ES2222822B1 - Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos. - Google Patents

Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos.

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Abstract

Diamidas de aminoácidos en posición no alfa útiles como adyuvantes para la administración de agentes biológicos activos. Diamidas de aminoácidos en posición no alfa de fórmula (1), en donde R1 se selecciona entre OH, OCH3, Cl, Br, NO2 y NH2 y R2 es OH o H, útiles como adyuvantes para la administración de agentes biológicos activos, así como composiciones farmacéuticas que contienen dichas diamidas de fórmula (1).

Description

Diamidas de aminoácidos en posición no \alpha útiles como adyuvantes para la administración de agentes biológicos activos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas diamidas de aminoácidos en posición no \alpha útiles como adyuvantes para la administración de ingredientes activos biológicos. Los compuestos según la invención facilitan la administración oral, intra-duodenal, intracolónica y pulmonar de heparina, heparinas de bajo peso molecular, heparinas de muy bajo peso molecular y otros glicosaminoglicanos y derivados.
Estado de la técnica
La heparina se usa actualmente en administración parenteral para prevención y tratamiento de la trombosis venosa profunda. La heparina y los derivados relacionados resultan ineficaces o se destruyen en el tracto gastro-intestinal por hidrólisis ácida o enzimática. Adicionalmente, el tamaño y la carga fónica de las moléculas podrían impedir la absorción.
Se han empleado varios adyuvantes (por ejemplo, agentes tensoactivos no iónicos) para mejorar la absorción oral de la heparina. Recientemente, se han utilizado aminoácidos modificados para facilitar la administración de varios agentes biológicos, en particular la heparina (WO 98/34632, WO 01/51454).
Estos compuestos son esencialmente derivados del ácido 4-amino-fenilbutírico:
1
y varias amidas tales como:
2
Descripción de la invención
De acuerdo con la invención, se ha encontrado ahora sorprendentemente una nueva familia de diamidas derivadas de aminoácidos en posición no \alpha que facilitan la absorción oral, intra-duodenal, intracolónica de las heparinas de bajo peso molecular y oligosacáridos de heparina.
Por tanto, según un primer aspecto, la invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (1):
3
en donde
R_{1} se selecciona entre OH, OCH_{3}, Cl, Br, NO_{2} y NH_{2} y
R_{2} es H o OH,
útiles como adyuvantes para la administración de agentes biológicos activos.
De forma preferida, los compuestos según la invención comprenden dos puentes de hidrógeno intramoleculares, como en la estructura (1).
4
Se ha descubierto que estos puentes de hidrógeno son esenciales para facilitar la absorción oral, intraduodenal o intracolónica de los oligosacáridos de heparina.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos según la invención presentan una estructura según la fórmula (2):
5
Según un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de heparina y al menos un compuesto según la fórmula (1) arriba indicada.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un oligosacárido de heparina y al menos un compuesto de fórmula (2) arriba indicada.
Según otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (2) y un oligosacárido de glicosaminoglicano.
Según un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula
6
y bemiparina.
Según otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) y al menos un agente activo seleccionado del grupo de heparina, dermatan sulfato, condroitin sulfato, heparan sulfato y oligosacáridos derivados.
A continuación se ofrecen una serie de ejemplos con el fin de clarificar la invención, sin carácter limitativo sobre el alcance de la invención. Estos ejemplos describen el procedimiento de preparación de los compuestos 1 a 10 indicados a continuación, así como su efecto potenciador de la absorción intracolónica de la heparina de bajo peso molecular, Bemiparina.
7
8
9
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11
Síntesis de los compuestos 1 a 10 Método general
A una disolución de 1,17 eq. del corrrespondiente amonoéster en acetato de etilo (AcOEt) o acetonitrilo se le adiciona, muy lentamente, 1 eq. de cloruro salicílico disuelto en AcOEt. A continuación, se añade 1 eq. de Et_{3}N (trietilamina) y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade NaOH (10%) y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del sólido. Seguidamente, se acidula con HCI cc, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con H_{2}O. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O).
