CN101443028A - 用于递送肽yy和pyy激动剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合物(例如一种药物组合物)，其包含至少一种递送剂化合物以及肽YY(PYY)、PYY激动剂中的至少一种。优选地，该组合物包含治疗有效量的肽YY或PYY激动剂以及递送剂化合物。与没有递送剂化合物的施用相比，本发明的组合物便于PYY、PYY激动剂或其混合物的递送并提高其生物利用度。PYY和PYY激动剂具有作为降低营养素利用度、包括减少食物摄入的物质的活性。

Description

用于递送肽YY和PYY激动剂的组合物
本申请要求了于2004年7月12日提交的美国临时专利申请No.60/587,751的优先权并将其引入本文作为参考，并且将于2004年5月14日提交的美国专利申请No.10/846,954、于2003年5月14日提交的美国临时专利申请No.60/470,905、于2003年5月15日提交的美国临时专利申请No.60/471,114、于2003年9月25日提交的美国临时专利申请No.60/506,702和于2004年1月14日提交的美国临时专利申请No.60/536,697引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于将肽YY(PYY)和PYY激动剂递送至靶点的组合物。这些组合物包含非常适于与施用于动物的PYY和PYY激动剂形成非共价混合物的化合物。本发明还公开了制备、施用和治疗的方法。
发明背景
目前的减肥药疗效有限，且具有多种副作用。Crowley，V.E.，Yeo，G.S.& O’Rahilly，S.，Nat.Rev.Drug Discov 1，276-86(2002)。随着肥胖在全世界范围内发生比例的逐步增加，在该领域中迫切需要开发适当的治疗剂。近年来，已经出现了作为可能减肥药的与调节食欲、体能消耗和脂肪量蓄积有关的激素和神经肽。McMinn，J.E.，Baskin，D.G.& Schwartz，M.W.，Obes Rev 1：37-46(2000)，Drazen，D.L.& Woods，S.C.，Curr Opin ClinNutr Metab Care 6：621-629(2003)。然而，目前这些肽需要进行胃肠外施用。每日注射以控制肥胖的前景不很乐观，并可能限制这些药物的使用。
一种这类肽，PYY，餐后由胃肠道末端的内分泌细胞分泌，并且作用于下丘脑饱感信号传导。Batterham，R.L.等人，Nature 418：650-654(2002)。最近的研究已经表明禁食和餐后PYY水平在肥胖个体中较低，这可以解释他们食欲高和食物消耗多的原因。当静脉内施用时，其在瘦弱和肥胖个体中均抑制食欲和食物摄入。Batterham，R.L.等人，NEngl J Med 349：941-948(2003)。来自胰腺肽(PP)家族的其它肽如肽YY片段(例如PYY[3-36])和PYY激动剂(包括不属于PP家族的那些)也抑制食欲。然而，由于在胃肠道中吸收少且降解快，其口服活性非常小。
PYY癌、恶病质和营养不良：PYY也由各种癌细胞分泌：肺、卵巢、前列腺、乳腺和巴雷特(Barrett’s)腺癌，并且能够作为治疗这些其它恶性病的标记物或靶点。治疗方式可针对PYY对细胞凋亡和/或血管内皮生长因子的作用。
PYY已经在多种类癌瘤中被鉴别，PYY表达降低可能与结肠腺癌的发生和进展有关。用PYY治疗可降低胰腺和乳腺肿瘤的生长，其最可能是通过降低细胞内cAMP而发挥该作用的。此外，PYY在巴雷特癌细胞中具有抗增殖和促细胞凋亡的作用。无论它们的激素受体状态如何，组合的PYY和维生素E对乳腺癌细胞系具有明显的抗增殖相加作用。另外，PYY和维生素E对激素-难治性前列腺和胰腺癌细胞具有生长抑制作用。已经证明维生素E的生物学活性形式、即α-生育酚琥珀酸酯(ATS)可体外诱导激素-难治性前列腺癌的细胞凋亡并体内抑制细胞生长。
总体而言，证据表明了PYY作为用于治疗或减轻多种癌症的治疗剂的潜在作用。
在癌症患者中，PYY也可以改善由医源性原因所导致的营养不良或与晚期疾病有关的恶病质。PYY在癌症的多个方面(从调节细胞生长到可能的治疗应用)发挥重要作用。
PYY和急性胰腺炎：急性胰腺炎(AP)是一种以炎症为特征的疾病。在TNF-α-诱导的AP中，PYY抑制NF-k易位至腺泡细胞核。用PYY进行的转录因子的靶向抑制可能在减轻胰腺炎的进展中具有治疗潜能。
PYY和其它胃肠道用途：由于其对胃蠕动的减慢作用，PYY具有另外的潜在用途，例如在肠痉挛/肠易激惹综合征(spastic/irritable bowel)、糖尿病性胃肠病、炎性肠病、乳糜泻、系统性硬化病和肠切除术后状态(post-intestinal resection state)中。
Jean Reubi，Mathias Gugger，Beatrice Waser Eur J Nucl Med MolImaging.2002年7月；29(7)：855-62.Epub 2002年4月20日.乳腺癌中共表达的肽受体作为体内多受体肿瘤靶向的分子基础(Co-expressed peptidereceptors in breast cancer as a molecular basis for in vivo multireceptortumour targeting)。Grise KR，Rongione AJ，Laird EC，McFadden DW.肽YY在体外和体内抑制人乳腺癌的生长(Peptide YY inhibits growth ofhuman breast cancer in vitro and in vivo).J Surg Res.1999年4月；82(2)：151-5。Matsuda K，Maehama T，Kanazawa K.卵巢甲状腺肿类癌瘤：表现出与PYY相关的重度便秘的一个病例(Strumal carcinoid tumor of theovary：a case exhibiting severe constipation associated with PYY).GynecolOncol.2002年10月；87(1)：143-5。Yamashita Y，Miyahara E，Shimizu K，Toge T，Adrian TE.肺癌患者中胃肠道激素释放的筛选(Screening ofgastrointestinal hormone release in patients with lung cancer).In Vivo.2003年3月-4月；17(2)：193-5。Yu A，Somasundar P，Balsubramaniam A，Rose AT，Vona-Davis L，McFadden DW.J Surg Res.2002年6月1日；105(1)：65-8.维生素E和Y4激动剂BA-129降低前列腺癌生长和血管内皮生长因子的产生(Vitamin E and the Y4 agonist BA-129 decrease prostatecancer growth and production of vascular endothelial growth factor)。
已知存在至少五种不同的神经肽Y(NPY)受体，研究表明在大鼠脑中可能存在至少一种另外的NPY受体亚型。Dumont，Y.，Moyse，E.，Fournier，A.，Quirion，R.，J.PharmacolExp.Ther.，2005年6月9日；大鼠脑中存在另外一类神经肽Y受体部位的证据(Evidence for the Existence of an AdditionalClass of Neuropeptide Y Receptor Sites in the Rat Brain)。
在向动物递送PYY和PYY激动剂中，身体造成了各种障碍。物理障碍的实例有皮肤、脂质双分子层和各种器官膜，其对于某些活性剂而言是相对不可渗透的，但是在到达靶点如循环系统之前必须穿透这些障碍。化学障碍包括但不限于胃肠道(GI)内的pH变化和降解酶。
这些障碍在口服递送系统的设计中特别重要。如果不是因为这些生物、化学和物理障碍，PYY和PYY激动剂的口服递送将是对动物进行施用所选择的途径。这些物质在胃肠道中可能由于酸解、酶等而被迅速失活或被破坏。另外，大分子药物的尺寸和结构可能阻止吸收。结果，蛋白质和肽类药物的口服施用将部分由于其低吸收和快速降解而具有挑战性。
口服施用易被破坏的药物的早期方法依赖于辅剂(例如间苯二酚和非离子型表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同施用以便人为地提高肠壁的通透性，以及酶抑制剂的共同施用以便抑制酶促降解。脂质体作为胰岛素和肝素的药物递送系统也已有记载。然而，这类药物递送系统的广泛应用受到阻碍，部分因为：(1)该系统需要有毒量的辅剂或抑制剂；(2)无法获得合适的低分子量的荷载物(cargo)，即活性剂；(3)该系统稳定性差且贮存期限不够长；(4)该系统难以制备；(5)该系统不能保护活性剂(荷载物)；(6)该系统不利地改变活性剂；或(7)该系统不允许或不促进活性剂的吸收。
新近，类蛋白微球已被用于递送药物，参见例如美国专利No.5,401,516、5,443,841和Re.35,862。另外，某些经修饰的氨基酸也已被用于递送药物，参见例如美国专利No.5,629,020、5,643,957、5,766,633、5,776,888和5,866,536。
