceptable. Los aceites adecuados para uso en la forma de unidad de dosificación de esta invención incluyen aceite mineral , aceite Neobee™ , aceite de oliva, aceite de girasol , aceite de maíz, aceite de cacahuete y similares. Los hidrogeles adecuados para uso en la forma de unidad de dosificación incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC), ácido poliacrílico, y poli(ácido metilmetacrílico). Generalmente, el agente que mejora el transporte de la membrana mucosa oral facilita la absorción del agente terapéutico (por ejemplo, PYY o agonista de PYY) a través de los tejidos finos mucosos en la cavidad bucal y directamente en la corriente sanguínea del sujeto. Los agentes que mejoran el transporte de tejido adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceites farmacéuticamente aceptables y esenciales no tóxicos, aceites volátiles, ácidos inorgánicos, y ácidos orgánicos. Los aceites esenciales o volátiles que pueden utilizarse en las composiciones incluyen, pero no se limitan a, aceite de menta, aceite de menta verde, mentol, aceite de pimienta, aceite de eucalipto, aceite de canela, aceite de jengibre, esencia de hinojo y aceite de eneldo. El aceite esencial o volátil, cuando se utiliza como el agente que mejora el transporte de la membrana mucosa oral en la forma de unidad de dosificación puede estar presente en una concentración que va de aproximadamente 0.5 por ciento p/v y aproximadamente 50 por ciento p/v del portador. Los ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorh ídrico, ácido fosfórico, ácidos monocarboxílico o dicarboxílico aromáticos y alifáticos desde dos a treinta átomos de carbono tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oleico, ácido linoléico, ácido láurico, ácido plamítico, ácido benzoico y ácido salicílico. Como se utiliza en este párrafo, el término ácido carboxílico "aromático" se refiere a cualquier ácido que contenga el sistema del anillo carbocíclico de 6 miembros característico de benceno, y el término ácido carboxílico "alifático" se refiere a cualquier ácido que contenga un esqueleto de hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada. Las composiciones líquidas para la administración bucal pueden formularse en un aerosol líquido, una gota líquida, un gel o pasta. La consistencia deseada puede alcanzarse incluyendo en la composición líquida uno o más hidrogeles, las sustancias que absorben el agua y producen geles de viscosidad variante. Los hidrogeles adecuados para uso en preparaciones farmacéuticas ¡ncluyen aquéllos bien conocidos en la técnica, tal como aquéllos descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, supra, y Handbook of Water-Soluble Gums and Resins. ed . por R. L. Davidson, McGraw-Hill Book Co. , New York, N .Y. (1980) (que son incorporan en la presente por referencia). Los hidrogeles adecuados para uso en las composiciones de esta invención incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, ácido poliacrílico, poli(ácido metilmetacrílico) (PMMA). Los hidrogeles preferidos son éteres de celulosa tales como hidroxialquilcelulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) y compuestos de hidroxialquilaluilcelulosa. La hidroxipropilcelulosa está disponible comercíalmente en un amplia intervalo de grados de viscosidad vendidos bajo la marca registrada Klucel ™ (Hercules, Ltd. , Londres, I nglaterra). La concentración de la hidroxialquilcelulosa es dependiente en el grado de viscosidad particular usada y la viscosidad deseada de la composición líquida. Por ejemplo, donde la viscosidad deseada es menor de aproximadamente 1000 centipoises (cps) , la hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 60, 000 daltons (es decir, Klucel EF ™) puede utilizarse. Donde la viscosidad deseada es de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 cps, los mayores grados de viscosidad de la hidroxipropilcelulosa pueden utilizarse (por ejemplo, Klucel LF™ y Lucel GF™). La forma de unidad de dosificación para la administración bucal puede también incluir colágeno, un aditivo soluble en agua, y/u otros aditivos farmacéuticos, tales como los descritos en la Patente Norteamericana No. 5,496, 559. El colágeno incluye, por ejemplo, atelocolágeno que se deriva de una fuente natural, y que está libre de un telopéptido que es una porción antigénica del colágeno; atelocolágeno químicamente modificado; y colágeno que ocurre naturalmente. El colágeno que se ha derivado químicamente del atelocolágeno incluye, por ejemplo, un colágeno succinilado y un colágeno metilado. El colágeno que ocurre naturalmente incluye, por ejemplo, un colágeno de una piel de bovino, una cuerda de bovino, un intestino porcino y oveja, y una placenta humana. El colágeno puede contener un