Ejemplo 1 Ácido 4-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico (Compuesto 1)
Siguiendo el método general se emplean 4,41 g (18,69 mmoles) de 4-(4-aminobenzoilamino)butanoato de metilo disueltos en 80 mL de AcOEt, 2,49 g (15,97 mmoles) de cloruro de 2-hidroxibenzoílo, 1,61 g (15,97 mmoles) de Et_{3}N y posteriormente se adiciona con 40 mL NaOH (10%). Se purifica por recristalización obteniéndose 1, 48 g (27%) de 1 como sólido blanco.
\bullet
P. f.: 211-213ºC
\bullet
IR (KBr): \nu 3360, 2970, 2680, 1700, 1665, 1620, 1540, 1510, 855, 770, 750, 695 cm^{-1}
\bullet
^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz): \delta 1.75 (m, 2 H, -CH_{2}-), 2,27 (t, 2 H, J = 7,2 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,27 (m, 2 H, -CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 1 H, aromáticos), 7,79 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,85 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,94 (m, 1 H, aromáticos), 8,39 (t, 1 H, J = 5,3 Hz, -NH-CH_{2}-), 10,51 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm.
\bullet
^{13}C RMN (DMSO, 100 MHz): 24,58, 31,57, 38,60, 117,16, 117,89, 119,13, 119,83, 127,93, 129,27, 129,87, 133,69, 140,73, 158,04, 165,63, 166,43, 174,24 ppm.
\bullet
Análisis elemental de C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}
Calculado: % C = 63,15; % H = 5,30; % N = 8,18
Encontrado: % C = 63,10; % H = 5,32; % N = 8,04
Ejemplo 2 Ácido 5-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]pentanoico (Compuesto 2)
Siguiendo el método general, se emplean 3,33 g (13,32 mmoles) de 5-(4-aminobenzoilamino)pentanoato de metilo disueltos en 120 mL de AcOEt, 1,77 g (11,38 mmoles) de cloruro de 2-hidroxibenzoílo, 1,15 g (11,38 mmoles) de Et_{3}N y posteriormente se adiciona con 30 mL NaOH (10%). Se purifica por recristalización obteniéndose 1,21g (30%) de 2 como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 221-223ºC
\bullet
IR (KBr): \nu 3310, 3230, 2960, 2890, 1700, 1625, 1605, 1540, 1505, 845, 750 cm^{-1}
\bullet
^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz): \delta 1,53 (m, 4 H, -CH_{2}-CH_{2}-), 2,24 (t, 2 H, J = 6,8 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,25 (m, 2 H, -CH_{2}-N-), 6,96 (m, 2 H, aromáticos), 7,41 (m, 1 H, aromáticos), 7,93 (m, 1 H, aromáticos), 7,78 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,84 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 8,37 (t, 1 H, J = 5,6 Hz, -NH-CH_{2}-), 10,50 (s, 1 H, -NH-Ph), 11,62 (s, 1 H, -OH), 11,98 (s, 1 H, -COOH) ppm
\bullet
^{13}C RMN (DMSO, 100MHz): \delta 22,01, 28,67, 33,32, 38,77, 117,15, 117,87, 119,12, 119,82, 127,89, 129,94, 133,68, 140,68,158,03, 165,48, 166,42, 174,37 ppm
\bullet
Análisis elemental de C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}
Calculado: % C = 64,04; % H = 5,66; % N = 7,86
Encontrado: % C = 63,72; % H = 5,64; % N = 7,72
Ejemplo 3 Ácido 6-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]hexanoico (Compuesto 3)
Siguiendo el método general, se emplean 2,81 g (10,64 mmoles) de 6-(4-aminobenzoilamino)hexanoato de metilo disueltos en 50 mL de acetonitrilo, 1,42 g (9,10 mmoles) de cloruro de 2-hidroxibenzoílo, 0,92 g (9,10 mmoles) Et_{3}N y posteriormente se adiciona 30 mL NaOH (10%). Se purifica por recristalización 1,11 g (33%) de 3 como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 201-203ºC
\bullet
IR (KBr): \nu 3330, 3050, 2950, 2680, 2570, 1700, 1675, 1600, 1540, 855, 770, 750 cm^{-1}