根据被引入本文作为参考的Batterham等人，Nature 418：650-654(2002)，肽YY[3-36]系统可以为肥胖的治疗提供治疗靶点。
国际公开No.WO 02/47712和美国专利公开No.2002/0141985公开了用肽YY和肽YY激动剂如肽YY[3-36]治疗肥胖和糖尿病的方法。
国际公开No.WO 2004/104018公开了一种组合物，其包含至少一种递送剂化合物以及肽YY(PYY)和PYY激动剂中的至少一种。
仍然需要简单、廉价的用于递送肽YY和PYY激动剂递送的系统，该系统是非侵入性的且是方便的，以便提高患者的依从性和接受性。
发明概述
本发明提供了一种组合物(例如一种药物组合物)，其包含(a)至少一种递送剂化合物和(b)肽YY(PYY)、PYY激动剂或其混合物。优选地，该组合物包含治疗有效量的肽YY和/或PYY激动剂以及递送剂化合物。与没有递送剂化合物的施用相比，本发明的组合物便于PYY和/或PYY激动剂的递送并提高其生物利用度。PYY和PYY激动剂具有作为降低营养素利用度、包括减少食物摄入的物质的活性。
优选的递送剂化合物包括但不限于N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸和N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸和其盐以及它们的溶剂合物和水合物。在一个优选的实施方案中，其盐是钠盐，如单钠盐。
在一个优选的实施方案中，该组合物包含肽YY、PYY激动剂或其混合物以及至少一种以下结构的递送剂或其盐：
Figure A200580023468D00111
                               式A
其中：
Ar是苯基或萘基；
Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R7选自C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；
R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或它们的任意组合取代；
R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基。
R7任选地夹杂有氧、氮、硫或它们的任意组合。在一些实施方案中，该化合物在酸基团的α位不被氨基取代。
在另一个优选的实施方案中，该组合物包含肽YY、PYY激动剂或其混合物以及至少一种以下结构的递送剂或其盐：
式B
其中：
R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；
R5是H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯(carbamate)、碳酸酯(carbonate)、脲或-C(O)R18；
R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；
R5任选地夹杂有O、N、S或-C(O)-；
R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基；
R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代；
R6任选地夹杂有O或N；
R7是键或亚芳基；
R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；
R8的每次出现独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；
R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基；
R13是卤离子、氢氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；
R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、被-COOH取代的C2-C12链烯基或-C(O)R17；
R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基；且
R18是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)。
任选地，当R1、R2、R3、R4和R5是H且R7是键时，R6不是C1-C6、C9或C10烷基。
任选地，当R1、R2、R3和R4是H，R5是-OH，R7是键时，R6不是C1-C3烷基。
任选地，当R1、R2、R3和R4中至少一个不是H，R5是-OH，R7是键时，R6不是C1-C4烷基。
任选地，当R1、R2和R3是H，R4是-OCH3，R5是-C(O)CH3，且R6是键时，R7不是C3烷基。
任选地，当R1、R2、R4和R5是H，R3是-OH，且R7是键时，R6不是甲基。
在另一个实施方案中，该组合物包含肽YY、PYY激动剂或其混合物以及至少一种以下结构的递送剂或其盐：
Figure A200580023468D00131
                        式C
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地是H、-CN、-OH、-OCH3或卤素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个是-CN；且
R6是C1-C12直链的或支链的亚烷基、亚链烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
根据一个实施方案，当R1是-CN，R4是H或-CN，且R2、R3和R5是H时，R6不是亚甲基((CH2)1)。
本发明还提供了包含本发明的组合物的剂量单位形式(例如口服或口腔剂量单位形式)。该剂量单位形式可以是液体或固体的形式，如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或小药囊(sachet)。
另一个实施方案是对需要其的动物施用肽YY、PYY激动剂或其混合物的方法，该方法是通过对动物施用本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。优选的施用途径是口服或口腔施用。
另一个实施方案是对需要其的动物施用肽YY、PYY激动剂或其混合物的方法，该方法是通过以最小化或防止肽YY和/或PYY激动剂的抗体形成的方式对动物施用本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。
另一个实施方案是在需要其的动物(如人)中减轻体重的方法，该方法是通过对动物施用有效量的本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。换言之，施用有效量的便于PYY或PYY激动剂的递送的递送剂化合物和有效量(例如治疗有效量)的PYY和PYY激动剂。
另一个实施方案是在需要其的动物(如人)中治疗肥胖的方法，该方法是通过对动物施用有效量的本发明的组合物来实现的。
另一个实施方案是在动物(如人)中治疗可通过降低营养素利用度而被缓解的病症或障碍的方法，该方法是通过对动物施用治疗有效量的本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。这类病症或障碍包括但不限于高血压、血脂异常(dyslipidemia)、心血管疾病危险、进食障碍、胰岛素抵抗(insulinresistance)、肥胖和糖尿病。
另一个实施方案是在动物(如人)中改善脂质性质的方法，该方法是通过对动物施用有效量的本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。
另一个实施方案是制备本发明的组合物的方法，该方法是通过将至少一种递送剂化合物与肽YY和PYY激动剂中的至少一种进行混合来实现的。
另一个实施方案是用于口腔施用的剂量单位形式，其包含至少一种递送剂化合物以及肽YY和PYY激动剂中的至少一种。该剂量单位形式可以是例如固体形式，如片剂或在口中溶解的糖果(candy)；粉末形式；液体形式；或薄片形式；或者溶解于和/或粘附于口内部或便于PYY或PYY激动剂的口腔施用的任何其它形式。
另一个实施方案是对需要其的动物口腔施用肽YY、PYY激动剂或其混合物的方法，该方法是通过对动物口腔施用本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。优选地，其以最小化或防止肽YY和/或PYY激动剂的抗体形成的方式被施用。
另一个实施方案是在动物(如人)中治疗可通过降低营养素利用度而被缓解的病症或障碍的方法，该方法是通过对动物口腔施用治疗有效量的本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。这类病症或障碍包括但不限于以上所述的那些。
另一个实施方案是在动物(如人)中减轻体重的方法，该方法是通过对动物口腔施用有效量的本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。
另一个实施方案是在动物(如人)中治疗肥胖的方法，该方法是通过对动物口腔施用有效量的本发明的组合物来实现的。
另一个实施方案是在动物(如人)中改善脂质性质的方法，该方法是通过对动物口腔施用有效量的本发明的组合物或剂量单位形式来实现的。