amortiguador, tal como amortiguador de fosfato, amortiguador de citrato, y amortiguador de acetato, y/o un estabilizador. Los aditivos solubles en agua incluyen por ejemplo, proteínas, glicoproteínas, aminoácidos, ácidos de poliamino, péptidos, sacáridos, polisacáridos solubles en agua, o una combinación de los mismos. Las proteínas ¡ncluyen, por ejemplo, gelatina y albúmina. Las glicoproteínas incluyen, por ejemplo, globulina. Los aminoácidos incluyen , por ejemplo, ácido aspártico, arginina, glicina y leucina. Los ácidos y péptidos de poliamino incluyen, por ejemplo, polialanma, poliglicina, poliglutamato de sodio, poliaspartato de sodio, polilisina y polileucina. Los sacáridos, polisacáridos y polisacáridos solubles en agua incluyen, por ejemplo, fructosa, sucrosa, lactosa, dextrano, ciclodextrano, manitol y sorbitol. Un estabilizador incluye uno que se utilice para las sustancias fisiológicamente activas proteicas, tales como albúm ina , gelatina, manitol y trehalosa. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, p-hidroxibenzoatos, ácido sórbico y ácido salicílico. Los amortiguadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, amortiguador de citrato, amortiguador de acetato y amortiguador de fosfato. Los dulcificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, manitol, glucosa, maltosa, almidón y lactosa. Los saborizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido aspártico, ácido cítrico y ácido láctico. El aglutinante adecuado incluye, pero no se limita a, metilcelulosa, etilcelulosa y carboximetilcelulosa. Los agentes se suspensión adecuados incluyen, pero no se limitan a, Tween 20 y Tween 80. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerol y almidón. Las formas de unidad de dosificación para la administración bucal pueden estar en la forma de un dulce duro (por ejemplo caramelos con palo y mentas) o una película, por ejemplo, una película de disolución lenta o una película se disolución rápida (tal como eso describe en la Patente Norteamericana No. 6,596,298, que se incorpora en la presente por referencia) . Tales películas pueden prepararse incluyendo una película que forma el agente en la forma de unidad de dosificación. La película adecuada que forma agentes incluye, pero no se limita a, aquélla descrito en la Patente Norteamericana No. 6,596,298 (por ejemplo, pululan , hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, pirrolidona polivinilo, carboximetilcelulosa, alcohol de polivinilo, alginato de sodio, polietilenglicol, goma xantano, goma tragacanto, goma guar, goma acacia, goma arábiga, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón de alta amilosa, almidón de alta amilosa hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, citosan, levan, elsinan, colágeno, gelatina, ceína, gluten, aislante de proteína de soja, aislante de proteína del suero, caseína y mezclas de los mismos. De acuerdo a una modalidad, la concentración de la pel ícula que forma el agente en la forma de unidad de dosificación va desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 99% en pesos, de aproximadamente 30 a aproximadamente 80% en pesos, de aproximadamente 45 a aproximadamente 70% en pesos, o de aproximadamente 60 a aproximadamente 65% en pesos (basado en 1 00% del peso total de la película). Las composiciones de administración también pueden llevar la forma de una bolsa que puede colocarse al lado de la mejilla, o entre los dientes y labio inferiores, similar a productos de tabaco sin humo. Los compuestos y composiciones de la invención objeto son útiles para la administración de agentes biológicos o químicamente activos para cualquier animal, incluyendo pero sin limitarse a pájaros tales como pollos; peces, reptiles, mam íferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates, y particularmente humanos e insectos. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan por peso a menos que se indique lo contrario. Eiemplo 1 - Suministro bucal de PYYÍ3.361 en Perros Beagle Se agregó y mezcló de manera gradual aproximadamente 1 mg de polvo sólido de PYY con aproximadamente 1 00 mg del Agente de Suministro (SNAD) . El punzón superior, punzón inferior y troquel de prensa de pelotilla manual de Carver 4350 con un modelo de forma de Caplet vendido por Natoli Engineering Company, Inc. , se trataron con estearato de magnesio (0.1 %). Se alimentó aproximadamente 101 mg de polvo mezclado en el troquel y una tableta en forma de minigranos se hizo en aproximadamente 1000 PSI . La forma de dosificación sólida resultante fue de un diámetro de aproximadamente 5 mm y aproximadamente 1 mm en altura. Dos perros macho y dos perros hembra beagle que pesan entre 1 0.2 y 1 2.7 kg se ayunaron durante la noche antes de los experimentos.