\bullet
^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz): \delta 1,32 (m, 2 H, -CH_{2}-\underline{CH_{2}}-CH_{2}-), 1,51 (m, 4 H, -\underline{CH_{2}}-CH_{2}-\underline{CH_{2}}-), 2,20 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,23 (m, 2 H, -CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 1 H, aromáticos), 7,78 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,84 (d, 2 H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,93 (m, 1 H, aromáticos), 8,35 (t, 1 H, J = 5,1 Hz, -NH-CH_{2}-), 10,51 (s, 1 H, -NH-Ph), 11,62 (s, 1 H, -OH), 11,95 (s, 1 H, -COOH) ppm
\bullet
^{13}C RMN (DMSO, 100 MHz): \delta 14,20, 24,54, 25,47, 28,64, 34,11, 60,26, 68,48, 114,34, 125,86, 164,07, 173,46 ppm
\bullet
Análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}
Calculado: % C = 64,85; % H = 5,99; % N = 7,56
Encontrado: % C = 64,51; % H = 5,86; % N = 7,45
Ejemplo 4 Ácido 8-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]octanoico (Compuesto 4)
Siguiendo el método general, se emplean 0,86 g (2,93 mmoles) de 8-(4-aminobenzoilamino)octanoato de metilo disueltos en 50 mL AcOEt, 0,39 g (2,51 mmoles) de cloruro de 2-hidroxibenzoílo, 0,25 g (2,51 mmoles) Et_{3}N y posteriormente se adiciona 30 mL NaOH (10%). Se purifica por recristalización obteniéndose 0,58 g (58%) de 4 como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 181-183ºC
\bullet
IR (KBr): 3324, 2929, 2853, 1710, 1664, 1604, 1317, 902, 747, 683 cm^{-1}
\bullet
^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz): \delta 1,29 (m, 6 H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1,50 (m, 4 H, -\underline{CH_{2}}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-\underline{CH_{2}}-), 2,18 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,23 (m, 2 H, -CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 1 H, aromáticos), 7,78 (d, 2 H, J = 8,3 Hz, aromáticos), 7,84 (d, 2 H, J = 8,3 Hz, aromáticos), 7,94 (m, 1 H, aromáticos), 8,34 (t, 1 H, J = 5,4 Hz, -NH-CH_{2}-), 10,50 (s, 1 H, -NH-Ph), 11,62 (s, 1 H, -OH), 11,93 (s, 1 H, -COOH)
\bullet
^{13}C RMN (DMSO, 100 MHz): 174,89, 166,87, 165,90, 158,50, 134,13, 130,46, 129,71, 128,33, 120,27, 119,58, 118,32, 117,60, 34,08, 29,55, 28,93, 26,81, 24,88 ppm.
\bullet
Análisis elemental de C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}
Calculado: % C = 66,32; % H = 6,58; % N = 7,03
Encontrado: % C = 66,87; % H = 6,96; % N = 6,38
Ejemplo 5 Ácido 4-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico (Compuesto 5)
Siguiendo el método general, se emplean de 0,7 g (3,1 mmoles) de 4-(2-aminobenzoilamino)butanoato de metilo disueltos en 20 mL de AcOEt, 0,4 g (2,8 mmoles) de cloruro salicílico, 0,3 g (2,8 mmoles) de Et_{3}N y posteriormente se adiciona 10 mL NaOH (10%). Se obtienen 0,46 g (42%) de 5 como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 172-173ºC
\bullet
IR(ATR): \nu 3322, 2925, 2852, 1688, 1652, 1633, 1597, 1529, 1448, 1260, 1228, 756 cm^{-1}
\bullet
^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz): \delta 1,76 (q, 2 H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-), 2,28 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,27 (m, 2 H, -CH_{2}-N-), 6,96 (m, 2 H, aromáticos), 7,20 (m, 1 H, aromáticos), 7,42 (rn, 1 H, aromáticos), 7,50 (m, 1 H, aromáticos), 7,68 (m, 1 H, aromáticos), 7,83 (ni, 1 H, aromáticos) 8,48 (m, 1 H, aromáticos), 8,50 (t, 1 H, J = 5,0 Hz, -NH-CH_{2}-) ppm.