另一个实施方案是在动物(如人)中治疗或减轻一种或多种癌症的方法，该方法是通过对动物口腔施用有效量的本发明的组合物来实现的。
附图简要说明
图1是口腔施用0.1mg/kg PYY和10mg/kg SNAD后beagle犬血清PYY浓度-时间的曲线图。
发明详述
本发明的实施方案可以包括用于口腔施用的剂量单位形式，其包含(a)至少一种肽YY、肽YY激动剂或其混合物，和(b)下式的递送剂或其盐：
其中：
Ar是苯基或萘基；
Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R7选自C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；
R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH和-CO2R9或它们的任意组合取代；
R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；且
R7任选地夹杂有氧、氮、硫或它们的任意组合。在一些实施方案中，该化合物在酸基团的α位不被氨基取代。
本发明的实施方案可以包括用于口腔施用的剂量单位形式，其包含(a)至少一种肽YY、肽YY激动剂或其混合物，和(b)下式的递送剂或其盐：
Figure A200580023468D00161
其中：
R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；
R5是H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；
R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；
R5任选地夹杂有O、N、S或-C(O)-；
R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基；
R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代；
R6任选地夹杂有O或N；
R7是键或亚芳基；
R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；
R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基；
R13是卤离子、氢氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；
R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、被-COOH取代的C2-C12链烯基、-C(O)R17；
R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基；且
R18是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)。
本发明的实施方案可以包括用于口腔施用的剂量单位形式，其包含(a)至少一种肽YY、肽YY激动剂或其混合物，和(b)下式的递送剂或其盐：
Figure A200580023468D00171
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地是H、-CN、-OH、-OCH3或卤素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个是-CN；且
R6是C1-C12直链的或支链的亚烷基、亚链烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
本发明的实施方案可以包含选自包括以下物质的组的递送剂：N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的单钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的单钠盐、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2，6-二羟基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-溴苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-氯苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-碘苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-甲基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(3-羟基苯氧基)辛酸的单钠盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸的单钠盐、6-(2-氰基苯氧基)己酸的单钠盐、8-(2-羟基苯氧基)辛基-二乙醇胺的单钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的二钠盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸的二钠盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸单钠盐、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的二钠盐和8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的二钠盐。
本发明的实施方案可以包含递送剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或其可药用盐或者N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸或其可药用盐。
本发明的实施方案可以包含选自PYY的功能结构域、PYY的活性片段、PYY的衍生物、PYY的片段或PYY的类似物的肽YY激动剂。肽YY激动剂可以是例如PYY[3-36]。
本发明的实施方案可以包括含有赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、给药介质(dosing vehicle)或它们的任意组合的以上所述的任何一种剂量单位形式。
本发明的实施方案可以包括例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、小药囊或液体形式的剂量单位形式。
本发明的实施方案可以包含给药介质，其是选自包括例如水、丙二醇水溶液、磷酸盐缓冲液、1，2-丙二醇、乙醇或它们的任意组合的组的液体。
本发明的实施方案可以包括对需要其的患者施用有效量的肽YY、肽YY激动剂或其组合的方法，该方法包括口腔施用以上所述的任何一种剂量单位形式的步骤。肽YY激动剂可以是例如PYY[3-36]，递送剂可以是例如N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸或其可药用盐。
本发明的实施方案可以包括在需要其的患者中治疗肥胖的方法，该方法包括对患者施用有效量的以上所述的任何一种剂量单位形式的步骤。
本发明的实施方案可以包括在需要其的患者中治疗可通过降低营养素利用度而被缓解的病症或障碍的方法，该方法包括对动物施用有效量的以上所述的任何一种剂量单位形式的步骤。所述的病症或障碍可以例如选自高血压、血脂异常、心血管疾病危险、进食障碍、胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、癌症、恶病质和营养不良或它们的任意组合。
本发明的实施方案可以包括在需要其的患者中减少营养素摄取的方法，该方法包括施用有效量的以上所述的任何一种剂量单位形式的步骤。
本发明的实施方案可以包括在需要其的患者中改善脂质性质的方法，该方法包括施用有效量的以上所述的任何一种剂量单位形式的步骤。
本发明的实施方案可以包括在动物中提高肽YY或肽YY激动剂的生物利用度的方法，该方法包括施用以上所述的任何一种剂量单位形式的步骤。
本发明的实施方案可以包括制备剂量单位形式的方法，该方法包括将肽YY和肽YY激动剂中的至少一种与下式的递送剂或其盐进行混合的步骤：
Figure A200580023468D00191
其中：
Ar是苯基或萘基；
Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R7选自C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；
R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH和-CO2R9或它们的任意组合取代；
R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基，且
R7任选地夹杂有氧、氮、硫或它们的任意组合。
定义
本文所用的术语“水合物”包括但不限于(i)含有以分子形式结合的水的物质和(ii)含有一分子或多分子结晶水的结晶物质或含有游离水的结晶物质。