Los animales se sedaron moderadamente usando 0.4-0.8 mg/kg de midazolam y 0.03-0.04 mg/kg de medetomidina. Una vez sedados, un catéter intravenoso se colocó en la vena cefálica para el muestreo de sangre. La forma de dosificación sólida se colocó debajo de la lengua del perro. Para facilitar la disolución de la tableta, se infundieron lentamente aproximadamente 0.75 ml de solución salina debajo de la lengua en el lado derecho y otros 0.75 ml en el lado izquierdo. Una hora después de la administración, cualquier formulación restante se eliminó por aspiración con jeringa y el área sublingual fue enjuagada una vez con solución salina, después eliminada por aspiración con jeringa. Las muestras de sangre (aproximadamente 0.5 ml) se colectaron serialmente de la vena cefálica, generalmente en el tiempo = 0 (predosis), 1 5, 30, 45, 60, 90, 120, 1 50 y 1 80 minutos después de la dosis. Las muestras se colocaron en suero separadas en tubos y dejadas a temperatura ambiente durante 30-45 minutos para permitir la coagulación. Las muestras entonces se centrifugaron a aproximadamente 2-8°C durante 1 0 minutos a 2500 rpm . El suero resultante se transfirió en un tubo y colocó en hielo seco y después se almacenó congelado a -70±1 0°C hasta ensayo. Las concentraciones del suero de PYY se cuantificó usando un radioinmunoensayo de PYY[3-36] (Catálogo #RK-059-02 de Phoenix Pharmaceuticals, Inc. , Belmont, CA).

Los resultados de los animales en cada grupo se promediaron para cada punto de tiempo. Los resultados (error estándar ±) se muestran en la Figura 1 . Cualquier información con respecto a mecanismos específicos se proporciona solamente para propósitos antecedentes. La invención no debe interpretarse como limitada, de ninguna manera, por ninguna descripción de los mecanismos por los cuales los agentes de suministro o agentes activos (por ejemplo, agonistas de PYY, PYY) pueden funcionar. Las patentes, solicitudes, métodos de prueba y publicaciones anteriormente mencionadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Muchas variaciones de la presente invención se sugerirán a los expertos en la técnica en la luz de la descripción anteriormente detallada. Todas las variaciones obvias están dentro del alcance completamente deseado de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de unidad de dosificación para la administración bucal que comprende (a) por lo menos un péptido YY, un agonista del péptido YY, o una mezcla de los mismos, y (b) un agente de suministro de fórmula o una sal de los mismos, en donde Ar es fenilo o naftilo; Ar se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, halógeno, alquilo C1-C , alquenilo C1-C4, alcoxi d-C4 o haloalcoxi C?-C4; R7 se selecciona de alquilo C4-C20, alquenilo C4-C20, fenilo, naftilo, (alquilo d-C?o)fenilo, (alquenilo d-dojfenilo, (alquilo Ci- C10)naftilo, (alquenilo d-C10)naftilo, fenilo(alquilo d-C10), fenilo(alquenilo d-do), naftilo(alq uilo d-C10), o naftilo(alquenilo C?-do)¡ R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo d a C , alquenilo C2 a C , alcoxi d a C , y haloalcoxi C?-C4; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxi CT a C4, haloalcoxi C1-C , -OH, -SH, -CO2R9, o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo d a C4, o alquenilo C2 a C4; y R7 es interrumpido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos. 2. Una forma de unidad de dosificación para la administración bucal que comprende (a) por lo menos un péptido YY, un agonista del péptido YY, o una mezcla de los mismos, y (b) un agente de suministro de fórmula o una sal de los mismos, en donde R\ R2, R3, y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo d-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi d-C4, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11(R12)-; R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -NR14R15, -N + R14R15R16 (R13)", amida, alcoxi d-C12, alquilo CrC,2, alquenilo C2-C?2, carbamato, carbonato, urea, o -C(O)R18; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 es interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es un alquileno d-C 2, un alquenileno C2-Ci2, o un arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo d-d, alquenilo C2-C4, alcoxi d-C4, -OH, -SH, halógeno, -NH2, o -CO2R8; R6 es interrumpido opcionalmente por O ó N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11, o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H, alquilo d-d, alquenilo C2-C4, o -NH2; R9, R10, R11, y R12 son independientemente H o alquilo d-Cio; R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; y R14, R15 y R 6 son independientemente H, alquilo d-do, alquilo C1-C10 sustituido con -COOH, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, o -C(O)R17; R17 es -OH, alquilo d-C10, o alquenilo C2-C12; y R18 es H, alquilo d-C6, -OH, -NR14R15, o N + R14R15R16(R13). 3. Una forma de unidad de dosificación para la administración bucal que comprende (a) por lo menos un péptido YY, un agonista del péptido YY, o una mezcla de los mismos, y (b) un agente de suministro de fórmula H o una sal de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente H, -CN, -OH, -OCH3, o halógeno, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es -CN; y R es un alquileno lineal o ramificado d-C12, alquenileno, arileno, alquil(arileno) o aril(alquileno). 