\bullet
^{13}C RMN (DMSO, 100 MHz): \delta 24,22, 31,11, 38,90, 117,16, 117,22, 119,30, 121,43, 121,68, 123,14, 123,30, 128,74, 129,20, 129,31, 129,60, 131,08, 131,34, 133,73, 137,86, 140,11, 158,06, 165,50, 168,09, 174,18 ppm.
\bullet
Análisis elemental de C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}
Calculado: % C=63,14; % H=5,31; % N=8,18
Encontrado: % C = 63,15; % H = 5,38; % N = 8,15
Ejemplo 6 Ácido 5-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]pentanoico (Compuesto 6)
A una disolución de 1,10 g (4,41 mmoles) de 5-(2-aminobenzoilamino)pentanoato de metilo disueltos en 20 mL de acetonitrilo se le adiciona, muy lentamente 0,54 g (4,02 mmoles) de cloruro 2-hidroxibenzoílo disuelto en 5 mL de acetonitrilo. A continuación, se añade 0,40 g (4,02 mmoles) de Et_{3}N (trietilamina) y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mL NaOH 10% y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HCI concentrado, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Se obtienen 0,269 g (19%) de 6 como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 168-170ºC
\bullet
IR (ATR): \nu 3310, 1698, 1648, 1626, 1597, 1521, 1269, 1223, 1139, 746 cm^{-1}
\bullet
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta 1,54 (m, 4 H, -CH_{2}-\underline{CH_{2}-CH_{2}}-CH_{2}-), 2,21 (t, 2 H, J = , -CH_{2}-CO), 3,26 (m, 2 H, -CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1H, aromáticos), 7,40 (rn, 1H, aromáticos), 7,51 (m, 1H, aromáticos), 7,67 (m, 1H, aromáticos), 7,84 (m, 1H, aromáticos), 8,47 (m, 1H, aromáticos), 8,72 (t, 1 H, J = 5,4 Hz, -NH-CH_{2}-), 11,62 (s, 1 H, -OH), 11,98 (s, 1 H, -COOH), 12,18 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
\bullet
^{13}C RMN (200 MHz, DMSO): \delta 22,00, 28,34, 33,30, 38,89, 117,24, 117,97, 119,31, 121,74, 123,18, 123,52, 128,01, 129,26, 131,31, 133,74, 137,82, 158,03, 165,48, 167,98, 174,42 ppm
\bullet
EM m/z (%): 356 (M^{+}, 1), 337 (9), 239 (72), 119 (100), 99 (18), 92 (59), 77 (15), 65 (48)
\bullet
Análisis elemental de C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}
\newpage
Calculado: % C = 64,04; % H = 5,66; % N = 7,86
Encontrado: % C = 63,90; % H =5,69; % N = 7,75
Ejemplo 7 Ácido 5-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]hexanoico (Compuesto 7)
A una suspensión de 0,3 g (1,2 mmoles) del ácido 5-(2-aminobenzoilamino)hexanoico en 5 mL de cloruro de metileno seco se le adicionan 0,23 g (2,1 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y bajo argón durante 1 hora. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,15 g (1,5 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,20 g (6,15 mmoles) del cloruro de 2-acetilsalicílico disuelto en 2 mL de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 1 hora a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 10 mL NaOH 2 M y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con H_{2}SO_{4} 2 M, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Se obtienen 0,24 g (62%) de 7 como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 165-167ºC
\bullet
IR (ATR): \nu 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm^{-1}
\bullet
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO); \delta1,32 (m, 2 H, -CH_{2}-CH_{2}-\underline{CH_{2}}-CH_{2}-CH_{2}-), 1,51 (m, 4 H, -CH_{2}-\underline{CH_{2}}-CH_{2}-\underline{CH_{2}}-CH_{2}-), 2,17 (t, 2 H, J = 7,4 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,24 (m, 2 H, -CH_{2}-NH-), 6,96 (m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1 H, aromáticos), 7,41 (m, 1 H, aromáticos), 7,50 (m, 1 H, aromáticos), 7,66 (m, 1 H, aromáticos), 7,84 (m, 1 H, aromáticos), 8,46 (m, 1 H, aromáticos), 8,69 (t, 1 H, J = 5,2 Hz, -NH-CH_{2}-), 11,61 (s, 1 H, -OH), 11,93 (s, 1 H, -COOH), 12,16 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
\bullet
^{13}C RMN (200 MHz, DMSO):\delta 24,23, 26,01, 28,56, 33,58, 39,07, 117,23, 117,96, 119,32, 121,78, 123,19, 123,69, 128,00, 129,27, 131,24, 133,74, 137,76, 158,00, 165,46, 167,95, 174,46 ppm.