本文所用的术语“溶剂合物”包括但不限于溶剂的分子或离子与递送剂化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物的分子或离子形成的分子或离子络合物。
术语“递送剂”是指本文所公开的递送剂化合物中的任何一种。
术语“SNAC”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的单钠盐。
术语“SNAD”是指N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的单钠盐。术语“SNAD的二钠盐”是指N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的二钠盐。
“有效量的PYY、PYY激动剂或其混合物”是在一段时间中可有效治疗或预防其被施用于的活生物体的病症、例如在所需的给药期间提供治疗效果的量的PYY、PYY激动剂或其混合物。
“有效量的递送剂”是使得和/或便于经由任何施用途径[如本申请中所讨论的那些，包括但不限于口服(例如穿过胃肠道中的生物膜)、鼻、肺、皮肤、口腔、阴道和/或眼途径]施用的所需量的PYY或PYY激动剂被吸收的量的递送剂。
本文所用的术语“AUC”意指血浆浓度-时间曲线下面积，其是在整个给药期间、例如24小时期间通过梯形法计算得到的。
除非另有规定，否则当位于药动学数值之前(例如平均峰值)时术语“平均”表示该药动学数值的算术平均值。
本文和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”等包括复数指代物，除非上下文清楚地表明并非如此。例如，“一个分子”包括一个或多个这类分子，“一种试剂”包括一种或多种这类不同的试剂，“一个抗体”包括一个或多个这类不同的抗体，“该方法”包括本领域普通技术人员已知的能变通为或代替本文所述的方法的等同的步骤和方法。
术语“约”一般意指在给定数值或范围的10％、优选5％、更优选1％内。
本文所用的术语“烷基”和“链烯基”分别包括直链的和支链的烷基和链烯基取代基。
本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，优选人。
短语“可药用”是指当被施用于哺乳动物时是生理学可耐受的添加剂或组合物。
术语“口腔施用”包括经由通过口内或咽喉上部[如颊(例如颊内层)、牙龈、腭、舌、扁桃体、牙周组织、唇以及口和咽的粘膜]的任何表面进行吸收的施用。
PYY和PYY激动剂
“肽YY”或“PYY”意指由任何物种获得或衍生的肽YY多肽。因此，术语“PYY”包括国际公开No.WO 02/47712(其是美国专利公开No.2002/0141985的相应的PCT申请，将该文献引入本文作为参考)和Tatemoto，Proc Natl Acad Sci U.S.A.79：2514-8，1982中以SEQ ID NO：2所给出的人的全长、即36个氨基酸的肽以及PYY的不同物种变体，包括例如鼠科、仓鼠、鸡、牛、大鼠和犬的PYY。“PYY激动剂”意指引起PYY降低营养素利用度作用的任何化合物，例如(1)WO 02/47712和美国专利公开No.2002/0141985的实施例1、2、5或6中所述的在食物摄入、胃排空、胰腺分泌或体重减轻测定中具有活性的化合物，和(2)在Y受体测定(WO02/47712和美国专利公开No.2002/0141985的实施例10)中或在用来自富含Y受体的某些组织(包括例如最后区)的标记的PYY或PYY[3-36]进行的竞争性结合测定(WO02/47712和美国专利公开No.2002/0141985的实施例9)中特异性地进行结合的化合物，其中所述PYY激动剂不是胰多肽。优选地，PYY激动剂在此类测定中以大于约1μM的亲和力、更优选以大于约1至约5nM的亲和力进行结合。
这类激动剂可包括具有PYY功能结构域的多肽、PYY的活性片段或者化学的或小的分子。PYY激动剂可以是肽类或非肽类化合物，包括“PYY激动剂类似物”，PYY激动剂类似物指在结构上与PYY相似的具有PYY活性的任何化合物，所述PYY活性通常是由于与PYY受体或PYY本身可与之相互作用产生生物学响应的其它一种或多种受体结合或者通过其它方式直接或间接与之相互作用而产生的。这类化合物包括PYY的衍生物、PYY的片段、具有多于36个氨基酸的扩展的PYY分子、具有少于36个氨基酸的截短的PYY分子以及具有一个或多个不同氨基酸的被取代的PYY分子或以上物质的任意组合。这类化合物还可以通过如聚乙二醇化、酰胺化、糖基化、酰化、硫酸化、磷酸化、乙酰化和环化等方法被修饰。
一种这类PYY激动剂类似物是PYY[3-36]，其被鉴定为WO 02/47712和美国专利公开No.2002/0141985、Eberlein Eysselein等人，Peptides 10：797-803(1989)以及Grandy，Schimiczek等人，Regul Pept 51：151-9(1994)中的SEQ ID NO：3。在括号中带有数字的多肽是指具有全长肽在括号内的氨基酸位置上的序列的截短的多肽。因此，PYY[3-36]具有与PYY的3位至36位氨基酸相同的序列。PYY[3-36]具有人及犬的肠提取物的约40％的总肽YY-样免疫反应性，在禁食状态下具有约36％的总血浆肽YY免疫反应性，餐后升至略大于50％。显然它是肽YY的二肽基肽酶-IV(DPP4)裂解产物。据报道，肽YY[3-36]是Y2和Y5受体的选择性配体，这两种受体在优选N-末端截短的神经肽Y类似物(即神经肽Y的C端片段类似物)中显示出药理学的独特性。与天然PYY相比，PYY激动剂可能以更高或更低的亲和力与PYY受体结合，显示出更长或更短的体内或体外半衰期，或者效力更强或更弱。
其它合适的PYY激动剂包括国际公开No.WO 98/20885中所述的那些，将该文献引入本文作为参考。
“可通过降低热量(或营养素)利用度而被缓解的病症或障碍”意指动物的由相对高的营养素利用度所引起的、并发的或恶化的或者可通过降低营养素利用度、例如通过减少食物摄入而被缓解的任何病症或障碍。这类病症或障碍包括但不限于肥胖、糖尿病(包括2型糖尿病)、进食障碍和胰岛素抵抗综合征。
一方面，本发明提供了在肥胖或过重的动物中治疗肥胖的方法，该方法是通过施用治疗有效量的PYY、PYY激动剂或其混合物以及至少一种递送剂化合物来实现的。尽管“肥胖”一般被定义为体重指数超过30，但是对本公开内容的目的而言，需要或希望减轻体重的任何个体、包括体重指数低于30的那些个体也包括在“肥胖”的范围内。患有胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良或任何形式的糖尿病(例如1型、2型或妊娠糖尿病)的个体均可从本方法中受益。
在其它方面，本发明涉及减少食物摄入、治疗糖尿病和改善脂质性质(包括降低LDL、HDL、VLDL、总胆固醇和/和甘油三酯水平)的方法，其包括对个体施用治疗有效量的PYY、PYY激动剂或其混合物以及至少一种递送剂化合物。在一个优选的实施方案中，本发明的方法用于在需要其的个体中治疗可通过降低营养素利用度而被缓解的病症或障碍，其包括对所述个体施用治疗有效量的PYY、PYY激动剂或其混合物以及至少一种递送剂化合物。这类病症和障碍包括但不限于高血压、血脂异常、心血管疾病、进食障碍、胰岛素抵抗、肥胖和任何类型的糖尿病。
在本发明的方法中，优选的PYY激动剂是在WO 02/47712和美国专利公开No.2002/0141985中描述的测定法之一(优选地是食物摄入、胃排空、胰腺分泌或体重减轻测定)中所具有的效能大于NPY(神经肽Y)在相同测定中的效能的那些。
在一个实施方案中，对于本文所述的所有病症和障碍的治疗，优选的PYY激动剂是PYY[3-36]，以单剂量或多个分剂量的形式以每天约1pg至约5mg的剂量进行施用(例如外周施用)。或者，PYY[3-36]可以根据接受者的总体重以单剂量或多个分剂量的形式以每天约0.01μg/kg至约500μg/kg或者约0.05μg/kg至约250μg/kg或者低于约50μg/kg的量进行施用。在这些范围内的剂量当然将随着各激动剂的效能而变化，并且可以被本领域技术人员容易地确定。
在本发明的方法中，PYY和PYY激动剂与递送剂化合物可以被单独施用或者与一种或多种显示出长期或短期降低营养素利用度作用的其它化合物和组合物一起施用，所述化合物和组合物包括但不限于包括胰岛淀粉样多肽或胰岛淀粉样多肽激动剂、缩胆囊素(CCK)或CCK激动剂、瘦蛋白(OB蛋白)或瘦蛋白激动剂、exendin或exendin激动剂或者GLP-1或GLP-1激动剂的其它化合物和组合物。合适的胰岛淀粉样多肽激动剂包括例如[25，28，29Pro-]-人胰岛淀粉样多肽(又称为“普兰林肽”，在美国专利No.5,686,511和5,998,367中有描述)、降钙素(例如鲑降钙素)，包括美国专利No.5,739,106中所述的那些，将该文献引入本文作为参考。所用的CCK优选是CCK八肽(CCK-8)。瘦蛋白例如在Pelleymounter，C.等人，Science269：540-543(1995)、Halaas，G.等人，Science 269：543-6(1995)和Campfield，S.等人，Science 269：546-549(1995)中有讨论。合适的CCK激动剂包括美国专利No.5,739,106中所述的那些，将该文献引入本文作为参考。合适的exendin包括exendin-3和exendin-4，exendin激动剂化合物包括例如PCT公开No.WO 99/07404、WO 99/25727和WO 99/25728中所述的那些，将所有这些文献均引入本文作为参考。根据一个实施方案，本发明的组合物包含至少一种递送剂化合物、PYY、PYY激动剂或其混合物、至少一种胰岛淀粉样多肽激动剂和CCK激动剂。合适的胰岛淀粉样多肽激动剂和CCK激动剂的组合包括但不限于美国专利No.5,739,106中所述的那些，将该文献引入本文作为参考。