4. La forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de suministro se selecciona del grupo que consiste de la sal monosódica del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, la sal monosódica del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2,6-dihidrox¡benzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-bromobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-clorobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-yodobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-metilbenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-fluorobenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(2-hidroxi-5-methoxibenzoilamino)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(3-hidroxifenoxi)octanoico, la sal monosódica del ácido 8-(4-hidroxifenoxi)octanoico, la sal monosódica del ácido 6-(2-cianofenoxi)hexanoico, la sal monosódica de 8-(2-hidroxifenoxi)octil-dietanolamina, sal disódica del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico, la sal disódica del ácido 8-(4-hidroxifenoxi)octanoato, la sal monosódica de 8-(4-hidroxifenoxi)octanoato, la sal disódica del ácido 8-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)octanoico, y la sal disódica del ácido 8-(2-hidrox¡-5-metoxibenzo¡lamino)octanoico. 5. La forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente de suministro es ácido N-(8-[2-h¡droxibenzoil]-amino)caprílico o una sal farmacéutico aceptable del mismo. 6. La forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 . en donde el agente de suministro es ácido N-(1 0-[2-hidroxibenzoil]-amino)decano¡co o una sal farmacéutico aceptable del mismo. 7. La forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agonista del péptido YY se selecciona del dominio funcional de PYY, fragmentos activos de PYY, derivados de PYY, fragmentos de PYY, o análogos de PYY. 8. La forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agonista del péptido YY es PYY[3-36]. 9. Una unidad de dosificación que comprende: (A) la forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ; y (B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de los mismos. 1 0. La forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, en donde la forma de unidad de dosificación está en la forma de una tableta, una cápsula, una partícula, un polvo, una bolsita, o un líquido. 1 1 . La forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, en donde el vehículo de dosificación es un líquido seleccionado del grupo que consiste de agua, propilenglicol acuoso, amortiguador de fosfato, 1 ,2-propandiol, etanol, y cualquier combinación de los mismos. 1 2. Un método para administrar una cantidad efectiva del péptido YY o un agonista del péptido YY para un paciente en necesidad de la misma, que comprende la etapa de administrar bucalmente la forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 . 1 3. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el agonista del péptido YY es PYY[3-36] y el agente de suministro es ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico o ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]-amino)decanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. Un método para tratar la obesidad en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la paso de administrar al paciente en una cantidad efectiva de la forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 . 15. Un método para tratar una condición o trastorno que puede aliviarse reduciendo la disponibilidad del nutriente en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la etapa para administrar a un animal una cantidad efectiva de la forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 . 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la condición o trastorno se selecciona del grupo que consiste de hipertensión, dislipidemia, riesgo cardiovascular, un trastorno del comer, resistencia a la insulina, obesidad y diabetes mellitus, o cualquier combinación de los mismos. 1 7. El método de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde la condición o trastorno se selecciona del grupo que consiste de cáncer, caquexia y desnutrición, o cualquier combinación de los mismos. 18. Un método para reducir la absorción de nutrientes en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de la forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 . 19. Un método para mejorar el perfil del lípido en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de la forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 . 20. Un método para mejorar la biodisponibilidad de un péptido YY, un agonista del péptido YY, o ambos, en un animal, el método que comprende la etapa para administrar la forma de unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 . 21 . Un método de preparar una forma de unidad de dosificación que comprende la etapa de mezclar por lo menos uno de un péptído YY y u n agonista del péptido YY, y un agente de sum i n istro de fórm ula o una sal de los mismos, en donde Ar es fenilo o naftilo; Ar se sustituye opcionalmente con uno o más de -OH, halógeno, alquilo d-C , alquenilo C1-C4, alcoxi d-C4 o haloalcoxi C?-C4; R7 se selecciona de alquilo C -C20, alquenilo C -C20, fenilo, naftilo, (alquilo d-C10)fenilo, (alquenilo d-dojfenilo, (alquilo d- C10)naftilo, (alquenilo d-C10)naft¡lo, fenilo(alquilo d-C10), fenilo(alquenilo CrC10), naftilo(alquilo d-C10), o naftilo(alquenilo R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo d a C , alquenilo C2 a C4, alcoxi CT a C , y haloalcoxi C1-C4; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo d a C , alquenilo C2 a C , alcoxi d a C , haloalcoxi C?-C4, -OH, -SH, -CO2R9, o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo d a C4, o alquenilo C2 a C ; y R7 es interrumpido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos. RESUM EN La presente invención proporciona una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende por lo menos un compuesto del agente de suministro y por lo menos uno del péptido YY (PYY) y un agonista de PYY. Preferiblemente, la composición incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de péptido YY o el agonista de PYY y el compuesto del agente de suministro. La composición de la presente invención facilita el suministro de PYY, de un agonista de PYY, o una mezcla de los mismos y aumenta su biodisponibilidad en comparación a la administración sin el compuesto del agente de suministro. El PYY y agonistas de PPY poseen actividad como agentes para reducir la disponibilidad de nutrientes, incluyendo la reducción de la ingesta de alimentos.