\bullet
EM m/z (%): 351 (M^{+}-19), 351 (9), 251(8), 239 (56), 119 (100), 92 (63), 77 (15), 65 (52)
\bullet
Análisis elemental de C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}
Calculado: % C = 64,85; % H = 5,99; % N = 7,56
Encontrado: % C = 64,57; % H = 5,93; % N = 7,57
Ejemplo 8 Ácido 4-[3-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico (Compuesto 8)
Siguiendo el método general, se emplean 2,6 g (11,0 mmoles) de 4-(3-aminobenzoilamino)butanoato de metilo disueltos en 25 mL de AcOEt, 1,4 g (10,0 mmoles) de cloruro salicílico, 1,0 g (10,0 mmoles) de Et_{3}N y posteriormente se adiciona 40 mL NaOH (10%). Se obtienen 1,6 g (48%) de 8 como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 172-174ºC
\bullet
IR(ATR): \nu 3291, 2940, 1714, 1611, 1551, 1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 cm^{-1}
\bullet
^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz): \delta 1,77 (q, 2 H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-), 2,28 (t, 2 H, J = 7,4 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,28 (m, 2 H, -CH_{2}-N-) 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 2 H, aromáticos), 7,59 (m, 1 H, aromáticos), 7,87 (m, 1 H, aromáticos), 7,98 (m, 1 H, aromáticos) 8,12 (m, 1 H, aromáticos), 8,50 (t, 1 H, J = 5,0 Hz, -NH-CH_{2}-) 10,50 (s, 1 H, -NH-) ppm
\bullet
^{13}C RMN (DMSO, 100 MHz): \delta 24,53, 31,16, 38,69, 117,26, 117,36, 119,10, 120,18, 122,69, 123,54, 128,63, 129,12, 133,77, 135,36, 138,18, 158,48, 166,09, 166,66, 174,24 ppm.
\bullet
Análisis elemental de C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}
Calculado: % C = 63,14; % H = 5,31; % N = 8,18
Encontrado: % C = 63,01; % H = 5,23; % N = 8,21
\bullet
IR(ATR): \nu 3291, 2940, 1714, 1611, 1551, 1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 cm^{-1}
\bullet
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 1,77 (q, 2 H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-), 2,28 (t, 2 H, J = 7,4 Hz, -CH_{2}-CO-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,43 (m, 2 H, aromáticos), 7,59 (m, 1 H, aromáticos), 7,87 (m, 1 H, aromáticos), 7,98 (m, 1 H, aromáticos) 8,12 (m, 1 H, aromáticos), 8,50 (t, 1 H, J = 5,0 Hz, -NH-CH_{2}-) 10,50 (s, 1 H, -NH-) ppm.
\bullet
^{13}C RMN (DMSO, 100 MHz): \delta 24,53, 31,16, 38,69, 117,26, 117,36, 119,10, 120,18, 122,69, 123,54, 128,63, 129,12, 133,77, 135,36, 138,18, 158,48, 166,09, 166,66, 174,24 ppm.