PYY和PYY[3-36]当被生理表达时是C-末端酰胺化的，但是对本发明的目的而言这是不必要的。这些肽也可以具有其它翻译后修饰。
本文所述的PYY和以肽为基础的PYY激动剂可以采用本领域已知的标准重组表达或化学肽合成技术来制备，例如使用自动化或半自动化的肽合成仪来制备。本文所述的PYY包括任何形态的PYY[3-36]，包括通过冷冻干燥、结晶、重构、喷雾干燥和超临界流化方法获得的PYY[3-36]。
固相肽合成可以用自动肽合成仪(例如430A型，Applied BiosystemsInc.，Foster City，CA)采用NMP/HOBt(选项1)系统和加帽tBoc或Fmoc化学(参见Applied Biosystems User′s Manual for the ABI 430A PeptideSynthesizer，1.3B版，1988年7月1日，6：4970，Applied Biosystems，Inc，Foster City，CA)进行。也可以利用Advanced Chem Tech Synthesizer(MPS350型，Louisville，Kentucky)来装配肽。可以采用例如Waters Delta Prep3000系统和C4、C8或C18制备柱(10p，2.2×25cm；Vydac，Hesperia，CA)通过RP-HPLC(制备型和分析型)对肽进行纯化。
可用于本发明的肽化合物也可以采用重组DNA技术使用目前本领域已知的方法制备。参见例如Sambrook等人，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor(1989)。可用于本发明的非肽类化合物可以通过本领域已知的方法制备。例如，含磷酸的氨基酸和含这类氨基酸的肽可以采用本领域已知的方法制备。参见例如Bartlett和Landen，Biorg Chem.14：356-377(1986)。
可用于本发明的组合物可以是胃肠外组合物的形式，例如用于注射或输注的胃肠外组合物。例如，可以将它们混悬在水性载体中，例如混悬在pH为约3.0至约8.0的等渗缓冲溶液中。有用的缓冲液包括柠檬酸钠-柠檬酸和磷酸钠-磷酸和乙酸钠/乙酸缓冲液。可以使用贮库或“仓库”缓释制剂的形式以便将治疗有效量的制剂在经皮注射或递送后的数小时或数天期间递送到血流中。
由于PYY和许多PYY激动剂是两性的，因此它们可以以游离碱、以酸加成盐或以金属盐的形式使用。所述盐优选是可药用的，这些盐将包括金属盐、特别是碱金属和碱土金属盐，例如钾盐或钠盐。可获得各种各样的可药用的酸加成盐。通过本领域技术人员公知的方法可容易地制备这类产物。
治疗有效量的用于降低营养素利用度的PYY或PYY激动剂是在所需水平上抑制食欲的那些。正如本领域的人员将能认识到的那样，有效量的治疗剂将随着多种因素而变，包括患者的年龄和体重、患者的身体状况、血糖水平、将获得的体重水平及其它因素。
对于体重50kg的患者而言，PYY、PYY激动剂或其混合物的抑制食欲的有效日剂量可以为约1至30μg至约50mg/天，或约10至30μg至约20mg/天和或约5至100μg至约10mg/天，或约5μg至约5mg/天。有效量的PYY或PYY激动剂可以以单剂量或多个分剂量的形式施用。剂量可以为约0.01至约1mg/kg/剂量。所施用的精确剂量可以由本领域技术人员确定，这取决于PYY、PYY激动剂或其混合物的效能以及个体的年龄、体重和身体状况。只要期望抑制营养素利用度、食物摄入、体重、降低血糖或血浆脂质，例如在最初出现病征时或在诊断为肥胖、糖尿病或胰岛素抵抗综合征之后不久，就应当开始进行施用。
其它PYY激动剂的筛选
其它PYY激动剂可以通过使用下文所述的(例如WO 02/47712和美国专利公开No.2002/0141985的实施例9和10)或本领域已知的受体结合测定法并结合WO 02/47712和美国专利公开No.2002/0141985的实施例中所述的生理筛选法进行鉴定。可以将潜在的PYY激动剂与PYY或PYY[3-36]的活性进行比较。
或者，在一个或多个PYY-优选(Y7)受体被表征和克隆后，可以如下文所讨论的那样或如本领域已知的那样实施可供选择的测定和高通量筛选。Y7受体是对PYY或PYY[3-36]的亲和力大于它们对神经肽Y(NPY)的亲和力的那些受体。筛选调节PYY受体活性的化合物的方法包括使供试化合物与PYY受体接触并检测该化合物与PYY受体之间络合物的存在。在这类测定中，供试配体通常被标记。在合适的温育之后，将游离的配体与以结合形式存在的配体分离，游离或未络合的标记物的量是特定化合物结合PYY受体能力的量度。
或者，可以测量结合的标记配体(例如使用表达的膜结合的Y7受体)。
可以使用针对具有合适的PYY受体结合亲和力的PYY激动剂的高通量筛选。例如，在固体基质上合成大量不同的小肽供试化合物。使这些肽类供试化合物与PYY受体接触并进行洗涤。然后用本领域公知的方法检测结合的PYY受体。纯化的供试化合物也可以被直接涂布在用于上述药物筛选技术的板上。另外，如果供试化合物是蛋白质，则可以使用抗体来捕获蛋白质并通过本领域已知的任何手段将其固定于固体载体上。
可以使用竞争筛选测定法，其中能结合本发明的多肽的中和抗体与供试化合物特异性地竞争结合多肽。以这种方式，抗体可用于检测任何与PYY激动剂共享一个或多个抗原决定簇的肽的存在。放射性标记的竞争性结合研究在Lin，A.H.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41(10)：2127-2131(1997)中有描述，将其公开内容全文引入本文作为参考。
递送剂化合物
递送剂化合物可以是以下专利中所述的任何化合物：美国专利No.5,650,386和5,866,536以及国际公开No.WO94/23767、WO95/11690、WO95/28920、WO95/28838、WO96/10396、WO96/09813、WO96/12473、WO96/12475、WO96/30036、WO96/33699、WO97/31938、WO97/36480、WO98/21951、WO98/25589、WO98/34632、WO98/49135、WO99/16427、WO00/06534、WO00/07979、WO00/40203、WO00/46182、WO00/47188、WO00/48589、WO00/50386、WO00/59863、WO00/59480、WO01/32130、WO01/32596、WO01/34114、WO01/44199、WO01/51454、WO01/70219、WO01/92206、WO02/02509、WO02/15959、WO02/16309、WO02/20466、WO02/19969、WO02/070438、WO03/026582、WO02/100338、WO03/045306和WO0326582，将所有这些文献均引入本文作为参考。
递送剂化合物的非限制性实例包括N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2，6-二羟基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-溴苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-氯苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-碘苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(3-羟基苯氧基)辛酸、8-(4-羟基苯氧基)辛酸、6-(2-氰基苯氧基)己酸、8-(2-羟基苯氧基)辛基-二乙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛酸的盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸盐、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)-辛酸和它们的盐。优选的盐包括但不限于单钠盐和二钠盐。
递送剂化合物可以是羧酸或其可药用盐如钠盐以及它们的水合物和溶剂合物的形式。所述盐可以是单价或多价盐，如单钠盐和二钠盐。递送剂化合物可以含有所选择的不同的抗衡离子，例如由于它们对改变载体溶出性质的作用而选择的不同抗衡离子。
递送剂化合物可以通过本领域已知的方法制备，例如在上述公开物(例如国际公开No.WO 98/34632、WO 00/07979、WO 01/44199、WO 01/32596、WO 02/20466和WO 03/045306)中所讨论的那些方法。SNAC、SNAD及其游离酸和其它盐可以通过本领域已知的任何方法制备，例如美国专利No.5,650,386和5,866,536中所述的那些方法。
本发明的递送剂化合物的盐可以通过本领域已知的方法制备。例如，钠盐可以通过将递送剂化合物溶解在乙醇中并加入氢氧化钠水溶液来制备。
递送剂化合物可以通过重结晶或通过在单独的或串联的一种或多种固体色谱固定相上进行分级分离来进行纯化。合适的重结晶溶剂系统包括但不限于乙腈、甲醇和四氢呋喃。分级分离可以在合适的色谱固定相如氧化铝上用甲醇/正丙醇混合物作为流动相来进行；可以用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相通过反相色谱法来进行；可以用水或合适的缓冲液作为流动相通过离子交换色谱法来进行。当进行阴离子交换色谱法时，优选地采用0-500mM的氯化钠梯度。
递送系统
本发明的组合物包含一种或多种本发明的递送剂化合物和/或一种或多种PYY和PYY激动剂。递送剂化合物和PYY和/或PYY激动剂通常在施用前被混合以形成施用组合物。
该组合物可以包含一种或多种减少食物摄取、降低血浆葡萄糖或改变血浆脂质的物质，如胰岛淀粉样多肽、胰岛淀粉样多肽激动剂、CCK或CCK激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白激动剂或者exendin或exendin激动剂。
施用组合物可以是液体的形式。溶媒可以包括给药介质，例如水、25％的丙二醇水溶液或磷酸盐缓冲液。其它给药介质包括聚乙二醇。给药溶液可以在施用前即刻通过将递送剂化合物的溶液与活性剂的溶液进行混合来制备。或者，可以将递送剂化合物(或PYY、PYY激动剂或其混合物)的溶液与固体形式的PYY或PYY激动剂(或递送剂化合物)进行混合。也可以将递送剂化合物与PYY、PYY激动剂或其混合物以干粉的形式进行混合。还可以将递送剂化合物与PYY、PYY激动剂或其混合物在制备过程中混合。
给药溶液可以任选地含有添加剂如磷酸盐缓冲盐、柠檬酸、二醇或其它分散剂。可以向溶液中掺入稳定剂，优选地其浓度为约0.1至20％(w/v)。
或者，施用组合物可以是固体的形式，如片剂、胶囊或颗粒，如粉末或小药囊。固体剂型可以通过将固体形式的化合物与固体形式的PYY、PYY激动剂或其混合物进行混合来制备。或者，固体可以通过本领域已知的方法如冷冻干燥(冻干)、沉淀法、结晶法和固体分散法由化合物和PYY、PYY激动剂或其混合物的溶液获得。或者，施用组合物可以是凝胶、糊剂、胶体、冻胶(gelatin)、乳剂、混悬剂等形式的半固体。
本发明的施用组合物还可以包含一种或多种酶抑制剂。该类酶抑制剂包括但不限于诸如放线酰胺素(actinonin)或表放线酰胺素(epiactinonin)及其衍生物之类的化合物。其它酶抑制剂包括但不限于抑肽酶(特斯乐(Trasylol))和Bowman-Birk抑制剂。
本发明的施用组合物中所用的PYY和/或PYY激动剂的量是可有效治疗目标适应症的量。然而，当组合物以剂量单位形式被使用时，该量可以低于上述量，因为剂量单位形式可以含有多个递送剂化合物/PYY或PYY激动剂的组合物或者可以含有被分割的有效量。这样，总有效量可以以总计含有有效量的PYY、PYY激动剂或其混合物的多个累积单位被施用。而且，本领域技术人员将认识到PYY、PYY激动剂或其混合物的有效量将随多种因素而变化，包括患者的年龄和体重、患者的身体状况、血糖水平、所要获得的体重水平以及其它因素。
所使用的PYY或PYY激动剂的总量可通过本领域技术人员已知的方法来确定。然而，由于本发明的组合物可以比仅含PYY或PYY激动剂的组合物更有效地递送PYY或PYY激动剂，因此可以对个体施用比以往剂量单位形式或递送系统中的用量更低的量的PYY或PYY激动剂，同时仍可获得相同的血液水平和/或治疗效果。
根据一个实施方案，与递送剂一起施用的PYY、PYY激动剂或其混合物的量是足以抑制食欲至所需水平的量。对于体重50kg的患者，PYY、PYY激动剂或其混合物的抑制食欲的有效日剂量一般是约1μg至约5mg/天，为单剂量或多个分剂量形式，优选约5μg至约2mg/天，更优选约5μg至500μg/天。本发明的剂型优选包含约0.01至约10μg/kg/剂量的PYY、PYY激动剂或其混合物。
本发明还包括包含上述量的PYY、PYY激动剂或其混合物以及至少一种递送剂的药物组合物和剂型。
一般将便于PYY和/或PYY激动剂的递送的有效量的递送剂与PYY、PYY激动剂或其混合物一起施用。一般而言，递送剂与PYY、PYY激动剂或其混合物的摩尔比为约25000:1至约50:1，优选约8000:1至约100:1，最优选约4000:1至约300:1。估计小于约50:1、可能小至约1:1或小于约1:1的比值在一些情况下可能是有效的。
本发明所公开的递送剂化合物便于PYY、PYY激动剂或其混合物的递送，特别是在口服、鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、口腔、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、经皮、皮内、胃肠外、腹膜内、静脉内、肌内和眼系统中，以及穿透血-脑屏障时。本发明的组合物和剂量单位形式可以通过上述任何途径进行施用。
当口服或口腔施用于人时，本发明的组合物和剂量单位形式在体内可以达到PYY[3-36]的已知治疗水平，如在Batterham等人，Nature 418：650-654(2002)中列举的那些。
不受任何特定理论的限制，申请人相信本发明的组合物可以口腔施用，并且当PYY或PYY激动剂被口腔吸收时存在更少的稀释且受食物影响更小。口腔施用还能提供持续(平稳)释放性质，这有助于例如在更长的时间段内防止个体进食。
剂量单位形式还可以包含赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、掩味剂、糖、甜味剂、盐和给药介质中的任何一种或其组合，所述的给药介质包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或它们的任意组合。
用于口腔施用的剂量单位形式可以含有已知便于进行口腔施用的成分。口腔剂量单位形式例如可以被配制以便在预定的时间段内逐渐蚀解并以恒定或基本恒定的速度释放PYY或PYY激动剂和递送剂。根据一个实施方案，该时间段为约0.5小时至约24小时。可以使用使剂型粘附在口腔粘膜上的生物可蚀解的(可水解的)聚合物载体，例如美国公开的专利申请No.2003/0134861(将其引入本文作为参考)中所述的那些，例如以提供缓释性质。合适的生物可蚀解的(可水解的)聚合物载体包括但不限于提供缓释性质并与PYY或PYY激动剂和递送剂相容的那些。根据一个实施方案，聚合物载体包括粘附于口腔粘膜潮湿表面的亲水性的(水溶性的或水溶胀性的)聚合物。可用于本文的聚合物载体的非限制性实例包括丙烯酸聚合物，例如称为“卡波姆”(
Figure A200580023468D00311
其是可从B.F.Goodrich获得的一种这类聚合物)的那些。其它合适的聚合物包括但不限于：水解的聚乙烯醇；聚环氧乙烷(例如Sentry 
Figure A200580023468D00312
水溶性树脂，其可从MI，Midland的UnionCarbide获得)；聚丙烯酸酯(例如
Figure A200580023468D00313
其可从NJ，Wayne的GAF获得)；乙烯类聚合物和共聚物(vinyl polymer and copolymer)；聚乙烯吡咯烷酮；葡聚糖；瓜尔胶；果胶；淀粉；和纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素(例如其可从MI，Midland的Dow Chemical Company获得)、羟丙基纤维素(例如
Figure A200580023468D00315
其也可从Dow获得)、羟丙基纤维素醚(参见例如Alderman的美国专利No.4,704,285)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁酸纤维素等。
还可以向本文所述的口腔剂型中掺入其它组分。所述其它组分包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。崩解剂的非限制性实例有甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮如交聚维酮(例如
Figure A200580023468D00321
 XL，其可从GAF获得)、交联羧甲基纤维素如交联羧甲纤维素(例如
Figure A200580023468D00322
其可从PA，Philadelphia的FMCCorporation获得)、海藻酸和羧甲基淀粉钠(例如
Figure A200580023468D00323
其可从Edward Medell Co.，Inc获得)、甲基纤维素、琼脂膨润土和海藻酸。合适的稀释剂包括但不限于一般可用于用压制技术制备的药物制剂的那些例如磷酸二钙二水合物(例如其可从Stauffer获得)、通过与糊精共结晶加工得到的糖(例如共结晶的蔗糖和糊精如Di-Pakg，其可从Amstar获得)、内酯、磷酸钙、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉等。合适的粘合剂包括但不限于促进粘着的那些。这类粘合剂的非限制性实例有淀粉、明胶和糖如蔗糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸盐(例如硬脂酸镁)和硬脂酸。
优选的舌下剂量形式包括舌下片、乳膏剂、软膏剂和糊剂。用于舌下递送的片剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂包含治疗有效量的PYY或PYY激动剂和一种或多种适于舌下药物施用的常规的无毒载体。本发明的舌下剂量形式可用常规方法制备。舌下剂量单位被制配成可迅速崩解的。该剂量单位完全崩解的时间通常为约10秒至约30分钟，最理想的是少于5分钟。