Ejemplo 9 Ácido 4-[2-(2-nitrobenzoil)benzoilamino]butanoico (Compuesto 9)
A una suspensión de 3,90 g (17,5 mmoles) del ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 40 mL de acetato de etilo seco se le adicionan 3,26 g (17,56 mmoles) de cloruro de 2-nitrobenzoilo disuelto en 5 mL de acetato de etilo seco y 1,76 g de trietilamina. La mezcla de reacción se deja agitando durante 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mL de NaOH 10% y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del sólido. Seguidamente, se acidula con HClcc y se extrae el producto con acetato de etilo. Se elimina el disolvente a presión reducida y el crudo de reacción se reorganiza con éter seco obteniéndose un sólido blanco. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Se obtienen 3,34 g (51%) del ácido 4-[2-(2-nitrobenzoil)benzoilamino]butanoico como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 142-144ºC
\bullet
IR (ATR): \nu 3348, 2923„ 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm^{-1}
\bullet
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):\delta1,73 (m, 2 H, -CH_{2}-\underline{CH_{2}}-CH_{2}-), 2,26 (t, 2 H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,24 (m, 2 H, -CH_{2}-NH-),7.24 (m, 1 H, aromáticos), 7,56 (m, 1 H, aromáticos), 7,80 (rn, 4 H, aromáticos), 8,10 (m, 1 H, aromáticos), 8,38 (m, 1 H, aromáticos), 8,82 (s ancho, 1 H, -NH-CH_{2}-), 12,02 (s, 1 H, -COOH), 12,06 (s, 1 H, -NH-Ph) ppm
\bullet
^{13}C RMN (200 MHz, DMSO): \delta 24,13, 31,04, 38,63, 120,82, 121,63, 123,62, 124,57, 128.18, 128,35, 131,54, 131,98, 132,02, 134,09, 138,30, 147,07, 163,33, 168,10, 174,14 ppm
\bullet
EM m/z (%): 371 (M^{+}, 4), 353 (6), 268 (26), 236 (49), 208(36), 150 (54), 134 (100), 120 (55), 119 (55), 104 (39), 90 (47), 76 (57), 44 (58)
\bullet
Análisis elemental de C_{18}H_{17}N_{3}O_{6}
Calculado: % C = 58,22; % H = 4,61; % N = 11,32
Encontrado: % C = 58,15; % H = 4,55; % N = 11,35
Ejemplo 10 Ácido 3-[2-(2-hidroxibenzoil)benzoilamino]propanoico (Compuesto 10)
A una suspensión de 0,5 g ( 2,40 mmoles) del ácido 3-(2-aminobenzoilamino)propanoico en 10 mL de cloruro de metileno seco se le adicionan 0,45 g (4,2 mmoles) de cloruro de trimetilsililo y se deja la reacción a reflujo y bajo argón durante 2 horas. A continuación, se introduce el matraz en un baño de hielo y se le añaden 0,31 g (3,07 mmoles) de trietilamina y una disolución de 0,40 g (2,05 mmoles) del cloruro de 2-acetilsalicílico disuelto en 5 mL de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en baño de hielo y 24 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo de reacción se le añade 30 mL NaOH 10% y la mezcla se mantiene con agitación hasta la total desaparición del aceite. Seguidamente, se acidula con HClcc, se filtra el sólido formado y se lava varias veces con agua. El producto de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Se obtienen 0,37 g (56%) de 3-[2-(2-hidroxibenzoil)benzoilamino]propanoico como sólido blanco.