还可以向本文所述的舌下剂型中掺入其它组分。所述其它组分包括但不限于粘合剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂等。可以使用的粘合剂的实例包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉溶液、明胶溶液。合适的崩解剂包括但不限于干淀粉、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖。如果使用湿润剂，湿润剂包括甘油和淀粉。合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸盐和聚乙二醇。可被掺入舌下剂型中的其它组分包括本领域已知的那些，例如Remington′s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.编辑，第20版，2003，Mack Pub.Co.)中所述的那些，将该文献引入本文作为参考。
在用于口腔施用的剂量单位形式中可以包含溶剂、任选的助溶剂、水凝胶和口腔粘膜转运促进剂如美国专利No.5,284,657(将其引入本文作为参考)中所述的那些中的一种或多种。溶剂可以包含约50％ w/v至约95％w/v或约55％ w/v至约80％ w/v的无毒醇载体。合适的无毒醇包括但不限于乙醇、异丙醇、十八烷醇、丙二醇和聚乙二醇(例如分子量不超过约650道尔顿的那些)。用于药物制剂的无毒醇是本领域公知的(参见例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，由the American PharmaceuticalAssociation和The Pharmaceutical Society of Great Britain出版(1986)，将其全文引入本文作为参考)。
助溶剂可以选自水或可药用的油。用于本发明的单位剂型的合适的油包括矿物油、NeobeeTM油、橄榄油、葵花油、玉米油、花生油等。适合用于剂量单位形式的水凝胶包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、聚丙烯酸和聚(甲基丙烯酸甲酯)(poly(methyl methacrylicacid))。
通常，口腔粘膜转运促进剂便于治疗剂(例如PYY或PYY激动剂)穿过口腔粘膜组织并直接吸收进入个体的血流。合适的组织转运促进剂包括但不限于可药用的且无毒的精油、挥发油、无机酸和有机酸。
可用在组合物中的精油或挥发油包括但不限于薄荷油、留兰香油、薄荷脑、胡椒油、桉树油、肉桂油、姜油、小茴香油和莳萝油。当在剂量单位形式中作为口腔粘膜转运促进剂使用时，精油或挥发油可以以载体的约0.5％ w/v至约50％ w/v的浓度存在。
合适的无机和有机酸包括但不限于盐酸、磷酸、具有二至三十个碳原子的芳族的和脂族的单羧酸或二羧酸，如乙酸、柠檬酸、乳酸、油酸、亚油酸、月桂酸、棕榈酸、苯甲酸和水杨酸。本段所用的术语“芳族的”羧酸是指任何具有苯的6元碳环环系特征的酸，术语“脂族的”羧酸是指任何具有直链或支链的饱和或不饱和的烃骨架的酸。
用于口腔施用的液体组合物可以被配制成液体喷雾剂、液体滴剂、凝胶剂或糊剂。可以通过在液体组合物中包含一种或多种水凝胶、吸收水并产生不同粘度的物质来达到所需的稠度。适合用于药物制剂的水凝胶包括本领域公知的那些，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(同上)和Handbook of Water-Soluble Gums and Resins，R.L.Davidson编辑，McGraw-Hill Book Co.，New York，N.Y.(1980)中所述的那些(将这两篇文献均引入本文作为参考)。
用于本发明的组合物的合适的水凝胶包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。优选的水凝胶是纤维素醚如羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)和羟烷基烷基纤维素化合物。羟丙基纤维素可以以商标KlucelTM(Hercules，Ltd.，伦敦，英国)以各种粘度级别商购获得。羟烷基纤维素的浓度取决于所用的具体粘度级别以及液体组合物所需的粘度。例如，当所需的粘度小于约1000厘泊(cps)时，可以使用平均分子量约60,000道尔顿的羟丙基纤维素(例如，KlucelEFTM)。当所需的粘度为约1000至约2500cps时，可以使用更高粘度级别的羟丙基纤维素(例如Klucel LFTM和Lucel GFTM)。
用于口腔施用的剂量单位形式还可以包含胶原(一种水溶性的添加剂)和/或其它药用添加剂，例如美国专利No.5,496,559中所述的那些。胶原包括例如来自自然资源且不含端肽(其是胶原的抗原部分)的端胶原(atelocollagen)、化学修饰的端胶原和天然存在的胶原。由端胶原化学衍生得到的胶原包括例如琥珀酰化胶原和甲基化胶原。天然存在的胶原包括例如来自牛皮、牛腱、猪和羊的肠以及人胎盘的胶原。胶原可以含有缓冲剂如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂和/或稳定剂。水溶性的添加剂包括例如蛋白质、糖蛋白、氨基酸、聚氨基酸、肽、糖、水溶性多糖或它们的任意组合。蛋白质包括例如明胶和白蛋白。糖蛋白包括例如球蛋白。氨基酸包括例如天冬氨酸、精氨酸和亮氨酸。聚氨基酸和肽包括例如聚丙氨酸、聚甘氨酸、聚谷氨酸钠、聚天冬氨酸钠、聚赖氨酸和聚亮氨酸。糖、多糖和水溶性多糖包括例如果糖、蔗糖、乳糖、葡聚糖、环糊精、甘露醇和山梨醇。稳定剂包括用于蛋白质性生理学活性物质如白蛋白、明胶、甘露醇和海藻糖的稳定剂。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯、山梨酸和水杨酸。合适的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。合适的甜味剂包括但不限于甘露醇、葡萄糖、麦芽糖、淀粉和乳糖。合适的矫味剂包括但不限于天冬氨酸、柠檬酸和乳酸。合适的粘合剂包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素。合适的助悬剂包括但不限于吐温20和吐温80。合适的崩解剂包括但不限于甘油和淀粉。
用于口腔施用的剂量单位形式可以是硬糖(例如棒糖(lollipops)和透明薄荷糖))或薄膜例如缓慢溶解的薄膜或快速溶解的薄膜(例如美国专利No.6,596,298中所述的那些，将其引入本文作为参考)的形式。这类薄膜可通过在剂量单位形式中包含成膜剂来制备。合适的成膜剂包括但不限于美国专利No.6,596,298中所述的那些(例如茁霉多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯类聚合物(carboxyvinyl polymer)、直链淀粉、高直链淀粉(high amylose starch)、羟丙基化的高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、酪蛋白和它们的混合物。根据一个实施方案，剂量单位形式中成膜剂的浓度为约0.01至约99wt ％、约30至约80wt ％、约45至约70wt ％，或者约60至约65wt ％(以膜的100％总重量为基础)。施用组合物也可以是可紧靠脸颊放置或者放置在下牙与唇之间的与无烟烟草产品类似的小袋的形式。
本发明的化合物和组合物可用于将生物学或化学活性剂施用于任何动物，包括但不限于鸟类如鸡、鱼、爬行动物、哺乳动物如啮齿类动物、牛、猪、犬、猫、灵长类动物且特别是人以及昆虫。
实施例
以下实施例用于阐明本发明，但不限制本发明。除非另有说明，否则所有份数均为重量份。
实施例1-在Beagle犬中口腔递送PYY [3-36]
将约1mg PYY固体粉末逐渐加入约100mg递送剂(SNAD)中并与之混合。用硬脂酸镁(0.1％)处理购自Natoli Engineering Company，Inc.的带有胶囊形片剂(Caplet)形模具的Carver 4350手动压片机的上冲、下冲和冲模。将约101mg混合的粉末填充入冲模中，在约1000PSI下制成小珠形片。所得固体剂型直径约5mm，高约1mm。
试验前，将重10.2至12.7kg的两只雄性和两只雌性Beagle犬禁食过夜。用0.4-0.8mg/kg咪达唑仑和0.03-0.04mg/kg美托咪定使动物适度镇静。镇静后，在头静脉处放置一根静脉内导管以便采血。
将固体剂型置于犬的舌下。为了便于片剂溶解，在右侧舌下缓慢输注约0.75ml盐水溶液，在左侧再缓慢输注0.75ml盐水溶液。施用后一小时，通过注射器抽吸除去任何残留的制剂并将舌下区域用盐水溶液冲洗一次，随后通过注射器抽吸除去盐水溶液。
通常在0时间(给药前)、给药后15、30、45、60、90、120、150和180分钟连续从头静脉采集血样(约0.5ml)。将样品置于血清分离管中并在室温下放置30-45分钟以使其凝固。然后将血样在约2-8℃下于2500rpm下离心10分钟。将所得血清转移到试管中并放在干冰上，然后在-70±10℃下冷冻贮存直至进行分析。使用PYY[3-36]放射免疫测定法(目录号RK-059-02，来自Phoenix Pharmaceuticals，Inc.，Belmont，CA)对血清PYY浓度进行定量。对于每个时间点，将每组动物的结果进行平均。结果(±标准误差)如图1所示。
所提供的任何关于特定机理的信息均仅用于背景目的。本发明绝不应当被曲解为被关于递送剂或活性剂(例如PYY、PYY激动剂)可能发挥作用的机理的描述所限制。
以上提及的患者、应用、试验方法和公开物均全部引入本文作为参考。
参照以上的详细描述，本发明的许多变体对本领域技术人员而言将是显而易见的。所有这类明显的变体均包括在所附权利要求意欲保护的范围内。

Claims (24)

1.一种用于口腔施用的剂量单位形式，其包含(a)至少一种肽YY、肽YY激动剂或其混合物，和(b)下式的递送剂或其盐：
Figure A200580023468C00021
其中：
Ar是苯基或萘基；
Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R7选自C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；
R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH和-CO2R9或它们的任意组合取代；
R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；且
R7任选地夹杂有氧、氮、硫或它们的任意组合。
2.一种用于口腔施用的剂量单位形式，其包含(a)至少一种肽YY、肽YY激动剂或其混合物，和(b)下式的递送剂或其盐：
Figure A200580023468C00022
其中：
R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；
R5是H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；
R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；
R5任选地夹杂有O、N、S或-C(O)-；
R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基；
R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代；
R6任选地夹杂有O或N；
R7是键或亚芳基；
R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；
R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基；
R13是卤离子、氢氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；
R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、被-COOH取代的C2-C12链烯基、-C(O)R17；
R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基；且
R18是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)。
3.一种用于口腔施用的剂量单位形式，其包含(a)至少一种肽YY、肽YY激动剂或其混合物，和(b)下式的递送剂或其盐：
Figure A200580023468C00031
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地是H、-CN、-OH、-OCH3或卤素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个是-CN；且
R6是C1-C12直链的或支链的亚烷基、亚链烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
4.权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂选自N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的单钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的单钠盐、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2，6-二羟基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-溴苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-氯苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-碘苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-甲基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的单钠盐、8-(3-羟基苯氧基)辛酸的单钠盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸的单钠盐、6-(2-氰基苯氧基)己酸的单钠盐、8-(2-羟基苯氧基)辛基-二乙醇胺的单钠盐、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的二钠盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸的二钠盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸单钠盐、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的二钠盐、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸的二钠盐。
5.权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或其可药用盐。
6.权利要求1的剂量单位形式，其中递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或其可药用盐。
7.权利要求1的剂量单位形式，其中肽YY激动剂选自PYY的功能结构域、PYY的活性片段、PYY的衍生物、PYY的片段或PYY的类似物。
8.权利要求1的剂量单位形式，其中肽YY激动剂是PYY[3-36]。
9.一种剂量单位形式，其包含：
(A)权利要求1的剂量单位形式；和
(B)(a)赋形剂，
(b)稀释剂，
(c)崩解剂，
(d)润滑剂，
(e)增塑剂，
(f)着色剂，
(g)给药介质，或
(h)它们的任意组合。
10.权利要求9的剂量单位形式，其中该剂量单位形式是片剂、胶囊、颗粒、粉末、小药囊或液体的形式。
11.权利要求9的剂量单位形式，其中给药介质是选自水、丙二醇水溶液、磷酸盐缓冲液、1，2-丙二醇、乙醇或它们的任意组合的液体。
12.对需要其的患者施用有效量的肽YY或肽YY激动剂的方法，其包括口腔施用权利要求1的剂量单位形式的步骤。
13.权利要求12的方法，其中肽YY激动剂是PYY[3-36]，且递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸或其可药用盐。
14.在需要其的患者中治疗肥胖的方法，其包括对患者施用有效量的权利要求1的剂量单位形式的步骤。
15.在需要其的患者中治疗可通过降低营养素利用度而被缓解的病症或障碍的方法，其包括对动物施用有效量的权利要求1的剂量单位形式的步骤。
16.权利要求15的方法，其中所述的病症或障碍选自高血压、血脂异常、心血管疾病危险、进食障碍、胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病或它们的任意组合。
17.权利要求15的方法，其中所述的病症或障碍选自癌症、恶病质和营养不良或它们的任意组合。
18.在需要其的患者中减少营养素摄取的方法，其包括施用有效量的权利要求1的剂量单位形式的步骤。
19.在需要其的患者中改善脂质性质的方法，其包括施用有效量的权利要求1的剂量单位形式的步骤。
20.在动物中提高肽YY、肽YY激动剂或二者的生物利用度的方法，该方法包括施用权利要求1的剂量单位形式的步骤。
21.制备剂量单位形式的方法，其包括将肽YY和肽YY激动剂中的至少一种与下式的递送剂或其盐进行混合的步骤：
Figure A200580023468C00061
其中：
Ar是苯基或萘基；
Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R7选自C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；
R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH和-CO2R9或它们的任意组合取代；
R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；且
R7任选地夹杂有氧、氮、硫或它们的任意组合。
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