\bullet
P.f.: 200-202ºC
\bullet
IR (ATR): \nu 3331, 3051, 2657, 1718, 1649, 1626, 1593, 1523, 1269, 1225, 904, 853, 49 cm^{-1}
\bullet
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):\delta 2,52 (t, 2 H, J = 7,4 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,46 (m, 2 H, -CH_{2}- NH-), 6,97 (m, 2 H, aromáticos), 7,18 (m, 1 H, aromáticos), 7,41 (m, 1 H, aromáticos), 7,51 (m, 1 H, aromáticos), 7,65 (m, 1 H, aromáticos), 7,85 (m, 1 H, aromáticos), 8,45 (m, 1 H, aromáticos), 8,79 (s ancho, 1 H, -NH-CH_{2}-), 11,61 (s, 1 H, -000H), 12,15 (s, 1 H, -NH-Ph), 12,25 (s, 1H, -OH) ppm
\bullet
^{13}C RMN (200 MHz, DMSO):\delta 35,43, 35.54, 117,16, 118,02, 119,30, 121,71, 123,08, 123,19, 128,05, 129,36, 131,39, 131,70, 137,83, 157,88, 165,33, 168,07, 172,75 ppm
\bullet
EM m/z (%): 238 (M^{+}, 6), 293 (3), 250 (5), 239 (100), 208(20), 119 (65), 92 (50), 65 (60), 44 (42)
Ejemplo 11 Administración en animales
Se llevó a cabo un estudio con el objeto de evaluar la absorción de bemiparina administrada por vía intracolónica en la rata en presencia de un adyuvante, el producto 5. La determinación de la concentración plasmática se realiza valorando la capacidad de inhibición del factor Xa.
En el estudio se utilizaron Ratas Wistar macho de un peso de 200-267 g, cada grupo de estudio incluyó 10 animales. Se hizo una administración única por vía intracolónica.
El nivel de dosis en el grupo de bemiparina fue 30 mg/kg y en el grupo de bemiparina y adyuvante la dosis fue 30 + 30 mg/kg y el volumen de administración en ambos casos 1 ml/kg. El vehículo en que se disuelven los producto es propilenglicol 25% (v/v) en agua destilada. Una vez disuelto el producto de ensayo junto con el adyuvante, se ajusta el pH aproximadamente a 7,4 con NaOH.
El día del ensayo los tratamientos se administran por vía intracolónica previa anestesia con ketamina (i.m.).
A las 0.5, 1, 1.5, 2 y 4 horas tras la administración se extrajo una muestra de sangre citratada (3.8% en proporción 1:9) mediante punción intracardíaca bajo anestesia con ketamina.
Se incluyó un grupo control que no recibió tratamiento alguno.
Tras la administración de bemiparina (30mg/kg) se observó actividad anti Xa a todos los tiempos ensayados. Sin embargo, los valores de actividad a los 30 minutos no se diferenciaron estadísticamente de los obtenidos en el control. A partir de 1 hora tras la administración los valores medios obtenidos con bemiparina presentaron diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo control (Test de Newman-Keuls, p<0.05).
Tras la administración de bemiparina (30mg/kg) junto al producto 5 (30mg/kg) y al producto 6 (30mg/kg) los valores de actividad anti Xa a las 0.5 y 2 horas presentaron diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo control (Test de Newman-Keuls, p<0.05).
Estos resultados de la actividad anti Xa en función del tiempo se resumen en el gráfico de la figura adjunta.
12

Claims (8)

1. Diamidas de aminoácidos en posición no alfa de fórmula (1):
19
en donde
R_{1} se selecciona entre OH, OCH_{3}, Cl, Br, NO_{2} y NH_{2} y
R_{2} es OH o H.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque presentan la siguiente estructura:
20
3. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden diamidas de aminoácidos en posición no alfa de fórmula (1)
19
y al menos un agente activo seleccionado del grupo formado por una heparina o un derivado de heparina, dermatan sulfato, condroitin sulfato, heparan sulfato y oligosacáridos derivados.
4. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 3, caracterizadas porque comprenden compuestos según la fórmula (1) y oligosacáridos de glicosaminoglicanos.
5. Composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizadas porque comprenden al menos un compuesto de fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
20
y oligosacáridos de heparina.
6. Composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizadas porque comprenden un compuesto de fórmula (2) y bemiparina.
7. Composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el compuesto de fórmula (2) es
6
8. Uso de diamidas de aminoácidos en posición no alfa de fórmula (1)
19
en la preparación de un medicamento, como adyuvantes para la administración de agentes biológicos activos.
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